EP1138321B1 - Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität - Google Patents

Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität Download PDF

Info

Publication number
EP1138321B1
EP1138321B1 EP01105547A EP01105547A EP1138321B1 EP 1138321 B1 EP1138321 B1 EP 1138321B1 EP 01105547 A EP01105547 A EP 01105547A EP 01105547 A EP01105547 A EP 01105547A EP 1138321 B1 EP1138321 B1 EP 1138321B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oral dosage
dosage form
form according
release
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP01105547A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1138321A2 (de
EP1138321A3 (de
Inventor
Karl Dr. Kolter
Michael Dr. Schönherr
Hermann Ascherl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1138321A2 publication Critical patent/EP1138321A2/de
Publication of EP1138321A3 publication Critical patent/EP1138321A3/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1138321B1 publication Critical patent/EP1138321B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Definitions

  • the present invention relates to non-buoyant solid oral dosage forms with a sustained release of active ingredient with simultaneously high mechanical stability, containing in addition to a pre-formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone still other water-soluble polymers or lipophilic additives.
  • Slow-release dosage forms are becoming increasingly important, on the one hand because the frequency of administration can be reduced and on the other because they lead to a reduction in blood level fluctuations.
  • the lower maximum blood level can reduce the severity of dose-related side effects, improving the tolerability of drugs, for example.
  • the larger minimum plasma concentration increases the efficacy, especially of active substances, which should not fall below a certain concentration threshold.
  • the desired protracted-controlled drug release can be done by embedding the drug in an inert matrix.
  • Such (sustained-release) matrix tablets are generally produced by direct compression of the corresponding powder mixture or by preceding granulation with subsequent compression.
  • Another possibility for the production of single-dosed solid matrix moldings is provided by the extrusion process.
  • the plastic mass (“matrix retardant”) forms the porous coherent framework in which the active ingredient (s) are homogeneously distributed.
  • matrix retardants are provided for the appropriate processing technology (especially direct tableting) physical-chemical requirements, i.a. good flowability and good compressibility.
  • the process of direct tableting represents a comparatively simple, inexpensive and time-saving process, in particular in the preparation of pharmaceutical preparations, and thus offers the pharmaceutical industry many advantages.
  • Hydroxypropyl methylcellulose (Methocel ®), the hitherto most widely used for matrix tablets adjuvant, shows the clear disadvantage of poor flowability, a low plasticity and poor compressibility.
  • Tablets should be very stable mechanically, otherwise abrasion and breakage will occur during further processing, eg in coating and packaging.
  • Evaluation of erosion stability for matrix retard formulations is important in that, e.g. the peristalsis of the gastrointestinal tract can significantly influence the release characteristics.
  • the peristalsis of the gastrointestinal tract can significantly influence the release characteristics.
  • the swollen polymer layers could be rubbed off uncontrollably due to friction with food components, which contradicts a controlled matrix retardation.
  • An in-vitro-in-vivo correlation is thus extremely questionable.
  • Inert matrix formers such as ethyl cellulose, ammonium methacrylate copolymer (Eudragit ® RS or RL), stearyl alcohol and stearic acid also show numerous disadvantages such as poor flowability, poor pressability, stickiness, influence of drug release by pH changes and batch variability.
  • ethyl cellulose, ammonium methacrylate copolymer (Eudragit ® RS or RL), stearyl alcohol and stearic acid also show numerous disadvantages such as poor flowability, poor pressability, stickiness, influence of drug release by pH changes and batch variability.
  • Due to the high lipophilicity of some of these substances some of the active substances in the matrix are completely enclosed, which means that no complete release of the entire dose takes place. This is unacceptable especially when used for medicines.
  • the formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone being an intimate compound of a lipophilic polymer with a hydrophilic polymer, is better suited for retarding than the abovementioned substances.
  • Such combinations are described in U.S. Patent 5,490,990.
  • active substance-containing floating forms which contain a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrolidone.
  • EP-A 0 231 826 discloses sustained-release tablets containing theophylline, which in addition to cellulose acetate phthalate contain polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone as auxiliaries.
  • the active ingredient is granulated with cellulose acetate phthalate and polyvinylpyrrolidone and this granules are mixed with polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone and a lubricant and processed into tablets.
  • Drug matrices based on a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone gradually form fine pores during gastrointestinal passage, through which the drug slowly diffuses out.
  • the inert, drug-free excipient matrix is then excreted unchanged with the faeces.
  • the release of the drug is largely independent of external factors such as degree of filling of the stomach, intestinal motility, etc.
  • the formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone combines high mechanical stability with good retardation.
  • the excellent flow properties and the high plasticity allow the processing of otherwise critical tabletting mixtures.
  • the disadvantages of a natural product like fluctuating product qualities due to batch inhomogeneity.
  • the setting of the drug release must be done in principle for each drug individually, since it must be based on the pharmacological, biochemical and physicochemical properties of the drug and the desired duration of action. It is known that drug release can be altered by increasing or decreasing the proportion of the formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone. For different drugs this variation does not lead to a satisfactory result. In addition, the size of a tablet always changes.
  • the initial release is a bit too fast, since non-swelling scaffold matrices release according to the "root-t-law". It would therefore be desirable to reduce this rapid initial release by admixtures with the tablet formulation without losing the benefits of the polyvinyl acetate-polyvinylpyrrolidone matrix.
  • the dosage forms are preferably used for pharmaceutical active ingredients. However, they may also be used for any other active ingredient in which sustained release is desired.
  • water-soluble polymers or lipophilic additives the release can be varied in almost any range, at the same time good flowability of Tablettiermischung, high breaking strength and low abrasion of the tablets.
  • water-soluble polymers such as polyvinyl alcohols, polyethylene glycols, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyvinylpyrrolidones and derivatives, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymers, preferably polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidones, vinyl acetate-vinylpyrrolidone copolymers or maltodextrins, the release of active ingredient can be accelerated.
  • additives are used in concentrations of 1 to 40%, preferably from 2 to 30% based on the total weight of the tablet. This is necessary in the case of very low-dose active substances, where the amount of formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone required for scaffolding build-up entails excessive retardation. Furthermore, even with poorly soluble drugs in which low levels of retardant lead to a delayed release, but the scaffolding is incomplete, subject to strong fluctuations and the mechanical stability of the tablets is insufficient. This is especially the case when the drug is poorly compressible.
  • the poor flowability of the active ingredient can not be significantly improved by the small amount of formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone.
  • the increase in the proportion of retarding agent improves these properties, but then leads to too retarded release.
  • the water-soluble non-swelling polymer accelerates the release and stabilizes it against external influences. The reproducibility is much better.
  • the usual Tablettierzstoffe such as lactose, calcium phosphates, sorbitol, mannitol, microcrystalline cellulose or starch are not or insufficiently capable of this.
  • the abrasion should be less than 3%, preferably less than 1.5%, more preferably less than 1%.
  • water-soluble swelling polymers can be used: alginates, pectins, galactomannans, carrageenans, dextran, curdlan, pullulan, gellan, chitin, gelatin, xanthan, hemicelluloses, cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, starch derivatives such as carboxymethyl starch, degraded starch, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, acrylic acid-methacrylic acid copolymers. Possible salts of these substances are also included.
  • additives are used in concentrations of 1 to 40%, preferably from 2 to 30% based on the weight of the tablet.
  • lipophilic additives store in the pores and channels of the framework of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone and block them. It is important that these substances are used in small particle size, as they develop in coarse form no or only a small effect.
  • lipophilic additives both polymers and low molecular weight compounds can be used. However, the polymers are preferred.
  • additives include: cellulose derivatives such as ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, acrylate ester-methacrylate ester copolymers especially methylmethacrylate-ethylacrylate copolymers, ammonio-methacrylate copolymer type A and type B, methacrylic acid-acrylic ester copolymers especially methacrylic acid Ethyl acrylate copolymers, fatty alcohols such as stearyl alcohol, fatty acids such as stearic acid, fatty acid esters and fatty alcohol esters, glycerides, waxes, lecithin.
  • cellulose derivatives such as ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose acetate phthalate,
  • additives are used in concentrations of 1 to 40%, preferably from 2 to 30% based on the total weight of the tablet.
  • the formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone is present in concentrations of from 10 to 80%, preferably from 20 to 60%.
  • the ratio of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the formulated mixture is between 6: 4 to 9: 1. Out of proportion conditions do not show the desired effect in terms of retardation and mechanical properties.
  • the dosage forms according to the invention include oral dosage forms such as tablets, extrudates, pellets or granules.
  • They can be made by direct compression, extrusion, melt extrusion, pelletizing or compaction.
  • Dry granulation processes and wet granulation processes can also be used.
  • Smaller moldings such as pellets or microtablets can also be placed in capsules.
  • binders such as binders, extenders / fillers, disintegrants, lubricants, flow agents, dyes, stabilizers such as antioxidants, wetting agents, preservatives, mold release agents, flavors and sweeteners can be used.
  • stearates of aluminum, calcium, magnesium and tin, as well as magnesium silicate, silicones and the like can be used.
  • Flow agents may be, for example, talc or colloidal silica.
  • Binders are e.g. microcrystalline cellulose.
  • Disintegrators may be crosslinked polyvinyl pyrrolidone or cross-linked sodium carboxymethyl starch.
  • Stabilizers may be ascorbic acid or tocopherol.
  • fillers e.g. inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol may be added.
  • inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol may be added.
  • Dyes are e.g. Iron oxides, titanium dioxide, triphenylmethane dyes, azo dyes, quinoline dyes, indigotine dyes, carotenoids to color the dosage forms, opacifiers such as titanium iodide or talc to increase light transmission and to save dyes.
  • opacifiers such as titanium iodide or talc to increase light transmission and to save dyes.
  • the dosage forms of the present invention may contain any sustained-releasing agent desired.
  • Dietary supplements or additives, vitamins, minerals or trace elements, but particularly preferably pharmaceutical active ingredients, are preferably used as active ingredients.
  • compositions of the above type may be prepared by processing the claimed compounds with pharmaceutically active substances by conventional methods and under Use of known and new active ingredients can be obtained.
  • the active ingredients can come from any indication.
  • Examples include the following:
  • the tablet form can be varied within wide limits.
  • arched, biplane, round, edged tablets can be produced as well as oblong or football shape shapes.
  • the size is limited to the top by the swallowability down by mechanical engineering limits.
  • Usual tablet sizes are between 1 and 16 mm, preferably between 2 and 13 mm in diameter.
  • two-layer or multi-layer tablets in which one layer contains the entire dose of active ingredient or at least is very rich in active ingredients, while the other layer is very rich in the combination of polyvinyl acetate-polyvinylpyrrolidone.
  • the release of active ingredient can additionally be influenced in a targeted manner. It is even possible, using two or more active substances, to release them at different rates, by incorporating them completely or for the most part separately into individual layers.
  • a special feature is the production of coated tablets, in which the core is very rich in active ingredients or may even contain the total amount of active ingredient, while the shell consists to a large extent of the combination polyvinyl acetate-polyvinylpyrrolidone. This creates a strong retardation. This form is particularly suitable for very slightly water-soluble drugs that are to be strongly retarded.
  • the tablets according to the invention can also be produced by melt extrusion and subsequent calendering.
  • the tablets can be provided with a film coating in the usual way.
  • This coating can be water-soluble, then serves only to improve the visual appearance or the covering of a bad smell or taste, but it can also be insoluble in water and then be used to further reduce the drug release. This is necessary if a very long duration of action is desired.
  • all pharmaceutically approved coating materials can be used, for example hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 603 or 606, Shin-Etsu), hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, ammoniomethacrylate copolymer (USP), methacrylic acid copolymer type C (USP), butylmethacrylate-2-dimethylaminoethyl methacrylate methylmethacrylate copolymer , Polyvinyl acetate, polyvinylpyrrolidone.
  • hydroxypropylmethylcellulose Pharmacoat 603 or 606, Shin-Etsu
  • hydroxypropylcellulose hydroxypropylcellulose
  • ethylcellulose ethylcellulose
  • cellulose acetate phthalate ammoniomethacrylate copolymer
  • USP ammoniomethacrylate copolymer
  • USP methacrylic acid copolymer type C
  • Tabletting mixture (B) consisting of 320 g of caffeine and 320 g of a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the ratio 8: 2, 80 g Kollidon ® VA 64 (copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate in the ratio 6: 4) and 3.6 g of Mg stearate
  • Tabletting mixture (C) consisting of 320 g of caffeine and 360 g of a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the ratio 8: 2, 160 g of Kollidon ® VA 64 and 4.2 g Mg stearate;
  • Table 1 Composition of tablet batches [mg]: charge: A B C caffeine 160 160 160 Kollidon SR 160 160 180 Kollidon VA64 - 40 80 Mg stearate 1.6 2 1.8 Breaking strength [N] 295 325 > 325 Friability [%] 0.01 ⁇ 0.01 ⁇ 0.01 Drug release [%] Time K.SR 160 mg K.SR/K.VA 64 160/40 mg K.SR/K.VA 64 160/80 mg [H] [A] [B] [C] 0 0 0 0 0.5 10.9 15.2 17.5 1 16.9 21.6 22.9 1.5 20.7 25.4 28.0 2.19 24.4 29.5 32.0 3 29.7 35.2 37.8 4 33.9 38.7 41.9 6 40.3 44.8 51,7 8th 46.1 51.4 61.0 12 55.8 64.4 74.3 16 64.4 72.7 83.8
  • Kollidon ® VA 64 accelerates the release and improves the mechanical properties.
  • Tableting mixture See Example 1.
  • Tabletting mixture (E) consisting of 320 g of caffeine and 20 g of Methocel K 100 M and 1.7 g of Mg stearate.
  • Table 3 Composition of tablet batches [mg]: charge: A D e caffeine 160 160 160 Kollidon SR 160 160 - Methocel K100M - 10 10 Mg stearate 1.6 1.65 0.85 Breaking strength [N] 295 305 132 Friability [%] 0.01 0.01 0.18 Drug release [%] Time K.SR 160 mg K.SR / Methocel 160/10 mg Methocel 10 mg [H] [A] [D] [E] 0 0 0 0 0.5 9.46 5.0 67.7 1 15.19 8.9 88.0 1.5 18.22 12.5 92.7 2 22,03 16.1 93.2 3 26.61 20.7 94.0 4 31.65 25.6 - 6 39.27 33.5 - 8th 46.11 38.7 - 12 58,10 49.5 - 16 67.21 56.9 -
  • Methocel ® K 100 M Even a slight addition of Methocel ® K 100 M leads to a slow release with excellent mechanical properties. Tablets only containing 10 mg Methocel ® K 100 M show no sustained-release action.
  • Diclofenac tablets with hydroxypropylmethylcellulose (Methocel ® K 100 M)
  • Tabletting mixture (G) consisting of 200 g of diclofenac and 200 g of a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the ratio 8: 2, 40 g of Methocel ® K 100 M and 6.0 g Mg stearate;
  • Tabletting mixture (H) consisting of 200 g diclofenac-Na and 200 g of a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the ratio 8: 2, 100 g of Methocel K 100 M ® and 6.0 g Mg stearate.
  • Tabletting mixture (I) consisting of 200 g diclofenac-Na and 200 g Methocel ® K 100 M and 6.0 g Mg stearate.
  • Table 5 Composition of tablet batches [mg]: charge: F G H I Diclofenac sodium 100 100 100 100 Kollidon SR 100 100 100 - Methocel K100M - 20 50 100 Mg stearate 3 3 3 3 3 Breaking strength [N] 218 244 270 106 Friability [%] 0.01 0.01 0.01 0.15 Drug release [%] Time K.SR 100 mg K.SR / Methocel 100/20 (mg) K.SR / Methocel 100/50 mg Methocel 100 mg [H] [F] [G] [H] [I] 0 0 0 0 0.56 5.4 5.0 3.7 33.2 1 11.5 10.8 9.2 61.5 1.5 18.8 16.1 13.8 77.9 2 27.0 21.8 17.4 87.7 3 37.0 31.7 22.5 89.0 4 49.0 42.0 31.3 92.6 6.12 74.1 63.0 41.0 95.5 8th 99.8 80.0 53.3 98.3 12 98.9 92.8 67.0
  • the sustained release of a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone can be increased by Methocel ® K 100 M, although Methocel ® alone has almost no retarding effect on diclofenac.
  • the mechanical properties of the combination are better than those of the individual components.
  • Tableting mixture (A) See Example 1.
  • Table 7 Composition of tablet batches [mg]: charge: A K caffeine 160 160 Kollidon SR 160 160 Tylose M6 - 40 Mg stearate 1.6 1.8 Breaking strength [N] 295 > 350 Friability [%] 0.01 ⁇ 0.01 Drug release [%] Time K.SR 160 mg K.SR / Tylose 160/40 mg [H] [A] [K] 0 0 0 0.5 10.9 5.7 1 16.9 10.5 1.5 20.7 14.2 2 24.4 17.2 3 29.7 22.7 4 33.9 27.1 6 40.3 35.2 8th 46.1 40.4 12 55.8 50.7 16 64.4 60.1
  • Tableting mixture (A) See Example 1.
  • Table 9 Composition of tablet batches [mg]: charge: A L caffeine 160 160 Kollidon SR 160 160 stearic acid - 40 Mg stearate 1.6 1.8 Breaking strength [N] 295 274 Friability [%] 0.01 0.02 Drug release [%] Time K.SR 160 mg K.SR / stearic acid 160/40 mg [H] [A] [L] 0 0 0 0.5 10.9 7.3 1 16.9 11.5 1.5 20.7 14.8 2 24.4 17.2 3 29.7 21.8 4 33.9 24.7 6 40.3 30.0 8th 46.1 34.4 12 55.8 43.4 16 64.4 49.7
  • Tabletting mixture (N) consisting of 320 g of propranolol HCl and 320 g of a formulated mixture of polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone in the ratio 8: 2, 80 g of Kollicoat MAE 100 P ® and 7.2 g Mg stearate.
  • Kollicoat ® MAE 100P improves the mechanical properties and reduces the release.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft nicht schwimmfähige feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung bei gleichzeitig hoher mechanischer Stabilität, enthaltend neben einer vorformulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon noch weitere wasserlösliche Polymere oder lipophile Zusatzstoffe.
  • Retardierte Darreichungsformen gewinnen eine immer größere Bedeutung, zum einen, weil die Verabreichungshäufigkeit reduziert werden kann und zum anderen, weil sie zu einer Reduzierung der Blutspiegelschwankungen führen. Der kleinere maximale Blutspiegel kann die Schwere von dosisabhängigen Nebenwirkungen verringern und so beispielsweise bei Arzneimitteln die Verträglichkeit verbessern. Die größere minimale Plasmakonzentration erhöht die Wirksamkeit besonders von Wirkstoffen, bei denen eine bestimmte Konzentrationsschwelle nicht unterschritten werden sollte.
  • Die gewünschte protahiert-kontrollierte Wirkstofffreigabe kann durch die Einbettung des Wirkstoffes in eine inerte Matrix erfolgen. Solche (Retard-)Matrixtabletten werden in der Regel durch Direktverpressung der entsprechenden Pulvermischung oder durch vorgeschaltete Granulation mit anschließender Komprimierung hergestellt. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung einzeldosierter fester Matrix-Formlinge bietet das Extrusionsverfahren. Nach dem Verpressen oder Extrudieren bildet die Plastmasse ("Matrixretardierungsmittel") den porösen zusammenhängenden Gerüstkörper in dem der (die) Wirkstoff(e) homogen verteilt vorliegen. An die dafür geeigneten Gerüstbildner ("Matrixretardierungsmittel") stellt man die für die entsprechende Verarbeitungstechnologie (v.a. Direkttablettierung) notwendigen physikalisch-chemischen Anforderungen, u.a. gute Fließfähigkeit und gute Verpreßbarkeit.
  • Das Verfahren der Direkttablettierung stellt einen vergleichsweise einfachen, preiswerten und zeitsparenden Prozeß insbesondere bei der Arzneiformherstellung dar und bietet dadurch der pharmazeutischen Industrie viele Vorteile. Zudem lassen sich durch die Direkttablettierung auch hitze- und/oder feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe verarbeiten.
  • Generelle Anforderungen an einen Hilfsstoff für die Herstellung von direkttablettierbaren Retardmatrixtabletten sind demnach:
    • gute Fließfähigkeit
    • hohe plastische Verformbarkeit
    • geringe Entmischungstendenz in der Tablettiermischung
    • Ausbildung einer ausreichend mechanisch stabilen Matrix für Lagerung, Transport und Anwendung
    • gutes Retardierungspotential
    • Retardierung unabhängig von pH-Wert, Ionenstärke, mechanischer Beanspruchung
    • inertes Verhalten gegenüber sämtlichen Wirkstoffen
  • Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel®), der bisher am häufigsten für Matrixtabletten eingesetzte Hilfsstoff, zeigt den deutlichen Nachteil einer schlechten Fließfähigkeit, einer niedrigen Plastizität und einer schlechten Verpreßbarkeit.
  • Andere zur Matrixretardierung übliche Hilfsstoffe sind z.B. Hydroxypropylcellulose, Xanthan und Alginsäure. Insgesamt sind bei Einsatz der bisher zur Matrixretardierung üblichen Hilfsstoffe folgende Probleme offensichtlich:
    • schlechte Fließfähigkeit
    • schlechte Verpreßbarkeit
    • Klebeneigung
    • Ungünstige Beeinflussung des Wirkstofffreisetzungsprofils durch Einflüsse wie pH-Wert, lonenstärke und mechanische Beanspruchung usw.
    • Chargenvariabilität mit einhergehender Änderung der Produkteigenschaften insbesondere bei Produkten natürlichen Ursprungs.
  • Tabletten sollten mechanisch sehr stabil sein, weil sonst Abrieb und Bruch während der weiteren Verarbeitung, z.B. bei Coating und Verpackung, entstehen.
  • Die Beurteilung der Erosionsstabilität für Matrixretardformulierungen ist insofern von Bedeutung, da z.B. die Peristaltik des Magen- und Darmtraktes die Freigabecharakteristik maßgeblich beeinflussen kann. Gerade bei Methocel® mit quellungskontrollierter Retardierungsmatrix könnten beispielsweise durch Reibung mit Nahrungsbestandteilen die gequollenen Polymerschichten unkontrollierbar abgeschliffen werden, was einer kontrollierten Matrixretardierung widerspricht. Eine in-vitro - in-vivo Korrelation ist so äußerst fraglich.
  • Inerte Matrixbildner wie z.B. Ethylcellulose, Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudragit® RS oder RL), Stearylalkohol und Stearinsäure zeigen ebenfalls zahlreiche Nachteile wie schlechte Fließfähigkeit, schlechte Verpreßbarkeit, Klebeneigung, Beeinflussung der Wirkstofffreisetzung durch pH-Wertänderungen und Chargenvariabilität. Hinzu kommt, daß durch die hohe Lipophilie einiger dieser Stoffe Wirkstoffe in der Matrix zum Teil vollständig eingeschlossen werden, wodurch keine vollständige Freisetzung der gesamten Dosis erfolgt. Dies ist insbesondere bei der Verwendung für Arzneimittel nicht akzeptabel.
  • Die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon ist, da es sich um eine innige Verbindung eines lipophilen mit einem hydrophilen Polymer handelt, für die Retardierung besser als die oben genannten Stoffe geeignet. Solche Kombinationen sind beschrieben in US-Patent 5,490,990.
  • Aus der EP-A 1 138 320 sind wirkstoffhaltige Schwimmformen bekannt, die eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrolidon enthalten.
  • Aus der EP-A 0 231 826 sind theophyllinhaltig Retardtabletten bekannt, die neben Celluloseacetatphthalat als Hilfsstoffe Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthalten. Dabei wird der Wirkstoff mit Celluloseacetatphthalat und Polyvinylpyrrolidon granuliert und dieses Granulat mit Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon und einem Schmiermittel gemischt und zu Tabletten verarbeitet.
  • Arzneistoffmatrices auf Basis einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon bilden während der Magen-Darm-Passage nach und nach feine Poren, durch die der Arzneistoff langsam hinausdiffundiert. Die inerte, wirkstofffreie Hilfsstoffmatrix wird dann unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Damit geschieht die Freigabe des Wirkstoffes weitgehend unabhängig von äußeren Faktoren wie Füllungsgrad des Magens, Darmmotilität usw.
  • Die diffusionskontrollierte Freigabe aus solchen Matrices kann mathematisch mit folgender Gleichung beschrieben werden: Q = D ⋅ ε τ - ( 2 ⋅ A - ε ⋅ C s ) ⋅ C s ⋅ ⁢ t
    Figure imgb0001
  • Die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon vereint eine hohe mechanische Stabilität bei gleichzeitiger guter Retardierung. Die exzellenten Fließeigenschaften und die hohe Plastizität ermöglichen eine Verarbeitung von ansonsten kritischen Tablettiermischungen. Als synthetisches Produkt entfallen selbstverständlich die Nachteile eines Naturproduktes, wie schwankende Produktqualitäten durch Chargeninhomogenität.
  • Die Einstellung der Wirkstofffreisetzung muß prinzipiell bei jedem Wirkstoff individuell erfolgen, da sie sich an den pharmakologischen, biochemischen und physiko-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und der gewünschten Wirkdauer orientieren muß. Es ist bekannt, daß die Wirkstofffreisetzung durch eine Erhöhung oder Erniedrigung des Anteils an der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon verändert werden kann. Bei verschiedenen Wirkstoffen führt diese Variationsmöglichkeit nicht zu einem befriedigenden Ergebnis. Außerdem verändert sich dabei immer die Größe einer Tablette.
  • Bei schwerlöslichen Wirkstoffen würde eine recht geringe Menge an der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon zur Retardierung ausreichen, jedoch sind die Schwankungen in der Freisetzung von Tablette zu Tablette recht groß, da der Gerüstaufbau Zufälligkeiten unterworfen ist und die mechanische Stabilität der Tablette schlecht ist. Die Einarbeitung einer größeren Menge an der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon wäre wünschenswert.
  • Bei anderen Wirkstoffen stört die etwas zu schnelle anfängliche Freisetzung, da bei nicht quellenden Gerüstmatrices die Freisetzung nach dem "Wurzel-t-Gesetz" erfolgt. Es wäre daher wünschenswert, diese schnelle anfängliche Freisetzung durch Zumischungen zur Tablettenrezeptur zu verringern, ohne daß die Vorteile der Polyvinylacetat - Polyvinylpyrrolidon - Matrix verlorengehen.
  • Bei sehr leicht wasserlöslichen Wirkstoffen ist die Freisetzung aus einer Polyvinylacetat - Polyvinylpyrrolidon - Matrix oft recht schnell, bzw. es werden große Mengen an Polyvinylacetat - Polyvinylpyrrolidon benötigt, die die Form stark vergrößern und schwer schluckbar machen. Solche Stoffe können bisher mit diesem Retardierungsmittel nur schlecht retardiert werden.
  • Möglichkeiten zur Einstellung dieser Freisetzungsprofile unter Erhalt des Gerüstes und der mechanischen Stabilität sind bisher nicht bekannt.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine feste orale Darreichungsform mit retardierter Wirkstofffreisetzung bei gleichzeitig hoher mechanischer Stabilität zu entwickeln.
  • Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch nicht schwimmfähige orale Darreichungsformen mit retardierter wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität enthaltend
    1. (a) einen oder mehrere Wirkstoffe
    2. (b) eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
    3. (c) wasserlösliche Polymere oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusatzstoffe
    4. (d) sowie weitere, übliche Hilfsstoffenwobei das Verhältnis Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon 6:4 bis 9:1 beträgt.
  • Bevorzugt werden die Darreichungsformen für pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt. Sie können aber auch für jeden anderen Wirkstoff, bei dem eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist eingesetzt werden.
  • Durch den Zusatz an wasserlöslichen Polymeren oder lipophilen Zusatzstoffen kann die Freisetzung in fast beliebigen Grenzen variiert werden, bei gleichzeitig guter Fließfähigkeit der Tablettiermischung, hoher Bruchfestigkeit und niedrigem Abrieb der Tabletten. Durch den Zusatz von niedrigviskosen, nichtquellenden wasserlöslichen Polymeren, wie Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugsweise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, kann die Wirkstofffreisetzung beschleunigt werden.
  • Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40 %, bevorzugt von 2 bis 30 % bezogen auf das Tablettengesamtgewicht eingesetzt. Dies ist erforderlich bei sehr niedrig dosierten Wirkstoffen, wo die zum Gerüstaufbau erforderliche Menge an formulierter Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon eine zu starke Retardierung mit sich bringt. Ferner auch bei schwerlöslichen Wirkstoffen, bei denen niedrige Mengen an Retardierungsmittel zwar zu einer verzögerten Freisetzung führen, aber der Gerüstaufbau unvollständig ist, starken Schwankungen unterliegt und die mechanische Stabilität der Tabletten unzureichend ist. Dies ist insbesondere der Fall wenn der Wirkstoff schlecht preßbar ist.
  • Auch die schlechte Fließfähigkeit des Wirkstoffes kann dann durch die geringe Menge an formulierter Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon nicht entscheidend verbessert werden. Die Erhöhung des Anteils an Retardierungsmittel verbessert diese Eigenschaften, führt dann aber zu einer zu stark retardierten Freisetzung. Das wasserlösliche nicht quellende Polymer beschleunigt die Freisetzung und stabilisiert diese gegen äußere Einflüsse. Auch die Reproduzierbarkeit ist sehr viel besser. Die üblichen Tablettierhilfsstoffe wie Lactose, Calciumphosphate, Sorbit, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Stärke sind hierzu nicht oder nicht ausreichend in der Lage. Wahrscheinlich führt eine Wechselwirkung des wasserlöslichen Polymers mit einer formulierten Mischung aus den Polymeren Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon zu der sehr stabilen, preßdruckunabhängigen und reproduzierbaren Freisetzung. Auch die Bruchfestigkeit der Tabletten und der Abrieb zeigen ausgezeichnete Werte, oft sogar höher als ohne Zumischung wasserlöslicher Polymere.
  • Der Abrieb sollte kleiner 3 %, bevorzugt kleiner 1,5 %, besonders bevorzugt kleiner 1 % liegen.
  • Wasserlösliche aber quellende, hochviskose Polymere führen überraschenderweise zu einer langsameren Freisetzung. Es wäre zu erwarten gewesen, daß das inerte Gerüst durch das quellende Polymer zerstört wird und der Wirkstoff schneller freigesetzt wird. Daß dies nicht eintritt liegt wahrscheinlich an der großen Elastizität der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon. Die sich in den Poren des Gerüstes bildende hochviskose Lösung aus dem wasserlöslichen, quellenden Polymer blockiert diese und verlangsamt so die Diffusion des Wirkstoffes nach außen. Die Freisetzung ist häufig stärker verlangsamt als durch die beiden Komponenten alleine. Es ist eine synergistische Wirkung vorhanden. Hinzu kommt, daß auch die initiale Freisetzung durch eine Gelbildung an der Oberfläche reduziert wird und das Freisetzungsprofil dadurch "linearisiert" wird. Die mechanischen Eigenschaften der Tabletten bleiben auf einem sehr hohen Niveau.
  • Als wasserlösliche quellende Polymere können eingesetzt werden: Alginate, Pektine, Galactomannane, Carrageenane, Dextran, Curdlan, Pullulan, Gellan, Chitin, Gelatine, Xanthane, Hemicellulosen, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Stärkederivate wie Carboxymethylstärke, abgebaute Stärke, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere. Mögliche Salze dieser Stoffe sind ebenfalls eingeschlossen.
  • Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40 %, bevorzugt von 2 bis 30 % bezogen auf das Tablettengewicht eingesetzt.
  • Eine Verstärkung der Retardwirkung kann auch durch feinteilige lipophile Zusatzstoffe erfolgen. Hierbei lagern sich diese Zusatzstoffe in die Poren und Kanäle des Gerüstes aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon und blockieren diese. Es ist wichtig, daß diese Stoffe in kleiner Korngröße eingesetzt werden, da sie in grober Form keine bzw. nur eine geringe Wirkung entfalten. Als lipophile Zusatzstoffe können sowohl Polymere als auch niedermolekulare Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt sind allerdings die Polymere.
  • Zu diesen Zusatzstoffen zählen: Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylatester-Methacrylatester-Copolymerisate insbesondere Methylmethacrylat-Ethylacrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylate-Copolymer Typ A und Typ B, Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymere insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere, Fettalkohole wie Stearylalkohol, Fettsäuren wie Stearinsäure, Fettsäureester und Fettalkoholester, Glyceride, Wachse, Lecithin.
  • Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40 %, bevorzugt von 2 bis 30 % bezogen auf das Tablettengesamtgewicht eingesetzt.
  • In den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in Konzentrationen von 10 bis 80 %, vorzugsweise von 20 bis 60 % vor.
  • Das Verhältnis von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in der formulierten Mischung liegt zwischen 6:4 bis 9:1. Nicht in diesem Bereich liegende Verhältnisse zeigen nicht den gewünschten Effekt in Bezug auf Retardierung und mechanische Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen umfassen orale Darreichungsformen wie Tabletten, Extrudate, Pellets oder Granulate.
  • Sie können mittels Direktverpressung, Extrusion, Schmelzextrusion, Pelletierung oder Kompaktierung hergestellt werden.
  • Auch Trockengranulationsprozesse und Feuchtgranulationsprozesse können verwendet werden.
  • Kleinere Formlinge wie beispielsweise Pellets oder Mikrotabletten können auch in Kapseln eingebracht werden.
  • Natürlich können auch weitere übliche Tablettierhilfsstoffe beispielsweise Bindemittel, Streckmittel/Füllstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmittel, Aromen und Süßstoffe eingesetzt werden.
  • Als Schmiermittel können Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche verwendet werden.
  • Fließmittel können beispielsweise sein, Talk oder kolloidales Siliciumdioxid.
  • Bindemittel sind z.B. mikrokristalline Cellulose.
  • Sprengmittel können sein quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke. Stabilisatoren können sein Ascorbinsäure oder Tocopherol.
  • Als Füllstoffe können z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan- oder Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumphosphate oder organische Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit zugesetzt werden.
  • Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolinfarbstoffe, Indigotinfarbstoffe, Carotinoide, um die Darreichungsformen einzufärben, Opakisierungsmittel wie Titandiodid oder Talkum, um die Lichtdurchlässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.
  • Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können jeden Wirkstoff für den eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist enthalten.
  • Bevorzugt werden als Wirkstoffe Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffe, Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente, insbesondere bevorzugt aber pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt.
  • Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Verbindungen mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden. Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsgebiet kommen.
  • Als Beispiele seien hier die folgenden genannt:
  • Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytica, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulatia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.
  • Die Tablettenform kann in weiten Grenzen variiert werden. So sind gewölbte, biplane, runde, kantige Tabletten herstellbar wie auch oblong- oder football-shape-Formen. Die Größe wird nach oben limitiert durch die Schluckbarkeit nach unten durch maschinenbauliche Grenzen. Übliche Tablettengrößen liegen zwischen 1 und 16 mm, vorzugsweise zwischen 2 und 13 mm Durchmesser.
  • Daneben lassen sich auch Zwei- oder Mehrschichttabletten herstellen, bei denen eine Schicht die gesamte Dosis an Wirkstoff enthält oder zumindest sehr wirkstoffreich ist, während die andere Schicht sehr reich ist an der Kombination Polyvinylacetat-Polyvinylpyrrolidon. Dadurch kann zusätzlich die Wirkstofffreisetzung gezielt beeinflußt werden. Es ist sogar möglich, unter Verwendung von zwei oder mehreren Wirkstoffen diese mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten freizusetzen, indem sie völlig oder zum größten Teil getrennt in einzelne Schichten eingearbeitet werden.
  • Eine besondere Ausprägung ist die Herstellung von Manteltabletten, bei denen der Kern sehr wirkstoffreich ist bzw. sogar die Gesamtmenge an Wirkstoff enthalten kann, während die Hülle zu einem großen Teil aus der Kombination Polyvinylacetat-Polyvinylpyrrolidon besteht. Dadurch wird eine starke Retardierung erzeugt. Diese Form ist besonders für sehr leicht wasserlösliche Wirkstoffe, die stark retardiert werden sollen, geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten können auch durch Schmelzextrusion und anschließende Kalandrierung hergestellt werden.
  • Die Tabletten können in üblicher Weise mit einem Filmüberzug versehen werden. Dieses Coating kann wasserlöslich sein, dann dient es lediglich der Verbesserung des optischen Erscheinungsbildes bzw. der Überdeckung eines schlechten Geruches oder Geschmacks, es kann aber auch wasserunlöslich sein und dann zur weiteren Verringerung der Wirkstofffreisetzung verwendet werden. Dies ist notwendig, wenn eine sehr lange Wirkdauer angestrebt wird. Prinzipiell sind alle pharmazeutisch zugelassenen Coatingmaterialien einsetzbar, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 603 oder 606, Fa. Shin-Etsu), Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Ammoniomethacrylat Copolymer (USP), Methacrylsäure Copolymer Typ C (USP), Butylmethacrylat-2-dimethylaminoethylmethacrylatmethylmethacrylat-Copolymer, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
    • Beispiel 1 Coffein-Tabletten mit Copolyvidon (Kollidon® VA 64)
  • Tablettiermischung (A) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (= Kollidon®SR) und 3,2 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (B) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2, 80 g Kollidon® VA 64 (Copolymerisat aus Vinylacetat und Vinylpyrrolidon im Verhältnis 6:4) und 3,6 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (C) bestehend aus 320 g Coffein und 360 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2, 160 g Kollidon®VA 64 und 4,2 g Mg-Stearat;
  • Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm -Sieb, 10-minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EK0) bei einem Preßdruck von 18kN gepreßt.
  • Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeuntersuchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabegerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung. Tabelle 1: Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]:
    Charge: A B C
    Coffein 160 160 160
    Kollidon SR 160 160 180
    Kollidon VA64 - 40 80
    Mg-Stearat 1,6 2 1,8
    Bruchfestigkeit [N] 295 325 > 325
    Friabilität [%] 0,01 < 0.01 < 0,01
    Tabelle 2
    Wirkstofffreisetzung [%]
    Zeit K.SR 160 mg K.SR/K.VA 64 160/40 mg K.SR/K.VA 64 160/80 mg
    [h] [A] [B] [C]
    0 0 0 0
    0,5 10,9 15,2 17,5
    1 16,9 21,6 22,9
    1,5 20,7 25,4 28,0
    2,19 24,4 29,5 32,0
    3 29,7 35,2 37,8
    4 33,9 38,7 41,9
    6 40,3 44,8 51,7
    8 46,1 51,4 61,0
    12 55,8 64,4 74,3
    16 64,4 72,7 83,8
  • Der Zusatz von Kollidon®VA 64 beschleunigt die Freisetzung und verbessert die mechanischen Eigenschaften.
    • Beispiel 2 Coffein-Tabletten mit Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® K 100 M)
  • Tablettiermischung (A) Vgl. Bsp. 1. Tablettiermischung (D) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (=Kollidon®SR), 20 g Methocel®K 100M und 3,3 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (E) bestehend aus 320 g Coffein und 20 g Methocel K 100 M und 1,7 g Mg-Stearat.
  • Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EK0) bei einem Preßdruck von 18kN gepreßt.
  • Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeuntersuchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabegerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung. Tabelle 3: Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]:
    Charge: A D E
    Coffein 160 160 160
    Kollidon SR 160 160 -
    Methocel K100M - 10 10
    Mg-Stearat 1,6 1,65 0,85
    Bruchfestigkeit [N] 295 305 132
    Friabilität [%] 0,01 0,01 0,18
    Tabelle 4
    Wirkstofffreisetzung [%]
    Zeit K.SR 160 mg K.SR/Methocel 160/10 mg Methocel 10 mg
    [h] [A] [D] [E]
    0 0 0 0
    0,5 9,46 5,0 67,7
    1 15,19 8,9 88,0
    1,5 18,22 12,5 92,7
    2 22,03 16,1 93,2
    3 26,61 20,7 94,0
    4 31,65 25,6 -
    6 39,27 33,5 -
    8 46,11 38,7 -
    12 58,10 49,5 -
    16 67,21 56,9 -
  • Schon ein geringer Zusatz von Methocel®K 100 M führt zu einer verlangsamten Freisetzung bei ausgezeichneten mechanischen Eigenschaften. Tabletten nur mit 10 mg Methocel®K 100 M zeigen keine Retardwirkung.
    • Beispiel 3 Diclofenac-Tabletten mit Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® K 100 M)
  • Tablettiermischung (F) bestehend aus 200 g Diclofenac-Na und 200 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (=Kollidon®SR), 6 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (G) bestehend aus 200 g Diclofenac und 200 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2, 40 g Methocel®K 100 M und 6,0 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (H) bestehend aus 200 g Diclofenac-Na und 200 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2, 100 g Methocel® K 100 M und 6,0 g Mg-Stearat.
  • Tablettiermischung (I) bestehend aus 200 g Diclofenac-Na und 200 g Methocel® K 100 M und 6,0 g Mg-Stearat.
  • Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (8 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 106) bei einem Preßdruck von 10kN gepreßt.
  • Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeuntersuchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabegerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 16 h in Phosphatpufferlösung pH 6,8. Tabelle 5: Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]:
    Charge: F G H I
    Diclofenac-Na 100 100 100 100
    Kollidon SR 100 100 100 -
    Methocel K100M - 20 50 100
    Mg-Stearat 3 3 3 3
    Bruchfestigkeit [N] 218 244 270 106
    Friabilität [%] 0,01 0,01 0,01 0,15
    Tabelle 6
    Wirkstofffreisetzung [%]
    Zeit K.SR 100 mg K.SR/Methocel 100/20 (mg) K.SR/Methocel 100/50 mg Methocel 100 mg
    [h] [F] [G] [H] [I]
    0 0 0 0 0
    0,56 5,4 5,0 3,7 33,2
    1 11,5 10,8 9,2 61,5
    1,5 18,8 16,1 13,8 77,9
    2 27,0 21,8 17,4 87,7
    3 37,0 31,7 22,5 89,0
    4 49,0 42,0 31,3 92,6
    6,12 74,1 63,0 41,0 95,5
    8 99,8 80,0 53,3 98,3
    12 98,9 92,8 67,0 97,9
    16 100,0 97,4 79,8 98,5
  • Die Retardwirkung einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon läßt sich durch Methocel® K 100 M steigern, obwohl Methocel® alleine nahezu keine Retardwirkung auf Diclofenac besitzt. Die mechanischen Eigenschaften der Kombination sind besser als die der Einzelkomponenten.
    • Beispiel 4 Coffein-Tabletten mit Methylhydroxyethylcellulose (Tylose® M6)
  • Tablettiermischung (A) Vgl. Bsp. 1. Tablettiermischung (K) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (= Kollidon® SR), 80 g Tylose® M6 und 3,6 g Mg-Stearat.
  • Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10-minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EK0) bei einem Preßdruck von 18kN gepreßt.
  • Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeuntersuchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabegerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung. Tabelle 7: Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]:
    Charge: A K
    Coffein 160 160
    Kollidon SR 160 160
    Tylose M6 - 40
    Mg-Stearat 1,6 1,8
    Bruchfestigkeit [N] 295 > 350
    Friabilität [%] 0,01 < 0,01
    Tabelle 8
    Wirkstofffreisetzung [%]
    Zeit K.SR 160 mg K.SR/Tylose 160/40 mg
    [h] [A] [K]
    0 0 0
    0,5 10,9 5,7
    1 16,9 10,5
    1,5 20,7 14,2
    2 24,4 17,2
    3 29,7 22,7
    4 33,9 27,1
    6 40,3 35,2
    8 46,1 40,4
    12 55,8 50,7
    16 64,4 60,1
  • Der geringe Zusatz von Tylose verlangsamt die Freisetzung und verbessert deutlich die mechanischen Eigenschaften.
    • Beispiel 5 Coffein-Tabletten mit Stearinsäure
  • Tablettiermischung (A) Vgl. Bsp. 1. Tablettiermischung (L) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (= Kollidon® SR), 40 g Stearinsäure und 3,6 g Mg-Stearat.
  • Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EK0) bei einem Preßdruck von 18kN gepreßt.
  • Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeuntersuchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabegerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung. Tabelle 9: Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]:
    Charge: A L
    Coffein 160 160
    Kollidon SR 160 160
    Stearinsäure - 40
    Mg-Stearat 1,6 1,8
    Bruchfestigkeit [N] 295 274
    Friabilität [%] 0,01 0,02
    Tabelle 10
    Wirkstofffreisetzung [%]
    Zeit K.SR 160 mg K.SR/Stearinsäure 160/40 mg
    [h] [A] [L]
    0 0 0
    0,5 10,9 7,3
    1 16,9 11,5
    1,5 20,7 14,8
    2 24,4 17,2
    3 29,7 21,8
    4 33,9 24,7
    6 40,3 30,0
    8 46,1 34,4
    12 55,8 43,4
    16 64,4 49,7
  • Der geringe Zusatz von Stearinsäure verlangsamt die Freisetzung des Wirkstoffes deutlich.
    • Beispiel 6 Propranolol-Tabletten mit Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (Kollicoat® MAE 100 P)
  • Tablettiermischung (M) bestehend aus 320 g Propranolol-HCl und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 (= Kollidon® SR),
    und 6,4 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (N) bestehend aus 320 g Propranolol-HCl und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2, 80 g Kollicoat® MAE 100 P und 7,2 g Mg-Stearat.
  • Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10-minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 106) bei einem Preßdruck von 18kN gepreßt.
  • Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeuntersuchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabegerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung. Tabelle 11: Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]:
    Charge: M N
    Propranolol 160 160
    Kollidon SR 160 160
    Kollicoat MAE 100P - 40
    Mg-Stearat 3,2 3.6
    Bruchfestigkeit [N] 216 271
    Friabilität [%] 0,02 0,02
    Tabelle 12
    Wirkstofffreisetzung [%]
    Zeit K.SR 160 mg K.SR/K. MAE 160/40 mg
    [h] [M] [N]
    0 0 0
    0,5 19,4 10,0
    1 25,3 15,5
    1,5 31,8 18,9
    2 38,0 22,4
    2,5 41,5 24,6
    3 45,8 26,5
    4 53,9 30,6
    5 59,7 33,4
    6 64,2 34,7
    7 68,9 36,6
    8 71,8 38,2
    9 74,8 40,4
    10 77,3 41,7
    11 79,4 43,7
    12 81,8 45,4
    16 86,3 51,7
  • Der Zusatz von Kollicoat® MAE 100P verbessert die mechanischen Eigenschaften und reduziert die Freisetzung.

Claims (20)

  1. Nicht schwimmfähiges orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität, enthaltend
    a) einen oder mehrere Wirkstoffe
    b) eine vorformulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
    c) wasserlösliche Polymeren oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusatzstoffe
    d) sowie weitere, übliche Hilfsstoffe,
    wobei das Verhältnis Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon 6:4 bis 9:1 beträgt.
  2. Orale Darreichungsformen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8:2 eingesetzt wird.
  3. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Darreichungsformen um Tabletten, Extrudate, Pellets oder Granulate handelt.
  4. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches oder wasserunlösliches retardierendes Coating auf die orale Darreichungsform aufgebracht wird.
  5. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen bzw. lipophilen Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe der: Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Dlockpolymerisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugsweise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, sowie Salzen davon.
  6. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen quellenden Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe der: Alginate, Pektine, Galactomannane, Carrageenane, Dextran, Curdlan, Pullulan, Gellan, Chitin, Gelatine, Xanthane, Hemicellulosen, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Stärkederivate wie Carboxymethylstärke, abgebaute Stärke, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere, sowie Salzen davon.
  7. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Anspruche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophilen Zusatzstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der: Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Hdroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylatester-Methacrylatester-Copolymerisate insbesondere Methylmethacrylat-Ethylacrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylate-Copolymer Typ A und Typ B, Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymere insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere, Fettalkohole wie Stearylalkohol, Fettsäure wie Stearinsäure, Fettsäureester und Fettalkoholester, Glyceride, Wachse, Lecithin.
  8. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie mittels Direktverpressung, Extrusion, Schmelzextrusion, Pelletierung, Kompaktierung, Feuchtgranulierung hergestellt werden.
  9. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als übliche Hilfsstoffe Bindemittel, Streckmittel/Füllstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmittel, Aromen und Süßstoffe eingesetzt werden.
  10. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in einem Anteil von 10 bis 80 %, bezogen auf das Tablettengesamtgewicht, vorliegt.
  11. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen Polymere und/oder die lipophilen Zusatzstoffe in einem Anteil von 1 bis 40 %, bezogen auf das Tablettengesamtgewicht, vorliegen.
  12. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche Polymere Hydroxypropylmethylcellulosen eingesetzt werden.
  13. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche Polymere Polyvinylpyrrolidone oder Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere eingesetzt werden.
  14. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Manteltablette mit wirkstoffreichem Kern handelt.
  15. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffe, Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente oder pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  16. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  17. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytica, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulatia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika,Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.
  18. Arzneimittel zur verzögerten Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine orale Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 handelt.
  19. Verwendung der oralen Darreichungsformen gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 17 zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
  20. Verwendung der oralen Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, zur verzögerter Wirkstofffreisetzung von Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffen, Vitaminen, Mineralstoffen oder Spurenelementen.
EP01105547A 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität Expired - Lifetime EP1138321B1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015479 2000-03-29
DE10015479A DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2000-03-29 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EP1138321A2 EP1138321A2 (de) 2001-10-04
EP1138321A3 EP1138321A3 (de) 2002-01-02
EP1138321B1 true EP1138321B1 (de) 2007-01-03

Family

ID=7636758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01105547A Expired - Lifetime EP1138321B1 (de) 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20010038852A1 (de)
EP (1) EP1138321B1 (de)
JP (1) JP2001278813A (de)
CN (1) CN1213738C (de)
AT (1) ATE350018T1 (de)
DE (2) DE10015479A1 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
DE60323482D1 (de) * 2002-05-06 2008-10-23 Massachusetts Inst Technology Diffusionskontrollierte arzneiform sowie herstellungsmethode mittels dreidimensionalem drucken
JP2004147041A (ja) * 2002-10-24 2004-05-20 Mitsubishi Electric Corp 検出回路及び復号回路
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
KR20050083816A (ko) * 2002-10-25 2005-08-26 라보팜 인코포레이트 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물
MY142195A (en) * 2002-10-25 2010-10-15 Labopharm Inc Controlled-release compositions
BR0315657A (pt) * 2002-10-25 2005-09-13 Labopharm Inc Formulação de dosagem sólida, comprimido para liberação controlada, método de fabricar uma medicação de liberação controlada, composição farmacêutica e uso de uma composição
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10339864A1 (de) * 2003-04-30 2005-01-20 Ipc Process-Center Gmbh & Co Coffein enthaltende Tablette
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
ATE365545T1 (de) * 2003-08-06 2007-07-15 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
BRPI0506710A (pt) * 2004-01-06 2007-05-02 Panacea Biotec Ltd composições farmacêuticas de liberação controlada
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
KR100582350B1 (ko) * 2004-02-17 2006-05-22 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제
KR100574554B1 (ko) * 2004-05-28 2006-04-27 한미약품 주식회사 니아신의 경구투여용 서방성 조성물
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
EP1814528A2 (de) * 2004-10-08 2007-08-08 Rubicon Research Private Limited Verfahren zur herstellung einer stark komprimierbaren metforminzusammensetzung mit kontrollierter freisetzung
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
JP2008540541A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 放出制御ファムシクロビル医薬組成物
EP1898886B1 (de) 2005-07-01 2019-09-04 Rubicon Research Pvt Ltd. Neuartige dosierungsform mit verzögerter freisetzung
ZA200802602B (en) * 2005-08-24 2009-10-28 Rubicon Res Pvt Ltd Controlled release formulation
BRPI0615860B8 (pt) 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
AU2012202717B2 (en) * 2006-03-01 2014-06-26 Ethypharm Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
CA2645855C (en) 2006-03-16 2015-02-03 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
US20090169617A1 (en) * 2006-04-26 2009-07-02 Panagiotis Keramidas Controlled Release Formulations Comprising Uncoated Discrete Unit(s) and an Extended Release Matrix
EA015304B1 (ru) 2006-08-03 2011-06-30 Нитек Фарма Аг Лечение ревматоидного заболевания глюкокортикоидами с отсроченным высвобождением
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US20080078406A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Jessica Clayton Endotracheal tube and technique for using the same
EP2428204A3 (de) * 2006-12-07 2012-07-04 Schering Corporation pH-sensitive Matrixformulierung
CN101686931B (zh) * 2007-06-06 2013-06-19 巴斯夫欧洲公司 用于制备可咀嚼片剂和锭剂的药物配制剂
EP2349218B1 (de) 2008-10-07 2013-09-18 Basf Se Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
US20120058185A1 (en) * 2009-05-22 2012-03-08 Pattanayak Durgaprasad Stable pharmaceutical compositions of olanzapine and process for their preparation
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
EP2997965B1 (de) 2009-07-22 2019-01-02 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform für oxidationsempfindliche opioide
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
BR112014009033A2 (pt) * 2011-10-18 2017-10-17 Purdue Pharma Lp formulações de polímero acrílico
AR090695A1 (es) 2012-04-18 2014-12-03 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis
GB201207907D0 (en) 2012-05-04 2012-06-20 E Therapeutics Plc Treatment of depression
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3148512A1 (de) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Gegen entsorgung von ethanolischer dosis gesicherte mehrfachpartikel
CN104586829A (zh) * 2014-12-26 2015-05-06 济南齐拓医药科技有限公司 一种盐酸沙格雷酯缓释制剂
EP3285745A1 (de) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit sofortiger freisetzung und widerstand gegen lösungsmittelextraktion
WO2017025292A1 (en) * 2015-08-08 2017-02-16 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Gastro-resistant formulation containing posaconazole
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US10624888B2 (en) * 2016-03-31 2020-04-21 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent dosage forms
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US4837032A (en) * 1986-02-04 1989-06-06 Farval Ag Theophylline sustained release tablet
US4816259A (en) * 1987-02-12 1989-03-28 Chase Chemical Company, L.P. Process for coating gelatin capsules
US5256400A (en) * 1991-12-04 1993-10-26 Advanced Polymer Systems, Inc. Pressurized product delivery systems
DE4220782A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE19709663A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8192722B2 (en) 2003-08-06 2012-06-05 Grunenthal Gmbh Abuse-proof dosage form
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8114384B2 (en) 2004-07-01 2012-02-14 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol

Also Published As

Publication number Publication date
ATE350018T1 (de) 2007-01-15
US20010038852A1 (en) 2001-11-08
EP1138321A2 (de) 2001-10-04
JP2001278813A (ja) 2001-10-10
CN1316242A (zh) 2001-10-10
DE50111767D1 (de) 2007-02-15
CN1213738C (zh) 2005-08-10
DE10015479A1 (de) 2001-10-11
EP1138321A3 (de) 2002-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1138321B1 (de) Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
EP1138320B1 (de) Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
EP1166776B1 (de) Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung
EP2164462B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP2164461B1 (de) Kau- und lutsch-tabletten
EP2229151B1 (de) Salze von wirkstoffen mit polymeren gegenionen
EP1110544A2 (de) Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von oralen Darreichungsformen
EP2057984B1 (de) Retardtabletten mit Hydromorphon
US7338667B2 (en) Pharmaceutical formulation
BR122012031169A2 (pt) Uso de uma forma de dosagem sólida
EP2349218B1 (de) Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
DE102005054610B4 (de) Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
EP1830849B1 (de) Schnell freisetzende darreichungsformen für antibiotika
DE4310963C2 (de) Retardmikrotablette von beta-Phenylpropiophenonderivaten
DE60320039T2 (de) Tramadol-formulierungen mit verzögerter freisetzung und 24-stunden-wirksamkeit
DE602004007302T2 (de) Verfahren zur herstellung von komprimierten festen dosierungsformen, das gut zur verwendung mit schlecht wasserlöslichen arzneistoffen geeignet ist, und danach hergestellte komprimierte feste dosierungsformen
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung
WO2009135623A1 (de) Galanthaminhaltiges arzneimittel mit kontrollierter freisetzung
DE10044299A1 (de) Multipartikuläre Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1364644B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
CN103338755A (zh) 压制固体剂型
DE19725911A1 (de) Zusammensetzungen, die die Wirkstofffreisetzung verzögern
WO2015053620A1 (en) Betahistine composition
DD301323A7 (de) Verfahren zur herstellung einer theophyllin-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

PUAL Search report despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI

17P Request for examination filed

Effective date: 20020227

AKX Designation fees paid

Free format text: AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AXX Extension fees paid

Free format text: RO PAYMENT 20020227;SI PAYMENT 20020227

17Q First examination report despatched

Effective date: 20030820

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: RO SI

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070103

Ref country code: IE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070103

Ref country code: FI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070103

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070103

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REF Corresponds to:

Ref document number: 50111767

Country of ref document: DE

Date of ref document: 20070215

Kind code of ref document: P

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070403

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070414

GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

Effective date: 20070419

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070604

NLV1 Nl: lapsed or annulled due to failure to fulfill the requirements of art. 29p and 29m of the patents act
ET Fr: translation filed
REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FD4D

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

26N No opposition filed

Effective date: 20071005

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070331

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070331

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070331

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070404

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Payment date: 20080313

Year of fee payment: 8

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Payment date: 20080522

Year of fee payment: 8

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070103

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20070306

BERE Be: lapsed

Owner name: BASF A.G.

Effective date: 20090331

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20070103

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20090306

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20090331

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 16

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20160306

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 17

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20160306

PGRI Patent reinstated in contracting state [announced from national office to epo]

Ref country code: IT

Effective date: 20170710

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: PLFP

Year of fee payment: 18

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Payment date: 20200326

Year of fee payment: 20

Ref country code: IT

Payment date: 20200324

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20200326

Year of fee payment: 20

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 20200528

Year of fee payment: 20

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R071

Ref document number: 50111767

Country of ref document: DE

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: PE20

Expiry date: 20210305

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

Effective date: 20210305