DE69934781T2 - Morphinsulfat enthaltende mikrogranulate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Morphinsulfat enthaltende mikrogranulate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen Download PDFInfo
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Morphinsulfat-Formulierung mit sofortiger Freisetzung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1.
- Die vorliegende Erfindung erstreckt sich darüber hinaus auf das Herstellungsverfahren dieser Formulierung und auf die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate.
- In der vorliegenden Anmeldung wird unter „Morphinsulfat" das gegebenenfalls hydratisierte Sulfatsalz von (5 alpha, 6 alpha)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol verstanden.
- In der vorliegenden Erfindung wird unter „sofortiger Freisetzung" die Bereitstellung eines Wirkstoffes, in diesem Fall Morphinsulfat, im Organismus mit einer derartigen Geschwindigkeit bezeichnet, dass die Wirkstoffkonzentration im Plasma während einer Zeitspanne von weniger als ungefähr 4 Stunden therapeutisch wirksam ist und unterhalb der toxischen Konzentration liegt.
- Die orale Verabreichung von Morphin gilt als Behandlung der Wahl von chronischen Schmerzen.
- Das Dokument
EP 655 240 - Das Dokument
US 5 445 829 beschreibt eine Formulierung, welche eine Mischung aus Partikeln mit sofortiger Freisetzung und aus Partikeln mit verzögerter Freisetzung umfasst. Die Partikel mit sofortiger Freisetzung werden durch Aufsprühen einer Bindemittellösung auf eine Mischung von Wirkstoff und inerten Körnern erhalten. Die Partikel mit sofortiger Freisetzung enthalten ein Bindemittel, das zwischen 4 und 8 % der Mischung Morphinsulfat/Bindemittel ausmacht. - Das Dokument
US 5 026 560 beschreibt Granalien, die durch Zerstäuben von Pulver erhalten werden. Diese Granalien bestehen aus einem neutralen Kern, der mit einer Mischung von Wirkstoff und niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose überzogen ist. Das verwendete Bindemittel ist eine wässrige Hydroxypropylcelluloselösung. - Das Dokument WO 95/31972 beschreibt eine orale Mulitpartikel-Formulierung mit sofortiger Freisetzung, die Mikrogranalien umfasst, welche aus einem neutralen Kern, überzogen mit einer Mischung von Wirkstoff, insbesondere Morphinsulfat, und einem Verdünnungsmittel, wie Lactosehydrat, mit einer scheinbaren Dichte zwischen 0,4 und 0,9 g/ml einschließlich, bestehen. Das Dokument WO 95/31972 lehrt, dass die Fixierung von Morphinsulfat an neutrale Kerne die Beifügung eines Verdünnungsmittels erfordert, um gute Ergebnisse zu erzielen.
- Das Dokument WO 96/00066 beschreibt Morphintabletten zur oralen Verabreichung mit gesteuerter Freisetzung. Diese Tabletten werden durch aufeinanderfolgendes Pressen zweier Zusammensetzungen erhalten: einer ersten als „therapeutisch" bezeichneten Zusammensetzung, die durch Feuchtgranulierung einer Mischung erhalten wird, welche Morphinsulfat, ein oder mehrere Polyalkylenoxide und Polyvinylpyrrolidon enthält, und einer zweiten Zusammensetzung, die durch Feuchtgranulierung einer Mischung erhalten wird, welche ein Polyalkylenoxid, Natriumchlorid und Hydroxypropylmethylcellulose enthält. Die auf diese Weise erhaltene Tablette umfasst eine Wirkstoffzusammensetzung, die mit einer semipermeablen porösen Membran umhüllt ist, welche die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes steuert.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer oralen Morphinsulfat-Formulierung in Form von Mikrogranalien mit sofortiger Freisetzung nach Anspruch 1.
- Die Mikrogranalien gemäß der Erfindung weisen den Vorteil auf,
- – dank einer weiträumigen Verteilung der Granalien im Verdauungstrakt, die zu einer verbesserten Wirkstoffaufnahme beiträgt, die Verteilung der therapeutischen Wirkung zu optimieren,
- – das Auftreten von Bereichen mit einer erhöhten Wirkstoffkonzentration im Verdauungstrakt zu vermeiden,
- – eine stabile Formulierung darzustellen,
- – einen Träger für eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung der gleichen galenischen Form darzustellen,
- – durch ein Verfahren hergestellt werden zu können, das keinerlei organisches Lösungsmittel einsetzt.
- Die erfindungsgemäßen Mikrogranalien mit sofortiger Freisetzung sind dadurch gekennzeichnet, dass jede Mikrogranalie ein neutrales Trägerkorn umfasst, das mit einer Mischung von Morphinsulfat und einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel, wie Hydroxypropylmethylcellulose, umhüllt ist, wobei das Bindemittel 15 bis 40 Gew.-% der Mischung Morphinsulfat/Bindemittel ausmacht.
- Das neutrale Trägerkorn besteht aus Saccharose oder aus einer Saccharose-Stärke-Mischung, zum Beispiel in den Gewichtsverhältnissen 3/1. Der Durchmesser des neutralen Korns liegt bevorzugt zwischen 200 und 900 μm, noch bevorzugter zwischen 400 und 750 μm.
- Die Mikrogranalien sind von einer äußeren Schutzschicht umhüllt, die ein filmbildendes Mittel, bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, und ein aus pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln ausgewähltes Gleitmittel, insbesondere Talkum, enthält. Das Gleitmittel wird vorteilhafterweise in einem derartigen Anteil verwendet, dass es 10 bis 60 Gew.-% der Mischung Bindemittel/Gleitmittel ausmacht.
- Die äußere Schicht macht vorteilhafterweise 1 bis 5 Gew.-% der Gesamtmasse der Mikrogranalien vor der Umhüllung aus.
- Der Gehalt der erfindungsgemäßen Mikrogranalien an Morphinsulfat liegt bevorzugt zwischen 50 und 200 mg/g einschließlich.
- Die vorliegende Erfindung stellt Morphinsulfat-Mikrogranalien mit sofortiger Freisetzung bereit, gekennzeichnet durch ein Auflösungsprofil in Wasser, welches auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gepuffert ist und eine Temperatur von 37°C aufweist, mittels des Blattrührer-Auflösungsverfahrens bei 100 UpM, das derart verläuft, dass:
- – innerhalb von 30 Minuten über 70 Gew.-% des Wirkstoffes gelöst sind,
- – innerhalb von 60 Minuten über 90 Gew.-% des Wirkstoffes gelöst sind,
- Die mittlere Teilchengröße der erfindungsgemäßen Mikrogranalien liegt zwischen 0,5 und 2 mm einschließlich.
- Die vorliegende Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Morphinsulfat-Mikrogranalien mit sofortiger Freisetzung, das vollständig in wässrigem Medium durchgeführt wird.
- Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet vorteilhafterweise die Methode des Aufbringens auf neutrale Trägerkörner in einer perforierten Trommel oder in einem Luft-Fließbett oder durch jede andere in der pharmazeutischen Industrie geläufige Technologie zum Erhalt von Mikrogranalien.
- Das Verfahren umfasst einen Schritt des Aufbringens einer wässrigen Suspension von Morphinsulfat und einem Bindemittel auf neutrale Trägerkörner. Dieser Schritt besteht im Herstellen der Aufbringsuspension durch Lösen des Bindemittels in Wasser und anschließendes Suspendieren des Morphinsulfats in der erhaltenen Lösung und im anschließenden Aufsprühen der Aufbringsuspension auf die neutralen Körner.
- Das Bindemittel wird aus pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose ausgewählt.
- Die Mikrogranalien werden gegebenenfalls gesiebt und vorteilhafterweise mit einer wässrigen Suspension eines filmbildenden Mittels umhüllt. Die Suspension wird durch Lösen eines filmbildenden Mittels, das aus den pharmazeutisch annehmbaren filmbildenden Mitteln und insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose ausgewählt ist, in Wasser erhalten.
- In dieser schützenden Umhüllungslösung wird ein Gleitmittel suspendiert, das aus pharmazeutisch annehmbaren Gleitmitteln ausgewählt ist, und vorteilhafterweise wird Talkum in einem Anteil von 15 bis 70 Gew.-% der Trockenglasur des verwendeten filmbildenden Mittels verwendet.
- Die geschützten Mikrogranalien können mit Talkum geschmiert und/oder erneut gesiebt werden, bevor sie in Kapseln, in Blisterverpackungen oder Faltschachteln abgepackt werden.
- Die vorliegende Erfindung hat außerdem pharmazeutische Präparate zum Gegenstand, welche die erfindungsgemäßen, gegebenenfalls gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Mikrogranalien in einer Menge enthalten, die äquivalent zu einer Dosiseinheit an Morphinsulfat zwischen 1 und 100 mg einschließlich, bevorzugt zwischen 5 und 60 mg und noch bevorzugter zwischen 10 und 30 mg ist.
- Die erfindungsgemäßen Präparate liegen vorteilhafterweise in Form von Kapseln und/oder Beuteln vor, die der Patient entweder direkt schlucken oder mit der Mahlzeit vermischen kann.
- Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne deren Schutzbereich einzuschränken.
- Die einzige Figur stellt den zeitlichen Verlauf des geometrischen Mittelwertes der gemessenen Morphin-Plasmakonzentration bei
- – 30 Patienten, denen die erfindungsgemäße Mikrogranalien-Formulierung in Form von Kapseln verabreicht wurde (Kurve A),
- – 30 Patienten, denen eine trinkbare Morphinhydrochlorid-Formulierung aus dem Stand der Technik verabreicht wurde (Kurve B) dar.
- BEISPIEL 1: Aufbringung in der Trommel • Herstellung der aktiven Aufbringsuspension Gewichtsverhältnis der eingesetzten Rohstoffe
- Die Suspension wird in einem Behälter aus Edelstahl hergestellt. Das reine Wasser wird in den Behälter geschüttet und unter Rühren gesetzt. Das PHARMACOAT 603® (hergestellt von der Firma SHIN-ETSU) wird in kleinen Mengen inkorporiert.
- Das Rühren wird bis zur vollständigen Auflösung des PHARMACOAT 603® aufrechterhalten. Das Morphinsulfat wird in kleinen Mengen inkorporiert.
- Das Rühren wird bis zur vollständigen Homogenität der aktiven Suspension und während des gesamten Schritts des Aufbringens fortgesetzt.
- • Aufbringung der aktiven Morphinsulfat-Suspension auf die neutralen Trägerkörner
- NEUTRES 26® Trägerkörner (hergestellt von der Firma NP-PHARM) werden in eine perforierte Drehtrommel gegeben. Während des gesamten Schritts des Aufbringens wird eine Zirkulation warmer Luft durch das Mikrogranalienbett aufrechterhalten.
- Das Aufbringen von Morphinsulfat auf die NEUTRES 26® erfolgt durch kontinuierliches Aufsprühen der vorstehend beschriebenen Suspension.
- Die Menge der Mikrogranalien wird gegebenenfalls gesiebt, um die Homogenität der Korngrößen der Herstellungseinheit zu gewährleisten. Nach der Aufbringung wird eine Zirkulation nicht erwärmter Luft durch das Mikrogranalienbett aufrechterhalten, um sie auf Umgebungstemperatur zurückzubringen.
- Herstellung der schützenden Umhüllungssuspension Gewichtsverhältnis der eingesetzten Trägerstoffe
- Die Suspension wird in einem Behälter aus Edelstahl hergestellt. Das reine Wasser wird in den Behälter geschüttet und unter Rühren gesetzt.
- Das PHARMACOAT 603® wird in kleinen Mengen inkorporiert. Das Rühren wird bis zur vollständigen Auflösung des PHARMACOAT 603® aufrechterhalten. Talkum wird in kleinen Mengen inkorporiert.
- Das Rühren wird bis zur vollständigen Homogenität der Suspension und während des gesamten Schritts der Umhüllung mit einer Schutzschicht fortgesetzt.
- Umhüllung der Morphinsulfat-Mikrogranalien mit einer Schutzschicht
- Die zu schützenden Mikrogranalien werden in eine perforierte Drehtrommel gegeben. Während des gesamten Schritts der Umhüllung mit einer Schutzschicht wird eine Zirkulation warmer Luft durch das Mikrogranalienbett aufrechterhalten. Die Umhüllung mit einer Schutzschicht erfolgt bei den Morphinsulfat-Mikrogranalien durch kontinuierliches Aufsprühen der vorstehend beschriebenen Suspension. Nach der Umhüllung mit einer Schutzschicht wird eine Zirkulation nicht erwärmter Luft durch das Mikrogranalienbett aufrechterhalten, um sie auf Umgebungstemperatur zurückzubringen.
- Die Menge der Mikrogranalien wird gegebenenfalls gesiebt, um die Homogenität der Korngrößen der Herstellungseinheit zu gewährleisten.
- Endformel
- Auflösung der Granalien in Wasser
- Die Granalien werden in einer Blattrührerapparatur bei 100 UpM in 500 ml reinem Wasser mit einer Temperatur von 37°C gelöst.
- Das Ablesen der UV-Extinktion wird bei 285 und 310 nm vorgenommen.
- BEISPIEL 2: Aufbringung im Luft-Fließbett
-
- • Die Herstellung der aktiven Aufbringsuspension erfolgt wie in Beispiel 1.
- • Aufbringen der aktiven Morphinsulfat-Suspension auf die neutralen Trägerkörner NEUTRES 26® Trägerkörner werden in eine Luft-Fließbett-Vorrichtung gegeben.
- Das Aufbringen von Morphinsulfat auf die NEUTRES 26®, die durch einen warmen Luftstrom fluidisiert werden, erfolgt durch kontinuierliches Aufsprühen der vorstehend hergestellten Suspension. Die Menge der Mikrogranalien wird gegebenenfalls gesiebt, um die Homogenität der Korngrößen der Herstellungseinheit zu gewährleisten.
- • Die Herstellung der schützenden Umhüllungssuspension erfolgt wie in Beispiel 1.
- • Umhüllung der Morphinsulfat-Mikrogranalien mit einer Schutzschicht
- Die zu schützenden Mikrogranalien werden in eine Luft-Fließbett-Vorrichtung gegeben.
- Das Umhüllen mit der Schutzschicht erfolgt durch kontinuierliches Aufsprühen der vorstehend hergestellten Suspension auf die Morphinsulfatgranalien, die durch einen warmen Luftstrom fluidisiert werden.
- Nach der Umhüllung mit der Schutzschicht werden die Granalien im warmen Luftstrom belassen, um sie zu trocknen. Die Menge der Mikrogranalien wird gegebenenfalls gesiebt, um die Homogenität der Korngrößen der Herstellungseinheit zu gewährleisten. Endformel
- Auflösung der Granalien in Wasser Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen.
- BEISPIEL 3: Aufbringung im Luft-Fließbett
- Es wird wie in Beispiel 2 vorgegangen, nur die Menge der umhüllenden Schutzschicht wird reduziert. Endformel
- Auflösung der Granalien und 30 mg-Kapseln in Wasser Es wird wie in Beispiel 2 vorgegangen.
- BEISPIEL 4: Aufbringung in der Trommel
- Die Herstellung der aktiven Aufbringsuspension und die Aufbringung auf die neutralen Trägerkörner werden wie in Beispiel 1 durchgeführt.
- Die Herstellung der schützenden Umhüllungssuspension und die Umhüllung der Morphinsulfat-Mikrogranalien mit der Schutzschicht werden wie in Beispiel 1, aber unter Reduzierung der Menge der umhüllenden Schutzschicht durchgeführt.
- Endformel
- Auflösung der Granalien und Kapseln in Wasser Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen.
- KLINISCHE TESTS
- Die 30 mg-Kapseln, mit (A) bezeichnet, werden gegen eine trinkbare orale Morphinhydochlorid-Formulierung in Form von 0,1 %-igen Ampullen, mit (B) bezeichnet, auf Bioäquivalenz geprüft, wobei jede Ampulle 10 ml Lösung, entsprechend ungefähr 7,6 mg Morphin, enthält, während jede Kapsel 30 mg Mikrogranalien, entsprechend ungefähr 22,5 mg Morphin enthält.
- Die Studie wird als randomisierte Einfachblindstudie an 30 Patienten, denen A verabreicht wird, und an 30 Patienten, denen B verabreicht wird, durchgeführt.
- Die Plasmakonzentrationen von Morphin und Morphin-6-glucuronid (dem aktiven Metaboliten) werden durch Hochleistungsflüssigchromatographie-Massenspektrometrie gemessen.
- Es ist zu beobachten, dass die pharmakokinetischen Parameter, die mit den Kapseln (A) erhalten werden, welche die erfindungsgemäßen Mikrogranalien enthalten, mit denjenigen vergleichbar sind, die mit den Ampullen (B) erhalten werden, welche Morphinhydrochlorid in Lösung enthalten.
- Die Ergebnisse bezüglich der Plasmakonzentration von Morphin sind in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst:
- Es ist festzustellen, dass die optimalen Punkte des Verhältnisses A/B für die Parameter Cmax und AUC0-∞ sowie ihre reziproken Konfidenzintervalle im Bioäquivalenzbereich 80–125% liegen.
- Die Mikrogranalien-Kapseln der vorliegenden Erfindung sind demnach hinsichtlich Cmax, AUC0-∞ und Tmax bioäquivalent zu der trinkbaren oralen Morphinhydrochlorid-Formulierung aus dem Stand der Technik.
- Die Kurven, die den Verlauf des geometrischen Mittelwertes der Morphin-Plasmakonzentration als Funktion der Zeit für A und B darstellen, sind in der einzigen Figur dargestellt.
- Mit Morphin-6-glucuronid werden analoge Ergebnisse erhalten.
- Die Toleranzen der Formulierungen A und B sind vergleichbar und es wurde keinerlei störende Nebenwirkung beobachtet.
Claims (11)
- Morphinsulfat-Mikrogranalien mit sofortiger Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass: jede Mikrogranalie: – ein neutrales Trägerkorn umfasst, das mit einer homogenen Mischung von Morphinsulfat und einem pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel umhüllt ist, wobei das Bindemittel 15 bis 40 Gew.-% der Mischung Morphinsulfat/Bindemittel ausmacht, und – von einer äußeren Schutzschicht umhüllt ist, die ein filmbildendes Mittel und ein Gleitmittel enthält.
- Mikrogranalien nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel 10 bis 60 Gew.-% der Mischung Bindemittel/Gleitmittel ausmacht.
- Mikrogranalien nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel Talkum ist.
- Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die äußere Schicht 1 bis 5 Gew.-% der Gesamtmasse der Mikrogranalien vor der Umhüllung ausmacht.
- Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel und/oder das filmbildende Mittel Hydroxypropylmethylcellulose ist.
- Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ihr Gehalt an Morphinsulfat zwischen 50 und 200 mg/g einschließlich liegt.
- Mikrogranalien nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ihre mittlere Teilchengröße zwischen 0,5 und 2 mm einschließlich liegt.
- Verfahren zur Herstellung von Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es vollständig in wässrigem Medium durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Schritt des Aufbringens einer wässrigen Suspension, die Morphinsulfat und Bindemittel enthält, auf neutrale Trägerkörner in einer Zentrifuge oder in einem Luft-Fließbett umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die am Ende des Schrittes des Aufbringens erhaltenen Mikrogranalien mit einer wässrigen Suspension eines filmbildenden Mittels, wie Hydroxypropylmethylcellulose, umhüllt werden.
- Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Mikrogranalien nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder erhalten durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10 in einer Menge enthalten, die äquivalent zu einer Dosiseinheit an Morphinsulfat zwischen 1 und 100 mg einschließlich ist.
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