DE69721845T2

DE69721845T2 - Orale morphinzubereitung in teilchenform

Info

Publication number: DE69721845T2
Application number: DE69721845T
Authority: DE
Inventors: Paul Athlone STARK; Sean Athlone CUNNINGHAM; Jagathesan Athlone MOODLEY
Original assignee: Elan Corp PLC
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1997-12-05
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2017-12-06
Also published as: WO1999020255A1; ATE239454T1; JP2001520187A; EP1023051A1; PT1023051E; CA2306333C; EP1023051B1; DE69721845D1; DK1023051T3; CA2306333A1; ES2199378T3; AU5408098A; JP4535613B2; US6066339A

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft eine orale Morphinzubereitung, die für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist und welche das Risiko von durch Morphin verursachten Nebenwirkungen minimiert, die Schwankungen in Plasmamorphinspiegeln zuzuschreiben sind.
Stand der Technik
Morphin wird typischerweise in der Therapie in Form von Morphinsulfat oder eines Hydrats davon verwendet.
Morphinsulfat ist eine opioide Verbindung mit spezifischer Affinität für die Rezeptoren μ, δ und κ. Die Hauptwirkungen von therapeutischem Wert sind Analgesie und Sedierung. Der genaue Mechanismus der analgetischen Wirkung ist unbekannt. Im Hirn und im Rückenmark sind spezifische opioide Rezeptoren lokalisiert worden und wahrscheinlich spielen sie eine Rolle bei der Expression von analgetischen Wirkungen.
Nach oraler Verabreichung einer gegebenen Dosis an Morphin ist die am Ende absorbierte Menge im wesentlichen die gleiche, unabhängig von der Zubereitung. Morphin unterliegt einer präsystemischen Ausscheidung (Stoffwechsel in der Darmwand und Leber) und daher erreichen nur 40% der verabreichten Dosis den großen Kreislauf. Praktisch das gesamte Morphin wird in Glucuronid-Metabolite umgewandelt; Morphin-3-glucuronid (den höchsten Konzentrationen vorhanden, aber inaktiv) und Morphin-6-glucuronid. Viel Beweismaterial aus Tierexperimenten zeigt, dass Morphin-6-glucuronid ein potenter μ-opioider Agonist ist, mit dem Potential, zur analgetischen Antwort von Morphin beizutragen.
Morphin wird einem signifikanten hepatischen ersten Durchgangsstoffwechsel unter Bildung von Morphin-6-glucuronid unterzogen. Etwa 90% einer Morphindosis werden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich entweder als dieses Konjugat oder als Morphin-3-glucuronid, während der Rest in der Galle ausgeschieden wird.
Morphinsulfat ist allgemein zur Linderung von moderaten bis schweren Schmerzen angezeigt, insbesondere in der palliativen Pflege, Chirurgie und Myokardinfarkt. Es ist zur Verwendung bei Patienten gedacht; die eine wiederholte Dosis mit potentem opioidem Analgetikum über eine Dauer von mehr als wenigen Tage benötigen.
Verschiedene langsam freisetzende/Depot-Morphinzubereitungen sind entwickelt worden und in der Literatur beschrieben.
Orale Morphinsulfat-Zubereitungen mit ausgedehnter Freisetzung werden als klinisch signifikant angesehen, da sie sich äquivalent zu überragender Analgesie bezüglich sofortiger Freisetzungsformen zusätzlich zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit von mit Morphin verbundenen Nebenwirkungen verhalten. Morphinsulfat ist gegenwärtig als bd-Dosisform als MS Contin^TM-Tabletten (Napp) zu aktiven l0 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg und 200 mg pro Einheitsdosis verfügbar. Schmerzspezialisten haben das Erfordernis einer einmal täglichen Zubereitung mit ausgedehnter Freisetzung, um Durchbruchsschmerzen zu vermeiden, angezeigt. Morphinerzeugnisse für einmal tägliche Verabreichung sind gegenwärtig erhältlich als diejenigen, die unter den Marken MST Continus Long und Kapanol gekauft werden.
Abgesehen von der Erreichung einer Langzeitwirkung von Morphin über ausgedehnte Zeitdauern, sollte eine langzeitwirkende Morphinzubereitung für eine wahre therapeutische Wirksamkeit therapeutisch wirksame Plasmaspiegel von Morphin über wenigstens 24 Stunden, gekoppelt mit minimalen Schwankungen in Plasmamorphinspiegeln, erreichen.
Mit Morphin zusammenhängende Nebenwirkungen sind ein Merkmal einer Morphintherapie. Diese Nebenwirkungen umfassen Übelkeit und Erbrechen, Verstop- fung, Sedierung, Verwirrung und Appetitverlust. Es ist vorgeschlagen worden, dass die Verwendung von modifizierten freisetzenden Morphinzubereitungen, abgesehen von ihrer Zweckdienlichkeit und ihrer Fähigkeit zur Bereitstellung kontinuierlicher Analgesie, auch zu einem geringeren Vorkommen und zu geringerer Schwere von mit Morphin zusammenhängenden Nebenwirkungen führen kann (Gourlay, G. K. et al., Pain (1997) 69, 295 – 302).
Das US-Patent mit der Nr. 5,478,577 beschreibt und beansprucht ein Verfahren zur Bereitstellung einer wirksamen Schmerzbehandlung bei Menschen für eine Zeitdauer von etwa 24 Stunden, wobei ein opioides Analgetikum wie Morphin in einer festen, kontrolliert freisetzenden, oralen Dosisform eingesetzt wird. Nach einer Verabreichung stellt diese Dosisform eine schnelle Geschwindigkeit bzw. Rate für einen anfänglichen Anstieg der Plasmakonzentration des Opioids zur Verfügung, derart, dass die Peak-Plasmaspiegel davon etwa 2 bis etwa 8 Stunden auftreten, und welche zu Schwankungen von einem großen Peak bis zu einem Minimumbereich in den Opioid-Spiegeln selbst nach wiederholter Dosierung führt. Von derartigen Schwankungen von einem großen Peak bis zu einem Minimumbereich wäre zu erwarten, dass sie mit Morphin zusammenhängende Begleitnebenwirkungen maximieren.
Um mit Morphin zusammenhängende Nebenwirkungen, die ein deutlicher Nachteil sind, und die zum Leiden derjenigen beitragen, die Langzeitschmerzen haben, wie Krebspatienten, zu minimieren, ist eine Zubereitung erforderlich, die mini male Schwankungen von einem Peak zu einem Minimumbereich zeigt, nämlich ein im Wesentlichen flaches Plasmaprofil über die Dosisdauer.
Ein weiteres Erfordernis für eine therapeutisch wirksame Depot-Morphinzubereitung ist, dass eine hohe Plasmakonzentration an Morphin über die Dosisdauer aufrecht erhalten wird.
Im Falle des oben erwähnten US-Patents mit der Nr. 5,478,577 treten Peak-Plasmaspiegel etwa 2 bis etwa 8 Stunden nach der Verabreichung auf.
EP 631,781 offenbart Morphinzubereitungen mit ausgedehnter kontrollierter Freisetzung mit Peak-Plasmaspiegeln in vitro, die etwa 2 bis etwa 6 Stunden nach der Verabreichung auftreten.
In ähnlicher Weise offenbart EP 636,370 Morphin-enthaltende Depot-Zubereitungen, von denen beschrieben wird, dass sie relativ früh nach der Verabreichung in vivo Peak-Plasmaspiegel ergeben, das bedeutet 1,0 bis 6 Stunden nach Verabreichung und ein W₅₀ (ein Parameter, der darin definiert ist als die Breite des Plasmaprofils bei 50% C_max, d. h. die Dauer, über welche die Plasmakonzentrationen gleich oder größer als 50% der Peak-Konzentration sind) für Mor- phin zwischen 4 und 12 Stunden.
EP 609,961 offenbart Depot-Zusammensetzungen, die Morphin als aktiven Bestandteil enthalten können und die einen Blutspiegel an aktivem Bestandteil im stationären Zustand von mindestens 75% des maximalen Blutspiegels (t > 0,75 C_max) für etwa 3,5 Stunden oder mehr und derart aufrechterhalten können, dass die Zeit, zu der der aktive Bestandteil seine maximale Konzentration (t_max) erreicht, 4,5 Stunden oder mehr beträgt.
WO 94/22431 offenbart eine orale Morphinzubereitung, die eine mittlere Serumkonzentration an Morphin von wenigstens 50% der maximalen Serumkonzentrati on während wenigstens 12 Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis der Zubereitung erreicht.
Offenbarung der Erfindung
Die Erfindung stellt eine orale Mehrteilchen-Morphinzubereitung für eine einmal tägliche Verabreichung an einen Patienten zur Verfügung, die Depot-Teilchen umfasst, von denen jedes einen Kern aufweist, der wasserlösliches Morphin und ein osmotisches Mittel enthält, wobei der Kern mit einem geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug überzogen ist, der Ammonia (Ammoniak)-Methacrylat-Copolymere in einer Menge umfasst, die ausreichend ist, um therapeutisch wirksame Plasmaspiegel von Morphin über wenigstens 24 Stunden in dem Patienten zu erreichen.
Wie hierin oben gezeigt, erreicht die erfindungsgemäße Zubereitung therapeutisch wirksame Plasmaspiegel von Morphin über wenigstens 24 Stunden gekoppelt mit einem im Wesentlichen flachen Plamaprofil. Damit soll die erfindungsgemäße Zubereitung, die minimale Schwankungen in den Plasmaspiegeln von Morphin über die Dosisdauer zeigt, zur Minimierung des Auftretens von mit Morphin zusammenhängenden Nebenwirkungen dienen und auf diese Weise eine wirksamere Morphintherapie sicherstellen als die Depot-Zubereitungen, die gegenwärtig verfügbar sind und/oder wie in dem oben dargelegten Stand der Technik beschrieben.
Wegen des im Wesentlichen flachen Morphinplasma-Bioprofils ist darüber hinaus das Titrieren der erfindungsgemäßen Zubereitung auf den besonderen Bedarf eines Patienten sicherer und leichter als bei den oben angegebenen Zubereitungen des Standes der Technik.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind ebenfalls unter Bedingungen einer Einzeldosis und eines stationären Zustands zu einer sofort freisetzenden oralen Lösung (Q4h × 6), zweimal täglich und andere einmal täglich zu verabreichende Zubereitungen bioäquivalent. Diese Bioäquivalenz kombiniert mit dem im Wesentlichen flachen Plasma-Bioprofil für die erfindungsgemäßen Zubereitungen gestattet den Zubereitungen, dass sie bei der Verhinderung von Durchbruchsschmerzen wirksam sind.
Gemäß einer Ausführungsform umfasst ein Teil der oder alle der Depot-Teilchen weiterhin einen Überzug für sofortige Freisetzung, der auf den geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug aufgebracht ist, wobei der Überzug für sofortige Freisetzung wasserlösliches Morphin und wahlweise ein osmotisches Mittel umfasst.
Wenngleich häufig in einer andauernden Schmerzbehandlungstherapie ein Patient bereits Morphin als Teil seiner/ihrer medizinischen Behandlung einnimmt, wenn eine erfindungsgemäße Zubereitung verschrieben wird, wird es Gelegenheiten geben, bei denen eine sofortige Freisetzung von Morphin von derartigen Patienten benötigt wird. Jedoch ist die erfindungsgemäße Zubereitung auch zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen in anderen Situationen, wie Schmerzen nach einer Operation, geeignet, in denen es ebenfalls wichtig ist, mit Morphin zusammenhängende Nebenwirkungen zu kontrollieren. Somit kann die erfindungsgemäße Zubereitung durch sowohl ein flaches Plasmaprofil als auch einen schnellen Wirkungsbeginn gekennzeichnet werden. Ein derart schneller Wirkungsbeginn wird erreicht, indem eine Morphin-Komponente für sofortige Freisetzung in die Zubereitung eingeschlossen ist.
In einer alternativen Ausführungsform kann die Zubereitung einen Anteil an Teilchen für sofortige Freisetzung enthalten, von denen jedes einen Kern mit wasserlöslichem Morphin und wahlweise einem osmotischen Mittel umfasst.
Die Teilchen für sofortige Freisetzung können Pellets oder Granulate für sofortige Freisetzung umfassen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch wenigstens zwei Populationen von Depot-Teilchen mit unterschiedlichen in vitro Auflösungsprofilen umfassen.
Vorzugsweise setzt die Zubereitung Morphin in vivo im Anschluss an eine Einzeldosisverabreichung derart frei, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin gleich oder größer als 50% der Peak-Plasmakonzentration ist, 20 Stunden oder mehr, stärker bevorzugt 24 Stunden oder mehr, insbesondere 30 Stunden oder mehr, beträgt.
Vorzugsweise setzt die Zubereitung auch Morphin in vivo im Anschluss an eine Einzeldosisverabreichung derart frei, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin gleich oder größer als 75% der Peak-Plasmakonzentration ist, 6 Stunden oder mehr, stärker bevorzugt 12 Stunden oder mehr, am meisten bevorzugt 18 Stunden oder mehr, beträgt.
Weiterhin setzt die Zubereitung bevorzugt Morphin in vivo im stationären Zustand derart frei, dass der Plasmaspiegel von Morphin über die gesamte 24 Stunden-Dosierdauer gleich oder größer als 50% der Peak-Plasmakonzentration ist.
Vorzugsweise setzt die Zubereitung weiterhin noch Morphin in vivo im stationären Zustand derart frei, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin über die 24 Stunden-Dosierdauer gleich oder größer als 75% der Peak-Plasmakonzentration ist, 12 Stunden oder mehr beträgt.
Vorzugsweise stellt die erfindungsgemäße Zubereitung ebenfalls in wässrigen Medien ein Auflösungsprofil derart zur Verfügung, dass etwa 3 bis 25% des wasserlöslichen Morphins nach einer Stunde freigesetzt sind; etwa 5 bis 35% nach 4 Stunden freigesetzt sind; etwa 25 bis 65% nach 9 Stunden freigesetzt sind; etwa 35 bis 75% nach 12 Stunden freigesetzt sind und wenigstens 70% nach 24 Stunden freigesetzt sind.
In einer alternativen Ausführungsform stellt die Zubereitung in wässrigen Medien ein Auflösungsprofil derart zur Verfügung, dass etwa 10 bis 15% des wasserlöslichen Morphins nach einer Stunde freigesetzt sind; etwa 15 bis 30% nach 4 Stunden freigesetzt sind; etwa 35 bis 50% nach 9 Stunden freigesetzt sind; etwa 45 bis 65% nach 12 Stunden freigesetzt sind und wenigstens 80% nach 24 Stunden freigesetzt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen mehr als 80% der Zubereitung auch Depot-Teilchen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält der geschwindigkeitsbestimmende Polymerüberzug Ammonia (Ammoniak)-Methacrylat-Copolymer Typ A und Ammonia (Ammoniak)-Methacrylat-Copolymer Typ B wie in USP/NF beschrieben in einem Verhältnis von 15 : 85 bis 1 : 99, insbesondere etwa 5 : 95.
Derartige Copolymere werden von Rohm GmbH, Darmstadt, Deutschland, hergestellt und vertrieben.
Am meisten bevorzugt enthält, der geschwindigkeitsbestimmende Polymerüberzug ein Gemisch von 5 : 95 von Eudragit RL : Eudragit RS, am meisten bevorzugt Eudragit RL 12,5 : Eudragit RS 12,5.
Das osmotische Mittel gemäß der Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisch verträgliches bzw. akzeptables Material, das den Durchgang des wasserlöslichen Morphins durch den geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug oder durch das Gewebe im gastrointestinalen Trakt (GIT; Magen-Darm-Trakt) verbessert. Ohne an einen bestimmten theoretischen Mechanismus gebunden zu sein, kann das osmotische Mittel die Absorption von wasserlöslichem Morphin durch Erzeugen eines lokalen pH-Wertes und/oder einer chemischen Potentialumgebung verbessern.
Vorzugsweise ist das osmotische Mittel eine organische Säure, ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein GIT-Absorptionsverbesserer oder eine Kombination davon. Geeignete osmotische Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Monokaliumcitrat, Kaliumsäuretartrat, Natriumfumarat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumbisulfat, Natriummetabisulfat oder Kombinationen davon.
Weiterhin bevorzugt ist das osmotische Mittel eine organische Säure ausgewählt aus Fumarsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure und Bernsteinsäure, insbesondere Fumarsäure.
Vorzugsweise liegen das wasserlösliche Morphin und osmotische Mittel in den Kernen in einem Verhältnis von 2,5 : 1 bis 1 : 2,5, insbesondere etwa 1 : 1 vor.
Vorzugsweise ist das wasserlösliche Morphin Morphinsulfat oder ein Hydrat davon, insbesondere das Pentahydrat.
Morphinsulfat-Pentahydrat enthält typischerweise 9–12% gebundenes Wasser. Ein Teil dieses Wassers wird typischerweise während der Routineverarbeitung ausgetrocknet. Jedoch kann ein Verlust an Hydratwasser das Auflösungsprofil und somit die Wirksamkeit der Zubereitung beeinträchtigen. Es wurde deshalb gefunden, dass es vorteilhaft ist, einen Verlust an Hydratwasser während des bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mehrteilchen-Zubereitung involvierten Trocknungsprozesses zu verhindern, wenn Morphinsulfat-Pentyhydrat verwendet wird.
Es wurde gefunden, dass ein Feuchtigkeitsgehalt von etwa 3–4 Gew.-% auf der Grundlage des Feuchtigkeitsspiegels von Morphinsulfat in der Zubereitung vorteilhaft ist. Da andere Arzneimittelträger in der Zubereitung Feuchtigkeit absorbieren können, kann jedoch ein Bereich von etwa 3–6 Gewichtsprozent Feuchtig keitsgehalt für die Zubereitung erforderlich sein. Vorzugsweise werden die Kerne für die Depot-Teilchen bei Umgebungsbedingungen im Gleichgewicht gehalten oder unter Feuchtigkeitsbedingungen getrocknet, wie etwa 40-50°C und etwa 30-60% relativer Feuchtigkeit für 10-20 Stünden vor dem Beschichten mit dem geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug, um so einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 3–6 Gewichtsprozent zu erhalten.
Noch weiterhin bevorzugt werden die Depot-Teilchen im Anschluss an das Aufbringen des geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzugs bei einer Temperatur von etwa 40–50°C und etwa 30–60% relativer Feuchtigkeit getrocknet oder bei Umgebungsbedingungen im Gleichgewicht gehalten.
Vorzugsweise enthält die Zubereitung zwischen 10 mg und 200 mg Morphinsulfat oder die äquivalente Menge an wasserlöslichem Morphin.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zubereitung eingekapselt, beispielsweise in Hart- oder Weichgelatinekapseln.
Der Kern, hierin bezeichnet als angewandte Kügelchen bzw. Perlen oder IR-Kügelchen bzw. IR-Perlen, kann gebildet werden, in dem das Morphin-aktive Mittel, osmotische Mittel und, falls gewünscht, irgendein bzw. irgendwelche pharmazeutisch verträgliche(r) Arzneimittelträger, wie Bindemittel, oberflächenaktive Stoffe und Gleitmittel auf einem inerten Kernaufgebaut werden. Der inerte Kern ist vorzugsweise ein Nicht-Pareil-Impfkristall von Zucker/Stärke mit einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 0,2–1,4 mm, insbesondere 0,3–0,8 mm, stärker bevorzugt 0,5–0,6 mm.
Das Morphin-aktive Mittel, das osmotische Mittel und, falls gewünscht, der bzw. die pharmazeutisch verträgliche(n) Arzneimittelträger werden vermischt, um ein homogenes Pulver auszubilden, das hierin als das aktive Gemisch bezeichnet wird. Dieses Gemisch kann dann auf den inerten Kern unter Verwendung einer Aufbringungslösung aufgebracht werden.
Das Gemisch wird wahlweise durch ein geeignetes Maschensieb unter Verwendung einer Mahlmaschine durchgeleitet. Im Falle einer Beschichtung in einer herkömmlichen Beschichtungswanne bzw. -pfanne werden abwechselnde Schichten der Aufbringungslösung und des Pulvers auf den zentralen inerten Kern zum Aufbau der Mehrschicht-Anordnung des Kerns aufgebracht. Im Falle eines automatischen Beschichtungssystems werden die Aufbringungslösung und das: Pulver gleichzeitig in herkömmlicher Weise aufgebracht. Herkömmliche automatisierte Beschichtungssysteme schließen beispielsweise einen CF-Granulator oder andere geeignete Systeme auf Fließbettbasis ein.
Die Aufbringungslösung umfasst ein oder mehrere Bindemittel, das bzw. die in einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln gelöst/suspendiert ist bzw. sind. Geeignete Bindemittel schließen Polyvinylpynolidon, Stärke und Gelatine ein. Ein bevorzugtes Bindemittel ist Polyvinylpyrrolidon. Vorzugsweise werden zwischen 5 und 50 Teile der zentralen inerten Kerne relativ zu dem homogenen Pulver verwendet.
Die vollendeten Kerne weisen vorzugsweise einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 0,4–1,8 mm, insbesondere im Bereich von 0,7–1,5 mm, auf.
Die pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträger können homogen mit dem wasserlöslichen Morphin unter Bildung des aktiven Gemisches vermischt werden. Diese Materialien können Bestandteile einschließen, von denen bekannt ist, dass sie als Gleitmittel und oberflächenaktive Stoffe wirken. Repräsentative Arzneimittelträger schließen ein: mikrokristalline Zellulose (wie beispielsweise diejenige, die unter der Handelsmarke AVICEL verkauft wird); kolloidales Siliziumdioxid (beispielsweise wie das, das unter der Handelsmarke AEROSIL verkauft wird); Laktose; Talk; Stärke; Sorbitol; Natriumlaurylsulfat; und Cyclodextrin.
Diese können einzeln oder in Kombination miteinander eingesetzt werden. Besonders bevorzugte Arzneimittelträger sind Talk und Natriumlaurylsulfat.
Die Depot-Teilchen werden gebildet, in dem die angewandten Kügelchen mit einem geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug überzogen werden, der Ammonio-Methacrylat-Copolymere, wie diejenigen, die unter der Handelsmarke EUDRAGIT verkauft werden, umfasst.
EUDRAGIT-Polymere sind polymere Lacksubstanzen auf der Basis von Acrylaten und/oder mit Methacrylaten. Die polymeren Materialien, die unter der Handelsmarke EUDRAGIT RL und EUDRAGIT RS verkauft werden, sind Acrylharze, die Copolymere von Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen umfassen, und sind in der „EUDRAGIT"-Brochüre von Messrs. Rohm Pharma GmbH (1984) beschrieben, worin genaue physikalisch-chemische Daten zu diesen Produkten angegeben sind. Die Ammoniumgruppen liegen als Salze vor und rufen die Permeabilität der Lackfilme hervor. EUDRAGIT RL und RS sind frei permeabel (RL) bzw. leicht permeabel (RS), unabhängig vom pH-Wert.
Der geschwindigkeitsbestimmende Polymerüberzug kann aufgebaut werden, indem eine Vielzahl von Überzügen von Polymerlösung oder -suspension auf den Kern, wie hierin im folgenden beschrieben, aufgebracht wird. Die Polymerlösung oder -suspension enthält das bzw. die gelöste(n) bzw. suspendierte(n) Polymer (e) in einem geeigneten wässrigen oder organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, wahlweise in Gegenwart eines Gleitmittels. Geeignete Gleitmittel sind Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat und Natriumstearat. Ein besonders bevorzugtes Gleitmittel ist Talk.
Die Polymerlösung oder -suspenstion kann wahlweise einen Weichmacher enthalten. Geeignete Weichmacher schließen ein Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glyzerin, Triacetin, Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dibutyl sebacat, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Triethylacetylcitrat, Rizinusöl und variierende Prozentsätze an acetylierten Monoglyceriden.
Geeignete organische Lösungsmittel schließen Isopropylalkohol oder Aceton oder ein Gemisch davon ein.
Die Polymerlösung oder -suspension kann auf die aktiven Kerne aufgebracht werden in einer herkömmlichen Beschichtungswanne, wie angegeben, oder alternativ und vorzugsweise unter Verwendung eines automatisierten Systems, wie eines CF-Granulators, beispielsweise ein FREUND CF-Granulator, ein GLATT-Fließbettprozessor, ein AEROMATIC, ein modifizierter ACCELA-COTA oder jede andere geeignet automatisierte Kügelchenbeschichtungsausrüstung (FREUND, GLATT, AEROMATIC und ACCELA-COTA sind alle Handelsmarken).
Vorzugsweise werden 2-75 ml Polymerlösung/-suspension pro Aufbringung pro Kilogramm Kerne aufgebracht. In einem automatisierten System ist die Gesamtmenge an auf die Kerne aufgebrachter Polymerlösung/-suspension ähnlich der, die in einer herkömmlichen Beschichtungswanne aufgebracht wird, außer dass die Polymerlösung/-suspension kontinuierlich aufgebracht werden kann. Vorzugsweise wird, wenn eine Beschichtungswanne verwendet wird, der geschwindigkeitsbestimmende Polymerüberzug auf ein gegebenes Ziel-Polymer-Überzugsgewicht aufgebracht.
Das Verfahren zur Herstellung der oralen Mehrteilchen-Morphinzubereitung gemäß der Erfindung beruht darauf, dass mit Arzneimittel beladene Kerne mit geschwindigkeitsbestimmenden Polymeren überzogen werden, um eine Zielauflösungsgeschwindigkeit bzw. -rate zu erreichen. Die Arzneimittelfreisetzung aus diesen Kügelchen ist diffusionskontrolliert, da das Polymere anschwillt und permeabel wird, womit es eine kontrollierte Freisetzung in den GIT erlaubt. Zur Erreichung eines geeigneten Auflösungsprofils sind zusätzlich zur Anpassung an ein effizientes Herstellungsverfahren die folgenden kritischen Parameter in Betracht zu ziehen:

(a) Arzneimittellöslichkeit
(b) Teilchengröße von Arzneimittel und Arzneimittelträger
(c) Verhältnis Arzneimittel: osmotisches Mittel
(d) Verhältnis Arzneimittel: Oberfläche von beschichteten Kügelchen
(e) Kügelchengröße
(f) Beschichtungspolymer
(g) angewandtes kügelchenbindendes Polymer
(h) Verarbeitungsbedingungen wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt die Auflösung (%) gegen die Zeit (h) für die Zubereitungen der Beispiele 1–3 und des Referenzprodukts von Beispiel 7 in wässrigen Medien.
Kurve -?- entspricht dem Referenzprodukt von Beispiel 7,
Kurve -?- entspricht dem Produkt von Beispiel 3,
Kurve -Δ- entspricht dem Produkt von Beispiel 1 und
Kurve -x- entspricht dem Produkt von Beispiel 2;
2 zeigt die mittlere Morphinplasmakonzentration (ng/mg) gegen die Zeit (h) für die unter 1 beschriebenen Produkte im Anschluss an eine Einzeldosisverabreichung. Die Kurven -⎕-, -♢-, -Δ- und -x- entsprechen den gleichen Produkten wie die entsprechenden Kurven von 1;
3 zeigt die mittlere Plasmamorphinkonzentration (ng/ml) gegen die Zeit (h) für die Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 relativ zu der Referenz wie im Beispiel 9 beschrieben im stationären Zustand.
Kurve -?- entspricht dem Produkt von Beispiel 1;
Kurve -♦- entspricht dem Produkt von Beispiel 2 und
Kurve ---Δ--- entspricht dem Referenzprodukt von Beispiel 9; und
4 zeigt die Morphinplasmakonzentration (Einzeldosis) (ng/ml) gegen die Zeit (h) für die Produkte der Beispiele 1 und 2 relativ zu den Referenzprodukten 1 und 2 von Beispiel 11.
Kurve -?- entspricht dem Referenzprodukt 1,
Kurve -?- entspricht dem Referenzprodukt 2,
Kurve -Δ- entspricht dem Produkt von Beispiel 1 und
Kurve -x- entspricht dem Produkt von Beispiel 2.
Durchführungsformen der Erfindung
Beispiel 1
60 mg Morphinsulfat-Kapseln
Morphinsulfat-Kapseln enthaltend ein Gemisch von SR-Kügelchen und IR-Kügelchen und mit der folgenden Zusammensetzung:

wurden wie folgt hergestellt:
Angewandte Kügelchen (IR-Kügelchen)
Morphinsulfat (49,38% G/G bzw. Gewicht/Gewicht), Fumarsäure (49,38% G/G), Talk (0.988% G/G) und Natriumlaurylsulfat (0.25%) (zusammen das aktive Gemisch) wurden in einem Taumelmischer vermischt und zerkleinert. Das Gemisch wurde in einem geeigneten Fließbettsystem auf Nicht-Pareil-Impfkristalle unter Verwendung eines geeigneten Bindemittels, wie Povidon, aus einer geeigneten organischen oder wässrigen Lösung, wie Isopropylalkohol, aufgebracht. Die resultierenden sofort freisetzenden Kügelchen wurden 20 Stunden bei 55°C unter Erhalt eines Feuchtigkeitsgehalts zwischen 3-6% getrocknet. Die getrockneten Kügelchen wurden dann gesiebt und für die weitere Verarbeitung geeignete Fraktionen behalten.
Die angewandten Kügelchen wurden gebildet aus:
Aktives Gemisch 75.3%
Povidon-Lösung (Feststoffe) 6.1%
Nicht-Pareil-Impfkristalle 18.6%
Depot-Kügelchen (SR-Kügelchen)
Vor der Beschichtung wurden die angewandten Kügelchen (sofortige Freisetzung) von oben auf Trockenschalen Umgebungsbedingungen ausgesetzt, um eine Gleichgewichtseinstellung des Feuchtigkeitsgehalts der angewandten Kügelchen zu erlauben.
Zur Beschichtung der angewandten Kügelchen (IR) wurde eine Beschichtungslösung, die eine 6.25%ige Lösung von Eudragit RS (95% G/G) und Eudragit RL (5 %G/G), gelöst in Isopropylalkohol/Aceton, enthielt, auf ein Fließbett von angewandten Kügelchen aufgesprüht. Gleichzeitig wurde über eine Schnecken- bzw. Schlangenbohrer-Aufgabevorrichtung Talk zur Verhinderung einer Agglomeration ebenfalls zugefügt. Das resultierende Produkt bestand aus einem Kern (angewandte Kügelchen), der mit einem geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug mit 30,1 mg Polymerüberzug pro Gramm angewandte Kügelchen überzogen war.
Die beschichteten Kügelchen wurden 20 Stunden bei 35°C zur Entfernung restlichen Lösungsmittels ofengetrocknet, dann wurden die beschichteten Kügelchen 96 Stunden auf Trockenschalen Umgebungsbedingungen ausgesetzt, um eine Gleichgewichtseinstellung der Feuchtigkeit zu erlauben.
Somit waren die für die SR-Kügelchen verwendeten Materialien angewandte Kügelchen: 81,8%; Eudragit-RS/RL Beschichtungslösung (Feststoffe): 2,5% und Talg: 15,7%.
Einkapselung (90% SR-Kügelchen/ 10% IR-Kügelchen)
Angewandte Morphinsulfat-Kügelchen (10% G/G bezogen auf Potenz) und die polymer-beschichteten Kügelchen (90% G/G bezogen auf Potenz) von oben wurden unter Verwendung eines Taumelmischers zusammen gemischt. Die gemisch ten Kügelchen, von oben wurden in Gelatine-Kapseln gefüllt, um eine Zielstärke von 60 mg pro Kapsel zu ergeben.
Beispiel 2
60 mg Morphinsulfat-Kapseln
Morphinsulfat-Kapseln enthaltend ein Gemisch aus zwei Populationen von SR-Kügelchen und IR-Kügelchen und mit der folgenden Zusammensetzung:

wurden wie folgt hergestellt:
Angewandte Kügelchen (IR-Kügelchen)
Die angewandten Kügelchen wurden in der gleichen Weise wie für die angewandten Kügelchen von Beispiel 1 hergestellt.
Depot-Kügelchen (SR-Kügelchen)
Zwei SR-Komponenten wurden hergestellt. SR-Komponente 1 war die in Beispiel 1 verwendete und wurde der Kapsel zu 45% bezogen auf Potenz einverleibt. Die zweite SR-Komponente wurde unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das dem zur Herstellung der ersten SR-Komponente verwendeten vergleichbar war. Jedoch gelten die folgenden Unterschiede:
1. Die Polymerbeschichtungslösung enthielt 10% Weichmacher (Diethylphthalat)
Lösungszubereitung (Feststoffbasis)
Eudragit RS 86,36%
Eudragit RL 4,55%
Diethylphthalat 9,09%; und
2. Die beschichteten Kügelchen wurden 20 Stunden bei 55°C zur Entfernung restlichen Lösungsmittels ofengetrocknet, dann 96 Stunden Umgebungsbedingungen auf Trockenschalen ausgesetzt, um eine Gleichgewichtseinstellung der Feuchtigkeit zu erlauben.
Die zweite SR-Polymerbeschichtung wurde auf das Zielgewicht von 30,1 mg Polymerüberzug pro Gramm angewandte Kügelchen aufgebracht.
Somit waren die für die Kügelchen der zweiten SR-Komponente eingesetzten Materialien angewandte Kügelchen: 81,6%; Feststoffe der weichmacherhaltigen Eudragit RS/RL-Beschichtungslösung: 2,7% und Talk: 15,7%.
Einkapselung (45% erste SR-Komponente 45% zweite SR-Komponente; und 10% IR
Angewandte Morphinsulfat-Kügelchen (10% G/G bezogen auf Potenz), Kügelchen der ersten SR-Komponente (45% G/G bezogen auf Potenz) und Kügelchen der zweiten SR-Komponente (45% G/G bezogen auf Potenz) wurden wie in Beispiel 1 angegeben gemischt und in Gelatinekapseln gefüllt, um eine Zielstärke von 60 mg pro Kapsel zu ergeben.
Beispiel 3
60 mg Morphinsulfat-Kapseln
Morphin-Kapseln enthaltend ein Gemisch aus zwei Populationen von SR-Kügelchen und IR-Kügelchen und mit der folgenden Zusammensetzung:

wurden wie folgt hergestellt:
Angewandte Kügelchen (IR-Kügelchen)
Die angewandten Kügelchen wurden in der gleichen Weise wie für diejenigen von Beispiel 1 hergestellt.
Depot-Kügelchen (SR-Kügelchen)
Zwei Depot-Komponenten wurden hergestellt. SR-Komponente 1 (65% der Zubereitung bezogen auf Bezogen auf Potenz) war die gleiche wie die in Beispiel 1 verwendeten SR-Kügelchen. SR-Komponente 2 (25% der Zubereitung bezogen auf Bezogen auf Potenz) war die gleiche. wie die in Beispiel 1 verwendeten SR-Kügelchen bezogen auf Materialien und Mengen an zur Herstellung verwendeten Materialien. Jedoch erfolgten die folgenden Verarbeitungsänderungen.
1. Die angewandten Kügelchen wurden zusätzliche 20 Stunden bei 55°C vor dem Beschichten getrocknet; und
2. Die Kügelchen der SR-Komponente 2 wurden 20 Stunden bei 55°C nach der Beschichtung gefolgt von 96 Stunden unter Umgebungsbedingungen getrocknet.
Einkapselung (65% erste SR-Komponente 25% zweite SR-Komponente; und 10% IR
Angewandte Morphinsulfat-Kügelchen (10% G/G bezogen auf Potenz), Kügelchen der ersten SR-Komponente (65% G/G bezogen auf Potenz) und Kügelchen der zweiten SR-Komponente (25% G/G bezogen auf Potenz) wurden wie in Bei spiel 1 angegeben gemischt und in Gelatinekapseln gefüllt, um eine Zielstärke von 60 mg pro Kapsel zu ergeben.
Die mittleren Auflösungsdaten für die Zubereitungen der Beispiele 1 bis 3 in wässrigen Medien sind in Tabelle 1 angegeben und graphisch in 1 dargestellt.
Beispiel 4
60 mg Morphinsulfat-Kapseln
Morphinsulfat-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:
Angewandte Kügelchen (IR-Kügelchen)
Ein Gemisch aus Morphinsulfat, Fumarsäure, Talk und Natriumlaurylsulfat wurde auf Nicht-Pareil-Impfkristalle in einem CF-Granulator unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) in Isopropylalkohol-Lösung als Bindemittel aufgebracht. Diese Kügelchen wurden dann ofengetrocknet. Die Verarbeitungseinzelheiten für die Herstellung der angewandten Kügelchen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Depot-Kügelchen (SR-Kügelchen)

Die angewandten Kügelchen von oben wurden in einem CF-Granulator zu 50%, 75% und 100% des Zielgewichts für den Polymerüberzug unter Verwendung eines Gemisches von 95 : 5 von Eudragit RS: Eudragit RL, 6,25%ige G/G Lösung in Isopropylalkohol als Beschichtungslösung beschichtet. Die beschichteten Kügelchen wurden nach jeder Aufbringung ofengetrocknet. Die Verarbeitungseinzelheiten für die Beschichtung sind in Tabelle 3 gezeigt, während Tabelle 4 die Auflösungsprofile für die beschichteten Kügelchen mit 50%, 75% und 100% Zielgewicht anzeigt. TABELLE 2: VERARBEITUNGSEINZELHEITEN ZU ANGEWANDTEN MORPHINSULFAT-KÜGELCHEN

MATERIALIEN	Menge (Kg)
Morphinsulfat	1,000
Fumarsäure	1,000
Talk	0,020
Natriumlaurylsulfat	0,005
Mischgewicht	2,025
Nicht-Pareil-Impfkristalle (0,5–0,6 mm)	0,500
17,9% PVP-Lösung	2,000
AUFBRINGUNG
Prozessdauer	140 min
Lösungssprühgeschwindigkeit	5–60 ml/min
Pulverströmungsgeschwindigkeit	0–15 U/min
Rotordrehzahl	140 U/min
Schlitzluft	0–2 NM³/min
Sprühluft	0–1 l/min
TROCKNUNG
Temperatur (°C)	50
Dauer (h)	20,5
AUFLÖSUNG (%/h)	100% nach 0,5 Stunden freigesetzt

Einkapselung
Geeignete Mengen von sowohl den Depot-Kügelchen mit 100% Polymerüberzug-Zielgewicht als auch den angewandten Kügelchen wurden verwendet, um Hartgelatine-Kapseln mit der Hand zu füllen, um eine Einheitsdosis von 60 mg pro Kapsel in einem Verhältnis von 9 : 1 zu erreichen. Das folgende Auflösungsmuster wurde erhalten:

Auflösung (h) (Wasser) % freigesetzt

1 15,4

3 31,9

6 59,1

12 93,9

24 100,4
Zur Untersuchung des Effekts von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit der Zubereitungen dieser Erfindung wurde eine 60 mg Morphinsulfat-Zubereitung ähnlich zu der eingekapselten Zubereitung von 100% Polymerüberzug-Zielgewicht-SR-Kügelchen/angewandte Kügelchen wie oben beschrieben, als Einzeldosis unter sowohl Nahrungs- als auch Fastenbedingungen an 12 männliche Probanden (18 bis 37 Jahre) mit Körpergewichten zwischen 60,0 und 94 kg verabreicht. Zwischen den Behandlungen gab es eine 7-Tage Ausspülungsperiode. Für jede Behandlungsperiode fasteten die Probanden für eine Zeitdauer von wenigstens 10 Stunden vor der Dosierung über Nacht und im Falle von Fastenbedingungen für 4 Stunden nach Arzneimittelverabreichung. Probanden, die die medizinische Behandlung unter Nahrungsbedingungen erhielten, erhielten 30 Minuten vor der Dosierung ein hochfettes Standard-Frühstück und das Frühstück wurde innerhalb von 5 Minuten der Dosierung beendet. Eine 7 ml venöse Blutprobe wurde zu den folgenden Zeiten erhalten: 0 (Vordosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30 und 36 Stunden nach der Dosierung. Die Plasmakonzentrationen von Morphin und seiner Metabolite (3-Glucuronid und 6-Glucuronid) wurden durch Flüssigkeitschromatographie gemessen. Es wurde kein offensichtlicher Nahrungseffekt beobachtet und das Verhältnis der Nahrungs-/Fastenbehandlungen betrug 0,95 für AUC (0-36), 0,90 für AUC (inf) und 1,04 für Cmax für die Stammverbindung.
Beispiel 5
60 mg Morphinsulfat-Kapseln
Morphinsulfat-Kapseln wurden wie folgt hergestellt:
Angewandte Kügelchen (IR-Kügelchen)
Gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 4 wurden angewandte Kügelchen aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

BESTANDTEIL Relative Gewichte

Morphinsulfat 464

Fumarsäure 232

Talk 2

Natriumlaurylsulfat 9

Nicht-Pareil-Impfkristalle (0,5 – 0,6 mm) 232

Povidon (Kollidon 30) 60
Depot-Kügelchen (SR-Kügelchen)
Zwei Ansätze von Depot-Kügelchen wurden unter Verwendung der obigen angewandten Kügelchen und der Vorgehensweisen von Beispiel 4 hergestellt. In beiden Ansätzen wurde eine Polymerbeschichtungslösung verwendet, die Eudragit RS : Eudragit RL in einem Verhältnis von 90 : 10 enthielt. In Ansatz 1 wurde auf einen Wert von 42 mg/g angewandte Kügelchen beschichtet, während in Ansatz 2 auf einen Wert von 52,5 mg/g angewandte Kügelchen beschichtet wurde.
Einkapselung
Geeignete Mengen der Kügelchen von Ansatz 1 und Ansatz 2 wurden zum Füllen von Hartgelatinekapseln verwendet, um eine Einheitsdosis von 60 mg pro Kapsel zu erreichen. Die folgenden in vitro Auflösungsprofile für Zubereitungen von Ansatz 1 und Ansatz 2 wurden erhalten:

Alternativ kann jede dieser SR-Kügelchen-Populationen mit angewandten Kügelchen und/oder wenigstens einer weiteren Population von SR-Kügelchen mit einem unterschiedlichen in vitro Auflösungsprofil gemischt werden und in Gelatinekapseln gefüllt werden, um eine Dosisform mit aktiven 10 mg bis 200 mg zur Verfügung zu stellen.
Beispiel 6
60 mg Morphinsulfat-Kapseln
Drei unterschiedliche Typen von Morphinsulfat-Kapseln (60 mg) werden wie folgt hergestellt:
Zubereitung A
Zubereitung A enthält Depot-Teilchen nur bei einer 60 mg-Kapsel-Einheitsdosis-Stärke. Alle anderen Stärken können berechnet werden, indem man die angegebenen Werte proportional einstellt. Ein Formelbereich mg/g ist ebenso im Einzelnen aufgeführt.
Zubereitung B
Zubereitung B (60 mg-Kapsel-Einheitsdosis-Stärke) enthält ein Gemisch aus 90 % Depot-Kügelchen und 120% sofort freisetzenden Kügelchen bezogen auf Potenz. Alle anderen Stärken sind proportional zu den angegebenen Werten.
Zubereitung C
Zubereitung C (60 mg-Kapsel-Einheitsdosis-Stärke) umfasst 90% des aktiven Mittels als Depot-Kügelchen mit aktiven 10% als einem sofort freisetzenden Anteil, der auf die Depot-Kügelchen beschichtet ist.
Angewandte Kügelchen (IR-Kügelchen)
Ein Gemisch aus Morphinsulfat (49,383% G/G), Fumarsäure (49,383% G/G), Talk (0,988% G/G) und Natriumlaurylsulfat (0,25% G/G), die durch eine Mühle mit Hammerwirkung gemahlen werden können oder nicht, wird auf Zuckerkugeln (0,5-0,6 mm) unter Verwendung einer Providon-Lösung (G/G in Isopropylalkohol) als Bindemittel aufgebracht. Dieser Prozess wird unter Einsatz einer Fließbettbeschichtungsmaschine unternommen. Die resultierenden IR-Kügelchen werden 10-20 h bei 40-50°C/30-60% relativer Feuchtigkeit (RF) zur Entfernung von restlichem Lösungsmittel (Isopropylalkohol) und unter Erhalt eines Feuchtigkeitsgehalts von etwa 3-6% ofengetrocknet.
Die getrockneten Kügelchen können unter Verwendung von 0,7 mm und 1,5 mm Sieben gesiebt werden, wobei der Anteil zwischen 0,7 mm und 1,5 mm für die weitere Verarbeitung behalten wird.
Die angewandeten Kügelchen umfassen:
Depot-Kügelchen (SR-Kügelchen)
Eine Polymerlösung bestehend aus Eudragit RS/Eudragit RL, vorzugsweise in einem G/G-Verhältnis von 95 : 5 und einem geeignetem Lösungsmittel, wie Isopropylalkohol/Aceton, wie eine 6,25%ige G/G-Lösung, wird auf ein Fließbett von IR-Kügelchen gesprüht. Talk wird gleichzeitig zur Verhinderung einer Agglomeration zugegeben, wodurch der Beschichtungsprozess verbessert wird. Die Materialien werden auf die angewandten IR-Kügelchen wie folgt beschichtet:

Beschichtungslösung: 3 g/min/kg IR-Kügelchen

Talk: 1,2 g/min/kg IR-Kügelchen
Eine Polymer-Beschichtung wird gefolgt von einem Trocknen bei 40-50 °C/30-60 % RF für 10-20 h durchgeführt, bis die Zielauflösungsgeschwindigkeit erreicht ist.
Eine Polymeraufbringung im Bereich von 12,5 mg/g IR-Kügelchen bis 37,5 mg/g wird gestattet, um die Zielgeschwindigkeit der Auflösung zu erreichen. Die Zubereitung entspricht der für die SR-Kügelchen von Zubereitung A beschriebenen.
Einkapselung
Zubereitung A:
Ein Gemisch von SR-Kügelchen oder nur einer Population von SR-Kügelchen wird eingekapselt, um ein Ziel-Gehaltsgewicht zu erreichen. Die Zusammensetzung der Kapsel ist wie beschrieben für die SR-Kügelchen der Zubereitung A nur.
Zubereitung B:
Ein Gemisch aus SR-Kügelchen und IR-Kügelchen, wie ein 8 : 2 bis 20 : 1 SR : IR-Kügelchen-Verhältnis, insbesondere in einem 9 : 1 Verhältnis bezogen auf Aktivität (Potenz), wird eingekapselt, um ein Ziel-Gehaltsgewicht zu erreichen. Die Zusammensetzung der Kapsel ist wie für Zubereitung B beschrieben.
Zubereitung C:
Die SR-Kügelchen können weiter mit einem IR-Anteil beschichtet werden, wie einer Beschichtung von aktiven 10% als einem IR-Anteil auf die Depot-Kügelchen. Dieser Beschichtungsschritt, falls angewandt, wird unternommen, indem die erforderliche Menge an Morphinsulfat-Aufbringungsgemisch (wie für die angewandten Kügelchen angegeben) als eine Lösung oder Suspension unter Verwendung von entweder gereinigtem Wasser und/oder Isopropylalkohol und/oder Aceton aufgebracht wird. Diesem Beschichtungsprozess kann sich ein Ofentrocknen bei 40 bis 50°C/30 bis 60% RF für 10 bis 20 Stunden anschließen. Die Zusammensetzung für die resultierenden Kapseln ist wie für Zubereitung C im Einzelnen beschrieben.
Auflösungsspezifizierungen
Die unter Verwendung irgendeiner der oben beschriebenen Optionen hergestellten Produkte entsprechen der in vitro Auflösungsspezifikation wie folgt:

Zeit (h) Spezifizierungsbereich % freigesetzt

1 *NMA 25

2 NMA 25

3 NMA 25

4 5–30

6 15–40

9 25–60

12 35–70

24 **NWA 70

*NMA: nicht mehr als
**NWA: nicht weniger als

Beispiel 7
Einzeldosis-Untersuchung durchgeführt an gesunden Freiwilligen, um die relative Bioverfügbarkeit der Produkte der Beispiele 1 2 und 3 mit einem Referenz-Produkt zu vergleichen
Die Untersuchung wurde so ausgelegt, um die pharmokinetischen Eigenschaften der vier Morphinzubereitungen zu untersuchen und die Möglichkeit einer Morphinabsorption aus diesen Zubereitungen in den unteren Teil des G.I-Trakts zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Rangordnung der in vitro gezeigten Freisetzung in vivo ebenfalls wiedergespiegelt wurde. Die Produkte der Beispiele 1 und 2 zeigten eine Langzeitfreisetzung von Morphin über 36 Stunden, was die Absorption von Morphin aus dem unteren G.I-Trakt bestätigt. Die relative Verfügbarkeit von Morphin aus den langsamen Produkten betrug > 100% verglichen mit der Referenz.
Das in dieser Untersuchung verwendete Referenzprodukt war ähnlich zu der Zubereitung von eingekapselten 100% Polymerüberzug-Zielgewicht-SR-Kügelchen /angewandten. Kügelchen von Beispiel 4. Die mittleren Auflösungswerte für das Referenzprodukt sind in Tabelle 5 aufgeführt und graphisch in 1 dargestellt.

TABELLE 5: MITTLERE AUFLÖSUNGSGESCHWINDIGKEITEN

Zeit (h) Referenz

1 14,4

2 22,4

3 29,6

4 38,2

6 54

9 73,7

12 87,9

24
Somit zeigt ein Vergleich von Tabelle 5 mit Tabelle 1, dass das Referenzprodukt eine schnellere Auflösungsgeschwindigkeit als jedes der Produkte der Beispiele 1, 2 und 3 aufweist.
Bei dieser Untersuchung wurde untersucht, ob Produkte mit einer langsamen Freisetzungsgeschwindigkeit, in vitro ebenfalls eine ausgedehnte Freisetzung in vivo mit einer Absorption, die weiter unter des G.L-Trakts abläuft, zeigen. Die Untersuchung wurde so angelegt, um die in vivo Freisetzungsprofile der Produkte der Beispiele 1, 2 und 3 zu untersuchen, die, wie in Tabelle 1 gezeigt, ein langsameres in vitro Auflösungsprofil verglichen mit der Referenz zeigen.
Die Untersuchung wurde an 15 Probanden als eine ausgewogene Zufallskreuzungsuntersuchung mit offener Bezeichnung, Einzeldosis, 5 Behandlungen und 5 Zeitdauern angelegt. 12 gesunde männliche Freiwillige beendeten alle 5 Behandlungsdauern und die unten angegebenen Ergebnisse sind das Mittel dieser zwölf Probanden.
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für die vier Produkte sind in Tabelle 6 dargelegt. Da die Plasmaspiegel von Morphin von den langsamen Produkten über die Probendauer (36 Stunden) aufrechterhalten wurden, konnte die apparente Eliminierungsratenkonstante nicht genau für eine Anzahl von Probanden bestimmt werden. Folglich ist der AUC(inf) für die Referenz und das Produkt von Beispiel 1 das Mittel von 9 Probanden, wohingegen im Falle des Produkts von Beispiel 3 der Wert für AUC(inf) das Mittel von 10 Probanden ist. Der AUC(inf) für das Produkt von Beispiel 2 war für die Mehrzahl der Probanden nicht abschätzbar, da eine definierte Eliminierungsphase nicht ersichtlich war. Somit wurde der mittlere Kel von Produkt von Beispiel 1 verwendet, um den AUC(inf) für das Produkt von Beispiel 2 zu berechnen, da die Zubereitung dieses Beispiels wahrscheinlich einen vergleichbaren, wenn nicht niedrigeren apparenten Kel als das Produkt von Beispiel 1 aufweist.
Die mittleren Morphinprofile der Plasmakonzentration gegen die Zeit von Morphin von allen vier Zubereitungen sind in 2 dargestellt.
Die in vitro beobachtete Rangordnung wird ebenfalls in den in vivo Plasmaprofi- len und den in vivo Freisetzungsprofilen veranschaulicht. Die Produkte der Beispiele 1 und 2 zeigten eine Langzeitfreisetzung von Morphin über 36 Stunden. Obwohl das Produkt von Beispiel 3 ein anfängliches Freisetzungsprofil ähnlich dem der Referenz aufweist, wurden die Spiegel an Morphin mehr nach 16 Stunden verglichen mit der Referenz aufrechterhalten.
Die in vitro Auflösungsprofile zeigten einen ausreichenden Unterschied zwischen allen vier Produkten an: Im Gegensatz dazu bestand sehr wenig Unterschied zwischen der Referenz und dem Produkt von Beispiel 3 (schnell) und ebenfalls zwischen den Produkten von Beispiel 2 (mittel) und 1 (langsam) in vivo.
Die relativen Bioverfügbarkeiten verglichen mit der Referenz betrugen 116%, 111% und 157% für die schnellen (Beispiel 3), mittleren (Beispiel 1) bzw. langsamen (Beispiel 2) Produkte. Dies zeigte an, dass die langsameren Produkte mit einem ausgedehnten Plasmaprofil eine höhere Bioverfügbarkeit aufwiesen.
Die gesamte systemische Aussetzung von Morphin bei Messung durch den AUC war für das langsame Produkt am höchsten, dies bestätigt, dass eine fortgesetzte Absorption von Morphin aus dem langsamen Produkt (Beispiel 2) in den unteren G.L-Trakt vorlag.
Die Werte bestätigten die Möglichkeit, dass eine Morphinabsorption weiter unten des G.L-Trakts, möglicherweise im Dickdarm, abläuft.
Beispiel 8
Bestimmung der mittleren T50 und der mittleren 775 im Anschluss an eine Einzeldosis-Verabreichung für die Produkte der Beispiele 1 bis 3
Die mittleren T50- und mittleren 775-Werte wurden aus mittleren Plasmakonzentrations- gegen Zeitprofile (2) von Morphin im Anschluss an eine Einzeldosis-Verabreichung der Produkte der Beispiele 1 – 3 erzeugt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben, die zeigt, dass diese Produkte Morphin in vivo im Anschluss an eine Einzeldosis-Verabreichung derart freisetzen, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin gleich oder größer als 50% oder 75% der Peak-Plasmakonzentration ist, mehr als 20 Stunden bzw. 6 Stunden beträgt. Die Produkte der Beispiele 1 und 2 zeigen außergewöhnlich T50-Werte größer als 30 Stunden und T75-Werte von 24 Stunden.
Beispiel 9
Untersuchung an gesunden Freiwilligen um die relative Bioverfügbarkeit im stationären Zustand der einmal täglich verabreichten Morphinsulfat-Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 und einer 10 mg oralen Referenz-Lösung bei 6-maliger täg– licher Dosis in 4-stündlichen Intervallen zu vergleichen
In der Biountersuchung von Beispiel 7 wurden die in vivo Profile von vier Morphinsulfat-Zubereitungen mit unterschiedlichen in vitro Auflösungsprofilen im Anschluss an eine Einzeldosis-Verabreichung verglichen. Die Ergebnisse aus dieser Untersuchung zeigten aufrechterhaltene Spiegel von Morphin über 36 Stunden, insbesondere für Produkte mit den mittleren (Beispiel 1) und langsamen (Beispiel 2) Auflösungsprofilen, was eine Morphinabsorption im unteren G.L-Trakt bestätigt. Das Ziel dieser Untersuchung bestand darin, die Pharmokinetik dieser zwei (mittleres und langsames Produkt) 60 mg Morphinsulfat- Zubereitungen im stationären Zustand zu untersuchen und diese mit einer Referenz-IR-Lösung (10 mg, 6-malige Dosis am Tag), nämlich eine von Boehringer Ingelheim unter der Handelsmarke ORAMORPH verkaufte Morphinlösung, zu vergleichen.
Zwölf Probanden nahmen an dieser Zufallskreuzungsuntersuchung mit drei Behandlungen und drei Zeitdauern teil. Proband 7 fiel nach Beendigung der Behandlungsdauern 1 und 2 aus.
Behandlungen:

A: 60 mg Morphinsulfat-Kapsel wie in Beispiel 1 hergestellt, einmal täglich × 5 Tage
B: 60 mg Morphinsulfat-Kapsel wie in Beispiel 2 hergestellt, einmal täglich × 5 Tage
C: 10 mg orale Referenz-Lösung, 6-malige tägliche Dosis × 5 Tage

Die Ergebnisse zeigten, dass jede der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 bioäquivalent zu der Referenz (Q4h × 6) im stationären Zustand hinsichtlich des Ausmaßes der Morphinverfügbarkeit, bei Messung nach AUC-Werten, war. Die Cmax-Werte beider Testzubereitungen tendierten dazu, niedriger als die Referenz zu liegen, wie es für eine Depot-Zubereitung erwartet werden würde.
Die mittleren Werte der Plasmakonzentration gegen die Zeit sind in 3 dargestellt. Diese Werte sind ebenfalls in Tabelle 8 tabellisiert. Die log 10-transformierten Werte einschließlich der 90% Konfidenz-Intervalle für Cmax-Werte und AUC-Werte, bei denen die Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 mit der Referenz (Q4h × 6) verglichen werden, sind in Tabelle 9 dargestellt.
Die mittleren Profile von Morphin von jeder der Zubereitungen von Beispiel 1 und 2 zeigten eine Langzeitfreisetzung von Morphin im stationären Zustand mit einem mittleren Cmax, das niedriger lag als das für die Referenz erhaltene. Die Zubereitung von Beispiel 1 hatte ein signifikant niedrigeres Tmin verglichen mit der Referenz während die Zubereitung von Beispiel 2 ein signifikant höheres Cmin als die Referenz zeigte.
TABELLE 8: MITTLERE NICHT-TRANSFORMIERTE PHARMAKOKINETISCHE MORPHIN-PARAMETER IM STATIONÄREN ZUSTAND (Mittel ± SD, 12 Probanden)
TABELLE 9 MITTLERE LOG 10-TRANSFORMIERTE PHARMAKOKINETISCHE -PARAMETER IM STATIONÄREN ZUSTAND (Mittel (gsd), 12 Probanden)
Im Anschluss an die log 10-Transformierung der AUC-Werte und Cmax-Werte wurde von jeder der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 gezeigt, das sie bioäquivalent zu der Referenz bezüglich der Vergleiche der AUC-Werte (vergleiche Tabelle 9 bezüglich 90 Konfidenz-Intervale) sind.
Insgesamt zeigten die Ergebnisse, das jede der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 ein Depot-Profil von Morphin über 24 Stunden aufwies und bioäquivalent zu der Referenz bezüglich der AUC-Werte war.
Beispiel 10
Bestimmung des mittleren T50 und des mittleren T75 im Anschluss an eine Verabreichung im stationären Zustand für die Produkte der Beispiele 1 und 2
Mittlere T50- und mittlere T75-Werte wurden aus mittleren Morphin-Profilen der Plasmakonzentration gegen die. Zeit (3) im Anschluss an die Verabreichung der Produkte der Beispiele 1 und 2 im stationären Zustand erzeugt. Die Ergebnis se sind in Tabelle 10 angegeben, welche zeigt, dass diese Produkte Morphin in vivo im Anschluss an eine Verabreichung im stationären Zustand derart freisetzen, dass der Plasmaspiegel von Morphin gleich oder größer als 50% Peak-Plasmakonzentration über die gesamte 24 Stunden-Dauer ist. Weiterhin zeigen die Produkte des Beispiels 1 und 2 T75-Werte größer als oder gleich 12 Stunden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 gezeigt.
TABELLE 10: VERABREICHUNG IM STATIONÄREN ZUSTAND
Beispiel 11
Vergleich der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 mit zwei kommerziell erhältlichen Morphin-Zubereitungen für einmal tägliche Verabreichung
Die Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 wurden mit zwei weiteren Produkten für einmal tägliche Verabreichung, die derzeit in Deutschland (MST Continus Long (Handelsmarke)) und anderswo (Kapanol (Handelsmarke)) verfügbar sind, im Anschluss an eine Einzeldosis-Verabreichung verglichen.
Behandlungen

A: Zubereitung von Beispiel 1, Einzeldosis, gefastet (12 Probanden)
B: Zubereitung von Beispiel 2, Einzeldosis, gefastet (12 Probanden)
C: 20 mg Kapanol-Kapsel (x3), Einzeldosis, gefastet (20 Probanden) (Faulding) (Referenz 1)
D: MST Continus Long 60 mg Kapsel, Einzeldosis, gefastet (20 Probanden) (Mundi Pharma) (Referenz 2)

Die mittleren pharmakokinetischen Daten für die Referenzprodukte 1 und 2 sind in Tabelle 11 dargestellt.
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter für die Produkte der Beispiele 1 und 2 sind in Tabelle 6 dargestellt.
TABELLE 11: MITTLERE PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER (MITTEL ±SD)
4 zeigt die mittleren Plasmaprofile von Morphin für alle 4 Behandlungen. 4 veranschaulicht, dass die Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 einen schnelleren Beginn der Freisetzung als die 2 Referenzprodukte aufwiesen. Die Freisetzung aus den Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 tendierte dazu, mehr anhaltender zu sein und erzeugte viel flachere Plasmaprofile verglichen mit den Referenzprodukten. Der mittlere Cmax der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 war niedriger als der für die Referenzprodukte erhaltene. Die Bioverfügbarkeit der Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 war vergleichbar mit Referenz 1 und Referenz 2. Darüber hinaus waren die Plasmakonzentrationen von Morphin für die Zubereitungen der Beispiele 1 und 2 zwischen 12 und 24 Stunden höher als für die Referenzprodukte.

Claims

Orale Mehrteilchen-Morphinzubereitung für eine einmal tägliche Verabreichung an einem Patienten, die Depot-Teilchen umfasst, von denen jedes einen Kern aufweist, der wasserlösliches Morphin und ein osmotisches Mittel enthält, wobei der Kern mit einem geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug überzogen ist, der Ammoniak-Methacrylat-Copolymere in einer Menge umfasst, die ausreichend ist, um therapeutisch wirksame Plasmaspiegel von Morphin über wenigstens 24 Stunden in dem Patienten zu erreichen.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei ein Teil der oder alle der Depot-Teilchen weiterhin einen Überzug für sofortige Freisetzung umfassen, der auf den geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug aufgebracht ist, wobei der Überzug für sofortige Freisetzung wasserlösliches Morphin umfasst.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, weiterhin enthaltend einen Anteil an Teilchen für sofortige Freisetzung, von denen jedes einen Kern mit wasserlöslichem Morphin umfasst.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die mindestens zwei Populationen von Depot-Teilchen mit unterschiedlichen in vitro Auflösungsprofilen umfasst.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die Morphin in vivo im Anschluss an eine Einzeldosisverabreichung derart freisetzt, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin gleich oder größer als 50% der Peak-Plasmakonzentration ist, 20 Stunden oder mehr beträgt.
Zubereitung gemäß Anspruch 5, wobei die Dauer 24 Stunden oder mehr beträgt:
Zubereitung gemäß Anspruch 5, wobei die Dauer 30 Stunden oder mehr beträgt.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die Morphin in vivo im Anschluss an eine Einzeldosisverabreichung derart freisetzt, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin gleich oder größer als 75% der Peak-Plasmakonzentration ist, 6 Stunden oder mehr beträgt.
Zubereitung gemäß Anspruch 8, wobei die Dauer 12 Stunden oder mehr beträgt.
Zubereitung gemäß Anspruch 8, wobei die Dauer 18 Stunden oder mehr beträgt.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die Morphin in vivo im stationären Zustand derart freisetzt, dass der Plasmaspiegel von Morphin über die 24 Stunden-Dosierdauer gleich oder größer als 50% der Peak-Plasmakonzentration ist.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die Morphin in vivo im stationären Zustand derart freisetzt, dass die Dauer, über welche der Plasmaspiegel von Morphin über die 24-Stunden-Dosierdauer gleich oder größer als 75% der Peak-Plasmakonzentration ist, 12 Stunden oder mehr beträgt.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die in wässrigen Medien ein Auflösungsprofil derart zur Verfügung stellt, dass etwa 3 bis 25% des wasserlöslichen Morphins nach einer Stunde freigesetzt sind; etwa 5 bis 35% nach 4 Stunden freigesetzt sind; etwa 25 bis 65% nach 9 Stunden freigesetzt sind; etwas 35 bis 75% nach 12 Stunden freigesetzt sind und wenigstens 70% nach 24 Stunden freigesetzt sind.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die in wässrigen Medien ein Auflösungsprofil derart zur Verfügung stellt, dass etwa 10 bis 15% des wasserlöslichen Morphins nach einer Stunde freigesetzt sind; etwa 15 bis 30% nach 4 Stunden freigesetzt sind; etwa 35 bis 50% nach 9 Stunden freigesetzt sind; etwa 45 bis 65% nach 12 Stunden freigesetzt sind und wenigstens 80% nach 24 Stunden freigesetzt sind.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei mehr als 80 % der Zubereitung Depot-Teilchen umfassen.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei der geschwindigkeitsbestimmende Polymerüberzug Ammonio-Methacrylat-Copolymer Typ A und Ammonio-Methacrylat-Copolymer Typ B wie in USP/NF beschrieben in einem Verhältnis von 5 : 95 enthält.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei das osmotische Mittel eine organische Säure ist.
Zubereitung gemäß Anspruch 17, wobei die organische Säure aus Fumarsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure oder Bernsteinsäure ausgewählt ist.
Zubereitung gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei die organische Säure Fumarsäure ist.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei das wasserlösliche Morphin und osmotische Mittel im Kern in einem Verhältnis von 1 : 1 vorliegen.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei das wasserlösliche Morphin Morphinsulfat oder ein Hydrat davon ist.
Zubereitung gemäß Anspruch 1, welche einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 3-6 Gew.-% aufweist.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Kerne für die Depot-Teilchen bei Umgebungsbedingungen im Gleichgewicht gehalten werden oder unter Feuchtigkeitsbedingungen getrocknet werden, vor dem Beschichten mit dem geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzug, um so einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 3-6 Gew.-% zu erhalten.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Depot-Teilchen im Anschluss an das Aufbringen des geschwindigkeitsbestimmenden Polymerüberzugs bei einer Temperatur von etwa 40-50 °C und etwa 30–60% relativer Feuchtigkeit getrocknet werden.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, die zwischen 10 mg und 200 mg Morphinsulfat oder die äquivalente Menge an wasserlöslichem Morphin enthält.
Zubereitung gemäß einem vorhergehenden Anspruch, welche eingekapselt ist.