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Opioide,
die auch als Opioid-Agonisten bekannt sind, stellen eine Gruppe
von Wirkstoffen dar, die Opium- oder Morphin-ähnliche Eigenschaften aufweisen.
Opioide werden in erster Linie als moderat bis stark-wirkende Analgetika
eingesetzt; sie weisen aber gleichermaßen viele andere pharmakologische
Wirkungen auf, die Benommenheit, Atemnot („respiratory depression"), Stimmungsschwankungen
und Stimmungsverdüsterungen
(„mental
clouding") beinhalten,
ohne dass es zu einem Bewusstseinsverlust kommt. Opioide wirken
als Agonisten, indem sie mit stereospezifischen und sättigbarem
Bindungsstellen im Gehirn und anderen Geweben interagieren. Endogene
Opioid-ähnliche
Peptide sind vor allem in Gebieten des zentralen Nervensystems vorhanden,
für die
angenommen wird, das sie mit der Wahrnehmung von Schmerz, Bewegung,
Stimmung und Verhalten und der Regulation von neuroendokrinologischen
Funktionen in Beziehung stehen. Opium enthält mehr als 20 verschiedene
Alkaloide. Morphin, Codein und Papaverin gehören zu dieser Gruppe.
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Mitte
des 19. Jahrhunderts begann sich in der Medizin die Verwendung von
Reinalkaloiden wie z.B. Morphin an Stelle von unreinen Opiumpräpärationen
zu verbreitern. Die parenterale Verwendung von Morphin führte tendenziell
zu einer schwerwiegenderen Vielzahl von zwanghaftem Wirkstoffmissbrauch.
Das Problem der Opioidabhängigkeit
stimulierte die Suche nach potenten Analgetika, die kein Potential
für eine
Abhängigkeitsentwicklung
aufweisen sollten. 1967 gelangten die Forscher zu der Erkenntnis,
dass die komplexen Interaktionen zwischen Morphin-ähnlichen
Wirkstoffen, Antagonisten und den zum damaligen Zeitpunkt sogenannten „gemischten
Agonisten-Antagonisten" am
besten erklärt
werden konnte, wenn die Existenz mehr als eines Rezeptors für Opioide
und verwandte Wirkstoffe postuliert wurde. Mit dem Aufkommen neuer
vollständig
synthetischer Substanzen mit Morphin-ähnlichen Wirkungen wurde der
Begriff „Opioid" allgemein als eine
generische Bezeichnung für
alle exogenen Substanzen beibehalten, die stereospezifisch an eine
der verschiedenen Subspezies der Opioidrezeptoren binden und Agonistwirkungen
hervorrufen.
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Ein
charakteristisches Merkmal aller Opioidwirkstoffe ist das Potential
zur Toleranzentwicklung und physische Abhängigkeit als Folge wiederholter
Opioideinnahme und die Möglichkeit,
eine psychologische Abhängigkeit
(d.h. Sucht) zu entwickeln, stellt dabei eine der größten Bedenken
bei der Verwendung von Opioiden in der Behandlung von Schmerzen
dar, obwohl iatrogenische Sucht selten ist. Eine weitere mit der
Verwendung von Opioiden einhergehende ernste Befürchtung ist, dass diese Wirkstoffe
von einem Schmerzpatienten zu anderen (nicht Patienten) zu Entspannungszwecken
d.h. in die Sucht umgeleitet werden.
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Das
Gesamtmissbrauchspotential eines Opioids wird nicht durch einen
einzelnen Faktor bestimmt. Es handelt sich dabei um eine Mischung
von Faktoren, zu denen die Fähigkeit
des Wirkstoffes gehört,
die Art physischer Abhängigkeit
hervorzurufen, bei der ein Wirkstoffentzug zu ausreichendem Leiden
führt,
um ein wirkstoffsuchendes Verhalten zu fördern weiterhin gehören dazu
die Fähigkeit
des Wirkstoffes Entzugssymptome, die durch den Entzug von anderen
Wirkstoffen hervorgerufen werden, zu unterdrücken; das Ausmaß, mit dem der
Wirkstoff Euphorie induziert, die ähnlich zu der durch Morphin
und andere Opioide erzeugten Euphorie ist; die Toxizitätsmuster,
die auftreten, wenn der Wirkstoff oberhalb seiner normalen therapeutischen
Dosisspanne dosiert wird und die physischen Eigenschaften der Wirkstoffe
wie z.B. Wasserlöslichkeit.
Solche physischen Eigenschaften können darüber entscheiden, ob der Wirkstoff
wahrscheinlich durch parenterale Verabreichung missbraucht werden
wird.
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In
den Vereinigten Staaten beinhalten die Anstrengungen, zwanghafte
Wirkstoffbenutzer zu kontrollieren, die Kontrolle der Verfügbarkeit
des Wirkstoffes, in dem die Verwendung von Opioiden bei der Schmerzbehandlung
von zwanghaften Wirkstoffbenutzern Restriktionen unterworfen wird.
In der Praxis ist der Arzt häufig mit
der Wahl ausgesetzt potente Opioid-Analgetiga selbst Personen zu verabreichen,
die eine Prädisposition für die Entwicklung
psychologischer Abhängigkeit,
dass heißt
Sucht, von solchen Wirkstoffen zu besitzen scheinen. Angesichts
dieses Problems ist vorgeschlagen worden, dass diesen Patienten
kein Opioid verabreicht werden sollte, wenn andere Wirkstoffe ohne
Missbrauchspotential ausreichend sind. Zudem sollte diesen Patienten
nicht erlaubt werden, sich die Wirkstoffe selbst parenteral zu verabreichen.
Außerdem
sollten diesen Patenten lediglich auf einmal eine Menge Wirkstoff
ausgehändigt
werden, die nur für
wenige Tage ausreicht.
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Es
sind mindestens drei grundlegende Muster der Opioidverwendung und
Abhängigkeit
identifiziert worden. Das erste Muster beinhaltet Individuen, deren
Wirkstoffverwendung im Kontext einer medizinischen Behandlung beginnt
und die ihre anfänglichen
Versorgung z.B. durch Ärzte
erhalten. Ein anderes Muster beginnt mit experimentellen Wirkstoffverwendungen
oder zu „Erholungszwecken" und geht dann in
eine intensivere Verwendung über.
Ein drittes Muster beinhaltet Individuen, die nach einem der vorgenannten
Muster beginnen aber später
zu oralen Opioiden wie z.B. Methadon wechseln, die sie aus organisierten
Suchtbehandlungsprogrammen erhalten.
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Toleranz
beschreibt, dass die Notwendigkeit, die Opioiddosis über die
Zeit zu erhöhen,
um das gleiche Ausmaß an
Analgesie oder Euphorie zu erzielen bzw. die Beobachtung, dass die
wiederholte Verabreichung der gleichen Dosis in einer abgeschmälerten Analgesie,
Euphorie oder anderen Opioideffekten resultiert. Es ist beobachtet
worden, dass eine bemerkenswerte Toleranzentwicklung gegenüber den
atemdepressiven, analgetischen, sedatieven, emetischen und euphorischen
Effekten von Opioiden auftritt. Die Geschwindigkeit, mit der sich
diese Toleranz einem Abhängigen
oder in einem Patienten, der einer Schmerzbehandlung bedarf, entwickelt,
hängt jedoch
von dem Konsummuster ab. Wenn das Opioid regelmäßig verwendet wird, kann es notwendig
sein die Dosis zu erhöhen.
Toleranz entwickelt sich nicht gleichermaßen oder mit der gleichen Geschwindigkeit
gegenüber
allen Opioideffekten und selbst Konsumenten, die eine hohe Toleranz
gegenüber
den atemdepressiven Effekten aufweisen zeigen weiterhin Miosis und
Konstipation. Die Toleranz gegenüber
Opioiden verschwindet weitestgehend, wenn das Entzugssyndrom abgeschlossen
ist.
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Physische
Abhängigkeit
kann als Folge wiederholter Verabreichung oder einem ausgedehnten
Konsum von Opioiden auftreten. Physische Abhängigkeit manifestiert sich
graduell nachdem der Opioidkonsum eingestellt wird oder gezielt
hervorgerufen wird (z.B. innerhalb von 20 Minuten) durch Verabreichung
eines narkotischen Antagonisten (was als „hervorgerufener Entzug" bezeichnet wird).
Je nach Wirkstoff gegenüber
dem sich eine Abhängigkeit
entwickelt hat sowie der Konsumdauer und der Dosis, variieren die
Entzugssymptome in Zahl und Art, Dauer und Schwere. Die üblichsten
Entzugssymptome beinhalten Anorexie, Gewichtsverlust, Pupillenaufweitung,
Schüttelfrost
(„chills") im Wechsel mit äußerst starkem
Schwitzen, Unterleibskrämpfe, Übelkeit, Übergeben,
Muskelspasmen, eine Hyperempfindlichkeit, Lachrymation, Rinorrhea,
Gänsehaut
und erhöhtem
Herzschlag. Abstinenzsymptome beginnen typischerweise 24 bis 48
Stunden nach der letzten Dosis und die Symptome erreichen die maximale
Intensität
um den dritten Tag und können
bis zur dritten Woche nicht abnehmen.
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Die
psychologische Abhängigkeit
(d.h. Sucht) von Opioiden wird durch ein Wirkstoffsuchendes Verhalten
gekennzeichnet, dass auf das Erzielen einer Euphorie und den Ausbruch
aus z.B. psychosozioökonomischen
Drucksituationen gerichtet ist. Ein Abhängiger wird die Einnahme von
Opioiden für
nicht-medizinische Zwecke trotz des damit einhergehenden Schadens
für ihn
selbst fortsetzen.
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Opioid-Antagonisten
blockieren oder heben alle Opioid-Agonisteffekten typischerweise
in pharmakologischer Hinsicht auf. Eine Verwendung von Opioid-Antagonisten
ist eine einmalige Behandlung pro Tag mit Naltrexon, um euphorische
Effekte, die ansonsten durch die Verabreichung von Opioiden an Abhängigen erzielt
werden würden,
zu blockieren. Geringe Opioidantagonistdosen sind verwendet worden,
um zu bestimmen, ob Individuen physisch abhängig von Opioiden sind. Am
häufigsten
werden Opioidantagonisten verwendet, um Opioideffekte in Individuen,
die mit Opioidagonistwirkstoffen überdosiert worden sind, aufzuheben.
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Es
hat in der Vergangenheit Ansätze
im Stand der Technik gegeben a um das Missbrauchspotential, das
mit Opioidanalgetika verbunden ist, zu kontrollieren. Typischerweise
ist eine spezifische Dosis eines Opioidanalgetikums stärker wirksam,
wenn sie parenteral anstatt oral verabreicht wird. Daher besteht
ein populärer
Missbrauch von oralen Medikationen darin, das Opioid aus der Darreichungsform
zu extrahieren und anschließend
zu injizieren (wobei jedes „geeignete" Vehikle für die Injektion
verwendet wird), um ein sogenanntes „high" zu erreichen. Ansätze, um den Missbrauch einzugrenzen,
haben sich daher typischerweise darauf konzentriert, einen Opioidantagonisten
in die orale Dosierungsform zu integrieren, der selbst nicht bei
oraler Einnahme wirksam ist, der aber im wesentlichen die analgetischen
Effekte des Opioids blockieren wird, wenn jemand versucht, das Opioid
zu lösen
und parenteral zu verabreichen.
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Die
Kombination von Pentazocin und Naloxon ist z.B. in den Vereinigten
Staaten als Tabletten unter der Bezeichnung Talwin®Nx
von Sanofi-Winthrop kommerziell erhältlich. Talwin®Nx
enthält
Pentazozin-Hydrochlorid entsprechend 50 mg freier Base und Naloxon-Hydrochlorid entsprechend
0,5 mg freier Base. Talwin®Nx ist indiziert zur Behandlung
von moderaten bis starken Schmerzen. Die in dieser Kombination enthaltenden Menge
Naloxon hat bei oraler Einnahme keine Wirkung und wird nicht mit
der pharmakologischen Wirkung von Pentazocin interferieren. Wenn
diese Menge an Naloxon jedoch injiziert wird, ruft sie weitgehende
antagonistische Wirkungen gegenüber
narkotischen Analgetika hervor. Die Inkorporation von Naloxon soll
daher eine Missbrauchsform oral einzunehmendem Pentazocin eindämmen, bei
der die Dosierungsform solubilisiert und dann injiziert wird. Diese
Dosierungsform hat daher ein geringeres parenterales Missbrauchspotential
als frühere
orale Pentazocinformulierungen. Nichts desto trotz findet ein Patientenmissbrauch
nach wie vor über
die orale Einnahme statt, indem die Patienten z.B. mehrfache Dosierungen
auf einmal Einnehmen.
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Sushine,
et al. "Analgesic
Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination
Following Oral Administration",
Clin, J. Pain, 1988:4:35-40 berichten über die Wirkung, die die Zugabe
von 0,5 Miligramm Naloxon auf die analgetische Wirksamkeit von 50
mg Pentazozin haben. Es wurde gezeigt, dass die Kombination signifikant
weniger wirksam als Pentazocin alleine ist in Bezug auf die Summe
der Schmerzintensitätsunterschiede
(„sum
of the pain intensity difference",
SPID) sowie die Besserung und die Schmerzintensitätsunterschiede
(„pain
intensity differerence",
PID) nach 4 Stunden. Bei Patienten mit einem moderaten Basisschmerz
bewirkte die Kombination eine signifikant geringere Schmerzerleichterung
als Pentazocin im Hinblick auf SPID sowie die Linderung und PID
nach 3 und 4 Stunden. In Patienten mit einem starken Basisschmerz
wurde hingegen kein signifikanter Unterschied zwischen Pentazocin
alleine und der Kombination von Pentazocin und Naloxon beobachtet.
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Wang,
et al. "Crossover
and Parallel Study of Oral Analgesics", J. Clin Pharmacol 1981; 21:162-8 untersuchten
die Kombination von 0,25 mg Naloxon und Percodan® bestehend
aus 4,5 mg Oxycodone HCl, 0,28 mg Oxycodonterephthalat, 224 mg Aspirin,
160 mg Phenacetin und 32 mg Koffein) im Vergleich zu Percodan® alleine
und einem Plazebo in einer Crossover-Studie von Patienten mit chronischen
Schmerzen. Die Kombination ergab geringere Durchschnittswerte als
Parcodan® alleine
bei den meisten der stündlich
gemessenen analgetischen Parameter während der späteren Stunden
des Versuchs. Im Hinblick auf die Übersichtsvariablen („summary
variables") zeigte
die Kombination jedoch signifikanten Unterschiede zum Plazebo oder
Percodan®.
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Eine
festgesetzte Kombination aus Buprenorphin und Naloxon wurde 1991
in Neuseeland zur Behandlung von Schmerzen eingeführt (Temgesic®Nx,
Reckitt & Colman).
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Eine
festgesetzte Kombinationstherapie umfassend Tilidine (50 mg) und
Naloxone (4 mg) ist in Deutschland zur Behandlung schwerer Schmerzen
seit 1978 erhältlich
(Valoron®N,
Goedecke). Die Rationale für
die Kombination dieser Wirkstoffe ist die effektive Schmerzerleichterung
und die Verhinderung der Tilidinabhängigkeit durch Naloxon-induzierter Antagonismen
am Morphin-Rezeptor.
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US
Patent Nr. 3,773,955 (Pachter, et al.) beschreiben oral wirksame
analgetische Zusammensetzungen, die bei parenteraler Verabreichung
keine Analgesie, Euphorie oder physischer Abhängigkeit bewirken und daher
den parenteralen Missbrauch der analgetischen Wirkstoffe verhindern.
Solche Zusammensetzungen enthielten von ca. 0,1 mg bis ca. 10 mg
Naloxon pro analgetischer oraler Dosis. Dieses Dokument behandelte
nicht den oralen Missbrauch von Opioiden.
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US
Patent Nr. 3,493,657 (Lewenstein, et al.) beschreibt Zusammensetzungen
umfassend Naloxon und Morphin oder Oxymorphon. Die Zusammensetzungen
gewährleisteten
einen starken analgetischen Effekt ohne das Auftreten von unerwünschten
Nebenwirkungen wie z.B. Halluzinationen.
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US
Patent Nr. 4,457,933 (Gordon, et al.) beschrieb ein Verfahren zur
Verringerung des oralen und parenteralen Missbrauchspotentials von
starken analgetischen Wirkstoffen wie z.B. Oxycodon, Propoxyphen
und Pentazocin, in dem eine analgetische Dosis des Opioids mit Naloxon
in einem spezifischen vergleichsweise schmalen Verhältnis kombiniert
wurde. Die Oxycodon-Naloxon Zusammensetzungen wiesen ein Verhältnis von
2:5-5:1 Gewichtsteilen auf. Die bevorzugten Pentazozin-Naloxon Zusammensetzungen
wiesen ein Verhältnis
von 16-50:1 Gewichtsteilen
auf. Es wird ausgeführt,
dass die mit dem Opioid zu kombinierenden Naloxon Dosis im wesentlichen
die Möglichkeit
eines oralen oder parenteralen Missbrauchs des Opioids verhindert, ohne
dass die orale analgetische Wirksamkeit im wesentlichen betroffen
ist.
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US
Patent Nr. 4,582,835 (Lewis) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung
von Schmerzen durch Verabreichung einer sublingual-effektiven Dosis
Buprenorphin mit Naloxon. Lewis beschreibt Dosisverhältnisse von
Naloxon zu Buprenorphin von 1:3 bis 1:1 zur parenteralen Verabreichung
und von 1:2 bis 2:1 bei Sublingualverabreichungen.
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Es
ist zunehmend im Stand der Technik erkannt worden, das orale Opioid-Formulierungen
nicht nur parenteral sondern auch oral missbraucht werden, wenn
der Patient oder Abhängige
sich selbst oral mehr als die verschriebene orale Dosis während jedes
Dosisintervalls verabreicht. Es besteht daher ein Bedürfnis für die Entwicklung
einer Formulierung zur Behandlung von Schmerzen, die oral verabreichbar
ist und ein geringeres orales Missbrauchspotential aufweist.
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Nach
dem Wissen der Erfinder ist bis heute kein Verhältnis von Opioid-Agonist zu
Naltrexon bekannt, das anagetisch wirksam wäre, wenn die Kombination oral
verabreicht wird, die aber aversiv auf einer physisch abhängigen Person
wirkt.
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AUFGABEN UND
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist eine Aufgabe der Erfindung, eine orale Dosierungsform eines
Opioidanalgetikums zur Verfügung zu
stellen, die ein geringeres orales Missbrauchspotential als bisher
kommerziell verfügbare
Dosierungsformen aufweist.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale
Dosierungsform eines Opioidanalgetikums zur Verfügung zu stellen, die therapeutische
Analgesie in einem nicht physisch abhängigen menschlichen Probanden
gewährleistet
und ebenfalls eine negative, „aversive" Erfahrung hervorruft,
wenn eine große Menge
des Opioids z.B. die ca. 2 bis 3-fache
die Menge der üblicherweise
verschriebenen Dosis durch einen physisch Abhängigen genommen wird.
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Es
ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale
Dosierungsform eines Opioidanalgetikums zur Verfügung zu stellen, um eine therapeutische
Analgesie zu gewährleisten,
dass sie nicht gleichermaßen
positiv verstärkend
in einem nicht physisch abhängigen
Probanden, der mehr als die üblicherweise
verschriebene Dosis, z.B. die 2 bis 3-fache Menge der üblicherweise verschriebenen
Dosis des Opioids einnimmt, wirkt im Vergleich zur gleichen Menge
des Opioids ohne einen Antagonisten.
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Diese
und weitere Aufgaben werden durch die vorliegenden Erfindung gelöst, die
zum Teil die überraschende
Beobachtung zum Gegenstand hat, dass es ein Verhältnis von Naltrexon zu Opioid-Agonist
(Analgetikum) gibt, die analgetisch wirksam in einem nicht physisch
abhängigen
menschlichen Probanden, ist wenn die Kombination oral verabreicht
wird, die aber aversiv in einem physisch Abhängigen wirkt. Nach dem Wissen der
Erfinder wurde es von Fachleute wie z.B. einem Suchtexperten, einem
Schmerzmittelexperten, einem klinischen Pharmakologen nicht einmal
in Betracht gezogen. Es ist überraschend,
dass ein Kombinationsprodukt (eines kombinierten Antagonisten/Agonisten)
im Prinzip in einer Population, (Schmerzpatienten) therapeutisch wirkt,
wohingegen es in einer anderen Population (z.B. physisch abhängigen)
nicht akzeptabel ist (aversiv), wenn es in der gleichen Dosis oder
einer Dosis, die höher
als die üblicherweise
verschriebene Dosis, z.B. die 2 bis 3-fache Menge der üblicherweise verschriebenen
Dosis des Opioids verabreicht wird.
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Die
vorliegenden Erfindung betrifft eine orale analgetisch wirksame
Menge eines Opioid-Agonisten und
Naltrexon in einem Verhältnis,
das die anagetische Wirksamkeit des Opioid-Analgetikums aufrecht erhält, dass
aber die Analgesie etwas absenken kann wie es z.B. durch direkte
Messung in Patienten oder durch Verwendung eines oder mehrere Surrogatmessungen
der Opioidwirksamkeit (Analgesie) in menschlichen Probanden ermittelt
werden kann.
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Surrogatmessungen
der Opioidwirksamkeit (Analgesie) beinhalten Sedation, Atemgeschwindigkeit und/oder
Pupillengröße (mittels
Pupillometrie) und visuell analoge Skala (visual analgue scale,
VAS) für
den „Wirkstoffeffekt". Solche Surrogatmessungen
zeigen an, dass es im Vergleich zur gleichen Opioiddosis ohne die
gleichzeitige Verabreichung von Opioidantagonisten zu einem reduzierten
Opioideffekt kommt.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen,
bei denen das Opioid Hydrocodon ist, beinhaltet die orale Dosierungsform
Hydrocodon in Form seines Bitartratsalzes und Naltrexon in Form
seines Hydrochloridsalzes.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen,
in denen das Opioid Hydrocodon ist, beträgt das Verhältnis von Naltrexon zu Hydrocodon
bevorzugt von ca. 0,03-0,27:1 Gewichtsteilen und bevorzugter von
ca. 0,05 bis 0,20:1 Gewichtsteilen.
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Die
Erfindung betrifft eine orale Opioidformulierung, die eine oral
analgetisch effektive Menge eines Opioidagonisten und Naltrexon
in einem Verhältnis
umfasst, das die analgetische Wirksamkeit des Opioidanalgetikums
aufrecht erhält,
aber die Analgesie etwas vermindern kann, wie durch direkte Messung
in Patienten oder die Verwendung einer oder mehrerer Surrogatmessfaktoren
der Opioideffekte in menschlichen Probanden ermittelt werden kann.
Wenn die orale Dosierungsform von einem physisch Abhängigen in
einer relativ großen
Dosierung, z.B. der ca. 2 bis 3-fachen Menge der üblicherweise
verschriebenen Dosis eingenommen wird, wirkt diese Verwendung in
einem abhängigen
Menschen aversiv und bevorzugt nicht so positiv verstärkend wie
das Opioid (wenn es allein eingenommen wird) in einem nicht physisch
abhängigen
Probanden.
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Die
vorliegenden Erfindung betrifft weiterhin zum Teil orale Dosierungsformen,
die eine Kombination eines oral analgetisch wirksamen Menge eine
Opioidagonisten und Naltrexon umfassen, wobei der Opioidantagonist
in der Dosierungsform in einer Menge enthalten, ist die (i) Absinken
der Analgesie, die durch die Dosierungsform bei oraler Verabreichung
verursacht wird, unter einen therapeutischen Grenzwert verhindert
und die (ii) mindestens eine leicht negative, „aversive" Erfahrung in physisch abhängigen (z.B.
hervorgerufenes Abstinenzsyndrom) bewirkt, wenn die Abhängigen versuchen,
mindestens die zweifache der üblicherweise
verschriebenen Dosis auf einmal (und häufig das 2-3-fache dieser Dosis
oder sogar mehr) im Vergleich zu einer vergleichbaren Dosis des
Opioids ohne den Opioidantagonisten einzunehmen. Bevorzugt wirkt
die in der oralen Dosierungsform enthaltene Menge an Naltrexon weniger
positiv verstärkend
(z.B. weniger „gemocht") für einen
nicht physisch abhängigen
Opioidsüchtigen
als eine vergleichbare orale Dosierungsform die den Antagonisten
nicht enthält.
Bevorzugt bewirkt die Formulierung eine effektive Analgesie, wenn
sie oral verabreicht wird.
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Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung bedeutet die Passage „die Anagesie etwas vermindern kann
wie durch direkte Messung in Patienten oder durch die Verwendung
von einem oder mehreren Surrogatfaktoren der Wirksamkeit von Opioidanalgetika
in menschlichen Probanden bestimmt werden kann", dass Schmerzpatienten den Unterschied
zwischen der verabreichten erfindungsgemäßen Formulierung (d.h. eine Kombination
aus einem Opioidagonisten und Antagonisten) und einer ähnlichen
Formulierung, die die gleiche Dosis an Opioidagonist ohne Opioidantagonist
enthält,
spürbar
bemerkt oder nicht bemerkt, aber eine analgetische Wirkung der Kombination
verspürt.
Die pharmakodynamische Wirkung (Analgesie) der in Übereinstimmung
mit der Erfindung verabreichten Formulierungen kann z.B. durch Punktwerte
eines analgetischen Fragebogens, die durch die Patenten zu verschiedenen
Zeitpunkten nach der Verabreichung der Dosierungsform berichtet
werden, bestimmt werden. Summenmesswerte (summary measures) für Analgesie
beinhalten die Summe der Schmerzintensitätsunterschiede (sum of pain
intensity difference, SPID) und die gesamte Schmerzlinderung (total
pain relief, TOTPAR).
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Bei
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
kann die in der Dosierungsform enthaltene Naltrexon-Menge eine klinisch
signifikante Reduktion des Grades an Analgesie, der durch die Dosierungsform
bei oraler Verabreichung wie er z.B. durch Surrogatmessungen wie
z.B. der visuellen analogen Skala (Visual Analogue Scale, VAS) für den „Wirkstoffeffekt" gemessen werden
kann, bewirken. Bei anderen Ausführungsformen
kann die in der oralen Darreichungsform enthaltene Naltrexon-Menge
eine merkspürbare
Reduktion des Grades an Analgesie, wie er durch die Dosierungsform
bei oraler Verabreichung hervorgerufen wird, bewirken; sie führt aber
nicht zur Reduktion der bereitgestellten Analgesie unter eine subtherapeutischen
Grenzwert.
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Bevorzugt
wirkt die in der oralen Darreichungsform enthaltene Naltrexon-Menge
weniger positiv verstärktend
(z.B. weniger „gemocht") in einem nicht
physisch abhängigen
Opioidprobanden als eine vergleichbare orale Dosierungsform ohne
den Antagonisten.
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In
bestimmten Ausführungsformen
gewährleistet
die Kombination bei oraler Verabreichung eine klinisch signifikante
Reduktion des analgetischen Ausmaßes bei oraler Verabreichung
der Dosierungsform (im Vergleich zur gleichen Dosis des Opioids
alleine) und eine mindestens leicht negative, „aversive" Erfahrung in einer physisch abhängigen Probanden
(z.B. einem hervorgerufenen Abstinenzsyndrom), wenn der Proband mehr
als die üblicherweise
verschriebene oder übliche
Opioiddosis einnimmt. Bei der Person kann es sich z.B. um einen
Abhängigen
handeln, der versucht, Euphorie (ein sogenanntes „high") zu erreichen, indem
er mehr als (z.B. mindestens 2 bis 3 mal soviel) wie die üblicherweise
verschriebene Dosis auf einmal nimmt. Die Menge in der Dosierungsform
enthaltenem Naltrexon kann oder kann nicht eine merkliche Reduktion
in dem analgetischen Ausmaß als
Folge der oral Verabreichung der Dosierungsform, wie es z.B. durch
pharmakodynamische Parameter wie z.B. eine visuelle analoge Skala
(„VAS") für einen
Wirkstoffeffekt gemessen wird, hervorrufen. Bevorzugt ermöglicht die
Dosierungsform aber nichts desto trotz eine effektive Schmerzlinderung.
In bestimmten Ausführungsformen
des Verfahrens beeinflusst die Naltrexon-Dosis bemerkbar eine Surrogatmaß („surrogate
measure") des analgetischen
Opioidwirkung. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die in der
oralen Dosierungsform enthaltene Antagonistenmenge weniger positiv
verstärkend
(z.B. weniger „gemocht") in einem nicht
physisch abhängigen
Probanden im Vergleich zu einer vergleichbaren oralen Dosierungsform,
die keinen Antagonisten enthält.
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Die
hier vorgestellten oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
die erfinderische Kombination enthalten, können Tabletten, Flüssigkeiten,
Pastillen, Lutschtabletten („lozenges"), wässrige oder ölige Suspensionen,
multipartikuläre
Formulierungen beinhalten, einschließlich dispergierbare Pulver,
Granulen, Matrixspheroiden oder beschichtete inerte Kügelchen,
Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere,
Mikropartikel (z.B. Mikrokapseln, Mikrospheren und ähnliches),
buccale Tabletten etc.. Die erfindungsgemäßen Dosierungsformen können jeden
erwünschten
pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoff, der dem Fachmann bekannt ist, enthalten. Die Dosierungsformen
können
zusätzlich
eine unmittelbare Freisetzung des Opioid-Agonisten und Opioid- Antagonisten gewährleisten.
In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
gewährleisten
die Dosierungsform ein verzögerte
Freisetzung des Opioid-Agonisten, wohingegen eine Teildosis oder
die Gesamtdosis des Opioid-Antagonisten (i) unmittelbar, (ii) verzögert oder
(iii) unmittelbar und verzögert
freigesetzt wird. Solche Ausführungsformen
können
weiterhin einen Teil des Opioid-Agonisten in unmittelbar freisetzender
Form enthalten. Verzögerte
Freisetzung kann durch Formulierungen/Herstellungsverfahren, wie
sie dem mit der pharmazeutischen Formulierung vertrauten Fachmann
geläufig
sind, erreicht werden, z.B. durch die Inkorporierung eines verzögerten Freisetzungsträgers in
eine Matrix, die den Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten enthält oder
mittels einer verzögert
freisetzenden Beschichtung einer Matrix, die den Opioid-Agonisten
und Opioid-Antagonisten enthält.
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Die
Erfindung kann ein sichereres Produkt (z.B. ein Produkt mit geringerer
Atemnot) sowie ein Produkt mit einer langsameren Opioidtoleranzrate
und physischer Abhängigkeitsentwicklung
zur Verfügung
stellen.
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In
bestimmten anderen bevorzugten Ausführungsformen handelt es sich
um bei dem in der Dosierungsform enthaltenen Opioid um einen anderen
oral aktiven Opioid-Agonisten als Hydrocodon. Das Verhältnis von
in solchen Formulierungen enthaltenen Naltrexon kann leicht durch
einfache Berechnung bestimmt werden, die die bekannten equianalgetischen
Dosierungen verschiedener Opioidanalgetika im Vergleich zu Hydrocodon
berücksichtigt.
Equianalgetische Dosierungen von verschiedenen Opioidanalgetika
werden weiter unten genannt und sind ansonsten dem Fachmann bekannt
z.B. aus Foley, K. „The
Treatment of Cancer Pain;" N.
Engl. J. Med. 1985; 313:84-95.
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In
bestimmten Ausführungsformen
beinhaltet die Formulierung eine Kombination aus zwei Opioid-Analgetika.
In weiteren Ausführungsformen
enthält
die Formulierung ein oder mehrere Opioid-Analgetika und einen weiteren
nicht opioiden Wirkstoff zusätzlich
zu dem Opioid-Antagonisten. Solche nicht opioiden Wirkstoffe können bevorzugt
einen zusätzlichen
analgetischen Effekt gewährleisten
und beinhalten z.B. Aspirin, Acetaminophen, nicht steroidale antiinflammatorische
Wirkstoffe („NSAIDS"), NMDA Antagonisten
und Cylcooxygenase-II Inhibitoren („COX-II inhibitors") oder Mischungen
davon. In weiteren Ausführungsformen
kann ein nicht opioider Wirkstoff vorhanden sein, der einen anderen nicht
analgetischen, aber dennoch erwünschten
Effekt erzielt z.B. antitussiv, schleimlösend, absehwellend oder Antihistamine
oder Mischungen davon.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „parenteral" subkutane Injektion,
intravenöse,
intramuskuläre,
intrasternale Injektion oder Infusionstechniken.
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Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung definiert der Begriff „wirksame
Analgesie" eine
zufriedenstellende Reduktion oder Elimination von Schmerzen einhergehend
mit einem akzeptierbaren Ausmaß an
Nebenwirkung wie sie durch einen Humanpatienten bestimmt werden.
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Für die Zwecke
für die
vorliegenden Erfindung definiert der Begriff „verzögerte Freisetzung" die Freisetzung
des Wirkstoffes (Opioidanalgetikum) aus der oralen Formulierung
mit einer solchen Geschwindigkeit, dass Blut (z.B. Plasma)-Konzentrationen
(Werte) innerhalb des therapeutischen Bereiches (oberhalb der minimal
wirksam analgetischen Konzentration oder „MEAC"), aber unterhalb toxischer Werte über eine
Zeitspanne aufrecht erhalten wird, die für eine zweimal am Tag oder
einmal am Tag zu verabreichende Formulierung charakteristisch sind.
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Der
Begriff „Fließgleichgewicht" („steady
state") bezieht
sich auf einen Zeitpunkt, bei dem die Eliminationsgeschwindigkeit
des Wirkstoffes die gleiche wie die Absorbtionsgeschwindikeit des
Wirkstoffes in dem Körper
ist.
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Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung können
die Begriffe „Opioid-Agonist", „Opioid" oder „Opioid-Analgetikum" austauschbar verwendet
werden und die freie Base des Opioids, gemischte Agonist-Antagonisten,
partielle Agonisten, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere
davon, Ether und Ester sowie Mischungen davon umfassen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ABBILDUNGEN
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Die
folgenden Abbildungen illustrieren erfindungsgemäße Ausführungsformen und sollen den
Umfang der Erfindung wie er sich aus den Ansprüchen ergibt, nicht beschränken.
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1 zeigt
die antagonistische Wirkung von Naltrexon für den Hydrocodon-induzierten VAS (visuelle analoge
Skala („Visual
Analog Scale")) „Wirkstoffeffekt" in Beispiel 1.
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2 zeigt
die antagonistische Wirkung von Naltrexon für Hydrocodon-induzierte Pupillenverengung des
Beispiel 1.
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3 zeigt
den durchschnittlichen „Wirkstoffeffekt" VAS Punktzahl über die
Zeit für
jede der Behandlungen des Beispiels 2.
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4 zeigt
den durchschnittlichen „Wirkstoffeffekt" Pupillendurchmesser über die
Zeit für
jede der Behandlungen des Beispiels 2.
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5 und 6 zeigen
die entsprechenden durchschnittlichen maximalen „Wirkstoffeffekt" VAS Punktzahlen
(± 95%
CI) und durchschnittlichen minimalen Pupillendurchmesser (± 95% CI) über den
log für jede
der Naltrexondosen des Beispiels 2.
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7A stellt
die Fähigkeit
der Testperson, die Wirkung von Hydrocodon in Gegenwart von unterschiedlichen
Mengen von Naltrexon zu fühlen
in Beispiel 3 dar.
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7B und 7C stellen
die bevorzugten und nicht bevorzugten subjektiven Wahrnehmungen
der Testpersonen von Hydrocodon in der Gegenwart von verschiedenen
Naltrexon-Mengen für
das Beispiel 3 dar.
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8A stellt
die Wahrnehmung der Testperson anhand des Entzugs der Wirkung von
Hydrocodon in Gegenwart verschiedener Mengen Naltrexon für das Beispiel
3 dar.
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8B stellt
die subjektive Krankheitswahrnehmung in Gegenwart verschiedener
Mengen Naltrexon in Beispiel 3 dar.
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9A stellt
die Wirkung von Hydrocodon auf die Pupillengröße in Gegenwart von unterschiedlichen Mengen
Naltrexon in Beispiel 3 dar.
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9B stellt
das offensichtliche Entzugsausmaß des Effekts von Hydrocodon
in der Gegenwart unterschiedlicher Mengen Naltrexon für das Beispiel
3 aus der Beobachterperspektive dar.
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10A–C
stellen die Flächen
unter der Kurve („area
under the curve"),
die in den 7A–C abgebildet sind, integriert über die
sechsstündige
Beobachtungszeitspanne als eine Funktion der Naltrexon-Dosierung
sowie das 95% Konfidenzinterval für die Plazeboantwort von Naltrexon
(30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrexon) dar.
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Die 11A–C
stellen die Flächen
unter der Kurve der 8A–B und 9A, integriert über die sechsstündige Beobachtungszeitspanne
als eine Funktion der Naltrexon-Dosis und das 95% Konfidenzinterval
für die
Plazeboantwort von Naltrexon (30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrexon)
dar.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist postuliert worden, dass mindestens drei Subspezies von Opioidrezeptoren,
die als mu, kappa und delta bezeichnet werden, existieren. Innerhalb
dieses Rahmens wird angenommen, das der mu-Rezeptor in der Erzeugung
der superspinalen Analgesie, Atemnot, Euphorie und körperlicher
Abhängigkeit
involviert ist. Es wird angenommen, das der kappa-Rezeptor in der
Induzierung der spinalen Analgesie, der Miose und Sedation involviert
ist. Die Aktivierung des Gamma-Rezeptors verursacht Dysphorie und
Halluzinationen als auch respiratorisch und vasomotorisch stimulierende
Effekte. Ein Rezeptor verschieden vom mu-Rezeptor und designierter
Gamma-Rezeptor ist in Mouse YAS-Difference, Lord et al. Nature,
1977, 267, 495-99 beschrieben worden. Es wird angenommen, das Opioid-Agonisten
ihre agonistische Wirkung hauptsächlich
bei den mu-Rezeptoren und zu einem geringeren Grad bei kappa-Rezeptoren ausüben. Es
gibt wenige Wirkstoffe, die als teilweiser Agonisten bei einem Rezeptortypen
oder dem anderen erscheinen. Solche Wirkstoffe weisen einen Dacheffekt
(„ceiling
effect") auf. Solche
Wirkstoffe schließen
Nalophin, Propiram und Buprenorphin ein. Weitere Wirkstoffe wirken
als kompetitive Antagonisten des mu-Rezeptors und blockieren die
Effekte der Morphin-ähnlichen
Wirkstoffe durch Ausüben
der agonistischen Wirkung bei kappa und omega Rezeptoren. Der Begriff „Agonist-Antagonist" ist entwickelt worden,
um solche Wirkungsmechanismen zu beschreiben. Das Konzept des Antagonismus
der Wirkung von Opioiden wird als komplex betrachtet.
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Es
ist gefunden worden, dass bei der Verabreichung von Opioid-Agonisten-Antagonisten
und teilweisen Agonisten sich eine Toleranz gegenüber dem
Agonisteffekt aber nicht gegenüber
dem Antagonisteffekten des Wirkstoffs entwickelt. Selbst nach verlängerter
Verabreichung von hohen Dosen ist der Fortfall von Naloxon nicht
durch ein erkennbares Entzugssyndrom („withdrawal syndrome") gekennzeichnet
und der Fortfall von Naltrexon, einem weiteren relativ reinem („pure") Opioid-Antagonisten,
erzeugt sehr wenig Zeichen und Symptome. Nach verlängerter
Verabreichung von hohen Dosen führt
der abrupte Fortfall von Opioid-Agonis-Antagonist
Nalorphin und Cyclazocin zu einem charakteristisches Entzugssyndrom,
das ähnlich
für beide Wirkstoffe
ist.
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Naloxon
ist ein Opioid-Antagonist, welcher fast keine Agonisteffekte aufweist.
Subkutane Dosen von bis zu 12 mg Naloxon erzeugen keine wahrnehmbaren
subjektiven Effekte („subjective
effects") und 24
mg Naloxon verursacht lediglich eine leichte Benommenheit. Geringe
Dosen (0,4 bis 0,8 mg) Naloxon, die intramuskulär oder intravenös dem Menschen
verabreicht werden, verhindern oder kehren sofort die Effekte der Morphin-ähnlichen
Opioid-Agonisten
um. Es ist berichtet worden, dass ein 1 mg intravenöses Naloxon
vollständig
den Effekt von 25 mg Heroin blockiert. Die Effekte von Naloxon werden
fast sofort nach der intravenösen
Verabreichung erkannt. Der Wirkstoff wird nach oraler Verabreichung
absorbiert, aber es berichtet worden, dass er in einer inaktiven
Form sofort nach seinem ersten Durchgang durch die Leber metabolisiert,
so dass er nur 1/5 der Wirksamkeit aufweist, als wenn er parenteral
verabreicht wird. Es ist berichtet worden, das orale Dosierungen
von mehr als 1 Gramm in weniger als 24 Stunden fast vollständig metabolisiert
worden sind.
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Weitere
Opioid-Antagonisten z.B. Cyclazocin und Naltrexon, welche beide
einen Cyclopropylmethylsubstituenten am Stickstoff aufweisen, erhalten
viel von ihrer Wirksamkeit auf dem oralen Weg und ihre Wirksamkeitsdauer
ist viel länger,
annähernd
24 Stunden, nach oraler Dosis. Der Opioid-Antagonist der vorliegenden
Erfindung ist Naltrexon.
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In
der Behandlung von Patienten, die zuvor abhängig von Opioiden waren, wurde
Naltrexon in großen oralen
Dosen (über
100 mg) verwendet, um euphorische Effekte der Opioid- Agonisten zu verhindern.
Es ist berichtet worden, dass Naltrexon eine starke bevorzugte Blockierung
von mu gegenüber
delta Bindungsstellen aufweist. Naltrexon ist bekannt als ein synthetischer
Artverwandter des Oxymorphon, welcher keine Opioid-Agonisteigenschaften
aufweist und unterscheidet sich in der Struktur von Oxymorphon durch
den Austausch der Methylgruppe, die am Stickstoffatom des Oxymorphons
lokalisiert ist mit einer Cyclopropylmethyl-Gruppe. Das Hydrochloridsalz
des Naltrexons ist in Wasser bis zu ungefähr 100 mg/cm3 löslich. Die
pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Naltrexon
sind in zahlreichen tier- und klinischen Studien beurteilt worden,
siehe z.B. Gonzalez JP, et al. Naltrexon: A review of its Pharmacodynamic
and Pharmacokinetic Properties of Therapeutic Efficacy in the Management
of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213. Nach oraler Verabreichung
wird Naltrexon schnell absorbiert (innerhalb einer Stunde) und weist
eine orale Bioverfügbarkeit
im Bereich von 5 bis 40 % auf. Die Proteinbindung von Naltrexon
ist ungefähr
21% und das Volumen der Verteilung folgend einer einfachen Dosisverabreichung
ist 16,1 L/kg.
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Naltrexon
ist, kommerziell erhältlich
in Tablettenform (Revia® DuPont) zur Behandlung
von Alkoholabhängigkeit
und zur Blockade von exogen verabreichten Opioiden. Siehe z.B. Revia
(Naltrexon Hydrochloridtabletten). Physician's Desk Reference 51. Auflage, Montvale,
NJ. „Medical
Economics" 1997;
51:957-959. Eine Dosis von 50 mg Revia® blockiert
den pharmakologischen Effekt von 25 mg IV verabreichten Heroin für bis zu 24
Stunden.
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Es
ist bekannt, dass wenn Naltrexon zusammen mit Morphin, Heroin oder
weiteren Opioiden auf einer chronischen Basis verabreicht wird,
Naltrexon die Entwicklung der körperlichen
Abhängigkeit
von Opioiden blockiert. Es wird angenommen, dass das Verfahren,
durch welches Naltrexon den Effekt von Heroin blockiert, die kompetitive
Bindung an den Opioidrezeptoren ist. Naltrexon ist verwendet worden,
um Beruhigungsmittelabhängigkeit
durch die vollständige
Blockade der Effekte der Opioide zu behandeln. Es ist gefunden worden, das
die erfolgsreichste Verwendung von Naltrexon in der Beruhigungsmittelabhängigkeit
mit einer guten Prognose für
die Beruhigungsmittelabhängigen
als Teil eines umfassenden berufsbezogenen („occupational") oder Rehabitationsprogramms
ist, welches eine Verhaltenskontrolle („behavioral conrol") oder weitere einhaltungsfördernden
Methoden einschließt.
Zur Behandlung der Beruhigungsmittelabhängigkeit mit Naltrexon ist es
wünschenswert,
dass der Patient für
mindestens 7-10 Tage Opioid-frei ist. Die anfängliche Dosierung von Naltrexon
für solche
Zwecke ist normalerweise ungefähr
25 mg und wenn keine Entzugserscheinungen auftreten, kann die Dosierung
auf 50 mg pro Tag erhöht
werden. Eine tägliche
Dosierung von 50 mg wird angenommen, um eine adäquate klinische Blockade der
Wirkung von parenteral verabreichten Opioiden zu erzeugen. Naltrexon
ist ebenfalls in der Behandlung von Alkoholismus als Zusatz mit
sozialen und psychotherapeutischen Methoden verwendet worden.
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In
den Dosierungsformen der Erfindung ist die Menge an Naltrexon, die
eingeschlossen ist, signifikant weniger als in den Dosierung, die
zuvor kommerziell erhältlich
waren. Dies liegt zum Teil daran, dass die Verwendung von Naltrexon
in der vorliegenden Erfindung unterschiedlich ist: das Ziel ist
nicht die Opioideffekte zu blockieren, sondern eine eher negative, „aversive" Erfahrung bereitzustellen,
wenn eine große
Menge des Kombinationsproduktes, z.B. ungefähr das 2-3-fache der normalerweise
verschriebenen Dosis genommen oder einem körperlich abhängigen Menschen
verabreicht wird.
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Daher
ist z.B. in Formulierungen der vorliegenden Erfindung, in welchen
das Opioid 15 mg Hydrocodon-Bitartrat ist, die Menge von Naltrexon
Hydrochlorid, die in den Formulierungen eingeschlossen ist von 0,5 mg
bis 4 mg, bevorzugt von 0,75 mg bis 3 mg Naltrexon pro 15 mg Hydrocodon.
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Opioid-Analgetika,
welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen alle Opioid-Agonisten
oder gemischte Agonist-Antagonisten, teilweise Agonisten, einschließlich Alfentanil,
Allyprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid,
Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid,
Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin,
Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat,
Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin,
Etonitanzen, Fentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin,
Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil,
Meperidin, Meptaziol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin,
Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen,
Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum,
Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin,
Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen,
Sufentanil, Tilidin, Tramadol und Mischungen von jeden der vorangegangenen
und Salze von jeden der vorangegangenen ein. In bestimmten bevorzugten
Ausführungsformen
wird der Opioid-Agonist oder das Analgetikum ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Hydrocodon, Morphin, Hydromophon, Oxycodon,
Codein, Levorphanol, Meperidin, Methadon oder Salze oder Mischungen
davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist der Opioid-Agonist
Hydrocodon. Äquianalgetische
Dosierungen dieser Opioide im Vergleich zu einer 15 mg Dosierung
Hydrocodon sind unten in Tabelle 1 beschrieben:
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Tabelle
1: Äquianalgetische
Dosierungen von Opioiden
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Basierend
auf den bevorzugten Verhältnis
von Naltrexon in einer Menge von 0,5 bis 4 mg pro 15 mg Hydrocodon,
ist das ungefähre
Verhältnis
von 1 mg Naltrexon zu jedem Opioid wie in Tabelle 2 beschrieben:
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Tabelle
2: Gewichtsverhältnis
von Naltrexon pro Dosis Opioid
-
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Basierend
auf dem mehr bevorzugten Verhältnis
von 0,75 mg bis 3 mg Naltrexon pro 15 mg Hydrocodon, beträgt das ungefähre Verhältnis von
Naltrexon zu 1 mg jeden Opioids wie in Tabelle 3 dargestellt:
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Tabelle
3: Gewichtsverhältnis
von Naltrexon pro Dosis Opioid
-
Obwohl
Hydrocodon erfolgreich in der Behandlung von Schmerzen ist, gibt
es einen Anstieg in seinem Missbrauch durch Individuen, die körperlich
abhängig
von Opioiden sind oder welche Opioide für nicht therapeutische Zwecke
missbrauchen. Vorangegangene Erfahrung mit weiteren Opioiden haben
gezeigt, dass ein verringertes Missbrauchspotential besteht, wenn
Opioide in Kombination mit einem Beruhigungsmittel Antagonisten
verabreicht werden, insbesondere bei Patenten, die abhängig sind.
Weinhold LL et al. Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone
in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274;
Mendelson J., et. Al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in
Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996; 60:105-114.
-
Hydrocodon
ist ein halbsynthetisches Beruhigungsanalgetikum und Hustenmittel
mit mehrfacher Wirkung auf das zentrale Nervensystem und den Magendarmtrakt
("gastrointestinal"). Chemisch ist Hydrocodon 4,5-Epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on und ebenfalls
bekannt als Dihydrocodeinon. Wie andere Opioide kann Hydrocodon
abhängig
machen und kann eine Wirkstoffabhängigkeit des Morphintyps erzeugen.
In Überdosen
wird Hydrocodon, wie andere Opiuimderivate, die Atmung unterdrücken.
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Orales
Hydrocodon ist ebenfalls erhältlich
in Europa (Belgien, Deutschland, Griechenland, Italien, Luxemburg,
Norwegen und der Schweiz) als Hustenmittel. Eine parenterale Formulierung
ist ebenfalls in Deutschland als Hustenmittel erhältlich.
Zur Verwendung als Analgetikum ist Hydrocodon-Bitartrat kommerziell in
den Vereinigten Staaten nur als vorgegebene Kombination mit nicht-opioiden
Wirkstoffen (d.h. Ibuprofen, Acetaminophen, Aspirin, etc.) zur Linderung
von moderaten oder mittelschwerden („moderately severe") Schmerzen erhältlich.
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Eine
gebräuchliche
Dosierungsform von Hydrocodon ist die Kombination mit Acetaminophen
und diese ist kommerziell erhältlich
z.B. als Lortab® in
den Vereinigten Staaten von UCB Pharma, Inc. als 2,5/500 mg, 5/500
mg, 7,5/500 mg und 10/500 mg Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten.
Tabletten sind ebenfalls erhältlich
im Verhältnis
von 7,5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 650 mg Acetaminphen und 7,5
mg Hydrocodon-Bitartrat und 750 mg Acetaminphen. Hydrocodon in Kombination
mit Aspirin wird Erwachsenen in oraler Dosierung normalerweise in
1 bis 2 Tabletten alle 4-6 Stunden gegeben, um Schmerzen zu lindern.
Die Tablettenform enthält
5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 250 mg Aspirin mit 32 mg Koffein;
oder 5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 500 mg Aspirin. Eine relativ
neue Formulierung umfasst Hydrocodon-Bitartrat und Ibuprofen. Vicoprofen®,
kommerziell erhältlich
in den Vereinigten Staaten von Knoll Laboratories, ist eine Tablette,
die 7,5 mg Hydrocodon-Bitartrat und 200 mg Ibuprofen enthält. Die
vorliegende Erfindung wird betrachtet, dass sie all solche Formulierungen
einschließt,
mit dem Einschluss des oral aktiven opioiden Antagonisten Naltrexon
innerhalb der erfinderischen Mengen, wie sie hierin beschrieben
sind.
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Das
Missbrauchspotential der opioiden Analgetika wie z.B. Hydrocodon
ist überraschenderweise
eingeschränkt
durch die erfinderischen Kombination der vorliegenden Erfindung.
Insbesondere ist entdeckt worden, dass es möglich ist, in einer einfachen
oralen Dosierungsform ein opioides Analgetikum zusammen mit einer
geringen Menge von Naltrexon zu kombinieren, um ein Produkt zu erzielen,
welches immer noch Analgesie bereitstellt, aber im wesentlichen
die Möglichkeit
zunichte macht, dass ein körperlich
abhängiger
Mensch den Missbrauch des Wirkstoffs fortsetzen wird durch Einnahme
von mehr als einer Tablette auf einmal, z.B. dem 2-3-fachen mehr
als der normalerweise verschriebenen Dosierung.
-
Die
oralen Dosierungsformen der Erfindung umfassen eine oral therapeutisch
wirksame Menge eines Opioidagonisten zusammen mit Naltrexon in einer
Menge (i) welches keine Reduktion in dem Maß der Analgesie verursacht,
die von der Dosierungsform nach oraler Verabreichung ausgeht auf
einen nicht-therapeutischen Gehalt und (ii) welches mindestens eine
leichte („mildly") negative, „aversive" Erfahrung bei körperlich abhängigen Menschen
erzielt z.B. bei körperlich
Abhängigen
(z.B. hervorgerufene Entziehungserscheinungen („precipitated abstinence syndrome")), wenn mehr als
die normalerweise verschriebene Dosierung auf einmal eingenommen
wird. Die Menge an Antagonist, die in der oralen Dosierungsform
eingeschlossen ist, ist bevorzugt (iii) weniger positiv verstärkend (d.h.
weniger „gemocht") bei einem nicht
körperlich
abhängigen
Menschen, z.B. Opioidabhängigen
als eine vergleichbare orale Dosierungsform ohne den eingeschlossenen
Antagonisten.
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Die
Menge an Antagonist, die nützlich
ist, um die Parameter (i)-(iii) wie in dem vorangegangenen Paragraphen
ausgeführt
zumindest zum Teil zu bestimmen, z.B. durch die Verwendung von „Surrogat" Tests wie z.B. einer
VAS Skala, (wobei der Proband seinen Eindruck von dem Effekt der
Dosierungsform beurteilt) und/oder durch eine Messung wie z.B. der
Pupillengröße (gemäßen durch
Pupillometrie). Solche Messungen erlauben dem Fachmann zu bestimmen,
welche Dosis des Antagonisten relativ zu der Dosis des Agonsiten eine
Minderung der Opioideffekte des Agonisten verursacht. Dementsprechend
kann der Fachmann den Gehalt an Opioid-Antagonisten bestimmen, der
aversive Effekte in körperlich
abhängigen
Patienten verursacht als auch den Gehalt an Opioid-Antagonisten,
der die „gemochte
Punktzahl" („liking
scores") oder Opioid
wiederverstärkende
Eigenschaften in nicht körperlich
Abhängigen
minimiert. Sobald diese Gehalte von Opioid-Antagonisten bestimmt
sind, ist es dann möglich,
den Bereich der Antagonistdosierungen bei oder unterhalb dieses
Gehaltes zu bestimmen, welcher nützlich
wäre, um
die Parameter (i)-(iii), wie in dem vorangegangenen Paragraphen
beschrieben, zu erreichen.
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Die
Kombination von Opioid-Agonist und Naltrexon kann in Mischung mit
herkömmlichen
Hilfsstoffen d.h. pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen
Trägersubstanzen,
die für
die orale Verabreichung geeignet sind, die in der Technik bekannt
sind, eingesetzt werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger schließen ein,
sind aber nicht limitiert auf Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummiarabicum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
Polyethylenglykole, Gelate, Kohlenwasserstoffe wie z.B. Laktose,
Amylose oder Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure,
viskoses Paraffin, Duftöl
(„perfume
oil"), Fettsäuremonoglyceride
und Diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon, etc.. Die pharmazeutischen Präparationen
können
sterilisiert werden und wenn gewünscht
mit Hilfsstoffen wie z.B. Schmiermitteln, Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgiermitteln, Salzen zum beeinflussen
des osmotischen Drucks, Puffern, Farbstoffen, Geschmacksstoffen
und/oder aromatischen Substanzen oder dergleichen gemischt werden.
Sie können
ebenfalls mit weiteren Wirkstoffen kombiniert werden, wenn gewünscht, z.B.
weiteren Analgetika. Zur oralen Verabreichung sind besonders Tabletten,
Dragees, Flüssigkeiten,
Drops, Suppositorien oder Kapseln, Käpselchen („caplets") und Gelkapseln („gelcaps") geeignet. Die Zusammensetzungen, die
zur oralen Verabreichung gedacht sind, können hergestellt werden gemäß jegliches
Verfahrens, das in der Technik bekannt ist und solche Zusammensetzungen
können
ein oder mehrer Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus inerten, nicht toxischen pharmazeutischen Hilfsstoffen, welche
geeignet sind für
die Herstellung von Tabletten. Solche Hilfsstoffe schließen z.B.
ein inertes Verdünnungsmittel
wie z.B. Laktose; Granulierungs- und Sprengmittel wie z.B. Maisstärke; Bindemittel
z.B. Stärke;
und Schmiermittel wie z.B. Magnesiumstearat ein. Die Tabletten können unbeschichtet
sein oder sie können
beschichtet sein durch bekannte Techniken, um die Erscheinungsform
(„elegance") zu verändern oder um
die aktiven Bestandteile verzögert
freizusetzen. Formulierungen für
die orale Verwendung können
als harte Gelatinekapseln vorliegen, wobei der aktive Bestandteil
mit einem inerten Verdünnungsmittel
gemischt ist.
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Wässrige Suspensionen
enthalten die oben genannte Kombinationen von Wirkstoff und diese
Mischung hat ein oder mehrere Hilfsstoffe, die als Suspensionsmittel
geeignet sind z.B. pharmazeutisch akzeptable synthetische Gummi
wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose oder natürliche Gummis. Ölige Suspensionen
können
formuliert werden durch Suspendieren der obigen Kombination von
Wirkstoffen in einem pflanzlichen oder Mineralöl. Die öligen Suspensionen können ein
Verdickungsmittel wie z.B. Bienenwachs oder Cetylalkohol enthalten.
Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wobei
ein gesüßter Träger („sweetened
vehicle") angewendet
wird. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt
werden, wobei geeignete flüssige
Träger,
Suspensionsmittel und dergleichen angewendet werden.
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Die
pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können ferner
einen oder mehrere Wirkstoffe zusätzlich zu dem Opioidanalgetikum
und Naltrexon einschließen,
wobei der zusätzliche
Wirkstoff/die zusätzlichen
Wirkstoffe synergistisch damit agieren können oder nicht. In bestimmten
Ausführungsformen
kann daher eine Kombination von zwei opioiden Analgetika in die
Formulierung eingeschlossen werden, zusätzlich zu dem opioid-Antagonisten. Z.B.
kann die Dosierungsform zwei opioide Analgetika mit unterschiedlichen
Eigenschaften wie z.B. Halbweriszeit, Löslichkeit, Potenz („potency") und einer Kombination
von jedem der vorangegangen, aufweisen. In weiteren Ausführungsformen
ist ein oder mehrere opioide Analgetika eingeschlossen und ein weiterer
nicht opioider Wirkstoff ist ebenfalls eingeschlossen, zusätzlich zu
dem Opioid-Antagonisten. Solche nicht opioiden Wirkstoffe werden
bevorzugt zusätzliche
Analgesie bereitstellen und z.B. Aspirin; Acetaminophen; nicht sterioide
entzündungshemmende
Wirkstoffe („non-sterioidal
antiinflammatory drugs" (NSAIDs))
z.B. Ibuprofon, Ketoprofen, etc.; N-Methyl-D-aspartat (NMDA) Rezeptor
Antagonisten, z.B. ein Morphin-Typ wie z.B. Dextromethorphan oder
Dextrophan oder Ketamin; Cycooxygenase-II Inhibitoren („COX-II
Inhibitoren"); und/oder
Glycinrezeptor Antagonisten einschließen.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung erlaubt die Erfindung die Verwendung
von geringeren Dosen des opioiden Analgetikums aufgrund des Einbindung
von zusätzlichen nicht
sterioiden Agonisten wie z.B. eines NSAIDs oder eines COX-2 Inhibitors.
Durch Verwendung geringerer Mengen entweder eines oder beider Wirkstoffe
werden die Nebenwirkungen bei Menschen reduziert, die mit einem
erfolgreichen Schmerzbehandlung verbunden sind.
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Geeignete
nicht steroidale entzündungshemmende
Mittel schließen
Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen,
Flubufen, Ketoprofen, Indoprofen, Piroprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pramoprofen,
Muroprofen, Trioxaprofen, Suprofen, Aminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen,
Bucloxinsäure, Indomethacin,
Sulindac, Tometin, Zomepirac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin,
Fentiazac, Clidanac, Oxpinac, Mefenamsäure, Meclofenamsäure, Flufenamsäure, Nifluminsäure, Tolfenaminsäure, Diflurisal,
Flufenisal, Piroxicam, Sudoxicam oder Isoxicam und dergleichen ein.
Nützliche
Dosierungen dieser Wirkstoffe sind dem Fachmann wohl bekannt.
-
N-Methyl-D-aspartat
(NMDA) Rezeptor Antagonisten sind in der Technik wohl bekannt und
schließen z.B.
Morphine wie z.B. Dextromethorphan oder Dextrorphan, Ketamin, d-Methadon oder pharmazeutisch
akzeptable Salze davon ein. Für
den Zweck der vorliegenden Erfindung soll der Begriff „NMDA Antagonist" ebenfalls Wirkstoffe
einschließen,
die eine große
intrazelluläre
Konsequenz der NMDA Rezeptoraktivierung einschließen, z.B.
ein Gangliosid wie z.B. GM1 oder GT1b ein Phenothiazin wie z.B. Trifluoperazin
oder ein Naphthalinsulfonamid wie z.B. N-(6-Aminohexyl)-5-chloro-1-naphthalinsulfonamid.
Diese Wirkstoffe sollen die Entwicklung der Toleranz gegenüber und/oder
Abhängigkeit
von Suchtmitteln wie z.B. Betäubungsmitteln
wie z.B. Morphin, Codein, etc. in US Patent Nummern 5,321,012 und
5,556,838 (beide auf Mayer et al.) und um chronische Schmerzen zu
behandeln in US Patent Nummern 5,502,058 (Mayer et al.) inhibieren.
Der NMDA Antagonist kann allein oder in Kombination mit einem lokalen
Anesthetikum wie z.B. Lidocain wie in diesen Mayer et al. Patenten
beschrieben, eingeschlossen sein.
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Die
Behandlung von chronischen Schmerzen durch die Verwendung von Glycinrezeptor
Antagonisten und der Identifikation solcher Wirkstoffe ist in US
Patentnummer 5,514,680 (Weber et al.) beschrieben.
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COX-2
Inhibitoren sind in der Technik beschrieben worden und viele chemische
Strukturen sind bekannt, die Inhibition von Cyclooxygenase-2 zu
erzielen. COX-2 Inhibitoren sind beschrieben z.B. in US Patentnummer
5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213;
5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265;
5,409,944 und 5,130,311. Bestimmte bevorzugte COX-2 Inhibitoren
schließen
Celecoxib (SC-58635), DUP-697, Flosulide (CGP-28238), Meloxicam,
6-Methoxy-2 napthalinessigsäure (6-MNA),
MK-966, Nabumeton (Propharmakon für 6-MNA), Nimesulid, NS-398,
SC-5766, SC-58215, T-614 oder Kombinationen davon ein. Dosierungsgehalte
von COX-2 Inhibitoren aus der Liste sind von ungefähr 0,005
mg bis ungefähr
140 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag therapeutisch wirksam in Kombination mit einem opioiden
Analgetikum. Alternativ wird ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 7 g eines
COX-2 Inhibitors pro Patient pro Tag in Kombination mit einem opioiden
Analgetikum verabreicht.
-
In
weiteren Ausführungsformen
kann ein nicht opioider Wirkstoff eingeschlossen werden, welcher
einen anderen gewünschten
Effekt als Analgesie bereitstellt, z.B. antitussiv, schleimlösend, abschwellend,
Antihistaminwirkstoffe, lokale Anesthetika und der gleichen.
-
Die
orale Dosierungsform gemäß der Erfindung
kann z.B. als Granulien, Speheroide, Kügelchen oder Pellets (hierin
nachfolgend zusammenfassend als „Multipartikel („multiparticulates") bezeichnet. Die
Menge an Multipartikeln, welche wirksam ist, um die gewünschte Dosis
des Opioids über
die Zeit bereitzustellen, kann in einer Kapsel platziert werden
oder kann in jeder anderen geeigneten festen oralen Form eingebunden
werden. Alternativ kann die orale Dosierungsform in Form einer Tablette
sein.
-
DOSIERUNGSFORMEN
MIT KONTROLLIERTER FREISETZUNG
-
Die
Opioid-Agonist/Opioid-Antagonist Kombination kann formuliert werden
als eine orale Freisetzungsform mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung
in jeder geeigneten Tablette, beschichteten Tablette oder multipartikulärerer Formulierung,
die dem Fachmann bekannt ist. Die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung
kann optional einen Träger
mit verzögerter
Freisetzung einschließen,
welcher in die Matrix zusammen mit dem Opioid-Agonisten und Opioid-Antagonisten
oder eingebunden ist welcher als Beschichtung mit verzögerter Freisetzung
angewendet werden kann.
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In
Ausführungsbeispielen,
in welchen das opioide Analgetikum Hydrocodon umfasst, kann die
orale Dosierungsform mit verzögerter
Freisetzung analgetische Dosierungen von ungefähr 8 mg bis ungefähr 50 mg Hydrocodon
per Dosierungseinheit umfassen. In oralen Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung,
in welchen Hydromorphon das therapeutisch aktive Opioid ist, ist
es in einer Menge von ungefähr
2 mg bis ungefähr 64
mg Hydromorphon Hydrochlorid enthalten. In einem weiteren Ausführungsbeispiel
umfasst das opioide Analgetikum Morphin und die orale Dosierungsform
mit verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung schließt von ungefähr 2,5 mg
bis 800 mg Morphin nach Gewicht ein.
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In
einem weiteren Ausführungsbeispiel
umfasst das opioide Analgetikum Oxycodon und die oralen Dosierungsformen
mit verzögerter
Freisetzung schließen
von ungefähr
2,5 mg bis 800 mg Oxycodon ein. Das opioide Analgetikum kann Tramadol
umfassen und die oralen Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung
können
von ungefähr
25 mg bis 800 mg Tramadol per Dosierungseinheit einschließen. Die
Dosierungsform kann mehr als ein opioides Analgetikum enthalten,
um einen im wesentlichen äquivalenten
therapeutischen Effekt zu erzielen. Alternativ kann die Dosierungsform
molare äquivalente
Mengen von weiteren Salzen der Opioide, die in der vorliegenden
Erfindung nützlich
sind, enthalten.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfasst die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung
solche Partikel, die den aktiven Bestandteil enthalten oder umfassen,
wobei die Partikel einen Durchmesser von ungefähr 0,1 mm bis ungefähr 2,5 mm,
bevorzugt von ungefähr
0,5 mm bis ungefähr
2 mm aufweisen.
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Die
Partikel sind bevorzugt filmbeschichtet mit einem Material, das
die Freisetzung der Opioid-Agonisten/Antagonisten Kombination bei
einer verzögerten
Geschwindigkeit in einem wässrigen
Medium erlaubt. Die Filmbeschichtung wird so ausgewählt, dass
sie in Kombination mit weiteren genannten Eigenschaften, eine gewünschte in-vitro
Freisetzungsrate erzielt. Die beschichteten Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der
vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken,
kontinuierlichen Film zu erzeugen, der glatt und elegant ist, in
der Lage, Pigmente und weitere Beschichtungsadditive zu unterstützen, nicht-toxisch,
inert und haftungsfrei („tack-free").
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In
bestimmten Ausführungsformen
umfassen die Partikel Matrices mit normaler Freisetzung, die das opioide
Analgetikum mit dem opioiden Antagonisten enthalten.
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BESCHICHTUNGEN
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Die
Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung können optional mit einem oder
mehreren Materialien beschichtet sein, die geeignet sind zur Regulierung
der Freisetzung oder zum Schutz der Formulierung. In einem Ausführungsbeispiel
werden Beschichtungen bereitgestellt, um entweder eine pH-abhängige oder pH-unabhängige Freisetzung
bereitzustellen, z.B. wenn sie gastrointestinalen Flüssigkeiten
ausgesetzt sind. Eine pH-abhängige Beschichtung
dient dazu, das Opioid in gewünschten
Bereichen des gastrointestinalen (GI) Traktes, wie z.B. dem Magen
oder dem Dünndarm
freizusetzen, so dass ein Absorptionsprofil erzielt wird, welches
in der Lage ist einem Patienten, mindestens ungefähr 8 Stunden
und bevorzugt ungefähr
12 Stunden bis zu ungefähr
24 Stunden Analgesie bereitzustellen. Wenn eine pH-unabhängige Beschichtung
gewünscht ist,
ist die Beschichtung darauf ausgelegt, eine optimale Freisetzung
unabhängig
von pH-Änderungen
in der Umgebungsflüssigkeit,
z.B. im GI-Trakt zu erzielen. Es ebenfalls möglich, Zusammensetzungen zu
formulieren, welche einen Teil der Dosierung in einem gewünschten
Bereich des GI-Traktes, z.B. den Magen, und den verbleibenden Teil
der Dosierung in einem anderen Bereich des GI-Traktes, z.B. dem
Dünndarm,
freizusetzen.
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Formulierungen
gemäß der Erfindung,
die eine pH-abhängige
Beschichtung anwenden, um Formulierungen zu erhalten, welche ebenfalls
einen wiederholten Wirkungseffekt gewähren, wobei der ungeschützte Wirkstoff über die
enterische Beschichtung beschichtet wird und im Magen freigesetzt
wird, während
der Rest, welcher durch die enterische Beschichtung geschützt ist,
weiter unten im gastrointestinalen Trakt freigesetzt wird. Beschichtungen,
welche pH-abhängig
sind, können
gemäß der vorliegenden
Erfindung angewendet werden, einschließlich Schellack, Celluloseacetatphthalat
(CAP), Poyvinylacetatphthalat (PVAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und Methacrylsäureester-Copolymere,
Zein und dergleichen.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
wird das Substrat (z.B. Tablettenkernkügelchen, Matrixpartikel) enthaltend
das opioide Analgetikum (mit oder ohne den COX-2 Inhibitor) mit
einem hydrophoben Material beschichtet, ausgewählt aus (i) einer Alkylcellulose;
(ii) einem Acrylsäurepolymer
oder (iii) Mischungen davon. Die Beschichtung kann in Form einer
organischen oder wässrigen
Lösung
oder Dispersion angewendet werden. Die Beschichtung kann angewendet
werden, um einen Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis ungefähr 25 %
des Substrates zu erhalten, um ein gewünschtes verzögertes Freisetzungsprofil
zu erhalten. Beschichtungen, die von wässrigen Dispersionen erhalten
werden, sind beschrieben z.B. in Detail in US Patentnummern 5,273,760
und 5,286,493 ausgestellt auf die Anmelderin der vorliegenden Erfindung.
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Weitere
Beispiele für
Formulierungen mit verzögerter
Freisetzung und Beschichtungen, welche in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können,
schließen
die US Patentnummern 5,324,351; 5,356,467 und 5,472,712 der Anmelderin
ein.
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Alkylcellulose Polymere
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Celluloseartige
Materialien und Polymere, einschließlich Alkylcellulosen, stellen
hydrophobe Materialien bereit, welche gut geeignet sind für Beschichtungen
von Kügelchen
gemäß der Erfindung.
Einfach als Beispiel ist ein bevorzugtes alkylcelluloseartiges Polymer
Ethylcellulose, obwohl der Fachmann anerkennen wird, das weitere
Cellulosen und/oder Alkylcellulosepolymere ebenfalls angewendet
werden können,
allein oder in jeder Kombination als ganzes oder Teil einer hydrophoben
Beschichtung gemäß der Erfindung.
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Eine
kommerziell erhältliche
wässrige
Dispersion von Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC
Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA) Aquacoat® wird
hergestellt durch Lösen
der Ethylcellulose in einem Wasser-unlöslichem organischen Lösungsmittel
und anschließenden
Emulgieren des gleichen in Wasser in der Gegenwart eines Tensids
und eines Stabilisators. Nach dem Homogenisieren, um Tröpfchen im
Submikrometerbereich zu erzeugen, wird das organische Lösungsmittel
in Vakuum verdampft, um ein Pseudolatex zu bilden. Der Weichmacher
wird nicht in das Pseudolatex während
der Herstellungsphase eingebunden. Dennoch ist es notwendig, vor
der Verwendung desgleichen als Beschichtung, Aquacoat® mit
einem geeigneten Weichmacher vor der Benutzung intensiv zu mischen.
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Eine
weitere wässrige
Dispersion von Ethylcellulose ist kommerziell erhältlich als
Surelease® (Colorcon,
Inc., West Poin, Pennsylvania, USA). Dieses Produkt wird hergestellt
durch Einbinden eines Weichmachers in eine Dispersion während des
Herstellungsverfahrens. Eine Schmelze eine Polymers, Weichmachers (Dibutylsebacat)
und Stabilisators (Oleinsäure)
wird als eine homogene Mischung hergestellt, welche anschließend mit
einer alkalischen Lösung
verdünnt
wird, um eine wässrige
Dispersion zu erhalten, welche direkt auf Substrate aufgetragen
werden kann.
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Acrylsäurepolymere
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In
weiteren bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material umfassend
die Beschichtung mit verzögerter
Freisetzung ein pharmazeutisch akzeptables Acrylsäurepolymer, einschließlich, aber
nicht limitiert auf Acrylsäure
und Methacrylsäure-Copolymere,
Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylat,
Poly(acrlysäure),
Poly(methylacrylsäure),
Metacrylsäureakylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat),
Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid,
Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(methylacrylsäureanhydrid)
und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
ist das Acrylsäurepolymer,
welches umfasst ist, ein oder mehrere Ammoniomethacrylat-Copolymere.
Ammoniomthacrylat-Copolymere sind in der Technik wohl bekannt und
sind beschrieben in NF XVII als vollständig polymerisierte Copolymere
von Acrylsäure-
und Methacrylsäureestern
mit einem geringen Gehalt von quatären Ammoniumgruppen.
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Um
ein gewünschte
Freisetzungsprofil zu erhalten, kann es notwendig sein, zwei oder
mehr Ammoniomethacrylat-Copolymere einzuschließen, die unterschiedliche physikalische
Eigenschaften wie z.B. unterschiedliche molare Verhältnisse
der quatären
Ammoniumgruppen zu neutralen (Meth)acrylsäureestern aufweisen.
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Bestimmte
Methacrylsäureester-Type
Polymere sind nützlich
für die
Herstellung von pH-abhängigen Beschichtungen,
welche gemäß der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden können.
Z.B. gibt es eine Familie von Copolymeren, die aus Diethylaminoethylmethacrylat
und weiteren neutralen Methacrylsäureestern synthesitiert wird,
ebenfalls bekannt als Methacrylsäure-Copolymere
oder polymere Methacrylate, kommerziell erhältlich als Eudragit® von
Röhm Tech,
Inc. Es gibt viele verschiedene Typen von Eudragit®. Z.B.
ist Eudragit® E
ein Beispiel für
ein Methacrylsäure-Copolymer,
welches quellt und in sauren Medien löslich ist. Eudragit® L ist
ein Methacrylsäure-Copolymer,
welches nicht quellt bei ungefähr
pH < 5,7 und löslich ist
bei ungefähr
pH > 6. Eudragit® S
quellt nicht bei ungefähr
pH < 6,5 und ist
löslich
bei ungefähr
pH > 7. Eudragit® RL
und Eudragit® RS
sind wasserquellbar und die Menge an Wasser, die durch diese Polymere
absorbiert wird, ist pH-abhängig, jedoch
bei Dosierungsformen, die mit Eudragit® RL
und RS beschichtet sind, pH-unabhängig.
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In
bestimmten bevorzugen Ausführungsformen
umfasst die Acrylsäurebeschichtung
eine Mischung von zwei Acrylsäureharzlacken,
kommerziell erhältlich
von Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit® RL30D
und Eudragit® RS30D.
Eudragit® RL30D
und Eudragit® RS30D
sind Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen
Gehalt von quatären
Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis der Ammoniumgruppen zu
den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern 1:20 in Eudragit® RL30D
und 1:40 in Eudragit® RS30D beträgt. Das
mittlere Molekulargewicht ist ungefähr 150.000. Die Codebezeichnungen
RL (hohe Permeabilität)
und RS (geringe Permeabilität)
bezieht sich auf die Permeabilitätseigenschaften dieser
Mittel. Eudragit® RL/RS Mischungen sind
unlöslich
in Wasser und in Verdauungsflüssigkeiten.
Die Beschichtungen jedoch, die von ihnen gebildet werden, sind in
wässrigen
Lösungen
und Verdauungsflüssigkeiten quellbar
und permeabel.
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Die
Eudragit® RL/RS
Dispersionen der vorliegenden Erfindungen können zusammen in jedem gewünschten
Verhältnis
gemischt werden, um schließlich
eine Formulierung mit verzögerter
Freisetzung zu erhalten, die ein gewünschtes Freisetzungsprofil
aufweist. Gewünschte
Formulierungen mit verzögerter
Freisetzung können
z.B. von einer Verzögerungsbeschichtung
erhalten aus 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und
50% Eudragit® RS
und 10% Eudragit® RL: Eudragit® 90%
RS erhalten werden. Natürlich
wird der Fachmann erkennen, dass weitere Acrylsäurepolymere ebenfalls angewendet
werden z.B. Eudragit® L.
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Weichmacher
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In
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, wo die Beschichtung eine wässrige Dispersion
eines hydrophoben Materials umfasst, wird der Einschluss einer effektiven
Menge eines Weichmachers in die wässrige Dispersion des hydrophoben
Materials weiter die physikalischen Eigenschaften der Beschichtung
mit verzögerter
Freisetzung verbessern. Da z.B. Ethylcellulose eine relativ hohe
Glasübergangstemperatur
aufweist und keine flexiblen Filme unter normalen Beschichtungsbedingungen
bildet, ist es bevorzugt, einen Weichmacher in eine Ethylcellulosebeschichtung
einzubinden, die eine Beschichtung mit verzögerte Freisetzung enthält, bevor
sie selbst als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im allgemeinen
ist die Menge an Weichmacher, die in die Beschichtungslösung eingebunden
wird, auf der Konzentration des Filmbildners basiert, z.B. am häufigsten
von ungefähr
1 bis 50% nach Gewicht des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers
kann jedoch nur sauber nach sorgfältigen Experimenten mit der
bestimmten Beschichtungslösung und
dem Anwendungsverfahren bestimmt werden.
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Beispiele
für geeignete
Weichmacher für
Ethylcellulose schließen
wasserunlösliche
Weichmacher wie z.B. Dibutylsebacat, Dieethylphthalat, Triethylcitrat,
Tributylcitrat und Triacetin ein, obwohl es möglich ist, dass andere Wasser-unlösliche Weichmacher
(wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester, Castoroil, etc.) verwendet
werden können.
Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher für die wässrigen
Dispersionen der Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
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Beispiele
für geeignete
Weichmacher für
Acrylsäurepolymere
der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht limitiert
auf Zitronensäureester
wie z.B. Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat und
möglicherweise
1,2-Propylenglykol. Weitere Weichmacher, welche gezeigt haben, dass
sie geeignet sind, um die Elastizität der Filme, die von Acrylsäurefilmen
gebildet werden, wie z.B. Eudragit® RL/RS
Lacklösungen,
zu verbessern, schließen
Polyethylenglykole, Propylenglkole, Dietylphthalat, Castoroil und
Triacetin ein. Triethylcitrat ist ein besonders bevorzugter Weichmacher
für die
wässrige
Dispersion der Ethylcellulose der vorliegenden Erfindung.
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Es
ist weiterhin gefunden worden, dass die Zugabe von geringen Mengen
von Talk die Tendenz der wässrigen
Dispersion reduziert, währen
der Verarbeitung zu kleben und als Poliermittel zu agieren.
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VERFAHREN
ZUR HERSTELLUNG VON BESCHICHTETEN KÜGELCHEN
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Wenn
ein hydrophobes Material verwendet wird, um inerte, pharmazeutische
Kügelchen
wie z.B. Nu-Pariel 18/20 Kügelchen
zu beschichten, kann eine Vielzahl der resultierenden festen Kügelchen
mit verzögerter
Freisetzung anschließend
in eine Gelatinekapsel platziert werden, in einer Menge, die ausreichend
ist, um effektive Dosierung mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen,
wenn sie aufgenommen und mit einer Umgebungsflüssigkeit kontaktiert wird,
z.B. Magenflüssigkeit
oder Lösungsmedien.
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Die
Kügelchenformulierungen
mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung setzen
langsam den therapeutisch aktiven Wirkstoff frei, z.B. wenn sie
aufgenommen und Magenflüssigkeit
und anschließend
den Darmflüssigkeiten
ausgesetzt werden. Das verzögerte
Freisetzungsprofil der Formulierung der Erfindung kann z.B. durch
Variieren der Menge an Überbeschichtung
mit dem hydrophoben Material, Verändern der Art und Weise, in
welchem der Weichmacher zu den hydrophoben Material hinzugegeben
wird, durch Änderung
der Menge des Weichmachers relativ zu dem hydrophoben Material,
durch den Einschluss von weiteren Bestandteilen oder Hilfsstoffen,
durch Verändern
des Herstellungsverfahrens etc. verändert werden. Das Freisetzungsprofil
des entgültigen
Produktes kann ebenfalls z.B. durch Erhöhen oder Verringern der Dicke
der Verzögerungsbeschichtung
modifiziert werden.
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Spheroide
oder Kügelchen,
die mit einem therapeutischen Wirkstoff beschichtet sind, werden
z.B. durch Lösen
des therapeutischen Wirkstoffs in Wasser und dann Sprühen der
Lösung
auf ein Substrat, z.B. Nu-Pariel 18/20 Kügelchen unter Verwendung eines
Wuster Einsatzes hergestellt. Optional werden zusätzliche
Bestandteile vor der Beschichtung der Kügelchen hinzugegeben, um die
Bindung des Opioids an die Kügelchen
zu unterstützen
und/oder die Farbe der Lösung,
etc.. Ein Produkt, welches z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, etc.
einschließt
mit oder ohne Farbmittel (z.B. Opadry® kommerziell
erhältlich
von Colorcon, Inc.) kann zu der Lösung hinzugegebenen werden
und die Lösung
vor der Anwendung dergleichen auf die Kügelchen gemischt werden (z.B.
für ungefähr 1 Stunde).
Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Beispiel Kügelchen,
kann dann optional mit einen Barrieremittel überzogen werden, um den therapeutischen
Wirkstoff von der hydrophoben Beschichtung mit verzögerter Freisetzung
zu trennen. Ein Beispiel für
ein geeignetes Barrieremittel ist eines, welches Hydroxypropylmethylcellulose
umfasst. Es kann jedoch jeder Filmbildner, der in der Technik bekannt
ist, verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass das Barrieremittel
die Freisetzungsrate des endgültigen
Produktes nicht beeinflusst.
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Die
Kügelchen
werden dann mit einer wässrigen
Dispersion des hydrophoben Materials überbeschichtet. Die wässrige Dispersion
des hydrophoben Materials schließt bevorzugt ferner eine effektive
Menge von Weichmacher, z.B. Triethylcitrat ein. Vor-formulierte
wässrige
Dispersionen von Ethylcellulose, wie z.B. Aquacoat® oder
Surelease® können verwendet
werden. Wenn Surelease® verwendet wird, ist es
nicht notwendig, einen seperaten Weichmacher hinzuzufügen. Alternativ
können
vor-formulierte wässrige
Dispersionen von Acrylsäurepolymeren
wie z.B. Eudragit® verwendet werden.
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Die
Beschichtungslösungen
der vorliegenden Erfindung enthalten bevorzugt zusätzlich zu
dem Filmbildner, Weichmacher und ein Lösungsmittelsystem (dass heißt Wasser),
ein Farbmittel, um Eleganz und Produktunterscheidungen bereitzustellen.
Die Farbe kann stattdessen zu der Lösung des therapeutischen Wirkstoffs
oder zusätzlich
zu der wässrigen
Dispersion des hydrophoben Materials hinzugegeben werden. Z.B. kann
die Farbe zu Aquacoat® durch die Verwendung
von Alkohol oder Propylenglykol basierten Farbdispersionen, gemahlenen
Aluminium Laken und Trübungsmitteln
(„opacifiers") wie z.B. Titandioxid
durch Zugabe von Farbe mit Scherkraft gegenüber wasserlöslichen Polymerlösungen und
dann Anwenden von geringer Scherkraft auf das erweichte Aquacoat®.
Alternativ kann jede geeignete Methode, die den Formulierungen der
vorliegenden Erfindungen Farbe verleiht, angewendet werden. Geeignete
Bestandteile, um den Formulierungen Farbe zu verleihen, wenn eine
wässrige
Dispersion eines Acrylsäurepolymers
verwendet wird, schließt
Titandioxid und Farbpigmente wie z.B. Eisenoxidpigmente ein. Die
Einbindung von Pigmenten kann jedoch den Verzögerungseffekt der Beschichtung
erhöhen.
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Erweichtes
hydrophobes Material („plasticized
hydrophobic material")
kann angewendet werden auf das Substrat umfassend den therapeutischen
Wirkstoff durch Sprühen
unter Verwendung jeglicher geeigneter Sprühausrüstung, die in der Technik bekannt
ist. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wurster Fließbettsystem
verwendet, in welcher ein Luftstrom, der von unten injiziert wird,
das Kernmaterial verflüssigt
und zur Trocknung führt,
während
die Acrylsäurepolymerbeschichtung
aufgesprüht
wird. Eine ausreichende Menge des hydrophoben Materials wird bevorzugt
angewendet, um eine vorbestimmte verzögerte Freisetzung des therapeutischen
Wirkstoffs zu erhalten, wenn das beschichtete Substrat einer wässrigen
Lösungen
ausgesetzt wird, z.B. Magenflüssigkeit,
unter in Betrachtziehen der physikalischen Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs,
der Art und Weise der Einbindung des Weichmachers, etc.. Nach dem
Beschichten mit dem hydrophoben Material wird optional ein weiterer Überzug eines
Filmbildners, wie z.B. Opadry® auf die Kügelchen
aufgetragen. Diese Überbeschichtung
wird, wenn vorhanden, bereitgestellt, um im wesentlichen die Agglomeration
der Kügelchen
zu reduzieren.
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Die
Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs der Formulierung mit
verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann weiter beeinflusst werden,
dass heißt
angepasst auf eine gewünschte
Rate, durch die Zugabe von einem oder mehreren Freisetzungs-modifizierenden
Mitteln oder durch Bereitstellen einer oder mehrerer Durchgänge durch
die Beschichtung. Das Verhältnis
von hydrophobem Material zu wasserlöslichen Material wird bestimmt
u.a. durch weiteren Faktoren, wie die Freisetzungsrate, die benötigt wird,
und die Löslichkeitscharakteristika
der ausgewählten
Materialien.
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Die
Freisetzungs-modifizierenden Mittel, welche als Porenbildner fungieren,
können
organisch oder anorganisch sein und Materialien einschließen, die
gelöst,
extrahiert oder ausgewaschen werden können aus der Beschichtung in
der Umgebung der Verwendung. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Materialen
wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose umfassen.
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Die
Beschichtungen mit verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls erosionsfördernde
Mittel wie z.B. Stärke
und Gummi einschließen.
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Die
Beschichtungen mit verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung können ebenfalls Materialien
einschließen,
die nützlich
sind zur Herstellung einer mikroporösen Schicht („microporous
lamina") in der Verwendungsumgebung
wie z.B. Polycarbonate, umfassend lineare Polyester von Carbonsäuren, in
welchen Carbonatgruppen in der Polymerkette wieder erscheinen.
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Die
Freisetzungs-modifizierende Mittel können ebenfalls ein semi-permeables
Polymer umfassen.
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In
bestimmten Ausführungsformen
wird das Freisetzungs-modifizierende Mittel ausgewählt aus
Hydroxypropylmethylcellulose, Laktose, Metallstearaten und Mischungen
von jedem der vorangegangen.
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Die
Beschichtungen mit verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung können ebenfalls einen Ausgang
einschließen,
umfassend mindestens einen Durchgang, Öffnung oder dergleichen. Der
Durchgang kann gebildet werden durch Verfahren wie solche, die offenbart
sind in US Patent Nummern 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 und 4,088,864.
Der Durchgang kann jede Form wie z.B. rund, dreieckig, quadratisch,
elliptisch, irregulär,
etc. aufweisen.
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MATRIX KÜGELCHEN
FORMULIERUNGEN
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In
weiteren Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung
durch eine Matrix erzielt, die eine Beschichtung mit kontrollierter
Freisetzung wie oben beschrieben, aufweist. Die vorliegende Erfindung
kann ebenfalls eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung anwenden, die
in-vitro Freisetzungsraten des Opioids innerhalb der bevorzugten
Bereiche erfordert und die das Opioid in pH-abhängiger oder pH-unabhängiger Art
und Weise freisetzt. Die Materialien, die für die Einbindung in eine Matrix
mit kontrollierter Freisetzung geeignet sind, werden von den Verfahren
abhängen,
welches verwendet wird, um die Matrix zu bilden.
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Z.B.
kann eine Matrix zusätzlich
zu dem opioiden Analgetikum und (optionalen) COX-2 einschließen:
Hydrophile
und/oder hydrophobe Materialien, wie z.B. Gummi, Celluloseether,
Acrylsäureharze,
von Proteinen abgeleitete Materialen; die Liste ist nicht abschließend und
jedes pharmazeutisch akzeptabel hydrophobe Material oder hydrophile
Material, welches in der Lage ist eine kontrollierte Freisetzung
des Wirkstoffs zu verleihen und welches schmilzt (oder erweicht
bis zu einem Ausmaß,
das benötigt
wird, um extrudiert zu werden) kann gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden.
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Verdauliche,
langkettige (C8-C50,
insbesondere C12-C40),
substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole,
Glycerylester von Fettsäuren,
Mineralöle
und pflanzliche Öle
und Wachse und Stearylalkohol; und Polyalkylenglykole.
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Von
diesen Polymeren sind Acrylsäurepolymere,
insbesondere Eudragit® RSPO – die Celluloseether, insbesondere
Hydroxyalkylcellulosen und Caroxyalkylcellulosen bevorzugt. Die
orale Dosierungsform kann zwischen 1 % und 80% (nach Gewicht) von
mindestens einem hydrophilen oder hydrophoben Material enthalten.
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Wenn
das hydrophobe Material ein Kohlenwasserstoff ist, weist der Kohlenwasserstoff
bevorzugt einen Schmelzpunkt zwischen 25° und 90°C auf. Von den langkettigen
Kohlenwasserstoffmaterialien sind (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt.
Die orale Dosierungsform kann bis zu 60% (nach Gewicht) mindestens
eines verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoffs enthalten.
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Bevorzugt
enthält
die orale Dosierungsform bis zu 60% (nach Gewicht) mindestens eines
Polyalkylenglykols.
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Das
hydrophobe Material ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Alkylcellulosen, Acrylsäure-
und Methacrylsäure-Polymeren
und Copolymeren, Schellack, Zein, hydriertem Castoröl, hydriertem
Pflanzenöl
und Mischungen davon. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material ein pharmazeutisch
akzeptables Acrylsäurepolymer,
einschließlich
aber nicht limitiert auf Acrylsäure
und Methacrylsäure-Copolymere,
Methylmethacrylat, Methylacryl-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate,
Cyanoethylmethacrylat, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamin-Copolymer,
Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäure)(anhydrid), Polymethacrylat,
Poylacrylamid, Poly(methacrylsäureanhydrid)
und Glycidylmethacrylat-Copolymere. In weiteren Ausführungsformen
wird das hydrophobe Material ausgewählt aus Materialien wie Hydroxyalkylcellulosen
wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose und Mischungen der vorgenannten.
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Bevorzugte
hydrophobe Materialen sind wasser-unlöslich mit einem oder mehreren
ausgeprägten
hydrophilen und/oder hydrophoben Trends. Bevorzugt weist das hydrophobe
Material, das in der Erfindung verwendet wird, einen Schmelzpunkt
von ungefähr
30° bis
200 °C auf,
bevorzugt von ungefähr
45° bis
ungefähr 90°C. Insbesondere
kann das hydrophobe Material natürliche
oder synthetische Wachse, Fettalkohole (wie z.B. Lauryl, Myristyl,
Stearyl, Cetyl oder bevorzugt Cetostearylalkohol), Fettsäuren, einschließlich, aber
nicht limitiert auf, Fettsäureester,
Fettsäureglyceride
(Mono-, Di-, und Triglyceride), hydrierte Fette, Kohlenwasserstoffe,
normale Wachse, Stearinsäure,
Stearylalkohol und hydrophobe und hydrophile Materialen, die einen Kohlenwasserstoffrückrad aufweisen,
umfassen. Geeignete Wachse schließen z.B. Bienenwachs, Glycowachs,
Castorwachs und Carnaubawachs ein. Für den Zweck der vorliegenden
Erfindung ist eine Wachs-artige Substanz definiert als jedes Material,
welches normalerweise fest ist bei Raumtemperatur und einem Schmelzpunkt
von ungefähr
30° bis
100°C aufweist.
-
Geeignete
hydrophobe Materialien, welche gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können,
schließen
verdauliche, langkettige (C8-C50,
insbesondere C12-C40),
substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Fettsäuren, Fettalkohole,
Glycerylester von Fettsäuren,
mineral und pflanzliche Öle
und natürliche
und synthetische Wachse ein. Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt
zwischen 25°C und
90°C aufweisen,
sind bevorzugt. Von den langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialen
sind (aliphatische) Fettalkohole in bestimmten Ausführungsformen
bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann bis zu 60% (nach Gewicht)
mindestens eines verdaulichen, langkettigen Kohlenwasserstoff enthalten.
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Bevorzugt
wird eine Kombination von zwei oder mehr hydrophoben Materialien
in die Matrixformulierung eingebunden. Falls ein zusätzliches
hydrophobes Materials eingebunden wird, wird es bevorzugt ausgewählt aus
natürlichen
und synthetischen Wachsen, Fettsäuren,
Fettalkoholen und Mischungen dergleichen. Beispiele schließen Bienenwachs,
Canaubawachs, Stearinsäure
und Stearylalkohol ein. Die Liste ist nicht abschließend.
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Eine
besonders geeignete Matrix umfasst mindestens eine Wasser-lösliche Hydroxyalkylcellulose, mindestens
ein C12-C36 bevorzugt
C14-C22 aliphatischen
Alkohol und optional mindestens ein Polyalkylenglykol. Die mindestens
eine Hydroxyalkylcellulose ist bevorzugt eine Hydroxy(C1-C6)alkylcellulose wie z.B. Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Hydroxyethylcellulose.
Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden
oralen Dosierungsform wird bestimmt u.a. durch die genaue Rate der
Opioidfreisetzung, die erforderlich ist. Der mindestens eine aliphatische
Alkohol kann z.B. Laurylalkohol, Myristylalkohol oder Stearylalkohol
sein. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden
oralen Dosierungsform ist jedoch der mindestens eine aliphatische
Alkohol Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol. Die Menge des mindestens
einen aliphatischen Alkohols in der vorliegenden oralen Dosierungsform
wird bestimmt, wie oben, durch die genaue Rate der Opioidfreisetzung,
die erforderlich ist. Sie wird ebenfalls davon abhängen, ob
mindestens ein Polyalkylenglykol in der oralen Dosierungsform vorliegt
oder nicht. In Abwesenheit des mindestens einen Polyalkylenglykols,
enthält
die orale Dosierungsform bevorzugt zwischen 20% und 50% (nach Gewicht)
des mindestens einen aliphatischen Alkohols. Wenn mindestens ein Polyalkylenglykol
in der oralen Dosierungsform vorliegt, wird das kombinierte Gewicht
des mindestens einen aliphatischen Alkohols und des mindestens einen
Polyalkylenglykols bevorzugt zwischen 20% und 50% (nach Gewicht)
der Gesamtdosierung liegen.
-
In
einer Ausführungsform
bestimmt das Verhältnis
von z.B. der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose oder Acrylsäureharz
zu dem mindestens einen aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglykol
zu einem beträchtlichen
Ausmaß,
die Freisetzungsrate des Opioids aus der Formulierung. Ein Verhältnis der
mindestens einen Hydroxyalkylcellulose zu dem mindestens einem aliphatischen
Alkohol/Polyalkylenglykol zwischen 1:2 und 1:4 ist bevorzugt, wobei
ein Verhältnis
von zwischen 1:3 und 1:4 besonders bevorzugt ist.
-
Das
mindestens eine Polyalkylenglykol kann z.B. Polypropylenglykol oder
Polyethylenglykol sein, welcher bevorzugt ist. Der Zahlenmittelwert
des Molekulargewichtes des mindestens einen Polyalkylenglykols ist bevorzug
zwischen 1.000 und 15.000, insbesondere zwischen 1.500 und 12.000.
-
Eine
weitere geeignete Matrix mit verzögerter Freisetzung würde eine
Alkylcellulose (insbesondere Ethylcellulose), einen C12 bis
C36 aliphatischen Alkohol und optional ein
Polyalkylenglykol umfassen.
-
In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
schließt
die Matrix eine pharmazeutisch akzeptable Kombination von mindestens
zwei hydrophoben Materialien ein.
-
Zusätzlich zu
den obigen Bestandteilen kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung
ebenfalls geeignete Mengen von weiteren Materialien wie z.B. Verdünnungsmitteln,
Schmiermitteln, Bindemitteln, Granulierungshilfen, Farbmitteln,
Duftstoffen („flavorants") und Gleitmitteln
(„glidants") enthalten, die
in der pharmazeutischen Technik üblich
sind.
-
VERFAHREN
ZUR HERSTELLUNG VON MATRIXBASIERTEN KÜGELCHEN
-
Um
die Herstellung von festen oralen Dosierungsformen mit kontrollierter
Freisetzung gemäß der Erfindung
zu erleichtern, kann jedes Verfahren der Herstellung von Matrixformulierung,
das dem Fachmann in der Technik bekannt ist, verwendet werden. Z.B.
kann die Einbindung in die Matrix durch (a) Bildung von Granalien,
die mindestens eine wasserlösliche
Hydroxyalkylcellulose und ein Opioid oder ein Opioidsalz umfassen;
(b) Mischen der Hydroxyalkylcellulose, die Granalien mit mindestens
einem C12-C36 aliphatischen
Alkohol enthalten und (c) optional Pressen oder Formen der Granalien.
Bevorzugt werden die Granalien durch Nassgranulierung der Hydroxyalkylcellulose/Opioid
mit Wasser gebildet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
dieses Verfahrens wird die Menge an Wasser, die während des
Nassgranulierungsschrittes hinzugegeben wird, bevorzugt zwischen
dem 1,5 und 5-fachen, insbesondere zwischen dem 1,75 und dem 3,5-fachen
des trockenen Gewichts des Opioids liegen.
-
In
einer weiteren alternativen Ausführungsform
kann ein Spheronisierungsmittel zusammen mit dem aktiven Bestandteil
spheronisiert werden, um Spheroide zu bilden. Mikrokristalline Cellulose
ist bevorzugt. Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist z.B.
das Material, das als Avicel PH 101 (Handelsname, FMC Corporation)
verkauft wird. In solchen Ausführungsformen
kann das Spheroid zusätzlich
zu dem aktiven Bestandteil und dem Spheronisierungsmittel ebenfalls
Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel wie z.B. niederviskose,
wasserlösliche
Polymere sind dem Fachmann in der pharmazeutischen Technik wohl
bekannt. Jedoch sind wasserlösliche
Hydroxy-niedere-Alkylcellulosen wie z.B. Hydroxypropylcellulose
bevorzugt. Zusätzlich (oder
alternativ) können
die Spheroide ein Wasser-unlösliches
Polymer enthalten, insbesondere ein Acrylsäurepolymer, ein Acrylsäurecopolymer
wie z.B. ein Methacrylsäureethylacrylat-Compolymer
oder Ethylcellulose. In solchen Ausführungsformen wird die Beschichtung
mit verzögerter
Freisetzung im allgemeinen ein hydrophobes Material wie z.B. (a)
ein Wachs, entweder allein oder in Verbindung mit einem Fettalkohol;
oder (b) Schellack oder Zein einschließen.
-
Schmelzextrusionsmatrix
-
Matrices
mit verzögerter
Freisetzung können
ebenfalls durch Schmelz-Granulation oder Schmelzextrusionstechniken
hergestellt werden. Im allgemeinen schließen Schmelz-Granulationstechniken ein normalerweise
festes hydrophobes Material, z.B. ein Wachs, ein und die Einbindung
eines Wirkstoffs in Pulverform darin. Um eine Dosierungsform mit
verzögerter
Freisetzung zu erhalten, kann es notwendig sein, eine zusätzliche hydrophobe
Substanz wie z.B. Ethylcellulose oder ein Wasser-unlösliches
Acrylsäurepolymer
in das geschmolzene hydrophobe Wachsmaterial einzubinden. Beispiele
von Formulierungen mit verzögerter
Freisetzung, die durch Schmelz-Granzulationstechniken hergestellt
sind, werden in US Patentnummer 4,861,598, ausgestellt auf die Anmelderin
der vorliegenden Erfindung, gefunden.
-
Das
zusätzliche
hydrophobe Material kann ein oder mehrer Wasser-unlösliche Wachs-artige
thermoplastische Substanzen umfassen, die möglicherweise mit einem oder
mehreren Wachsartigen thermoplastischen Substanzen, die weniger
hydrophob sind als die eine oder mehreren Wasser-unlösliche Wachs-artige Substanzen,
vermischt werden. Um eine konstante Freisetzung zu erzielen, sollte
die einzelne Wachs-artige Substanz in der Formulierung im wesentlichen
nicht-zersetzbar und unlöslich
in gastrointestinalen Flüssigkeiten
während
der anfänglichen
Freisetzungsphase sein. Nützliche
Wasser-unlösliche
Wachs-artige Substanzen können
solche mit einer Wasserlöslichkeit
sein, die geringer als ungefähr
1:5.000 (w/w) ist.
-
Zusätzlich zu
den obigen Bestandteilen kann die Matrix mit verzögerter Freisetzung
ebenfalls geeignete Menge von weiteren Materialien wie z.B. Verdünnungsmitteln,
Schmiermitteln, Bindemitteln, Granulierungshilfen, Farbmitteln,
Duftstoffen („flavorants") und Gleitmitteln
(„glidants") enthalten, die üblich in
der pharmazeutischen Technik sind. Die Menge dieser zusätzlichen
Materialen werden ausreichend sein, um den gewünschten Effekt bei der gewünschten
Formulierung zu erzielen.
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Zusätzlich zu
den obigen Bestandteilen kann die Matrixformulierung mit verzögerter Freisetzung,
die schmelzextrudierten Multipartikel einschließt, ebenfalls geeignete Mengen
von weiteren Materialen wie z.B. Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln,
Bindemitteln, Granulierungshilfen, Farbmitteln, Duftmitteln („flavorants") und Gleitmitteln
(„glidants") enthalten, die üblich in
pharmazeutischen Technik sind in Mengen bis zu 50% nach Gewicht
des Partikels, wenn es gewünscht
wird.
-
Spezifische
Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Hilfsstoffen, die
verwendet werden können,
um orale Dosierungsformen zu formulieren, sind beschrieben in dem
Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association
(1986).
-
Schmelzextrusionsmultipartikel
-
Die
Herstellung einer geeigneten schmelzextrudierten Matrix gemäß der vorliegenden
Erfindung kann z.B. die Schritte des Vermischens des opioiden Analgetikums
zusammen mit mindestens einem hydrophoben Material und bevorzugt
des zusätzlichen
hydrophoben Materials, um eine homogene Mischung zu erzielen, einschließen. Die
homogene Mischung wird dann auf eine Temperatur erhitzt, die ausreichend
ist, um die Mischung mindestens ausreichend zu erweichen, um die
selbe zu extrudieren. Die resultierenden homogene Mischung wird
dann extrudiert, um Stränge
zu bilden. Das Extrudat wird bevorzugt gekühlt und durch jedes Mittel, das
in der Technik bekannt ist, in Multipartikel geschnitten. Die Stränge werden
gekühlt
und in Multipartikel geschnitten. Die Multipartikel werden dann
in Dosiseinheiten geteilt. Das Extrudat hat bevorzugt einen Durchmesser
von ungefähr
0,1 bis ungefähr
5 mm und stellt eine verzögerte
Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs für einen Zeitraum von ungefähr 8 bis
ungefähr
24 Stunden bereit.
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Ein
optionales Verfahren zur Herstellung der Schmelzextrusionen der
vorliegenden Erfindung schließt das
direkte Abmessen des hydrophoben Materials, eines therapeutischen
Wirkstoffs und eines optionalen Bindemittels in einen Extruder ein;
Erhitzen der homogenen Mischung; Extrudieren der homogenen Mischung
und dadurch die Bildung von Strängen;
Kühlen
der Stränge,
die die homogene Mischung enthalten; Schneiden der Stränge in Teile,
die eine Größe von ungefähr 0,1 mm
bis ungefähr
12 mm aufweisen; und Aufteilen der Teile in Dosiseinheiten. In diesem
Aspekt der Erfindung wird ein relativ kontinuierliches Herstellungsverfahren
realisiert.
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Der
Durchmesser der Extruderblende oder Ausgangsöffnung kann ebenfalls angepasst
werden, um die Dicke der extrudierten Stränge zu variieren. Außerdem müssen die
Auslaßöffnungen
des Extruders nicht rund sein; sie können länglich, rechteckig, etc. sein.
Die herauskommende Stränge
können
unter Verwendung eines Heißdrahtschneiders
(„hot
wire cutter") Schneidemaschine
(„guillotine"), etc. in Partikel
geteilt werden.
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Die
schmelzextrudierten multipartikulären Systeme können z.B.
in Form von Granalien, Spheroiden oder Pellets vorliegen, abhängig von
der Auslassöffnung
des Extruders. Für
den Zweck der vorliegenden Erfindung, sollen die Begriffe „schmelzextrudierte
Multipartikel" und „schmelzextrudierte
multipartikuläre
Systeme" und „schmelzextrudierte
Teilchen" sich auf
eine Vielzahl von Einheiten, bevorzugt innerhalb eines Bereichs ähnlicher
Größe und/oder
Form beziehen und ein oder mehr Wirkstoffe und ein oder mehr Hilfsstoffe enthalten,
bevorzugt ein hydrophobes Material einschließen, wie es hierin beschrieben
ist. In diesem Bezug werden die schmelzextrudierten Multipartikel
in dem Bereich von ungefähr
0,1 bis ungefähr
12 mm in der Länge
sein und einen Durchmesser von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mm
aufweisen. Weiterhin versteht sich, dass die schmelzextrudierten
Multipartikel jede geometrische Form innerhalb dieses Größenbereichs
aufweisen können.
Alternativ kann das Extrudat einfach in die gewünschten Längen geschnitten werden und
in Dosiseinheiten des therapeutischen Wirkstoffs aufgeteilt werden
ohne die Notwendigkeit eines Spheronisationsschrittes.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird die orale Dosierungsform hergestellt, um eine effektive Menge
eines schmelzextrudierten Multipartikel innerhalb einer Kapsel einzuschließen. Z.B.
kann eine Vielzahl von schmelzextrudierten Multipartikel in eine
Gelatinekapsel platziert werden in einer Menge, die ausreichend ist,
um eine effektive Dosis mit verzögerter
Freisetzung bereitzustellen, wenn sie eingenommen und in Kontakt mit
Magenflüssigkeit
gebracht wird.
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In
einer weiteren bevorzugen Ausführungsform
wird eine geeignete Menge des Multipartikelextrudates in eine orale
Tablette gepresst unter Verwendung von herkömmlichen Tablettierungsausrüstung unter
Verwendung von Standardtechniken. Techniken und Zusammensetzungen
zur Herstellung von Tabletten (gepresst oder geschmolzen), Kapseln
(Hart- oder Weichgelatine) und Pillen sind ebenfalls beschrieben
in Remingtons's Pharmaceutical
Sciences, (Arthur Osol, Editor), 1553-1593 (1980).
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
kann das Extrudat in Tabletten geformt werden, wie beschrieben in
US Patentnummer 4,957,681 (Klimesch, et al.), zusätzlich im
Detail oben beschrieben.
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Optional
können
die schmelzextrudierten multipartikulären Systeme oder Tabletten
beschichtet werden oder die Gelatinekapseln können weiter beschichtet werden
mit einer Beschichtung mit verzögerter
Freisetzung wie z.B. die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung, die oben
beschrieben sind. Diese Beschichtungen schließen bevorzugt eine ausreichende
Menge von hydrophoben Material ein, die einen Gewichtszuwachsgehalt
von ungefähr
2 bis ungefähr
30 % einschließt,
obwohl die Überbeschichtung
größer sein
kann, abhängig
von den physikalischen Eigenschaften der speziellen opioiden analgetischen
Verbindung, die verwendet wird und der gewünschten Freisetzungsrate, neben
weiteren Dingen.
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Die
schmelzextrudierten Dosierungsformeneinheit der vorliegenden Erfindung
können
weitere Kombination von schmelzextrudierten Multipartikel einschließen, die
ein oder mehr therapeutische Wirkstoffe enthalten, die oben offenbart
sind, bevor sie eingekapselt werden. Außerdem können die Dosierungsformeinheiten ebenfalls
eine Menge therapeutischen Wirkstoff mit sofortiger Freisetzung
für einen
sofortigen therapeutischen Effekt einschließen. Der therapeutische Wirkstoff
mit sofortiger Freisetzung kann z.B. als separate Pellets innerhalb
einer Gelantienekapsel oder sie können auf der Oberfläche der
Multipartikel nach der Herstellung der Dosierungsform (z.B. Beschichtung
mit kontrollierter Freisetzung oder Matrix-basiert) beschichtet
werden. Die Dosierungsformeinheiten der vorliegenden Erfindung können ebenfalls
eine Kombination von Kügelchen
mit kontrollierter Freisetzung und Matrixmultibel enthalten, um
einen gewünschten
Effekt zu erzielen.
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Die
Formulierungen mit verzögerter
Freisetzung der vorliegenden Erfindung setzen bevorzugt den therapeutischen
Wirkstoff langsam frei z.B. wenn er eingenommen oder der Magenflüssigkeit
und dann den Darmflüssigkeiten
ausgesetzt wird. Das verzögerte
Freisetzungsprofil der schmelzextrudierten Formulierung der Erfindung
kann verändert
werden z.B. durch Variierten der Menge an Retardierungsmittel, dass
heißt
hydrophoben Material durch Variieren der Menge an Weichmacher relativ
zu hydrophoben Material, durch die Einbindung von zusätzlichen
Bestandteilen oder Hilfsstoffen, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, etc..
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In
weiteren Ausführungsformen
der Erfindung wird das schmelzextrudierte Material ohne die Einbindung
des therapeutischen Wirkstoffs hergestellt, welcher danach zu dem
Extrudrat hinzugegeben wird. Solche Formulierungen werden normalerweise
den therapeutischen Wirkstoff vermischt zusammen mit dem extrudierten
Matrixmaterial aufweisen und dann würde die Mischung tablettiert
werden, um eine Formulierung mit langsamer Freisetzung zu erzielen.
Solche Formulierungen könne
vorteilhaft sein z.B. wenn der therapeutische Wirkstoff, der in
die Formulierung eingebunden wird, empfindlich gegenüber den
Temperaturen ist, die benötigt werden,
um das hydrophobe Material und/oder das Verzögerungsmaterial zu erweichen.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
folgenden Beispiele illustrieren zahlreiche Aspekte der vorliegenden
Erfindung.
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Ein
direkter Vergleich der kompetitiven Antagonisteigenschaften von
Naltrexon gefolgt von seiner Verabreichung zusammen mit zahlreichen
Opioid-Agonisten ist nach dem Wissen der Erfinder vor der vorliegenden
Erfindung nicht vorgenommen worden. Es sind jedoch Dosierungsbereichstudien
durchgeführt
worden, um die Opioid-Antagonisteigenschaften in Probanden zu beurteilen,
die entweder Heroin- oder Morphinproben („challenges") erhalten. Im allgemeinen
hat die vorab Verabreichung von 50 mg Naltrexon 24 Stunden vor der 25
mg intravenösen
Heroinprobe den Opioid-Agonisteffekt vollständig blockiert oder abgeschwächt. Siehe Gonzalez
JP, Brogden RN. „Naltrexon:
A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic
Efficacy in the Management of Opioid Dependence." Drugs 1988; 35:192-213; Resnick RR,
Valavka J, Freedman AM, Thomas M. "Studies of EN-1639A (Naltrexon): A New
Narcotic Antagonist." Am.
J. Psychiatry 1974; 131:646-650.
-
BEISPIEL 1
-
In
Beispiel 1 wurde eine randomisierte, einfach blind, Plazebo-kontrollierte,
Einfachdosis Vierweg-Crossover-Studie durchgeführt, welche untersuchte, ob
eine orale Naltrexon-Lösung
von 6,4 mg die Opioid-Agonsiteigenschaften von 15 mg Hydrocodon
in 6 normalen, gesunden, weiblichen Freiwilligen blockiert. Die
Population der Studie schließt
nur Frauen ein, da vorherige Untersuchungen gezeigt haben, dass
Frauen eine erhöhte
Sensitivität
gegenüber
Opioid-Agonisteffekten im Vergleich zu Männern aufweisen. Die vier Behandlungen
waren HYIR/APAP (2 Tabletten Hydrocodon 7,5 und Acetaminophen 750
mg, Vicodin ES®)
und eine orale Lösung
Naltrexon 3,2 mg, HYIR/APAP (2 × 7,5
mg) und eine orale 6,4 mg Naltrexon-Lösung, HYIR Vergleichstabletten
(2 × 750
mg Trilisate® Tabletten)
und eine orale Naltrexon-Lösung
(Plazebo) und HYIR/APAP (2 Tabletten Vicodin ES®) und
eine orale Naltrexon-Lösung
(Plazebo). Alle Behandlungen wurden unter Fastenbedingungen verabreicht.
Eine 48 Stunden Auswaschperiode wurde zwischen den Dosen gelegt. Die
Probanden wurden zufällig
zu den vier Behandlungssequenzen der vier Behandlungsgruppen zugeteilt. Die
Probanden meldeten sich bei der Testeinrichtung am Abend vor der
ersten Dosis und blieben dort bis zur Beendigung 24 Stunden nach
Dosierungsbeurteilung nach der letzten Dosis. Sicherheitsmaßnahmen
bestanden aus Berichten von Nebeneffekten, Lebenszeichen, abnormalen
Laborwerten, abnormalen physikalischen Untersuchungen und ECG Ergebnissen.
Pharmakodynamische Parameter (Pupillengröße und modifizierter spezifischer
Wirkstoffeffekt Fragebogen) wurden ebenfalls beurteilt.
-
Testbehandlungen
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Die
vier Behandlungen waren wie folgt:
Hydrocodon-Tabletten mit
sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) und eine 3,2 mg orale Naltrexon-Lösung.
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) und eine 6,4 mg orale Naltrexon-Lösung.
Hydrocodon-Vergleichstabletten
mit sofortiger Freisetzung und eine orale Plazebo-Naltrexon-Lösung.
Plazebo.Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) und eine orale Plazebo-Naltrexon-Lösung.
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Testprodukte
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Die
Produkte, die in dieser Studie evaluiert wurden, schließen Vicodin
ES® (Hydrocodon-Bitartrat 7,5 mg
und Acetaminophen 750 mg, Knoll Pharmaceuticals), Trilisate® (Cholinmagnesiumtrisalicylat
750 mg, Purdue Frederick) ein, welche als Vergleich diente und Naltrexon-Pulver.
Vicodin ES® wurde
ausgewählt
als aktive Behandlung, da für
den Acetaminophen-Anteil innerhalb dieses Produktes erwartet wird,
keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem oder Pupillenmessungen
zu haben. Trilisate wurde ausgewählt
zur Verwendung als „Vergleich", da seine physikalische
Erscheinung ähnlich
zu Vicodin ES® ist
und es keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem oder Pupillenmessungen
aufweist. Naltrexon-Pulverformulierungen wurden ausgewählt anstelle
einer kommerziell zugelassenen Tablettenformulierung (Revia® 50
mg Tabletten, DuPont), um die Gesamtgenauigkeit in der Herstellung
der oralen Lösung
zu verbessern. Ein Forschungspharmazeut, der vor Ort ist, stellte
die orale Lösung
aus dem Naltrexon-Pulver in einer sterilen Umgebung unter Verwendung
geeigneter pharmazeutischer Techniken her. Naltrexon-Pulver (Mallinckrodt
Chemical) wurde verwendet, um die Naltrexon-Lösung zu formulieren. Einzelne
Stammlösungen
von Naltrexon wurden hergestellt, unter Verwendung einer Modifikation
des Verfahrens, das von Tsang und Holtsmann vorgeschlagen wurde.
Tsang BK, Holtsmann R. „Room
Temperature Stability of Liquid Naltrexone." Anesthesiology 1995:83:A864. Unmittelbar
vor (< 60 Minuten)
jedes Dosierungszeitraums wurde eine Naltrexon-Stammlösung durch Auswiegen von 32
mg und 64 mg Naltrexon-Pulver hergestellt. Jede dieser Portionen
wurde in 50 ml destilliertem Wasser und 50 ml einfachen Sirup, NF
zu einem Endvolumen von 100 ml gelöst. Die Konzentration der endgültigen Lösung war
0,32 mg/ml (32 mg/100 ml) und 0,64 mg/ml (64 mg/100 ml). Diese Konzentration
erlaubten es, das gleiche Volumen (10 ml) der oralen Naltrexon-Lösung während jeder
Dosierungsperiode zu verabreichen. Die orale Plazebo-Naltrexon-Lösung wurde
hergestellt in dem gleichen Träger
wie die aktive Lösung.
Die Zugabe eines Bittermittels, Bitterguard (Denatonium, Benzoat,
NF) Pulver, wurde durchgeführt,
um einen ähnlichen
Geschmack zu der aktiven Lösung
bereitzustellen.
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Pharmakodynamische Messungen
-
a. Pupillengröße-gemessen
durch Pupillometrie.
-
Pupillendurchmessermessungen
wurden mit einer Polaroid CU-5 Kamera mit einer 75 mm Linse und einem
eingebauten elektronischen Ringblitz unter Verwendung von Polacolor
ER 669 Sofortfilmen 12 gemacht. Diese Methode ist anerkannt als
ein sicherer und geeigneter Weg, um Pupillen zu studieren und wird allgemein
als zweites nach dem Infrarot-Television-Pupillometrietechnik (eine vielseitige
und ausgereiftere, aber ebenso viel teurere und aufwendigere Methode)
betrachtet. Die Polaroid CU-5 Methode wird als akkurat innerhalb
von 0,1 mm betrachtet. Siehe Czarnecki JS, Pilley SF, Thompson HS. „The Use
of Photography in the Clinical Evaluation of Unequal Pupils." Canad. J. Ophthal.
1979;14:297-302;
hiermit als Referenz eingefügt.
-
Der
Pupillendurchmesser wurde wie folgt gemessen: Die Kamera wurde modifiziert
durch das Bedecken von zwei kleinen Ausschnitten des Ringblitzes
bei drei und neun Uhr, so dass die Cornealreflektion des Blitzes
nicht die horizontale Pupillenbegrenzung verdunkelt. Die Kamera
wurde mittig vor das Gesicht des Probanden mit einem 3-Zoll Rahmen
gegen die lateralen kreisförmigen
Kanten gestellt und die Augen nehmen das obere Ende des Feldes ein
(um das nach oben schauen zu minimieren). Der Proband wurde gebeten
gerade über
die Kamera hinwegzuschauen und ein nicht-akkommodatives Ziel in
der Entfernung zu fixieren und so den nahen Reflex zu minimieren.
Wenn der Freiwillige die Entfernung fixiert hat, wurde das Foto
aufgenommen. Alle Fotos wurden bei konstantem Umgebungslicht aufgenommen.
Die Pupillenlatenzzeit war so, dass der Blitz nicht den Pupillendurchmesser
beeinflusst. Tonische Verengung der Pupille nach dem Blitz tritt
auf, aber ist von kurzer Dauer und behindert daher nicht die Messungen,
die für
diese Untersuchung notwendig sind. Siehe Smith SA, Dewhist RR. „A Single
Diagnostic Test for Pupillary Abnormality in Diabetic Autonomic Neuropathy." Diabetic Medicine
1988;3:38-41. Die Entwicklung des Abzugs für die empfohlene Zeitdauer
(ungefähr
eine (1) Minute variiert mit der Umgebungstemperatur) wird ein eins
zu eins Foto des mittleren Gesicht („midface") des Feiwilligen ergeben, mit den Pupillen
oben auf dem Abzug. Der horizontale Pupillendurchmesser wird dann
unter Verwendung einer einfachen Lupe mit einem eingebauten Fadenkreuz
kalibriert auf 0,1 Millimeter gemessen. Es wurde nur das linke Auge
zur Messung der Pupilleneffekte zu jedem Zeitpunkt, der in dem Protokoll
angegeben ist, verwendet.
-
b. Modifizierter spezifischer
Wirkstoffeffekt Fragebogen.
-
Der
Fragebogen ist eine Modifikation des 22 Punkte Fragebogens verwendet
von Jasinski und Preston. Siehe Jasinski Dr. „Assessment of the Abuse Potential
of Morphine-Like Drugs (methods used in man)." In: Drug addiction I (Martin, W.R.,
ed.), 1997:197-258. Springer-Verlag, New York; Preson KL, Jasinski
DR, Testa M. "Abuse
Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphine." Drug and Alcohol
Dependence 1991;27:7-17. Der vorliegende Fragebogen besteht aus
10 Punkten, die durch den Probanden 10 Minuten vor der Entnahme
der Blutprobe beurteilt werden. Der Punkt ist bezogen auf Zeichen
des Opioid-Agonistwirkstoffs und war wie folgt:
Probandenfragen:
1) Fühlen
sie irgendeinen Effekt des Medikaments?, 2) Verspüren sie
einen Juckreiz auf der Haut?, 3) Fühlen sie sich entspannt?, 4)
Sind sie müde?,
5) Fühlen
sie sich berauscht, 6) Sind sie nervös?, 7) Sind sie energiegeladen?,
8) Haben sie das Bedürfnis
zu sprechen?, 9) Haben sie Magenschmerzen?, 10) Ist Ihnen schwindelig?
Der Proband beurteilt dann den Punkt durch Platzieren eines vertikalen
Zeichens entlang einer 100 mm langen visuellen analogen Skala (VAS)
bezeichnet an dem einen Ende mit „überhaupt nicht" und an dem anderen
Ende „sehr" („an awful
lot").
-
Die
Pupillengröße des linken
Auges, die als Basislinie (innerhalb 30 Minuten vor der Dosierung)
und bei 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 und 12 Stunden nach der Dosierung aufgenommen
wurde, wurde gemessen und der Proband bewertete die Wirkstoffeffekt
Punktzahlen wie auf einer visuellen analogen Skala für den modifizierten spezifischen
Wirkstoffeffekt Fragebogen („Modified
Specified Drug Effect Questionnaire („MSDEQ")) am Anfang („baseline") und bei 0,5, 1, 2, 4, 6, 9 und 12
Stunden nach der Dosierung.
-
Einzelne
Graphen für
die elf Antworten (MSDEQ Fragen und Pupillendurchmessermessungen)
gegen Naltrexon Dosierungen wurden visuell und statistisch untersucht,
um die nominal effektive Dosis von Naltrexon in Kombination mit
der Hydrocodon-Dosis, die in der Studie verwendet wurde, zu bestimmen.
-
Die
Nebeneffekte, die berichtet wurden, waren solche, die normalerweise
mit der Verabreichung von opioiden Analgetika verbunden sind und
wurden als „sanft" („mild") bewertet. Es traten
keine ernsthaften Nebeneffekte oder Tod auf und keine Patienten
wurden aufgrund von Nebenwirkungen von der Studie genommen.
-
Die
Ergebnisse sind in 1 und 2 dargestellt.
-
1 zeigt
den Naltrexon-Antagonismus von Hydrocodon-induzierten VAS (visuelle
analogen Skala) „Wirkstoffeffekt". Diese bezieht sich
auf die erste Frage des modifizierten spezifischen Wirkstoffeffektfragebogens,
welcher die Probanden fragte „fühlen Sie
irgendeinen Effekt des Medikaments?". Das Ergebnis legt nahe, dass es einen
Dosisantworteffekt für
Naltrexon gibt; eine Erhöhung
der Dosis von Naltrexon führt
zu einem verringerten VAS „Wirkstoffeffekt" von Hydrocodon.
Die 6,4 mg Dosis Naltrexon antagonisiert den Effekt der 15 mg Dosis
Hydrocodon zu einem größeren Maß als die
3,2 Milligramm Naltrexon-Dosis. Der Opioideffekt des Hydrocodons
war nicht vollständig
blockiert durch die 6,4 mg Naltrexon-Dosis. 2 zeigt
den Naltrexon-Antagonismus der Hydrocodon-induzierten Puppillenverengung.
Diese Ergebnisse legen ebenfalls nahe, dass einen Dosisantworteffekt
für Naltrexon
gibt; eine Erhöhung
der Dosis von Naltrexon verursacht weniger Puppillenverengung in
Probanden, welche 15 mg Hydrocodon erhalten haben. Die 6,4 mg Naltrexon-Dosis
antagonisiert die Hydrocodon-induzierte Pupillenverengung zu einem
größeren Maß als die
3,2 mg Naltrexon-Dosis. Die Pupillenverengung des Hydrocodons wurde
nicht vollständig
durch die 6,4 mg Naltrexon-Dosis blockiert.
Die geringste Menge an Pupillenverengung erfolgte in der Plazebogruppe.
Die Hydrocodon plus Naltrexon-Plazebogruppe erfuhr die meiste Pupillenverengung
und wies daher die geringste Messungen des Pupillendurchmessers
auf.
-
BEISPIEL 2
-
In
Beispiel 2 wurde eine 10fache Dauer, randomisierte Crossover einfach
Blindstudie, die das Verhältnis
von oralem Naltrexon zu oralen Hydrocodon, das nominal die Opioid- Agonisteffekte minimieren
würde,
an 10 normalen, gesunden weiblichen Freiwilligen durchgeführt. 21
Patienten haben sich in die Studie eingetragen und 16 beendeten
die Studie. Die 10 Behandlungen schlossen HYIR/APAP (2 Tabletten
Hydrocodon 7,5 und Accetaminophen 750 mg pro Tablette, Vicodin ES®)
mit den folgenden Dosen von oralem Naltrexon-Lösungen ein: 0,4 mg/10 ml, 0,8
mg/10 ml, 1,6 mg/10 ml, 3,2 mg/10 ml, 4,8 mg/10 ml, 6,4 mg/10 ml,
9,6 mg/10 ml, 12,8 mg/10 ml und orale Plazebo Naltrexon-Lösungen als
auch Hydrocodon Vergleichstabletten mit sofortiger Freisetzung (2 × 750 mg
Trilisate® Tabletten)
mit oraler Plazebo Naltrexon-Lösung.
Alle Behandlungen wurden unter Fastenbedingungen verabreicht. Eine
48 Stunden Auswaschperiode lag zwischen den Dosen. Die Probanden
wurden zufällig
zu den 10 Behandlungssequenzen der 10 Behandlungsgruppen zugewiesen. Die
Probanden meldeten sich in der Testeinrichtung am Abend vor der
ersten Dosis und blieben dort bis zur Beendigung der 24 Stunden
nach Dosis Beurteilung der letzten Dosis. Sicherheitsmessungen bestehen
aus Berichten von Nebeneffekten, Lebenszeichen, abnormalen Laborwerten,
abnormalen physikalischen Untersuchungen und ECG Ergebnissen. Plasma-Hydrocodon,
Naltrexon und 6-β-Naltrexolgehalte
wurden erhalten und pharmakokinetische Werte werden berechnet und
analysiert. Pharmakodynamische Parameter (Pupillengröße und modifizierter
spezifischer Wirkstoffeffektfragebogen) wurden ebenfalls untersucht.
-
Dosierungscharakteristik
(„Dosing
Regimen")
-
Die
Dosierungscharakteristika waren waren wie folgt:
Hydrocodon-Vergleichs(plazebo)
Tabletten mit sofortiger Freisetzung wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (Plazebo)
um ungefähr
08:00 am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten
verabreicht. Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (Plazebo) um ungefähr 08:00
an dem Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten
verabreicht. Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodontabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (0,4 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodontabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (0,8 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (1,6 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (3,2 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (4,8 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (6,4 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (9,6 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt;
Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (2 × 7,5
mg) wurden mit 10 ml oraler Naltrexon-Lösung (12,8 mg) um ungefähr 08:00
am Dosierungstag in Perioden 1 bis 10 nach 8-stündigem Fasten verabreicht.
Das Fasten wird für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.
-
Die
Patienten beachteten 8-stündiges
Fasten vor und fasteten für
vier (4) Stunden nach jeder Dosierungsverabreichung des zu gebenen
Wirkstoffs an jedem Dosierungstag. Eine Grundlinienblutprobe (für Plasma-Hydrocodon,
Naltrexon und 6-β-Naltrexol)
wurde vor der Dosierung (innerhalb 30 Minuten) der anfänglichen
Dosis (0 Stunden) und bei 0,5, 1, 2, 4, 6 und 9 Stunden nach der
Dosierung erhalten. Alle Proben wurden innerhalb + 2 Minuten der
geplanten Zeit entnommen. Messungen der folgenden pharmakodynamischen
Parameter wurden direkt vor der Entnahme der Blutprobe bei der Grundlinie
(innerhalb 30 Minuten vor der Dosierung) und bei 0,5 h, 1 h, 2 h,
4 h, 6 h und 9 h nach der Dosierung durchgeführt.
-
Unmittelbar
vor jedem Dosierungszeitraum wurden 8 individuelle Naltrexon-Stammlösungen durch Auswiegen
von 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 und 128 mg Naltrexon-Pulver hergestellt.
Jede dieser Portionen wurde in 50 ml destilliertem Wasser und 50
ml eines einfachen Sirups gelöst.
Die entgültige
Lösung
wies 100 ml bei einer Konzentration von 0,04, 0,08, 0,16, 0,32 0,48,
0,96 und 1,28 mg/ml auf.
-
Diese
Konzentrationen erlaubten es, das gleiche Volumen (10 ml) Naltrexon-Lösung in
jeder Dosierungsperiode zu verabreichen. Die Naltrexon-Plazebolösung wurde
in dem gleichen Träger
wie die aktive Lösung
hergestellt. Die Zugabe eines Bittermittels, Bitterguard Powder
(Denatonium Benzoat) wurde durchgeführt, um einen ähnlichen
Geschmack wie die aktive Lösung
bereitzustellen.
-
Pharmakodynamische
Messungen
-
Pharmakodynamsche
Messungen für
Beispiel 2 wurden in Übereinstimmung
mit den Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten.
-
Der
mittlere „Wirkstoffeffekt" VAS Punktestand
und Pupillendurchmesser über
die Zeit für
jede der Behandlungen wird in den 3 und 4 dargestellt.
Im allgemeinen resultiert die einfache Dosisverabreichung von Hydrocodon
mit sofortiger Freisetzung/Acetaminophen („HYIR/APAP") mit ansteigender Dosis von Naltrexon
(Bereich 0 mg bis 12,8 mg) in einer Verringerung des „Wirkstoffeffektes" VAS Punktestandes
und Verringerung der Pupillenverengung. 5 und 6 stellen
den entsprechenden mittleren maximalen „Wirkstoffeffekt" VAS Punktestand
(± 95%
CI) und den mittleren minimalen Pupillendurchmesser (± 95% CI)
gegen den Logarithmus jeder Naltrexon-Dosis dar. Beide Figuren legen
eine Dosierungs-Antwortbeziehung nahe, wobei der Pupilleneffekt
eine größere Dosis-Antwortbeziehung
aufweist verglichen zu der „Wirkstoffeffekt" VAS Antwort.
-
Die
Ergebnisse zeigen, das selbst mit der Einbindung von 0,4 mg Naltrexon
es einen Abfall der pharmakologischen Effekte der Dosierung von
Hydrocodon gab. Ungefähr
0,4 mg Naltrexon antagonisierten minimal die 15 mg Hydrocodon-Dosis.
Dosierungen oberhalb von 0,4 mg Naltrexon fingen an, den steigenden
Abfall des Effektes der Hydrocodon-Dosis zu zeigen.
-
Die
Nebeneffekte, die berichtet wurden, waren solche, die normalerweise
mit der Verabreichung von opioiden Analgetika verbunden sind und
waren meist als „sanft" („mild") klassifiziert.
Eine Menge von fünf
Probanden (5/21) haben die Studie abgebrochen. Drei Probanden unterbrachen
die Studie aufgrund von Nebeneffekten. Zwei von diesen Probanden
erfuhren Nebeneffekte, welche als nicht ernsthaft eingestuft werden.
Ein Proband entwickelte eine Anemie welche als ernsthaft eingestuft
wurde und benötigte
eine Eisentherapie. Zwei weitere Probanden brachen die Studie ab
weil ihre Ärzte
das Gefühl
hatten, dass es Informationen in ihrer medizinischen Vergangenheit
gab, die es ihnen nicht möglich
machte, teilzunehmen. In dieser Studie traten keine Sterbefälle auf.
-
Im
allgemeinen ergab die einfache Dosisverabreichung von 15 mg Hydrocodon-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung mit ansteigender Dosis einer oralen Naltrexon-Lösung (Bereich
0 mg bis 12,8 mg) eine Gesamtabnahme der „Wirkstoffeffekts" VAS Punktzahl und
eine Zunahme des Pupillendurchmessers.
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BEISPIEL 3
-
Beispiel
3 stellt die Ergebnisse einer Studie dar, die den Entzug von Morphin-abhängigen Freiwilligen, die
Hydrocodon-Tabletten mit sofortiger Freisetzung und oraler Naltrexion-Lösung erhielten, beurteilt.
Die Studie war eine einfach blind, einfach Dosierung, Plazebo-kontrollierte ansteigende
Naltrexion-Dosierungsstudie an Probanden, die körperlich abhängig von
Opioiden sind. Die Untersuchungsprobanden (5) waren Opioid-abhängig bestimmt
durch Narcanprobe („Narcan
challenge"), Addiction
Severity Index Punktzahl, körperlicher Untersuchung,
Beobachtungen und Urinuntersuchungsergebnissen und waren derzeit
nicht auf der Suche nach Behandlung ihrer Abhängigkeit. Um den hervorgerufenen
Entzug gefolgt von der Verabreichung von Hydrocodon mit sofortiger
Freisetzung und Naltrexon zu beurteilen, wurde eine 30 mg Dosis
Hydrocodon mit sofortiger Freisetzung ausgewählt, um einen Dosisgehalt zu
simulieren, welcher bei Individuen verwendet wird, die Hydrocodon
missbrauchen. Dieses ist ebenfalls eine Dosis, welche als äquianalgetisch
zu weiteren gemeinsamen verwendeten Opioiden in Patienten ist, die
gegenüber
Opioiden unbefangen sind. Die relative analgetische Potenz von Hydrocodon
wird angenommen, das sie ähnlich
ist zu der von Oxycodon und ungefähr zweimal der von oralem Morphin
entspricht.
-
Testbehandlungen
-
Die
Behandlungen waren wie folgt:
Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (HYIR/APAP) 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
und eine ansteigende Dosis von oralen Naltrexon-Lösungen 0,
0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg und 2,0 mg. Hydrocodon/Acetaminophen-Tabletten
mit sofortiger Freisetzung (HYIR/APAP) 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
und orale Plazebo-Naltrexon-Lösung.
Die orale Naltrexon-Lösung
und Plazebolösung
wurden hergestellt gemäß Beispielen
1-2.
-
Die
Probanden wurden für
fünf Tage
durch Verabreichung von 15 mg Morphinsulphat i.m. in regelmäßigen Intervallen
stabilisiert: Täglich
6 und 10 Uhr morgens und 4 und 10 Uhr nachmittags. 15 mg Morphinsulphat
i.m. ist äquivalent
zu 30 mg Hydrocodon, wenn es oral verabreicht wird. Die Studienmedikation
wurde nach der Stabilisierung um 10 Uhr morgens an Studienmedikationsdosierungstagen
verabreicht und Beobachtungen wurden über die nächsten 6 Stunden gemacht. Nach
6 Stunden, falls kein hervorgerufener Entzug beobachtet wurde, wurde
die Verabreichung von 15 mg Morphinsulfat intramuskulär mit der
4 Uhr Nachmittagsdosis wiederaufgenommen. Die Probanden wurden für 48 Stunden
stabilisiert, bevor die nächste
Studienwirkstoffverabreichungen stattfand. Nach jeder Behandlung
(1-4), falls kein hervorgerufener Entzug beobachtet wurde, erhielt
der Proband eine Studienmedikation von der nächsten Behandlung in der folgenden
aufsteigenden Reihenfolge:
Behandlung Nr. 1: HYIR/APAP Tabletten
30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
verabreicht mit oraler Plazebo-Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00
am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten.
Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.
-
Behandlung
Nr. 2: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
verabreicht mit 0,25 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00
am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten.
Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.
-
Behandlung
Nr. 3: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
verabreicht mit 0,5 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00
am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten.
Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.
-
Behandlung
Nr. 4: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
verabreicht mit 1,0 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00
am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten.
Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.
-
Behandlung
Nr. 5: HYIR/APAP Tabletten 30 mg (Lortab® 3 × 10 mg)
verabreicht mit 2,0 mg oraler Naltrexon-Lösung (10 ml) um ungefähr 10:00
am Dosierungstag nach einem 8-stündigen Fasten.
Das Fasten wurde für
zusätzliche
vier (4) Stunden nach der Dosierung fortgesetzt.
-
Blutproben
wurden bei 0,5 Stunden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 2, 4 und
6 Stunden nach der Dosierung entnommen. Pupillendurchmesser-Messungen
wurden unter Verwendung eines Pupilscan Pupillometers erhalten und
in Millimetern entsprechend dem nächsten Millimeter angegeben.
Es gab eine 48 Stunden Auswaschperiode nach jeder Testperiode. Vier
Probanden beendeten die Studie, bei einem Probanden wurde abgebrochen.
Der Effekt des Naltrexons war eine leichte Abstinenz (Symptome des
Entzugs) bei 1 und 2 mg.
-
Das
Protokoll wurde abgeändert
und 12 experimentelle Probanden nahmen an dem Protokoll teil, welcher
identisch war zu der Studie, die oben beschrieben wurde, bis auf
das ansteigende Verhältnis
von Naltrexon. Naltrexon Dosierungen in dem überarbeiteten Protokoll waren
0, 1, 2, 4 und 8 mg. Acht der experimentellen Probanden beendeten
die Studie, während
vier zurückzogen.
-
Lebenszeichen
wurden für
jeden Probanden beobachtet und die Probanden wurden auf Zeichen
und Symptome für
Opioidentzug beobachtet. Entzugszeichen schließen Stickigkeit („stuffiness") oder eine laufende
Nase, Weinen, Gähnen,
Schwitzen, Zittern, Übergeben,
Piloerektion, Mydriasis, Reizbarkeit und Ruhelosigkeit ein. Entzugssymptome
schließen
das Fühlen
von Temperaturänderung,
Gelenk-, Knochen- und Muskelschmerzen, abdominale Krämpfe, Hautkribbeln
(„skin
crawling"), Übelkeit
und die Berichte des Probanden über
die subjektiven Erfahrung der vorgenannten Symptome ein.
-
Um
ein Maß für die subjektive
Erfahrung der Wirkstoffkombination bereitzustellen, beantworteten
die Probanden Fragebögen
während
der Studiendauer. Die Antworten auf die Fragen wurden gemäß der visuellen analogen
Skala, wie in Beispiel 1 beschrieben, beurteilt. Die subjektiven
Erfahrungen, die beurteilt wurden, waren wie folgt: Mögen/Abneigung
des Medikaments, Möglichkeit
den Medikamenteffekt wahrzunehmen, Schwitzen, Ruhelosigkeit, Wackeligkeit
(„shakiness"), wässrige Augen,
Gänsehaut,
Magenverstimmung, nasale Blutstauung („nasal congestions"), Müdigkeit,
Kälte,
Hitze, Muskelschmerzen, Gespanntheit oder Entspanntheit, Verwirrtheit, Ängstlichkeit,
Reizbarkeit, Gesprächigkeit,
Empfinden des Entzugs, Empfinden von Krankheit. Die Probanden wurden
ebenfalls auf die folgenden Symptome untersucht: Gähnen, Kratzen,
entspannt sein, nasale Blutstauung, Reizbarkeit, Entzug. Zusätzlich wurden
Blutdruck, Pulsgeschwindigkeit, Atemgeschwindigkeit, Pupillengröße und Körpertemperatur
beobachtet.
-
Die
Daten für
fünf der
Probanden sind unten gezeigt. 7A–C stellen
die mittleren Punktzahlen für die
subjektive Wahrnehmung von Hydrocodon des Fragebogens, gezeigt als
eine Funktion der Zeit nach Verabreichung und als eine Funktion
der Naltrexon-Dosis dar. 7A stellt
die Fähigkeit
des Probanden dar, den Effekt des Hydrocodons in der Gegenwart von
sich ändernden
Mengen von Naltrexon wahrzunehmen. 7B und 7C zeigt
die günstigen
oder ungünstigen
Erfahrungen der Probanden von Hydrocodon in der Gegenwart von sich ändernden
Mengen von Naltrexon.
-
8A und
B zeigen die durchschnittliche Punktzahl für die subjektive Wahrnehmung
des Effekts von Hydrocodon, dargestellt als eine Funktion der Zeit
nach der Verabreichung und als eine Funktion der Naltrexion-Dosis. 8A zeigt
die Wahrnehmung des Probanden des Entzugs vom Effekt des Hydrocodons
in der Gegenwart von sich änderndem
Mengen Naltrexon. 8B zeigt die Erfahrung des Probanden
von Krankheit in der Gegenwart von sich ändernden Mengen von Naltrexon. 9A zeigt
den Effekt der Pupillengröße von Hydrocodon
in der Gegenwart von sich ändernden
Mengen von Naltrexon. 9B zeigt das offensichtliche Ausmaß des Entzugs
des Effekts von Hydrocodon in der Gegenwart von sich ändernden
Mengen von Naltrexon aus der Perspektive des Beobachters.
-
10A–C
stellt die Bereiche unter der Kurve („areas under the curve"), der in den 7A–C gezeigt ist
dar, integriert über
den 6 Stunden Beobachtungszeitraum als eine Funktion der Naltrexon-Dosis
und das 95% Vertrauensintervalls für die Plazeboantwort des Naltrexons
(30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrxon). 10A zeigt,
dass bis zu 8 mg Naltrexon nicht die Fähigkeit des Probanden beseitigen,
den Effekt des Hydrocodons wahrzunehmen: der experimentell bestimmte
AUC (0 bis 6 Stunden), der beobachtet für jede Naltrexon-Dosis wurde,
liegt vollständig
innerhalb des 95% Vertrauensintervalls für die Naltrexon-Plazeboantwort. 10B zeigt die AUC (0 bis 6 Stunden) für die günstige subjektive
Erfahrung des Probanden gegenüber
Hydrocodon als eine Funktion der Naltrexon-Dosis. 10B zeigt, dass die günstige subjektive Wahrnehmung
herabgesetzt ist für > 1 mg Naltrexon, d.h.
der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden) nimmt unterhalb
des 95% Vertrauensintervalls für
Naltrexon-Plazebo bei ungefähr
1 mg Naltrexon ab. 10C zeigt, dass die ungünstige subjektive
Wahrnehmung für > 1 mg Naltrexon erhöht ist,
d.h., dass der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden) oberhalb
des 95% Vertrauensintervalls für
Naltrexon-Plazebo bei ungefähr
1 mg Naltrexon bestimmt ist.
-
11A–C
erstellen die Bereiche unter der Kurve („areas under the curves"), die in 8A–B und 9A dargestellt
sind, dar, integriert über
den 6 Stunden Beobachtungszeitraum, als eine Funktion der Naltrexon-Dosis
und das 95% Vertrauensniveaus für
die Plazeboantwort von Naltrexon (30 mg Hydrocodon, 0 mg Naltrexon). 11A zeigt den AUC (0 bis 6 Stunden) für die subjektive
Wahrnehmung des Entzugs in der Gegenwart von variierenden Mengen
von Naltrexon. 11A zeigt, dass Dosierungen
von Naltrexon, die größer als
ungefähr
0,75 mg sind, zu einer subjektiven Erfahrung von Krankheit führen: der
experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der in 8A für jede Naltrexon-Dosis
beobachtet wird, steigt bei ungefähr 0,75 mg Naltrexon oberhalb
des 95% Vertrauensniveaus für
die Naltrexon-Plazeboantwort. 11B zeigt
den AUC (0 bis 6 Stunden) für
die Wahrnehmung der Krankheit des Probanden in der Gegenwart von
variierenden Mengen Naltrexon. 11B zeigt,
dass Dosierungen von Naltrexon, die größer sind als ungefähr 0,75
mg in der subjektiven Wahrnehmung von Krankheit resultieren: Der
experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der in 8B für jede Naltrexon-Dosis beobachtet
wird, steigt bei ungefähr
0,75 mg Naltrexon oberhalb des 95% Vertrauensniveaus für die Naltrexon-Plazeboantwort.
-
11C zeigt die AUC (0 bis 6 Stunden) der experimentell
bestimmten Änderung
der Pupillengröße als eine
Funktion der Naltrexon-Dosis. 11C zeigt,
das bis zu 8 mg Naltrexon nicht den Miosiseffekt des Hydrocodons
aufheben: der experimentell bestimmte AUC (0 bis 6 Stunden), der
in 9A für
jede Naltrexondosis beobachtet wird, liegt vollständig innerhalb
des 95% Vertrauensniveaus für
die Naltrexon-Plazeboantwort.
-
Die
klinischen Studien zeigen, das Hydrocodon, in Kombination mit Naltrexon,
einen Einsatz bei < 0,5 Stunden,
Peaks innerhalb 0,5 bis 1 Stunde und merklich vermindert innerhalb
3 bis 4 Stunden auftritt. Eine flache Dosis-Antwortkurve („shallow
dose-response curve")
ist beobachtet worden. Die Zugabe von Naltrexon verringert die günstige subjektive
Wahrnehmung von Hydrocodon, steigert die subjektive Erfahrung der
Abneigung gegenüber
Hydrocodon und steigert die subjektive Wahrnehmung von Krankheit
und Entzug von den Effekten des Hydrocodons. Diese Erfahrungen sind
deutlich aversiv.