WO2003028698A2 - Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance - Google Patents

Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance Download PDF

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WO2003028698A2
WO2003028698A2 PCT/EP2002/010743 EP0210743W WO03028698A2 WO 2003028698 A2 WO2003028698 A2 WO 2003028698A2 EP 0210743 W EP0210743 W EP 0210743W WO 03028698 A2 WO03028698 A2 WO 03028698A2
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granules
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granulation
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Klaus-Jürgen Steffens
Rudolf Schroeder
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Steffens Klaus-Juergen
Rudolf Schroeder
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing granules comprising at least one active pharmaceutical ingredient, a device for producing such granules, and granules produced by means of these methods and devices.
  • Granulation is the transfer of powder particles into granules, which is important above all for the packaging of pharmaceutical forms in the pharmaceutical industry, but also for the fertilizer industry and the plastics industry.
  • granules are used on the one hand as independent pharmaceutical forms, which are easier to take compared to powder mixtures, and on the other hand as an intermediate product in the filling of drug capsules and tableting, with better flowing bulk goods being obtained by reducing the surface area of the powder mixture, which can be compared Allow to be compressed into powders into mechanically firmer compresses.
  • Granules generally have the advantages of a defined debris and flow behavior, a reduced tendency to segregate and an improved wettability of the active and auxiliary substances.
  • the granulation takes place either on a dry, but mostly on a moist path.
  • moist granules a distinction can be made between crust granules, in which solid bridges form between the powder particles due to crystallization of partially dissolved powder constituents or as a solution of added auxiliaries after evaporation of the granulating liquid, adhesive granules in which binder bridges are formed by moistening with solutions of mostly macromolecular substances and sinter granules, in which solid bridges are formed by melting and then solidifying components of the powder mixture.
  • granules comprising at least one active pharmaceutical ingredient can be produced by means of a process in which, in particular, the homogeneous distribution of substances can be improved by means of an energy input which can be set within a wide range, and in which a specific gas introduction and subsequent expansion the porosity of the granulate particles can be adjusted in a targeted manner.
  • the process according to the invention for the production of granules basically comprises introducing the powder or powder mixture to be granulated into an extruder, adding granulating liquid to form a granulating compound and compacting the granulating compound in the extruder.
  • This process can be followed by further customary process steps, such as sieving, drying, mixing in further constituents and the like.
  • a gas or gas mixture is introduced into the granulating compound in order to impart porosity to the granulating compound.
  • extrusion systems have so far only been used in melting processes, in particular for the processing or processing of fats, waxes or polymers, and in the production of pellets.
  • the masses to be processed in the extruder have completely different physical properties than the granulation masses to be processed according to the present method.
  • the method according to the invention can be carried out using conventional extrusion systems which are modified in such a way that they include a device for metering the powdery starting material to be granulated and, in the case of the wet granulation method according to the invention, a device for metering the liquid required for granulation.
  • a gas is introduced into the granulating compound in order to impart porosity to the granulating compound; in this case the extruder further comprises a corresponding device for introducing the gas and for dosing the gas pressure and the gas quantity.
  • Figure 1 is a schematic representation of an extrusion system according to the invention according to a first embodiment, in which no gas is introduced into the granulating mass;
  • FIG. 2 shows a schematic illustration of an extrusion system according to the invention in accordance with a second embodiment, in which gas is introduced into the granulating compound;
  • Figure 3 is a schematic representation of an extrusion system according to a third embodiment of the invention with rotary locks for powder dosing;
  • FIG. 4 shows an illustration of a two-stage extrusion system according to the invention in accordance with a particularly preferred embodiment, in which gas can be introduced into the granulating compound and
  • FIG. 5 shows an illustration of a single-stage extrusion system according to the invention in accordance with a particularly preferred embodiment in which gas is not introduced into the granulating composition.
  • the device for carrying out the method according to the invention basically comprises an extruder (D), a device for metering solids (A) and optionally a device for metering the granulating liquid (B) and a device for metering gas (C).
  • (E) means downstream process steps, that is to say those process steps which usually follow the granulation, such as, for example, sieving, drying and admixing further constituents.
  • the type and scope of these downstream process steps depend on the requirements and the further use of the granulate. For example, granules of an essentially uniform desired size can be obtained by press sieves.
  • the device for solids metering marked with (A) in the figures can be a gravimetric metering screw or another suitable apparatus which enables a defined addition of the powdered starting materials of the granulate.
  • the outlet of the dosing unit opens onto the feed screw of an extruder or, if available, into its hopper.
  • a cellular wheel sluice is used instead of the hopper which is usually used for powder application.
  • the device for liquid metering (B) is used to introduce the liquid required for granulation, possibly also an adhesive solution, into the process via a suitable injection device.
  • the feed point is preferably directly behind the feed screw in the front area of the extrusion unit. It should advantageously enable the quantity processed to be recorded.
  • the structure and type of the dosing unit depend essentially on the pressure conditions within the extruder at this point and the properties of the granulating liquid such as viscosity, stickiness etc.
  • the added components are processed into an adhesive granulate or another processable mass.
  • the extruder must transfer a minimum amount of shear forces to the mixture in order to achieve sufficient dispersing performance.
  • certain pressure conditions must also prevail within the extruder, especially in the embodiment in which a gas is additionally introduced into the granulating composition in order to impart porosity to the granulating composition.
  • the pressure conditions in the extruder are indicated by the wedges below the figures. Between the points marked with (1) and (2) (see FIG.
  • a gas preferably nitrogen
  • a device for gas metering (C) is required, by means of which the gas is introduced into the process.
  • Both the gas pressure and the gas quantities can advantageously be regulated using suitable equipment such as pressure reducers or volume flow meters.
  • the maximum gas pressure required depends on the mass pressure of the mixture inside the extruder at the point at which the gas is introduced and immediately before and at the nozzle of the extruder.
  • the measuring range of the volumetric flow meter depends on the throughput of the extruder and the desired porosity.
  • Nitrogen is a suitable gas, but any other gas is conceivable that does not have a negative impact on the quality of the product and is justifiable for other, non-process-related reasons, especially with regard to environmental compatibility.
  • FIGS. 1 and 3 can also be used.
  • FIG. 1 A single-stage extrusion system is shown schematically in FIG. 1, in which work is carried out without introducing gas and in the pressure gradients mentioned above. This configuration is advantageous for very pressure / shear sensitive mixtures, the granulation of which leads to a product with sufficient properties even without gas dispersion.
  • FIG. 3 A device is schematically shown in FIG. 3, in which a cellular wheel sluice is used instead of the hopper which is usually used for powder application. Fumigation of the granulation mass can then take place despite the one-stage construction between the rotary valve and the screw feeder of the extruder.
  • a nozzle In order to prevent nitrogen escaping from the product side of the extruder, either a nozzle can be used which prevents the gas from escaping by means of a suitable seal, or if a nozzle is to be dispensed with, an additional rotary valve can be integrated instead , Depending on the material properties and the requirements, when using a nozzle and a second rotary valve, pressure must be equalized between the area of the auger and the area immediately behind the nozzle.
  • the granules according to the invention are produced by introducing the powder or powder mixture to be granulated into the extruder via the metering unit (A).
  • the extruder is a planetary roller extruder.
  • a granulating mass is then produced in the extruder, either by introducing a suitable granulating liquid such as water, ethanol, isopropanol or the like or mixtures thereof, or by introducing a solution of suitable adhesives such as polyvidone, gelatin, cellulose derivatives and the like.
  • suitable granulating liquid such as water, ethanol, isopropanol or the like or mixtures thereof
  • suitable adhesives such as polyvidone, gelatin, cellulose derivatives and the like.
  • the aforementioned granulating liquids and adhesives are only examples of a large number of other substances which are known to the person skilled in the art.
  • the granulation mass After optional gassing of the granulation mass, it emerges from the extruder as a mass with cake-like consistency and can then be further processed; for example, it can be sieved, dried and / or mixed with other constituents.
  • the granules thus produced can then be used directly as the final pharmaceutical form or they can be filled into capsules or compressed into tablets.
  • the pelletizing unit of the particularly preferred planetary roller extruder consists of a helically toothed central spindle (4), which is the only part of the process that is directly connected to the drive and is only supported at the drive point.
  • To the central 3 to 7 planetary spindles (5) are arranged around the spindle, which have opposing toothing and overlap to a high degree with the toothing of the central spindle.
  • the planet spindles are supported on the outside in the toothing of the casing (6). Viewed from the front, this system is therefore very similar to a planetary gear.
  • the constituents are dispersed by constant rolling between the planetary spindles and central spindle on the one hand and by planetary spindles and jacket on the other hand. These surfaces can preferably be temperature-controlled, so that the process heat that occurs is dissipated directly at the point at which they arise, which permits excellent temperature control.
  • the entire structure of the granulating unit can be seen in FIG. 4.
  • the granulation system shown in Figure 4 has a two-stage structure, i.e. there are two more or less independent process steps of the structure described above, which are only connected to one another by a gap a few millimeters wide, formed by a thrust ring and the central spindle.
  • the continuous mode of operation requires a close interlinking of powder or liquid metering and the pelletizing unit, whereas the subsequent process steps can take place spatially but also separately from each other.
  • the pelletizing unit consisted of a specially modified planetary roller extruder (L-WE 50, Entex Rust + Mitschke GmbH, Bochum, Germany) with a one- or two-stage structure and a length / diameter ratio (LD) of 8 or 16.
  • the powder mixture entered the extrusion or pelletizing area via a feed screw of length 4D, where the pelletizing liquid was added via an injection channel.
  • a feed screw of length 4D where the pelletizing liquid was added via an injection channel.
  • the two-stage design it was also possible to introduce gas into the system after 8D using a special thrust ring.
  • the ring also prevented the gas from flowing in against the direction of extrusion.
  • the exit opening of the extruder resulted in a tubular strand with a wall thickness of 1.5 mm and a diameter of about 30 mm.
  • the powder was dosed using a single-screw dosing device (Brabender, Duisburg, Germany), the granulating liquid was pumped using a peristaltic pump (Ismatec, Zurich, Switzerland). Nitrogen was used as the gas in the two-stage construction. The entire granulating unit was cooled with water.
  • the granulated material was dried in a vacuum drying cabinet at 30 ° C. However, a continuously operating microwave-based dryer can also be used. seven
  • the porosity of the granulate strands was determined using the ratio of true volume to apparent volume.
  • the true volume was measured in the gas pycnometer.
  • the granulation was done only with water.
  • the parameters of the pelletizing unit approximately 50% of the maximum permissible powder input was determined when the water input was greatly increased, and then the amount of water was limited to a level determined by the product temperature and power consumption.
  • the product temperature should not exceed 60 ° C and the power consumption should not exceed 80% of the permissible maximum limit.
  • the speed of the pelletizer was 150 or 200 revolutions per minute set. The product was then dried to a residual moisture of about 2.5%.
  • the granules were additionally characterized by flow rate, density of debris and tamping and Hausner factor.
  • the flow rate was measured using a round discharge funnel with an opening width of 11 mm and debris and tamping density according to Ph.Eur. certainly.
  • the granules were mixed in the Turbula mixer (T2C, Willy A. Bachofen, Basel, Switzerland) at 90 revolutions per minute with the addition of disintegration accelerator and flow regulating agent or lubricant for 10 or 2 minutes.
  • the granulate mass was 400 g, the volume of the mixing vessel was 1250 ml.
  • the final mixture was pressed on an instrumented eccentric press with a biconcave die set, the nominal mass was 400 - 430 mg.
  • a tensile strength profile was created for press forces in the range of 6 - 18 kN.
  • the tablets were also tested for disintegration time and drug release. This was done with tablets with a breaking strength of 100 N, regardless of the pressing force used.
  • Caffeine is relatively uncritical in granulation because it is stable up to quite high temperatures. In this respect, granulation was possible from a water volume of 8%. The granulation was carried out with 12% water addition and a resulting product temperature of 51 ° C.
  • the disintegration time was very short at 8 minutes directly after tabletting, the release profile of these tablets is shown in FIG. 7.
  • the tablets tended extremely Post-curing.
  • the release time increased about 60 times, the disintegration time increased to 56 minutes. Therefore, a way had to be found to prevent or at least reduce this post-hardening.
  • This problem was solved by adding 5% cellulose. This caused a disturbance in the granulate structure, which reliably prevented post-curing.
  • the tableting and release behavior was almost identical to that already determined. The technological stability could be confirmed analytically up to a storage period of six months. A review after this period was no longer carried out.
  • ibuprofen has a relatively low melting point of 75 - 78 ° C, so that a maximum permissible product temperature of 40 ° C has been set.
  • the granulation required 14% water and was completely stable over a test period of 4 hours.
  • the good flowability of the granules was confirmed, as was the ease of tabletting.
  • the residual moisture in the granules before the final mixture was prepared was 1.4%.
  • the release profile could be confirmed as well as the stability of the drug form over 6 months.
  • the disintegration time was 1.7 minutes, which is not surprising because of the poor solubility of the active ingredient in water.
  • mefenamic acid was granulated with the addition of the identical auxiliaries.
  • Mefenamic acid is an almost non-wettable active ingredient. Nevertheless, an almost complete encapsulation of the active ingredient was recognized in the same way as recipe II. Due to the poorer wettability, the granulation required considerably more water. With a water addition of 22%, product temperatures of 75 ° C were measured, but this does not pose a risk for mefenamic acid.
  • the granules were overall finer than in recipe II: the drying resulted in fine gaps between the active ingredient and the binder, so that the mefenamic acid crystals were loosely embedded in the binder structure and the extrudate was therefore also much more fragile. Nevertheless, after drying to a residual moisture content of 1.1%, tabletting was possible without any problems.
  • Table 1 shows the recipes that were granulated with nitrogen injection.
  • the components of the outer phase are percentages of the granulate mass. All figures in% (m / m)
  • the total porosity of the mixture appears to be very low in comparison to existing literature data for granules, however, it should be borne in mind that this is the porosity of a strand of granules and this is also determined differently here than the porosity of a pile, which usually results from the ratio of true density to tamped density and thus encloses the interparticle cavities. In the case of the present strands of granules, however, this only results from the sieving.
  • the porosity of the mixture increases with the gas pressure, since the pressure difference between the gas pressure and the mass pressure of the mixture decreases immediately before the outlet opening of the granulating unit, thus facilitating transport of the disperse system through the outlet channel.
  • the drop in porosity at a gas pressure of 10 bar can be explained by the fact that the gas escapes more or less in an uncontrolled manner and is therefore no longer available for increasing the porosity.
  • the upper gas retention limit of the system is reached, which results from the mass pressure and the "tightness" of the granulate mixture and the cross-sectional area of the outlet opening. Since the cross-sectional area of the granulation unit to be passed immediately before the gassing duct is lower than at the outlet opening, a gas is hereby - Avoiding penetration against the direction of extrusion
  • the residual water content of the granulate strands immediately after granulation is around 10%, the product temperature decreases with increasing gas pressure (from 56 to 50 ° C). As expected, the product temperature correlates primarily with the amount of water used.
  • the adjustable porosity influenced the breaking strength. This is shown in Figure 9, the pressing force is 5, 10 and 15 k ⁇ . Clearly is an increase in breaking strength, which, however, does not increase with increasing porosity, as would be expected, but decreases again at a gas pressure of 4 - 6 bar. An explanation for this may be that the number of cavities generated by nitrogen within the granules increases with increasing gas pressure. Within these, almost non-wetted powder fractions can be seen in the electron microscope, which can then be responsible for the deteriorating tabletting properties.
  • the disintegration time of the tablets was 10-12 minutes for a breaking strength of 100 N, the value being quite independent of the gas pressure used and correlating primarily with the breaking strength.
  • Recipe VI showed significantly shorter disintegration times of 6.5 minutes, which was to be expected due to the high cellulose content of 15%. However, this mixture required about twice the amount of water compared to the IN formula. A change in the amount of powder used while the water supply remained the same resulted in an solution of the pressing force - breaking strength profile and - as expected - the product temperature. The decay time remained almost unaffected.
  • recipe VII provided granules with satisfactory tableting and disintegrating properties as well as sufficient gas holding capacity.
  • Recipes VIII and IX illustrate the use of other fillers and binders. However, this showed a different effect than with the previous recipes.
  • recipe VIII the tablet hardness initially showed a decrease in gas pressure, but increased again at 6 bar.
  • Active substance particles should have been coated with a binder.
  • the ibuprofen used here was a strongly lipophilic substance, which could therefore interact more with the non-polar gas than with the hydrophilic binder, which enabled the nitrogen to displace the HPMC used from the active ingredient.
  • the process according to the invention enables intimate mixing of the substances to be granulated, which results in a particularly homogeneous distribution of the ingredients in the resulting granulate.
  • gas By introducing gas into the pelletizing mass provided according to the invention, it can be given a desired porosity, so that the process according to the invention makes it possible to influence the release of active pharmaceutical ingredients contained in the pellets from the final pharmaceutical forms, for example tablets ,

Abstract

The invention relates to a method for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance according to which the powder to be granulated is introduced into an extruder. A granulated material is formed by adding granulating liquid and is compacted by transverse forces. A gas or a gas mixture can be optionally introduced into the compacted granulated material in order to render the granulated material porous.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff Method and device for producing granules comprising at least one active pharmaceutical ingredient
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten um- fassend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, eine Vorrichtung zur Herstellung solcher Granulate sowie mittels dieser Verfahren und Vorrichtungen hergestellte Granulate.The present invention relates to a method for producing granules comprising at least one active pharmaceutical ingredient, a device for producing such granules, and granules produced by means of these methods and devices.
Unter Granulieren versteht man das Überfuhren von Pulverteilchen in Granulatkör- ner, was vor allem zur Konfektionierung von Arzneiformen in der pharmazeutischen Industrie, aber auch für die Düngemittelindustrie und die Kunststoffindustrie wichtig ist. Im pharmazeutischen Bereich werden Granulate zum einen als selbstständige Arzneiformen, die gegenüber Pulvermischungen besser eingenommen werden können und zum anderen als Zwischenprodukt bei der Füllung von Arzneimittelkapseln und der Tablettierung verwendet, wobei unter Verringerung der Oberfläche der Pulvermischung besser fließende Schüttgüter erhalten werden, die sich im Vergleich zu Pulvern zu mechanisch festeren Komprimaten verpressen lassen. Granulate weisen in der Regel die Vorteile eines definierten Schutt- und Fließverhaltens, einer verminderten Tendenz zur Entmischung und eine verbesserte Benetzbarkeit der Wirk- und Hilfs- Stoffe auf.Granulation is the transfer of powder particles into granules, which is important above all for the packaging of pharmaceutical forms in the pharmaceutical industry, but also for the fertilizer industry and the plastics industry. In the pharmaceutical sector, granules are used on the one hand as independent pharmaceutical forms, which are easier to take compared to powder mixtures, and on the other hand as an intermediate product in the filling of drug capsules and tableting, with better flowing bulk goods being obtained by reducing the surface area of the powder mixture, which can be compared Allow to be compressed into powders into mechanically firmer compresses. Granules generally have the advantages of a defined debris and flow behavior, a reduced tendency to segregate and an improved wettability of the active and auxiliary substances.
Das Granulieren erfolgt entweder auf trockenem, zumeist jedoch auf feuchtem Wege. Bei feucht hergestellten Granulaten kann unterschieden werden zwischen Krustengranulaten, bei denen eine Ausbildung von Festkörperbrücken zwischen den Pulverpar- tikeln durch Kristallisation teilweise gelöster Pulverbestandteile oder als Lösung zugegebener Hilfsstoffe nach Verdunsten der Granulierflüssigkeit auftritt, Klebstoffgranulaten, bei denen Bindemittelbrücken durch Befeuchtung mit Lösungen meist makromolekularer Stoffe ausgebildet werden, sowie Sintergranulaten, bei denen Feststoffbrücken durch Schmelzen und anschließendes Erstarren von Bestandteilen der Pulvermischung ausgebildet werden.The granulation takes place either on a dry, but mostly on a moist path. In the case of moist granules, a distinction can be made between crust granules, in which solid bridges form between the powder particles due to crystallization of partially dissolved powder constituents or as a solution of added auxiliaries after evaporation of the granulating liquid, adhesive granules in which binder bridges are formed by moistening with solutions of mostly macromolecular substances and sinter granules, in which solid bridges are formed by melting and then solidifying components of the powder mixture.
Im pharmazeutischen Bereich werden für die (Feucht-)Granulierung nahezu ausschließlich die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Intensivmischer und Wirbelschichtapparaturen eingesetzt. Die Qualitätsparameter für das mittels dieser Methoden hergestellte Granulat sind vor allem die Teilchengröße bzw. deren Verteilung, die Teilchenporosität sowie die homogene Stoffverteilung. Alle drei Parameter ergeben sich bei den genannten Verfahren durch die Wahl des Gerätes und die Wahl der Rohstoffe und sind nur äußerst begrenzt über die Verfahrensbedingungen zu verändern. Von besonderer Bedeutung für die Verarbeitung von Granulaten zu Tabletten ist die Porosität der Granulate, die sowohl die Tablettierbarkeit, als auch die spätere Freisetzung des Wirkstoffes aus den Granulaten bzw. den daraus hergestellten Tabletten beeinflusst. Die Porosität von Granulaten lässt sich mittels vorbekannter Granulierverfahren kaum beeinflussen.In the pharmaceutical sector, (intensive) granulation is used almost exclusively for the intensive mixers known to those skilled in the art and Fluid bed equipment used. The quality parameters for the granulate produced using these methods are, above all, the particle size or its distribution, the particle porosity and the homogeneous material distribution. All three parameters result from the choice of device and the choice of raw materials in the processes mentioned and can only be changed to a very limited extent via the process conditions. Of particular importance for the processing of granules into tablets is the porosity of the granules, which influences both the tablettability and the later release of the active ingredient from the granules or the tablets produced therefrom. The porosity of granules can hardly be influenced using known granulation processes.
Ein weiteres Problem ergibt sich bei der Feuchtgranulation bei der Granulierung hydrophober Wirkstoffe, die sich von wässrigen Flüssigkeiten bei der Granulation kaum benetzen lassen. Eine homogene Stoffverteilung kann in diesem Fall nur durch eine gute Bindemittelverteilung erreicht werden, für die erheblich höhere Energieeinträge bzw. erheblich höhere Flüssigkeitsmengen erforderlich sind.Another problem arises with wet granulation during the granulation of hydrophobic active substances which can hardly be wetted by aqueous liquids during the granulation. In this case, a homogeneous distribution of substances can only be achieved by a good binder distribution, for which considerably higher energy inputs or considerably higher amounts of liquid are required.
Ein weiteres Problem stellt das beiden oben genannten Verfahren gemeinsame absatzweise (chargenweise) Arbeiten dar. Dieses Vorgehen birgt einerseits ein großes Risiko von Inhomogenitäten zwischen den Chargen und bedingt damit eine großen Kontrollaufwand. Andererseits kann es Schwierigkeiten beim Scale-Up derart mit sich ziehen, dass sich durch die zunehmende Größe des Granulierers sowie ggf. geänderte Geometrie eine Änderung des Verhaltens der Granuliermischung und damit auch ein geändertes Verhalten der resultierenden Granulate ergibt.Another problem is the two above-mentioned methods of working together batch-wise (batch-wise). On the one hand, this procedure poses a great risk of inhomogeneities between the batches and therefore requires a great deal of control. On the other hand, it can be difficult to scale up in such a way that the increasing size of the pelletizer and possibly changed geometry result in a change in the behavior of the pelletizing mixture and thus also a change in the behavior of the resulting granules.
Es wäre daher wünschenswert, über ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Granulaten zu verfügen, das eine intensive Durchmischung der zu granulierenden Mischungen ermöglicht und/oder die Herstellung von Granulaten mit einer gewünschten, vordefinierten Porosität ermöglicht.It would therefore be desirable to have a process for producing pharmaceutical granules which enables thorough mixing of the mixtures to be granulated and / or enables the production of granules with a desired, predefined porosity.
Ein solches Verfahren und eine Vorrichtung zu dessen Ausführung werden durch die unabhängigen Ansprüche gemäß der vorliegenden Anmeldung definiert. Die abhängi- gen Ansprüche definieren vorteilhafte Ausführungsformen des Verfahrens und der Vorrichtung gemäß der Erfindung.Such a method and an apparatus for carrying it out are defined by the independent claims according to the present application. The dependent Gen claims define advantageous embodiments of the method and the device according to the invention.
Überraschend wurde gefunden, dass unter Verwendung einer - speziell modifizierten - Extrusionsanlage Granulate umfassend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff mittels eines Verfahrens hergestellt werden können, bei dem insbesondere die homogene Stoffverteilung über einen in weitem Bereich einstellbaren Energieeintrag verbessert werden kann und bei dem über eine gezielte Gaseinleitung und anschließende Expansion die Porosität der Granulatteilchen gezielt eingestellt werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Granulaten umfasst grundsätzlich das Einbringen des zu granulierenden Pulvers bzw. Pulvergemisches in einen Extruder, die Zugabe von Granulierflüssigkeit zur Bildung einer Granuliermasse sowie das Kompaktieren der Granuliermasse im Extruder. Diesem Verfahren können weitere übliche Prozessschritte nachgeschaltet werden, wie Sieben, Trocknen, Zumischen weiterer Bestandteile und dergleichen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach dem Kompaktieren der Granuliermasse im Extruder ein Gas oder Gasgemisch in die Granuliermasse eingeleitet, um der Granuliermasse Porosität zu verleihen.Surprisingly, it was found that using a - specially modified - extrusion system, granules comprising at least one active pharmaceutical ingredient can be produced by means of a process in which, in particular, the homogeneous distribution of substances can be improved by means of an energy input which can be set within a wide range, and in which a specific gas introduction and subsequent expansion the porosity of the granulate particles can be adjusted in a targeted manner. The process according to the invention for the production of granules basically comprises introducing the powder or powder mixture to be granulated into an extruder, adding granulating liquid to form a granulating compound and compacting the granulating compound in the extruder. This process can be followed by further customary process steps, such as sieving, drying, mixing in further constituents and the like. According to a particularly preferred embodiment of the method according to the invention, after compacting the granulating compound in the extruder, a gas or gas mixture is introduced into the granulating compound in order to impart porosity to the granulating compound.
Extrusionsanlagen wurden im pharmazeutischen Bereich bislang nur bei Schmelzprozessen, insbesondere für die Verarbeitung oder Bearbeitung von Fetten, Wachsen oder Polymeren, sowie bei der Herstellung von Pellets verwendet. Bei derartigen Ex- trusionsverfahren haben die im Extruder zu verarbeitenden Massen vollkommen andere physikalische Eigenschaften, als die gemäß dem vorliegenden Verfahren zu ver- arbeitenden Granuliermassen. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung an sich herkömmlicher Extrusionsanlagen durchgeführt werden, die jedoch dahingehend modifiziert sind, dass sie eine Vorrichtung zur Dosierung des zu granulierenden pulverförmigen Ausgangsstoffes sowie, im Falle des erfindungsgemäßen Feuchtgranulationsverfahrens, eine Vorrichtung zur Dosierung der zu Granulierung notwendigen Flüssigkeit umfassen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in die Granuliermasse ein Gas eingeleitet, um der Granuliermasse Porosität zu verleihen; in diesem Fall umfasst der Extruder des weiteren eine entsprechende Vorrichtung zum Einleiten des Gases sowie zur Dosierung des Gasdrucks und der Gasmenge. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Extrusionsanlagen werden in den beiliegenden Figuren veranschaulicht. Dabei zeigtIn the pharmaceutical sector, extrusion systems have so far only been used in melting processes, in particular for the processing or processing of fats, waxes or polymers, and in the production of pellets. With such extrusion processes, the masses to be processed in the extruder have completely different physical properties than the granulation masses to be processed according to the present method. The method according to the invention can be carried out using conventional extrusion systems which are modified in such a way that they include a device for metering the powdery starting material to be granulated and, in the case of the wet granulation method according to the invention, a device for metering the liquid required for granulation. According to a particularly preferred embodiment of the method according to the invention, a gas is introduced into the granulating compound in order to impart porosity to the granulating compound; in this case the extruder further comprises a corresponding device for introducing the gas and for dosing the gas pressure and the gas quantity. Extrusion systems suitable for carrying out the method according to the invention are illustrated in the accompanying figures. It shows
Figur 1 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Extrusionsanlage gemäß einer ersten Ausfuhrungsform, bei der keine Einleitung von Gas in die Granuliermasse erfolgt;Figure 1 is a schematic representation of an extrusion system according to the invention according to a first embodiment, in which no gas is introduced into the granulating mass;
Figur 2 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Extrusionsanlage ge- maß einer zweiten Ausführungsfoπn, bei der eine Einleitung von Gas in die Granuliermasse erfolgt;FIG. 2 shows a schematic illustration of an extrusion system according to the invention in accordance with a second embodiment, in which gas is introduced into the granulating compound;
Figur 3 eine schematische Darstellung einer Extrusionsanlage gemäß einer dritten Ausführungsform der Erfindung mit Zellradschleusen zur Pulverdosierung;Figure 3 is a schematic representation of an extrusion system according to a third embodiment of the invention with rotary locks for powder dosing;
Figur 4 eine Abbildung einer erfindungsgemäßen zweistufigen Extrusionsanlage gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform, bei der eine Einleitung von Gas in die Granuliermasse erfolgen kann undFIG. 4 shows an illustration of a two-stage extrusion system according to the invention in accordance with a particularly preferred embodiment, in which gas can be introduced into the granulating compound and
Figur 5 eine Abbildung einer erfindungsgemäßen einstufigen Extrusionsanlage gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform, bei der keine Einleitung von Gas in die Granuliermasse erfolgt.FIG. 5 shows an illustration of a single-stage extrusion system according to the invention in accordance with a particularly preferred embodiment in which gas is not introduced into the granulating composition.
Wie in den Figuren 1-3 schematisch dargestellt, umfasst die Vorrichtung zur Ausfüh- rung des erfindungsgemäßen Verfahrens grundsätzlich einen Extruder (D), eine Vorrichtung zur Feststoffdosierung (A) sowie optional eine Vorrichtung zur Dosierung der Granulierflüssigkeit (B) und eine Vorrichtung zur Gasdosierung (C). Mit (E) sind in den Figuren nachgeschaltete Prozessschritte gemeint, also solche Prozessschritte, die sich üblicherweise an die Granulierung anschließen, wie beispielsweise Sieben, Trocknen und Zumischen weiterer Bestandteile. Art und Umfang dieser nachgeschalteten Prozessschritte richten sich nach den Erfordernissen und der weiteren Verwendung des Granulats. Beispielsweise können durch Presssieben Granulatkörner einer im wesentlichen einheitlichen gewünschten Größe erhalten werden. Bei der in den Figuren mit (A) gekennzeichneten Vorrichtung zur Feststoffdosierung kann es sich um eine gravimetrische Dosierschnecke oder eine andere geeignete Apparatur handeln, die eine definierte Zugabe der pulverförmigen Ausgangsstoffe des Granulats ermöglicht. Der Ausgang des Dosierwerks mündet auf die Einzugsschnecke eines Extruders oder, sofern vorhanden, in dessen Fülltrichter. Gemäß der in Figur 3 gezeigten Ausfϊihrungsform wird statt des zur Pulveraufgabe üblicherweise verwendeten Fülltrichters eine Zellradschleuse eingesetzt.As shown schematically in FIGS. 1-3, the device for carrying out the method according to the invention basically comprises an extruder (D), a device for metering solids (A) and optionally a device for metering the granulating liquid (B) and a device for metering gas (C). In the figures, (E) means downstream process steps, that is to say those process steps which usually follow the granulation, such as, for example, sieving, drying and admixing further constituents. The type and scope of these downstream process steps depend on the requirements and the further use of the granulate. For example, granules of an essentially uniform desired size can be obtained by press sieves. The device for solids metering marked with (A) in the figures can be a gravimetric metering screw or another suitable apparatus which enables a defined addition of the powdered starting materials of the granulate. The outlet of the dosing unit opens onto the feed screw of an extruder or, if available, into its hopper. According to the embodiment shown in FIG. 3, a cellular wheel sluice is used instead of the hopper which is usually used for powder application.
Die Vorrichtung zur Flüssigkeitsdosierung (B) dient dazu, die zur Granulierung notwendige Flüssigkeit, gegebenenfalls auch eine Klebstofflösung, über eine geeignete Einspritzvorrichtung in den Prozess einzubringen. Der Aufgabepunkt liegt vorzugsweise unmittelbar hinter der Einzugsschnecke im vorderen Bereich der Extrusionsein- heit. Vorteilhafterweise sollte sie eine Erfassung der verarbeiteten Menge ermöglich- en. Aufbau und Art der Dosiereinheit richten sich im wesentlichen nach den Druckverhältnissen innerhalb des Extruders an diesem Punkt sowie den Eigenschaften der Granulierflüssigkeit wie Viskosität, Klebrigkeit etc.The device for liquid metering (B) is used to introduce the liquid required for granulation, possibly also an adhesive solution, into the process via a suitable injection device. The feed point is preferably directly behind the feed screw in the front area of the extrusion unit. It should advantageously enable the quantity processed to be recorded. The structure and type of the dosing unit depend essentially on the pressure conditions within the extruder at this point and the properties of the granulating liquid such as viscosity, stickiness etc.
Im Extruder (D) werden die zugegebenen Bestandteile zu einem Klebstoffgranulat oder einer anderen prozessfähigen Masse verarbeitet. Der Extruder muss ein Mindestmaß an Scherkräften auf die Mischung übertragen, um eine ausreichende Dispergier- leistung zu erzielen. Um eine definierte Dosierung der Bestandteile zu ermöglichen, müssen zudem bestimmte Druckverhältnisse innerhalb des Extruders vorherrschen, vor allem bei der Ausführungsform, bei der in die Granuliermasse zusätzlich ein Gas eingeleitet wird, um der Granuliermasse Porosität zu verleihen. Die Druckverhältnisse im Extruder sind durch die Keile unterhalb der Figuren angedeutet. Zwischen den mit (1) und (2) gekennzeichneten Punkten (siehe Figur 2) muss ein Druckgradient mit zunehmendem Druck in Richtung auf Punkt (2) erzeugt werden, um zum einen die Dispergierung der Mischung zu erhöhen, zum anderen aber auch, um ein Rückströ- men des Gases, das unmittelbar hinter der Stelle mit dem höchsten Druck bei Punkt (2) zugegeben wird, zu verhindern. Daraus resultiert auch, dass unmittelbar vor der Zugabestelle eine Gasdichteabdichtung des Extruders mit Material bestehen muss. Unmittelbar dahinter muss der Massedruck wiederum gering sein, um eine Gasauf- gäbe zu ermöglichen. Gegen Ende der Extrusionsstrecke nimmt der Massedruck naturgemäß wieder zu, da dort eine Düse oder eine andere geeignete Formeinheit vorgesetzt ist, um ein Ausströmen unverarbeiteten Gases zu vermeiden und die Kontaktzeit zwischen Granuliermasse und Gas zu erhöhen. Vorteilhafterweise kann der Extruder gekühlt werden, so dass eine Extrusion unterhalb der für die Rohstoffe kritischenIn the extruder (D), the added components are processed into an adhesive granulate or another processable mass. The extruder must transfer a minimum amount of shear forces to the mixture in order to achieve sufficient dispersing performance. In order to enable a defined dosage of the components, certain pressure conditions must also prevail within the extruder, especially in the embodiment in which a gas is additionally introduced into the granulating composition in order to impart porosity to the granulating composition. The pressure conditions in the extruder are indicated by the wedges below the figures. Between the points marked with (1) and (2) (see FIG. 2), a pressure gradient with increasing pressure in the direction of point (2) has to be generated, on the one hand to increase the dispersion of the mixture, and on the other hand to increase the dispersion To prevent backflow of the gas that is added immediately behind the point with the highest pressure at point (2). This also means that a gas-tight seal of the extruder with material must exist immediately before the addition point. Immediately behind it, the melt pressure must again be low in order to would enable. Towards the end of the extrusion section, the melt pressure naturally increases again, since a nozzle or another suitable molding unit is placed there to prevent unprocessed gas from escaping and to increase the contact time between the granulating compound and the gas. The extruder can advantageously be cooled, so that an extrusion below that critical for the raw materials
Temperaturen möglich ist. Vorteilhafterweise werden die Drehzahl des Extruders und die Extruderleistung mittels geeigneter Einrichtungen gemessen.Temperatures is possible. The speed of the extruder and the extruder output are advantageously measured by means of suitable devices.
Im Falle einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in die im Extruder ge- bildete Granuliermasse ein Gas eingeleitet, vorzugsweise Stickstoff, um der Granuliermasse Porosität zu verleihen. Bei dieser Ausfuhrungsform ist eine Vorrichtung zur Gasdosierung (C) erforderlich, mittels der das Gas in den Prozess eingebracht wird. Sowohl der Gasdruck als auch die Gasmengen sind vorteilhafterweise über geeignete Apparaturen wie Druckminderer oder Volumenstrommesser regelbar. Der erforder- liehe maximale Gasdruck richtet sich nach dem Massedruck der Mischung innerhalb des Extruders am Punkt der Aufgabe des Gases sowie unmittelbar davor und an der Düse des Extruders. Der Messbereich des Volumenstrommessers richtet sich nach der Durchsatzmenge des Extruders und der erwünschten Porosität. Als Gas bietet sich Stickstoff an, jedoch ist jedes andere Gas denkbar, das die Qualität des Produktes nicht negativ beeinflusst und aus sonstigen, nicht-prozessrelevanten Gründen, insbesondere unter Aspekten der Umweltverträglichkeit, vertretbar ist.In a particularly preferred embodiment, a gas, preferably nitrogen, is introduced into the granulation mass formed in the extruder in order to impart porosity to the granulation mass. In this embodiment, a device for gas metering (C) is required, by means of which the gas is introduced into the process. Both the gas pressure and the gas quantities can advantageously be regulated using suitable equipment such as pressure reducers or volume flow meters. The maximum gas pressure required depends on the mass pressure of the mixture inside the extruder at the point at which the gas is introduced and immediately before and at the nozzle of the extruder. The measuring range of the volumetric flow meter depends on the throughput of the extruder and the desired porosity. Nitrogen is a suitable gas, but any other gas is conceivable that does not have a negative impact on the quality of the product and is justifiable for other, non-process-related reasons, especially with regard to environmental compatibility.
In Abhängigkeit von den Erfordernissen der Rohstoffe und der Ansprüche an das Produkt können auch die in den Figuren 1 und 3 dargestellten Vorrichtungen verwendet werden.Depending on the requirements of the raw materials and the demands on the product, the devices shown in FIGS. 1 and 3 can also be used.
In Figur 1 ist eine einstufige Extrusionsanlage schematisch dargestellt, bei der ohne Einleitung von Gas und in zuvor erwähnten Druckgradienten gearbeitet wird. Diese Konfiguration ist für sehr druck-/schersensitive Mischungen vorteilhaft, deren Granu- lierung auch ohne Gasdispergierung zu einem Produkt mit hinreichenden Eigenschaften führt. In Figur 3 wird schematisch eine Vorrichtung dargestellt, bei der statt des zur Pulveraufgabe üblicherweise verwendeten Fülltrichters eine Zellradschleuse eingesetzt wird. Eine Begasung der Granuliermasse kann dann trotz des einstufigen Aufbaus zwischen Zellradschleuse und Einzugsschnecke des Extruders erfolgen. Um den Stickstoffaus- tritt in der Produktseite des Extruders zu verhindern, kann entweder eine Düse eingesetzt werden, die mittels einer entsprechenden Abdichtung einen Austritt des Gases verhindert, oder, wenn auf eine Düse verzichtet werden soll, kann dort statt dessen eine weitere Zellradschleuse integriert werden. In Abhängigkeit von den Materialeigenschaften und den gestellten Anforderungen muss bei gleichzeitiger Verwendung einer Düse und einer zweiten Zellradschleuse ein Druckausgleich zwischen dem Bereich der Einzugsschnecke und dem Bereich unmittelbar hinter der Düse geschaffen werden.A single-stage extrusion system is shown schematically in FIG. 1, in which work is carried out without introducing gas and in the pressure gradients mentioned above. This configuration is advantageous for very pressure / shear sensitive mixtures, the granulation of which leads to a product with sufficient properties even without gas dispersion. A device is schematically shown in FIG. 3, in which a cellular wheel sluice is used instead of the hopper which is usually used for powder application. Fumigation of the granulation mass can then take place despite the one-stage construction between the rotary valve and the screw feeder of the extruder. In order to prevent nitrogen escaping from the product side of the extruder, either a nozzle can be used which prevents the gas from escaping by means of a suitable seal, or if a nozzle is to be dispensed with, an additional rotary valve can be integrated instead , Depending on the material properties and the requirements, when using a nozzle and a second rotary valve, pressure must be equalized between the area of the auger and the area immediately behind the nozzle.
Unter Einsatz einer der zuvor diskutierten Vorrichtungen erfolgt die erfindungsge- mäße Herstellung eines Granulats, indem das zu granulierende Pulver bzw. Pulvergemisch über die Dosierungseinheit (A) in den Extruder eingebracht wird. Bei dem Extruder handelt es sich gemäß einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform um einen Planetwalzen-Extruder. In dem Extruder wird dann eine Granuliermasse hergestellt, entweder durch Einbringen einer geeigneten Granulierflüssigkeit wie Wasser, Etha- nol, Isopropanol oder dergleichen oder Mischungen dieser, bzw. durch Einbringen einer Lösung von geeigneten Klebstoffen wie beispielsweise Polyvidon, Gelatine, Cellulose-Derivaten und dergleichen. Die vorgenannten Granulierflüssigkeiten und Klebstoffe sind nur beispielhaft für eine Vielzahl weiterer Substanzen, die dem Fachmann geläufig sind. Nach optionaler Begasung der Granuliermasse tritt diese als Mas- se mit kuchenteigartiger Konsistenz aus dem Extruder aus und kann nachfolgend weiterverarbeitet werden; sie kann beispielsweise gesiebt, getrocknet und/oder mit weiteren Bestandteilen vermischt werden. Das so hergestellte Granulat kann dann als endgültige Arzneiform direkt verwendet werden oder es kann in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst werden.Using one of the devices discussed above, the granules according to the invention are produced by introducing the powder or powder mixture to be granulated into the extruder via the metering unit (A). According to a particularly preferred embodiment, the extruder is a planetary roller extruder. A granulating mass is then produced in the extruder, either by introducing a suitable granulating liquid such as water, ethanol, isopropanol or the like or mixtures thereof, or by introducing a solution of suitable adhesives such as polyvidone, gelatin, cellulose derivatives and the like. The aforementioned granulating liquids and adhesives are only examples of a large number of other substances which are known to the person skilled in the art. After optional gassing of the granulation mass, it emerges from the extruder as a mass with cake-like consistency and can then be further processed; for example, it can be sieved, dried and / or mixed with other constituents. The granules thus produced can then be used directly as the final pharmaceutical form or they can be filled into capsules or compressed into tablets.
Die Granuliereinheit des besonders bevorzugten Planetwalzen-Extruders besteht aus einer schräg verzahnten Zentralspindel (4), die als einziges Verfahrensteil direkt mit dem Antrieb verbunden und nur an der Antriebsstelle gelagert ist. Um die Zentral- spindel herum sind 3 bis zu 7 Planetspindeln (5) angeordnet, die eine gegenläufige Verzahnung aufweisen und zu einem hohen Grad mit der Verzahnung der Zentralspindel überlappen. Die Planetspindeln wiederum sind nach außen hin in der Verzahnung des Mantels (6) gelagert. Somit weist dieses System frontal betrachtet große Ähnlichkeit mit einem Planetengetriebe auf.The pelletizing unit of the particularly preferred planetary roller extruder consists of a helically toothed central spindle (4), which is the only part of the process that is directly connected to the drive and is only supported at the drive point. To the central 3 to 7 planetary spindles (5) are arranged around the spindle, which have opposing toothing and overlap to a high degree with the toothing of the central spindle. The planet spindles, in turn, are supported on the outside in the toothing of the casing (6). Viewed from the front, this system is therefore very similar to a planetary gear.
Die Dispergierung der Bestandteile wird durch beständiges Walzen zwischen Planetspindeln und Zentralspindel einerseits sowie durch Planetspindeln und Mantel andererseits bewerkstelligt. Diese Flächen sind vorzugsweise temperierbar, so dass die auftretende Prozesswärme direkt am Ort ihrer Entstehung abgeführt wird, was eine exzellente Temperaturkontrolle erlaubt. Der gesamte Aufbau der Granuliereinheit ist Figur 4 zu entnehmen. Das in Figur 4 abgebildete Granulationssystem besitzt einen zweistufigen Aufbau, d.h. es existieren zwei mehr oder weniger unabhängige Verfahrensschritte des oben beschriebenen Aufbaus, die lediglich durch einen Spalt von we- nigen Millimetern Breite, gebildet von einem Anlaufring und der Zentralspindel, miteinander verbunden sind. Somit ergibt sich hier die Möglichkeit, zwischen erstem und zweitem Verfahrensteil Gas einzudosieren, um die Produkteigenschaften bezüglich Porosität weiter beeinflussen zu können. Das Gas wird im Rahmen der Möglichkeiten des zu extrudierenden Gutes eingearbeitet und bewirkt eine Erhöhung der Porosität des Produktes. Selbstverständlich kann an dieser Stelle auch eine weitere Flüssigkeit zudosiert werden.The constituents are dispersed by constant rolling between the planetary spindles and central spindle on the one hand and by planetary spindles and jacket on the other hand. These surfaces can preferably be temperature-controlled, so that the process heat that occurs is dissipated directly at the point at which they arise, which permits excellent temperature control. The entire structure of the granulating unit can be seen in FIG. 4. The granulation system shown in Figure 4 has a two-stage structure, i.e. there are two more or less independent process steps of the structure described above, which are only connected to one another by a gap a few millimeters wide, formed by a thrust ring and the central spindle. This results in the possibility of metering in gas between the first and second process parts in order to be able to further influence the product properties with regard to porosity. The gas is incorporated within the scope of the material to be extruded and increases the porosity of the product. Of course, another liquid can also be added at this point.
Es besteht auch die Möglichkeit, das Granulationssystem einstufig aufzubauen, wie in Figur 5 dargestellt. Dies wird erreicht durch Weglassen der ersten Granulationsstufe und somit auch des mittleren Anlaufrings, was wiederum eine Begasung der Granulatmischung mit beispielsweise Stickstoff ausschließt. Die Eigenschaften der Granulate ändern sich hierdurch gegenüber dem zweistufigen Verfahren nicht maßgeblich, solange der zweistufige Vergleichsprozess ebenfalls ohne Gas betrieben wird.There is also the possibility of building up the granulation system in one step, as shown in FIG. 5. This is achieved by omitting the first granulation stage and thus also the middle thrust ring, which in turn excludes gassing the granulate mixture with nitrogen, for example. The properties of the granules do not change significantly compared to the two-stage process, as long as the two-stage comparison process is also operated without gas.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele weiter beschrieben. Methoden:The invention is further described by the following non-limiting examples. methods:
Granulationseinheitgranulation
Analog zu den üblichen Verfahrensschritten bei der Granulierung im Intensivmischer erfolgten Wägen, Granulieren, Trocknen und Sieben sequentiell. Die kontinuierliche Arbeitsweise bedingt eine enge Verzahnung von Pulver- bzw. Flüssigkeitsdosierung und der Granuliereinheit, wohingegen die anschließenden Prozessschritte räumlich, aber auch zeitlich getrennt voneinander erfolgen können.Analogous to the usual process steps for granulation in an intensive mixer, weighing, granulating, drying and sieving are carried out sequentially. The continuous mode of operation requires a close interlinking of powder or liquid metering and the pelletizing unit, whereas the subsequent process steps can take place spatially but also separately from each other.
GranulierenGranulate
Die Granuliereinheit setzte sich zusammen aus einem speziell modifizierten Planetwalzen-Extruder (L-WE 50, Entex Rust + Mitschke GmbH, Bochum, Deutschland) mit einem ein- bzw. zweistufigen Aufbau und einem Längen/Durchmesser- Verhältnis (LD) von 8 bzw. 16. Die Pulvermischung gelangte über eine Einzugsschnecke der Länge 4D in den Extrusions- bzw. Granulierbereich, wo über einen Einspritzkanal die Granulierflüssigkeit zugegeben wurde. Beim zweistufigen Aufbau war es zudem möglich, nach 8D über einen speziellen Anlaufring Gas in das System einzubringen. Der Ring verhinderte zudem durch Materialabdichtung Einströmen des Gases entgegen der Extrusionsrichtung. Die Austrittsöff ung des Extruders ergab einen röhren- förmigen Strang mit einer Wandstärke von 1,5 mm und einem Durchmesser von etwa 30 mm.The pelletizing unit consisted of a specially modified planetary roller extruder (L-WE 50, Entex Rust + Mitschke GmbH, Bochum, Germany) with a one- or two-stage structure and a length / diameter ratio (LD) of 8 or 16. The powder mixture entered the extrusion or pelletizing area via a feed screw of length 4D, where the pelletizing liquid was added via an injection channel. With the two-stage design, it was also possible to introduce gas into the system after 8D using a special thrust ring. The ring also prevented the gas from flowing in against the direction of extrusion. The exit opening of the extruder resulted in a tubular strand with a wall thickness of 1.5 mm and a diameter of about 30 mm.
Die Pulverdosierung erfolgte mittels eines Einschneckendosierers (Brabender, Duisburg, Deutschland), die Granulierflüssigkeit wurde mit einer Peristaltikpumpe geför- dert (Ismatec, Zürich, Schweiz). Als Gas beim zweistufigen Aufbau wurde Stickstoff verwendet. Die gesamte Granuliereinheit wurde mit Wasser gekühlt.The powder was dosed using a single-screw dosing device (Brabender, Duisburg, Germany), the granulating liquid was pumped using a peristaltic pump (Ismatec, Zurich, Switzerland). Nitrogen was used as the gas in the two-stage construction. The entire granulating unit was cooled with water.
Trocknendry
Die Trocknung der granulierten Masse wurde im Vakuumtrockenschrank bei 30 °C durchgeführt. Es kann aber auch ein kontinuierlich arbeitender Trockner auf Mikrowellenbasis eingesetzt werden. SiebenThe granulated material was dried in a vacuum drying cabinet at 30 ° C. However, a continuously operating microwave-based dryer can also be used. seven
Alle Granulatstränge wurden nach der Trocknung im BTS 100 (L.B. Bohle Maschinen und Verfahren, Ennigerloh, Deutschland) gesiebt (Siebeinsatz 1,0 mm Raspelsieb, Rührflügel Blechausfuhrung, 1.500 Umdrehungen pro Minute)After drying, all pellet strands were sieved in the BTS 100 (L.B. Bohle Maschinen und Verfahren, Ennigerloh, Germany) (sieve insert 1.0 mm rasp sieve, stirring blade sheet metal version, 1,500 revolutions per minute)
Messung der PorositätPorosity measurement
Die Porositätsbestimmung der Granulatstränge erfolgte über das Verhältnis von wahrem Volumen zu scheinbarem Volumen. Das wahre Volumen wurde im Gaspykno- meter gemessen. Das scheinbare Volumen wurde bestimmt, indem die Probe mit ei- nem gasundurchlässigen Lack bekannter Dichte überzogen wurde und der Auftrieb der so vorbereiteten Probe in Silikonöl bekannter Dichte bestimmt wurde. Unter der Annahme, dass der Lack nur an der Oberfläche der Probe verbleibt und keine Lufteinschlüsse aufweist, ergibt sich das scheinbare Volumen Vs zu: Vs = mp - ιn _ mk Ql ({) The porosity of the granulate strands was determined using the ratio of true volume to apparent volume. The true volume was measured in the gas pycnometer. The apparent volume was determined by coating the sample with a gas-impermeable lacquer of known density and determining the buoyancy of the sample prepared in this way in silicone oil of known density. Assuming that the paint only remains on the surface of the sample and has no air pockets, the apparent volume Vs is: Vs = mp - ιn _ m k Ql ({)
Ps PL wobei mP die Masse, pp die wahre Dichte der Probe, mL die wahre Dichte, pL die wahre Dichte des Lacks, ms das ermittelte Gewicht in Silikonöl und ps die Dichte des Silikonöls ist. Damit ergibt sich die Porosität ε zu:Ps PL where m P is the mass, pp is the true density of the sample, m L is the true density, p L is the true density of the lacquer, ms is the determined weight in silicone oil and ps is the density of the silicone oil. This gives the porosity ε to:
ε = l - -^— Gl. (2) mPVs ε = l - - ^ - Eq. (2) m P V s
Granulatherstellungpellet production
Alle Feststoffkomponenten wurden als Vormischung in den Einzugsbereich dosiert.All solid components were dosed into the feed area as a premix.
Die Granulierung erfolgte nur mit Wasser.The granulation was done only with water.
Zur Parameterfindung der Granuliereinheit wurde zunächst bei stark erhöhtem Wassereintrag ca. 50 % des maximal zulässigen Pulvereintrages bestimmt und anschließend die Wassermenge auf ein durch Produkttemperatur und Leistungsaufnahme bestimmtes Maß begrenzt. Die Produkttemperatur sollte 60 °C nicht überschreiten und die Leistungsaufnahme sollte maximal 80 % der zulässigen Höchstgrenze betragen. Die Drehzahl des Granulierers wurde auf 150 bzw. 200 Umdrehungen pro Minute eingestellt. Anschließend erfolgte eine Trocknung des Produktes auf eine Restfeuchte von etwa 2,5 %.To determine the parameters of the pelletizing unit, approximately 50% of the maximum permissible powder input was determined when the water input was greatly increased, and then the amount of water was limited to a level determined by the product temperature and power consumption. The product temperature should not exceed 60 ° C and the power consumption should not exceed 80% of the permissible maximum limit. The speed of the pelletizer was 150 or 200 revolutions per minute set. The product was then dried to a residual moisture of about 2.5%.
Prüfung der Granulate Die Granulate wurden zusätzlich durch Fließgeschwindigkeit, Schutt- und Stampfdichte und Hausnerfaktor charakterisiert. Die Fließgeschwindigkeit wurde mit Hilfe eines runden Auslauftrichters mit einer Öffnungsweite von 11 mm und Schutt- und Stampfdichte nach Ph.Eur. bestimmt.Testing of the granules The granules were additionally characterized by flow rate, density of debris and tamping and Hausner factor. The flow rate was measured using a round discharge funnel with an opening width of 11 mm and debris and tamping density according to Ph.Eur. certainly.
Tablettenherstellungtablet production
Die Granulate wurden im Turbula-Mischer (T2C, Willy A. Bachofen, Basel, Schweiz) bei 90 Umdrehungen pro Minute unter Zusatz von Zerfallsbeschleuniger und Fließreguliermittel bzw. Schmiermittel 10 bzw. 2 Minuten lang gemischt. Die Granulatmasse betrug 400 g, das Volumen des Mischgefäßes 1250 ml. Die Verpressung der End- mischung erfolgte auf einer instrumentierten Exzenterpresse mit bikonkavem Stempelsatz, die Sollmasse betrug 400 - 430 mg.The granules were mixed in the Turbula mixer (T2C, Willy A. Bachofen, Basel, Switzerland) at 90 revolutions per minute with the addition of disintegration accelerator and flow regulating agent or lubricant for 10 or 2 minutes. The granulate mass was 400 g, the volume of the mixing vessel was 1250 ml. The final mixture was pressed on an instrumented eccentric press with a biconcave die set, the nominal mass was 400 - 430 mg.
Prüfung der TablettenChecking the tablets
Es erfolgte die Erstellung eines Presskraft - Bruchfestigkeits (Tensile strength) - Pro- fils bei Presskräften im Bereich von 6 - 18 kN. Ferner wurden die Tabletten hinsichtlich Zerfallszeit und Wirkstofffreisetzung geprüft. Dies wurde mit Tabletten einer Bruchfestigkeit von 100 N durchgeführt, unabhängig von der verwendeten Presskraft.A tensile strength profile was created for press forces in the range of 6 - 18 kN. The tablets were also tested for disintegration time and drug release. This was done with tablets with a breaking strength of 100 N, regardless of the pressing force used.
Geräte Analysenwaage BP 150 und Trocknungswaage (Sartorius, Göttingen, Deutschland), Exzenterpresse Korsch EK0 (Korsch, Berlin, Deutschland) mit Stempelsatz 10 mm bikonkav mit Prägung (Ritter, Hamburg, Deutschland), Bruchfestigkeitstester (Schleuniger, Solothurn, Schweiz), Zerfallstester ZT 6 (Erweka, Heusenstamm, Deutschland), Ultrapyknometer® 1000 (Quantachrome, Odelzhausen, Deutschland), Rasterelektro- nenmikroskop Hitachi S 2460 (Nissei Sangyo, Ratingen, Deutschland). Versuchsbeispiele:Equipment analytical balance BP 150 and drying balance (Sartorius, Göttingen, Germany), eccentric press Korsch EK0 (Korsch, Berlin, Germany) with stamp set 10 mm biconcave with embossing (Ritter, Hamburg, Germany), breaking strength tester (Schleuniger, Solothurn, Switzerland), disintegration tester ZT 6 (Erweka, Heusenstamm, Germany), Ultrapyknometer® 1000 (Quantachrome, Odelzhausen, Germany), scanning electron microscope Hitachi S 2460 (Nissei Sangyo, Ratingen, Germany). Experiment examples:
Granulation schlecht benetzbarer WirkstoffeGranulation of poorly wettable active ingredients
Die folgenden Versuche wurden ohne Begasung durchgeführt. Drei verschiedene schlecht benetzbare Substanzen wurden in hohen Konzentrationen mit geringen Mengen Polyvidon verarbeitet. Die Substanzen der Endmischung wurden der eingewogenen Menge an getrocknetem Granulat mit Ausnahme des Magnesiumstearats zugesetzt und für 5 Minuten im Turbulamischer bei 90 Umdrehungen pro Minute gemischt. Anschließend erfolgt die Zumischung des Schmiermittels für 2 Minuten. Die prozentualen Anteile der Endmischung sind als Anteile an der Gesamtmasse der Granulatmischung aufzufassen.The following experiments were carried out without fumigation. Three different poorly wettable substances were processed in high concentrations with small amounts of polyvidone. The substances in the final mixture were added to the weighed-in amount of dried granules, with the exception of the magnesium stearate, and mixed for 5 minutes in a turbulamixer at 90 revolutions per minute. The lubricant is then added for 2 minutes. The percentages of the final mixture are to be understood as parts of the total mass of the granulate mixture.
Rezeptur IRecipe I
Coffein, wasserfrei 97,5 %Caffeine, anhydrous 97.5%
1 Ü Polyvidon 2,5 %1 night polyvidon 2.5%
a Polyvidon, quervernetzt 3,0 %a Polyvidon, cross-linked 3.0%
Magnesiumstearat 1,0 %Magnesium stearate 1.0%
ÖÖ
W Siliziumdioxid 0,5 %W silicon dioxide 0.5%
Coffein ist relativ unkritisch bei der Granulation, weil es bis zu recht hohen Temperaturen stabil ist. Insofern konnte eine Granulation ab einer Wassermenge von 8 % realisiert werden. Die Granulation wurde bei 12 % Wasserzusatz und einer resultierenden Produkttemperatur von 51 °C durchgeführt.Caffeine is relatively uncritical in granulation because it is stable up to quite high temperatures. In this respect, granulation was possible from a water volume of 8%. The granulation was carried out with 12% water addition and a resulting product temperature of 51 ° C.
Das Granulat war mit 10 g / s recht gut fließ fähig und problemlos tablettierbar bei einer Restfeuchte von 1,4 %, wie das Presskraft- Bruchfestigkeits- Profil (Figur 6) belegt.At 10 g / s, the granules were quite free-flowing and could be tabletted without problems at a residual moisture content of 1.4%, as evidenced by the compressive strength-breaking strength profile (FIG. 6).
Die Zerfallszeit war mit 8 Minuten direkt nach der Tablettierung recht kurz, das Freisetzungsprofil dieser Tabletten zeigt Figur 7. Die Tabletten neigten jedoch extrem zur Nachhärtung. Bereits nach zwei Wochen Lagerzeit verlängerte sich die Freisetzungszeit um etwa das 60fache, die Zerfallszeit stieg auf 56 min. Daher musste eine Möglichkeit gefunden werden, diese Nachhärtung zu unterbinden oder wenigstens zu vermindern. Durch einen Zusatz von 5 % Cellulose konnte dieses Problem gelöst werden. Hierdurch konnte eine Störung der Granulatstruktur herbeigeführt werden, die eine Nachhärtung zuverlässig unterband. Das Tablettier- und Freisetzungsverhalten war nahezu identisch mit dem bereits ermittelten. Die technologische Stabilität konnte bis zu einer Lagerzeit von sechs Monaten analytisch bestätigt werden. Eine Überprüfung nach diesem Zeitraum wurde nicht mehr durchgeführt.The disintegration time was very short at 8 minutes directly after tabletting, the release profile of these tablets is shown in FIG. 7. However, the tablets tended extremely Post-curing. After just two weeks of storage, the release time increased about 60 times, the disintegration time increased to 56 minutes. Therefore, a way had to be found to prevent or at least reduce this post-hardening. This problem was solved by adding 5% cellulose. This caused a disturbance in the granulate structure, which reliably prevented post-curing. The tableting and release behavior was almost identical to that already determined. The technological stability could be confirmed analytically up to a storage period of six months. A review after this period was no longer carried out.
Ein nahezu identisch aufgebautes Granulat wurde auf der Basis von Ibuprofen erstellt.An almost identical granulate was created on the basis of ibuprofen.
Rezeptur IIRecipe II
Ibuprofen 92,0 %Ibuprofen 92.0%
1 Cellulose 5,0 %1 cellulose 5.0%
ÜÜ
Polyvidon 3,0 %Polyvidon 3.0%
Polyvidon, quervernetzt 3,0 % υPolyvidon, cross-linked 3.0% υ
Magnesiumstearat 0,5 % α W Siliziumdioxid 0,5 %Magnesium stearate 0.5% α W silicon dioxide 0.5%
ibuprofen hat einen relativ niedrigen Schmelzpunkt von 75 - 78 °C, so dass eine maximal zulässige Produkttemperatur von 40 °C festgelegt wurde.ibuprofen has a relatively low melting point of 75 - 78 ° C, so that a maximum permissible product temperature of 40 ° C has been set.
Die Granulation erforderte 14 % Wasser und verlief über einen Versuchszeitraum von 4 Stunden völlig stabil. Die gute Fliessfähigkeit der Granulate konnte bestätigt wer- den, ebenso die einfache Tablettierbarkeit. Die Restfeuchte des Granulats vor Herstellung der Endmischung betrug 1,4 %. Das Freisetzungsprofil konnte ebenso bestätigt werden wie die Stabilität der Arzneiform über 6 Monate. Die Zerfallszeit lag bei 1 ,7 Minuten, was aufgrund der schlechten Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser nicht verwunderlich ist. Zum direkten Vergleich wurde Mefenaminsäure unter Zusatz der identischen Hilfsstoffe granuliert.The granulation required 14% water and was completely stable over a test period of 4 hours. The good flowability of the granules was confirmed, as was the ease of tabletting. The residual moisture in the granules before the final mixture was prepared was 1.4%. The release profile could be confirmed as well as the stability of the drug form over 6 months. The disintegration time was 1.7 minutes, which is not surprising because of the poor solubility of the active ingredient in water. For direct comparison, mefenamic acid was granulated with the addition of the identical auxiliaries.
Rezeptur IIIRecipe III
Mefenaminsäure 92,0 %Mefenamic acid 92.0%
1 Cellulose 5,0 % α1 cellulose 5.0% α
Polyvidon 3,0 %Polyvidon 3.0%
Polyvidon, quervernetzt 3,0 %Polyvidon, cross-linked 3.0%
Magnesiumstearat 0,5 %
Figure imgf000015_0001
Siliziumdioxid 0,5 %Magnesium stearate 0.5%
Figure imgf000015_0001
Silicon dioxide 0.5%
Mefenaminsäure ist ein nahezu nicht benetzbarer Wirkstoff. Dennoch war eine nahezu vollständige Umhüllung des Wirkstoffs analog Rezeptur II zu erkennen. Die Granulation erforderte aufgrund der schlechteren Benetzbarkeit wesentlich mehr Wasser. Bei einem Wasserzusatz von 22 % waren Produkttemperaturen von 75 °C gemessen worden, was für Mefenaminsäure jedoch kein Risiko darstellt.Mefenamic acid is an almost non-wettable active ingredient. Nevertheless, an almost complete encapsulation of the active ingredient was recognized in the same way as recipe II. Due to the poorer wettability, the granulation required considerably more water. With a water addition of 22%, product temperatures of 75 ° C were measured, but this does not pose a risk for mefenamic acid.
Das Granulat war insgesamt feiner als bei Rezeptur II: durch die Trocknung hatten sich feine Spalten zwischen Wirkstoff und Bindemittel ergeben, so dass die Mefen- aminsäure-Kristalle locker in das Bindemittelgerüst eingelagert waren und das Extru- dat somit auch wesentlich brüchiger war. Dennoch war nach einer Trocknung auf eine Restfeuchte von 1,1 % eine Tablettierung problemlos möglich.The granules were overall finer than in recipe II: the drying resulted in fine gaps between the active ingredient and the binder, so that the mefenamic acid crystals were loosely embedded in the binder structure and the extrudate was therefore also much more fragile. Nevertheless, after drying to a residual moisture content of 1.1%, tabletting was possible without any problems.
Es wurde eine geringere Tablettenfestigkeit sowie eine verlängerte Freisetzung als bei Rezeptur II festgestellt, die jedoch auf die geringere Benetzbarkeit bzw. geringe Löslichkeit der Mefenaminsäure verglichen mit Ibuprofen sowie deren unterschiedliche physikalische Eigenschaften zurückzuführen sind. Somit konnte gezeigt werden, dass sich das vorgestellte System zur Granulation von Rezepturen verschiedenster Art eignet.A lower tablet strength and a longer release were found than in formulation II, which, however, are due to the lower wettability or low solubility of mefenamic acid compared to ibuprofen and their different physical properties. It was therefore possible to show that the system presented is suitable for granulating recipes of all kinds.
Granulation unter Einsatz von StickstoffGranulation using nitrogen
In Tabelle 1 sind die Rezepturen wiedergegeben, die unter Stickstoffeinleitung granuliert wurden. Die Bestandteile der äußeren Phase sind prozentuale Anteile an der Granulatmasse. Alle Angaben in % (m/m)Table 1 shows the recipes that were granulated with nitrogen injection. The components of the outer phase are percentages of the granulate mass. All figures in% (m / m)
Tabelle 1Table 1
IV V VI VII VIII IXIV V VI VII VIII IX
Granulatgranules
Coffein wasserfreiCaffeine anhydrous
Lactose monohydrat 82,5 80,0 70,0 82,0Lactose monohydrate 82.5 80.0 70.0 82.0
Mannitol 72,0 80,0Mannitol 72.0 80.0
Maisstärke 14,6 15,0 15,0 5,0 10,0Corn starch 14.6 15.0 15.0 5.0 10.0
Cellulose 15,0 10,0 15,0 15,0Cellulose 15.0 10.0 15.0 15.0
Polyvidon 2,9 3,0 3,0Polyvidon 2.9 3.0 3.0
HPMC 5,0HPMC 5.0
Polyvidon, qv* 5,0 äußere PhasePolyvidon, qv * 5.0 outer phase
Magnesiumstearat 0,5 0,5 0,5 0,5 1,0 1,0Magnesium stearate 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 1.0
Siliciumdioxid, hochdispersSilicon dioxide, highly disperse
Polyvidon, qv* 5,0 2,0 5,0 5,0 5,0Polyvidon, qv * 5.0 2.0 5.0 5.0 5.0
Carboxymefhylcellulose,Carboxymefhylcellulose,
3,0 qv*3.0 qv *
* quervernetzt Rezeptur IN ergab ein problemlos schäumbares Feuchtgranulat in Abhängigkeit von der Viskosität des Produktes. Diese lässt sich erwartungsgemäß über die eingesetzte Wassermenge steuern. Je geringer die Wassermenge ist, umso höher ist die Viskosität, und umso besser lässt sich das Gas einarbeiten. Die Porosität der Granulatstränge in Abhängigkeit des Gasdruckes zeigt Figur 8.* cross-linked Recipe IN resulted in easily expandable wet granules depending on the viscosity of the product. As expected, this can be controlled via the amount of water used. The lower the amount of water, the higher the viscosity and the easier it is to incorporate the gas. The porosity of the granulate strands as a function of the gas pressure is shown in FIG. 8.
Die Gesamtporosität der Mischung erscheint im Vergleich zu existierenden Literaturdaten von Granulaten sehr niedrig, jedoch ist hierbei zu bedenken, dass es sich um die Porosität eines Granulatstranges handelt und diese hier auch anders bestimmt wird als die Porosität eines Haufwerks, die sich üblicherweise aus dem Verhältnis von wahrer Dichte zu Stampfdichte ergibt und damit die interpartikulären Hohlräume einschließt. Diese ergeben sich bei den vorliegenden Granulatsträngen jedoch erst durch die Siebung.The total porosity of the mixture appears to be very low in comparison to existing literature data for granules, however, it should be borne in mind that this is the porosity of a strand of granules and this is also determined differently here than the porosity of a pile, which usually results from the ratio of true density to tamped density and thus encloses the interparticle cavities. In the case of the present strands of granules, however, this only results from the sieving.
Die Porosität der Mischung steigt mit dem Gasdruck an, da die Druckdifferenz zwischen Gasdruck und Massedruck der Mischung unmittelbar vor der Austrittsöff ung der Granuliereinheit abnimmt und damit ein Transport des dispersen Systems durch den Austrittskanal erleichtert wird. Der Abfall der Porosität bei einem Gasdruck von 10 bar ist damit zu erklären, dass das Gas mehr oder weniger unkontrolliert austritt und damit für die Porositätssteigerung nicht mehr zur Verfugung steht. Hier ist die obere Gasrückhaltegrenze des Systems erreicht, die sich aus dem Massedruck und der „Dichtigkeit" der Granulatmischung und der Querschnittsfläche der Austrittsöffhung ergibt. Da unmittelbar vor dem Begasungskanal die zu passierende Querschnittsfläche der Granuliereinheit niedriger ist als an der Austrittsöffhung, wird hiermit ein Gas- durchschlag entgegen der Extrusionsrichtung vermieden.The porosity of the mixture increases with the gas pressure, since the pressure difference between the gas pressure and the mass pressure of the mixture decreases immediately before the outlet opening of the granulating unit, thus facilitating transport of the disperse system through the outlet channel. The drop in porosity at a gas pressure of 10 bar can be explained by the fact that the gas escapes more or less in an uncontrolled manner and is therefore no longer available for increasing the porosity. Here the upper gas retention limit of the system is reached, which results from the mass pressure and the "tightness" of the granulate mixture and the cross-sectional area of the outlet opening. Since the cross-sectional area of the granulation unit to be passed immediately before the gassing duct is lower than at the outlet opening, a gas is hereby - Avoiding penetration against the direction of extrusion
Der Restwassergehalt der Granulatstränge direkt nach Granulierung liegt bei etwa 10 %, die Produkttemperatur nimmt mit zunehmendem Gasdruck ab (von 56 auf 50 °C). Erwartungsgemäß korreliert die Produkttemperatur vornehmlich mit der eingesetzten Wassermenge.The residual water content of the granulate strands immediately after granulation is around 10%, the product temperature decreases with increasing gas pressure (from 56 to 50 ° C). As expected, the product temperature correlates primarily with the amount of water used.
Durch die somit einstellbare Porosität ergab sich eine Beeinflussung der Bruchfestigkeiten. Dies zeigt Figur 9, die Presskraft beträgt 5, 10 bzw. 15 kΝ. Deutlich erkennbar ist eine Zunahme der Bruchfestigkeiten, die jedoch nicht, wie zu erwarten wäre, mit steigender Porosität zunimmt, sondern ab einem Gasdruck von 4 - 6 bar wieder abfällt. Als Erklärung hierfür mag dienen, dass mit zunehmendem Gasdruck die Anzahl an durch Stickstoff erzeugten Kavitäten innerhalb der Granulatkörner zunimmt. In- nerhalb dieser sind im Elektronenmikroskop nahezu unbenetzte Pulveranteile erkennbar, welche dann für die schlechter werdenden Tablettiereigenschaften verantwortlich sein können.The adjustable porosity influenced the breaking strength. This is shown in Figure 9, the pressing force is 5, 10 and 15 kΝ. Clearly is an increase in breaking strength, which, however, does not increase with increasing porosity, as would be expected, but decreases again at a gas pressure of 4 - 6 bar. An explanation for this may be that the number of cavities generated by nitrogen within the granules increases with increasing gas pressure. Within these, almost non-wetted powder fractions can be seen in the electron microscope, which can then be responsible for the deteriorating tabletting properties.
Die Zerfallszeit der Tabletten lag bei 10 - 12 Minuten für eine Bruchfestigkeit von 100 N, wobei der Wert recht unabhängig vom eingesetzten Gasdruck ist und vornehmlich mit der Bruchfestigkeit korreliert.The disintegration time of the tablets was 10-12 minutes for a breaking strength of 100 N, the value being quite independent of the gas pressure used and correlating primarily with the breaking strength.
Die weiteren Parameter der Granulate sind Tabelle 2 zu entnehmen:The other parameters of the granules can be found in Table 2:
Tabelle 2Table 2
Gasdruck [bar] 0 2 4 6 8 10Gas pressure [bar] 0 2 4 6 8 10
Schüttdichte [g/cm3] 0,65 0,63 0,63 0,61 0,60 0,58Bulk density [g / cm 3 ] 0.65 0.63 0.63 0.61 0.60 0.58
Stampfdichte [g/cm3] 0,77 0,75 0,70 0,72 0,69 0,69Tamped density [g / cm 3 ] 0.77 0.75 0.70 0.72 0.69 0.69
Hausnerfaktor 1,189 1,179 1,108 1,184 1,143 1,195Hausner factor 1.189 1.179 1.108 1.184 1.143 1.195
Fließgeschwindigkeit 9,46 10,73 9,48 10,10 10,13 10,17Flow rate 9.46 10.73 9.48 10.10 10.13 10.17
[g s][g s]
Im Falle von Rezeptur V lagen die Parameter und insbesondere die Zerfallszeiten weitgehend im Bereich von Rezeptur IV bei 0 bar. Damit brachte der Einsatz von quervemetztem Povidon in diesem Granuliersystem zunächst keinen Vorteil für die Zerfallszeit.In the case of recipe V, the parameters and in particular the disintegration times were largely in the range of recipe IV at 0 bar. The use of cross-linked povidone in this pelletizing system initially did not have any advantage for the disintegration time.
Rezeptur VI zeigte deutlich kürzere Zerfallszeiten von 6,5 Minuten, was aufgrund des hohen Celluloseanteils von 15 % zu erwarten war. Diese Mischung erforderte jedoch etwa die doppelte Wassermenge verglichen mit Rezeptur IN. Eine Veränderung des eingesetzten Pulveranteils bei gleich bleibender Wasserzufuhr ergab eine Beeinflus- sung des Presskraft - Bruchfestigkeits - Profils und - erwartungsgemäß - der Produkttemperatur. Die Zerfallszeit blieb annähernd unbeeinflusst.Recipe VI showed significantly shorter disintegration times of 6.5 minutes, which was to be expected due to the high cellulose content of 15%. However, this mixture required about twice the amount of water compared to the IN formula. A change in the amount of powder used while the water supply remained the same resulted in an solution of the pressing force - breaking strength profile and - as expected - the product temperature. The decay time remained almost unaffected.
Unter diesen Gesichtspunkten lieferte Rezeptur VII ein Granulat mit zufrieden stellen- den Tablettier- und Zerfallseigenschaften sowie einem ausreichenden Gashaltevermögen.From this point of view, recipe VII provided granules with satisfactory tableting and disintegrating properties as well as sufficient gas holding capacity.
Die Rezepturen VIII und IX verdeutlichen den Einsatz anderer Füll- und Bindemittel. Hier zeigte sich jedoch ein anderer Effekt als bei den vorangegangenen Rezepturen. Bei Rezeptur VIII zeigte sich mit steigendem Gasdruck zunächst eine Abnahme der Tablettenhärte, bei 6 bar nahm sie jedoch wieder zu.Recipes VIII and IX illustrate the use of other fillers and binders. However, this showed a different effect than with the previous recipes. In recipe VIII, the tablet hardness initially showed a decrease in gas pressure, but increased again at 6 bar.
Bei Rezeptur IX zeigte sich nach einem anfänglichen Abfallen der Tablettiereigenschaften die zu erwartende Steigerung der Bruchfestigkeit mit zunehmendem Gas- druck. Die Zerfallszeit war aber erheblich kürzer, als zu erwarten war.In formulation IX, after an initial drop in the tablet properties, the expected increase in breaking strength with increasing gas pressure was shown. The decay time was, however, considerably shorter than was to be expected.
Somit konnte gezeigt werden, dass die Injektion von Stickstoff während der Granulation einen Einfluss auf die Tablettierbarkeit der Granulate hatte.It could thus be shown that the injection of nitrogen during the granulation had an influence on the tablettability of the granules.
Des weiteren wurde untersucht, inwiefern sich der Stickstoffdruck auf die Eigenschaften der Granulate und Tabletten auswirkte. Hierzu wurden zwei Ibuprofen-Mischun- gen gewählt, wobei Kombinationen aus HPMC und Cellulose bzw. Amylomaisstärke als Hilfsstoffzusatz verwendet wurden. Es wurden je 4 % Bindemittel und 8 % Sprengmittel zugesetzt und mit 1,5 bzw. 3,0 bar Stickstoff beaufschlagt. Als Referenz wurde ein identisches Granulat ohne Stickstoffzusatz hergestellt. Die verwendete Ibu- profen-Charge (IBU) war FBI J584, BASF, Ludwigshafen. Bei Gaszusätzen über 3 bar war die Abdichtungsgrenze der zu granulierenden Masse überschritten.It was also examined to what extent the nitrogen pressure affected the properties of the granules and tablets. For this purpose, two ibuprofen mixtures were chosen, combinations of HPMC and cellulose or amylomais starch being used as an additive. 4% binder and 8% disintegrant were added and 1.5 and 3.0 bar nitrogen were applied. As a reference, identical granules were made without the addition of nitrogen. The Ibuprofen batch (IBU) used was FBI J584, BASF, Ludwigshafen. With gas additions above 3 bar, the sealing limit of the mass to be granulated was exceeded.
Wie Tabelle 3 zeigt, wurden massive Beeinflussungen des Zerfalls- und Freisetzungs- Verhaltens festgestellt: Tabelle 3As Table 3 shows, massive effects on decay and release behavior were found: Table 3
IBU + HPMC + CelluloseIBU + HPMC + cellulose
Stickstoffdruck ohne 1,5 bar 3,0 barNitrogen pressure without 1.5 bar 3.0 bar
Zerfallszeit [min] 33,0 47,9 61,6Disintegration time [min] 33.0 47.9 61.6
MDT [min] 20,71 34,43 46,61MDT [min] 20.71 34.43 46.61
IBU+ HPMC + StärkeIBU + HPMC + strength
Stickstoffdruck ohne 1,5 bar 3,0 barNitrogen pressure without 1.5 bar 3.0 bar
Zerfallszeit [min] 17,9 45,2 52,2Disintegration time [min] 17.9 45.2 52.2
MDT [min] 25,6 27,4 31,6MDT [min] 25.6 27.4 31.6
Erstaunlich ist, dass die Zerfallszeit teils wesentlich größer als die ermittelte mittlere Auflösezeit (Mean Dissolution Time: MDT) war, was sich aus einer allmählichen Auflösung der Arzneiform ohne vorangegangenen vollständigen Zerfall ergab. Die Gründe dieser Beeinflussungen lieferten die Rasterelektronenmikroskopie- Aufnahmen, die unter steigendem Gasdruck einerseits eine Zunahme an Anzahl und Größe der erkennbaren Gaskavitäten auswiesen, was wiederum die Porositätmessungen wenig plausibel erscheinen ließ. Zum anderen war aber auch erkennbar, dass innerhalb der Kavitäten nahezu unbenetzte Wirkstoffpartikel vorlagen. Zunächst erschien dies unwahrscheinlich, da bereits mit dem Passieren des mittleren Anlaufrings und damit vor Eintritt des Stickstoffs die Granulation hätte abgeschlossen und dieIt is astonishing that the disintegration time was sometimes much longer than the mean dissolution time (MDT), which resulted from a gradual dissolution of the dosage form without previous complete disintegration. The reasons for these influences came from the scanning electron microscopy recordings, which on the one hand showed an increase in the number and size of the recognizable gas cavities under increasing gas pressure, which in turn made the porosity measurements less plausible. On the other hand, it was also evident that there were almost unwetted active ingredient particles within the cavities. At first this seemed unlikely, since the granulation and the passage of the middle thrust ring and thus before the entry of nitrogen would have ended
Wirkstoffpartikel mit Bindemittel hätten umhüllt sein müssen. Jedoch handelte es sich bei dem hier verwendeten ibuprofen um eine stark lipophile Substanz, die somit eher in Wechselwirkung mit dem unpolaren Gas als mit dem hydrophilen Bindemittel treten konnte, womit der Stickstoff in die Lage versetzte wurde, die verwendete HPMC vom Wirkstoff zu verdrängen.Active substance particles should have been coated with a binder. However, the ibuprofen used here was a strongly lipophilic substance, which could therefore interact more with the non-polar gas than with the hydrophilic binder, which enabled the nitrogen to displace the HPMC used from the active ingredient.
Dies hat weitreichende Konsequenzen für den Gaseinsatz, der somit bei diesem Granulattyp definitiv als unvorteilhaft bei der Herstellung schnell zerfallender Tabletten ist. Dennoch ist eine Beeinflussbarkeit der Wirkstofffreisetzung gegeben, ohne die Tablettierbarkeit maßgeblich zu verändern bzw. zu verlängern, so dass der Einsatz von Stickstoff nicht generell als uninteressant betrachtet werden sollte. Vielmehr ist hier ein Instrument gegeben, mit dem sich u.U. die Wirkstofffreigabe von hoch konzentrierten Retardarzneiformen ohne Veränderung der Grundrezeptur steuern lässt.This has far-reaching consequences for the use of gas, which is therefore definitely disadvantageous for this type of granulate in the production of rapidly disintegrating tablets. Nevertheless, the drug release can be influenced without the Significantly change or extend tabletting, so that the use of nitrogen should not generally be regarded as uninteresting. Rather, there is an instrument here that can be used to control the release of active ingredients in highly concentrated prolonged-release medicinal products without changing the basic formulation.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die innige Durchmischung der zu granulierenden Substanzen, woraus eine besonders homogene Verteilung der Inhaltsstoffe in dem sich ergebenden Granulat resultiert. Durch die erfindungsgemäß vorge- sehene Einleitung von Gas in die gebildete Granuliermasse kann dieser eine gewünschte Porosität verliehen werden, so daß es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich wird, die Freisetzung von in den Granulaten enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffen aus den endgültigen Arzneiformen, beispielsweise Tabletten, zu beeinflussen. The process according to the invention enables intimate mixing of the substances to be granulated, which results in a particularly homogeneous distribution of the ingredients in the resulting granulate. By introducing gas into the pelletizing mass provided according to the invention, it can be given a desired porosity, so that the process according to the invention makes it possible to influence the release of active pharmaceutical ingredients contained in the pellets from the final pharmaceutical forms, for example tablets ,

Claims

ANSPRÜCHE EXPECTATIONS
1. Verfahren zur Herstellung von Granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, umfassend das Einbringen des zu granulierenden Pulvers bzw. Pulvergemisches in einen Extruder, die Zugabe von Granulierflüssigkeit zur Bildung einer Granuliermasse sowie das Kompaktieren der Granuliermasse.1. A process for the production of granules comprising at least one pharmaceutical active ingredient, comprising introducing the powder or powder mixture to be granulated into an extruder, adding granulating liquid to form a granulating compound and compacting the granulating compound.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Kompaktieren der Granuliermasse ein Gas oder Gasgemisch in die Granuliermasse eingeleitet wird.2. The method according to claim 1, characterized in that a gas or gas mixture is introduced into the granulating compound after compacting the granulating compound.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Dosierung des pulverförmigen Ausgangsstoffes eine gravimetrische Dosierschnecke verwendet wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a gravimetric metering screw is used for metering the powdered starting material.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zum Einbringen des Pulvers in den Extruder eine Zellradschleuse verwendet wird.4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that a rotary valve is used to introduce the powder into the extruder.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-4, dadurch gekennzeichnet, daß das in die Granuliermasse eingeleitete Gas Stickstoff ist.5. The method according to any one of claims 2-4, characterized in that the gas introduced into the granulating mass is nitrogen.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das erzeugte Granulat des weiteren gesiebt und/oder getrocknet und/oder mit weiteren Bestandteilen vermischt wird.6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the granules produced are further sieved and / or dried and / or mixed with other constituents.
7. Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, umfassend einen Extruder sowie eine Einrichtung zur Dosierung des zu granulierenden Pulvers oder Pulvergemisches. 7. Device for producing granules comprising at least one active pharmaceutical ingredient, comprising an extruder and a device for metering the powder or powder mixture to be granulated.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, des weiteren umfassend eine Einrichtung zum Einleiten von zur Granulierung erforderlicher Flüssigkeit.8. The apparatus of claim 7 further comprising means for introducing liquid required for granulation.
9. Vorrichtung nach Anspruch 7 oder 8, des weiteren umfassend eine Vor- richtung zum Einleiten eines Gases in die Granuliermasse.9. The device according to claim 7 or 8, further comprising a device for introducing a gas into the granulating mass.
10. Granulat umfassend mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, hergestellt mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1-6.10. Granules comprising at least one pharmaceutical active ingredient, produced by means of a method according to any one of claims 1-6.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Granulat nach11. Pharmaceutical composition comprising a granulate according to
Anspruch 10. Claim 10.
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