DE69434911T2 - Opioid-Formulierungen zur Schmerzbehandlung - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch verfügbare pharmazeutische Formulierungen mit verzögerter Freisetzung von analgetischen Wirkstoffen, insbesondere von Opioid-Analgetika oder einem Salz davon, welche eine verlängerte Dauer der Wirkung bereitstellen, wenn sie oral verabreicht werden.
  • Es ist die Absicht aller Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, einen längeren Zeitraum pharmakologischer Reaktion nach der Verabreichung des Wirkstoffs bereitzustellen als gewöhnlich nach der Verabreichung der Dosierungsformen mit schneller Freisetzung erfahren wird. Derartige längere Zeiträume der Reaktion stellen viele inhärente therapeutische Vorteile bereit, die mit entsprechenden kurz wirkenden Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung nicht erreicht werden. Dies trifft insbesondere für die Behandlung von Krebspatienten oder anderen Patienten zu, die Behandlung für die Erleichterung von mäßigen bis starken Schmerzen benötigen, wobei Blutkonzentrationen eines analgetischen Opioid-Medikaments bei einem therapeutisch wirksamen Niveau gehalten werden müssen, um Schmerzlinderung bereitzustellen. Wenn herkömmliche Therapien mit schnell wirkenden Wirkstoff nicht sorgfältig in regelmäßigen Abständen verabreicht werden, um wirksame stationäre Blutkonzentrationen des Wirkstoffs aufrecht zu erhalten, treten wegen der schnellen Absorption, systemischen Exkretion der Verbindung und durch metabolische Inaktivierung Peaks und Täler in der Blutkonzentration des wirksamen Arzneimittels auf, wodurch spezielle Probleme bei der Aufrechterhaltung der analgetischen Wirksamkeit erzeugt werden.
  • Die Lehre des Standes der Technik von den Zusammensetzungen und der Verwendung von Zusammensetzungen, die die verzögerte Freisetzung einer wirksamen Verbindung von einem Träger bereitstellen, betrifft im wesentlichen die Freisetzung der wirksamen Substanz in die physiologische Flüssigkeit des Verdauungstraktes. Es ist jedoch allgemein anerkannt, daß die bloße Anwesenheit einer wirksamen Substanz in den Magen-Darm-Flüssigkeiten nicht von sich aus biologische Verfügbarkeit sichert.
  • Um absorbiert zu werden, muß die wirksame Wirkstoffsubstanz in Lösung sein. Die Auflösungszeit, die für einen gegebenen Anteil einer wirksamen Substanz aus einer Dosiseinheitsform erforderlich ist, wird durch ein Testverfahren, durchgeführt unter standardisierten Bedingungen, als der Anteil der Menge der wirksamen Wirkstoffsubstanz bestimmt, die aus einer Dosiseinheitsform über eine festgelegte Zeitbasis freigesetzt wird. Die physiologischen Flüssigkeiten des Gastrointestinaltraktes sind die Medien zur Bestimmung der Auflösungszeit. Der gegenwärtige Stand der Technik erkennt viele zufriedenstellende Testverfahren, um die Auflösungszeit für pharmazeutische Zusammensetzungen zu messen, an, und diese Testverfahren sind weltweit in offiziellen Kompendien beschrieben.
  • Das primäre Prinzip, das die Verwendung von Opioid-Analgetika bei der Behandlung chronischer Schmerzen leitet, ist die Individualisierung von Dosierungen, um die verschiedenen und wechselnden Opioid-Anforderungen zwischen den und in Bezug auf jeden einzelnen Patienten zu erfüllen. Schmerzbehandlungsbehörden betonen die Bedeutung der Titration. Titration zu der angemessenen Dosis für einen speziellen Patienten wird durch die breiten interindividuellen Unterschiede bei der Reaktion verschiedener Patienten auf gegebene Dosen von Opioiden benötigt. Wenn auch eine Vielzahl von Faktoren für breite interindividuelle Unterschiede bei der Reaktion auf Opioid-Analgetika verantwortlich ist, ist ein wichtiger Faktor in der breiten interindividuellen Schwankung bei Stoffwechsel und Pharmakokinetik verwurzelt.
  • Diejenigen Opioide, die am wirksamsten titriert werden, sind diejenigen mit relativ kurzen Halbwertszeiten der Eliminierung im Bereich von 3 bis 5 Stunden (z.B. Morphin, Hydromorphon, Oxycodon) im Vergleich zu Analgetika mit langer (12 bis 72 Stunden) und variablerer Halbwertszeit (z.B. Methadon, Levorphanol). Die Wirkstoffe mit kürzerer Halbwertszeit nähern sich an ungefähr einem Tag statt an mehreren Tagen bis zu einer Woche oder mehr an stationäre Konzentrationen an. Nur im stationären Zustand kann man erwarten, daß die Ausgewogenheit zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei einem gegebenen Dosierungsplan bestehen bleibt. Vertraut man darauf, daß der Patient etwa einen Tag nach Beginn der Dosierung in einem nahezu stationären Zustand ist, erlaubt das eine viel schnellere Beurteilung, ob die Dosierung für diesen Einzelnen geeignet ist.
  • Einmal am Tag oral verabreichbare Dosierungsformen sind auf dem Fachgebiet bereits entwickelt worden und sind im Handel erhältlich. Gegenwärtig gibt es jedoch keine im Handel erhältlichen analgetischen 24-Stunden-Opioid-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung; jedoch hat die Erfahrung mit den 12-Stunden-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zu einem allgemeinen Verständnis in der medizinischen Gemeinschaft geführt, daß, um einen Patienten zu titrieren, der analgetische Opioid-Therapie erhalten soll, es notwendig ist, eine analgetische Opioid-Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung, wie beispielsweise eine parenterale Formulierung, eine Lösung oder Tablette mit sofortiger Freisetzung oder dergleichen, zu verwenden. Nur nachdem durch Verwendung von Opioid-Zubereitungen zu sofortiger Freisetzung ein geeignetes stationäres Niveau bei dem Patienten erreicht ist, kann ein Patient auf eine orale Opioid-Formulierung mit verzögerter Freisetzung umgestellt werden.
  • Es folgt daher, daß es für den Fachmann sehr wünschenswert wäre, eine analgetische Opioid-Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung verfügbar zu haben, welche geeignete pharmakokinetische Parameter (z.B. Absorptionsprofil) und begleitende pharmakokinetische Reaktion bei dem Patienten (z.B. Schmerzlinderung) bereitstellt, derart, daß die gleiche Dosierungsform verwendet werden kann, sowohl um einen Patienten zu titrieren, der eine analgetische Opioid-Therapie erhält, als auch bei einer chronischen Erhaltungstherapie nach Titration des Patienten. Dieses würde die Notwendigkeit beseitigen, zuerst einen Patienten mit einer Opioid-Dosierungsform zu sofortiger Freisetzung zu titrieren, bevor der Patient wie vorstehend beschrieben für chronische Therapie auf eine Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung umgestellt wird. Die Formulierungen mit verzögerter Freisetzung stellen eine Dauer der Wirkung bereit, die mindestens 24 Stunden andauert, derart, dass ein Wirkstoff einem Patienten nur einmal am Tag verabreicht werden kann. Die Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung stellt nicht nur wirksame Schmerzlinderung für eine Dauer von mehr als etwa 24 Stunden bereit, sondern stellt zusätzlich ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil bereit, welches es einem Patienten erlaubt, der eine analgetische Opioid-Therapie erhalten soll, titriert zu werden und chronisch mit der gleichen Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung behandelt zu werden.
  • Viele der oralen analgetischen Opioid-Formulierungen, die gegenwärtig auf dem Markt erhältlich sind, müssen täglich alle vier bis sechs Stunden verabreicht werden; eine ausgewählte Minderheit wird für weniger häufige 12-Stunden-Dosierung formuliert.
  • Es besteht auch ein Bedarf, eine Wirkstoffformulierung zu entwickeln, welche ein Absorptionsprofil bereitstellt, welches sowohl für Titrierung eines Patienten geeignet ist, der eine analgetische Opioid-Therapie erhält und welches auch eine verzögerte Freisetzung eines Opioid-Analgetikums bereitstellt, die ausreichend ist, um Analgesie für mindestens etwa 24 Stunden bereitzustellen. Dies würde die Notwendigkeit beseitigen, zuerst einen Patienten mit Dosierungsformen zu sofortiger Freisetzung (z.B. parenteral, oral, rektal) von Opioid-Analgetikum zu titrieren und dann den Patienten auf eine Form des Opioid-Analgetikums mit verzögerter Freisetzung umzustellen.
  • Morphin, welches als das prototypische Opioid-Analgetikum angesehen wird, wurde zu zweimal täglichen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung formuliert (d.h. Tabletten MS Contin®, im Handel erhältlich von Purdue Frederick Company; und Kapanol®, im Handel erhältlich von F. H. Faulding and Company; und Oramorph® SR, früher bezeichnet als Roxanol® SR, im Handel erhältlich von Roxana). Es wird ebenfalls Bezug genommen auf EP-A-0 377 518.
  • Eine oral verabreichbare Opioid-Formulierung, die eine verlängerte Dauer der Analgesie ohne höheres Auftreten Nebenwirkungen bereitstellen würde, wäre höchst wünschenswert. Eine derartige orale Formulierung eines Opioid-Analgetikums mit verzögerter Freisetzung wäre biologisch verfügbar und würde wirksame stationäre Blutkonzentrationen (z.B. Plasmakonzentrationen) des Wirkstoffs bereitstellen, wenn er oral verabreicht wird, derart, daß eine Dauer der analgetischen Wirksamkeit von etwa 24 Stunden oder mehr erhalten wird.
  • AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist dementsprechend eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen mit einer oral verabreichten pharmazeutischen Dosierungsform eines Opioid-Analgetikums, das für eine einmal-am-Tag-Verabreichung geeignet ist, bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit einer analgetischen einmal-am-Tag-Opioid-Formulierung bereitzustellen, welche größere analgetische Wirksamkeit bereitstellt als die, welche mit den bevorzugten analgetischen Therapien Q12H (alle 12 Stunden) erhältlich ist.
  • Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine analgetische Opioid-Dosierungsform bereitzustellen, die eine verzögerte Freisetzung des Opioids bereitstellt und auch zur Verwendung bei der Titrierung eines Patienten, der eine analgetische Opioid-Therapie erhält, geeignet ist.
  • In Übereinstimmung mit den vorstehenden Aufgaben und weiteren betrifft die vorliegende Erfindung zum Teil die überraschende Entdeckung, daß, um eine 24-Stunden-Dosierungsform eines Opioid-Analgetikums bereitzustellen, es entscheidend ist, eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung mit einer analgetischen Zusammensetzung zu formulieren, welche eine anfänglich schnelle Freisetzung von Opioid bereitstellt, so daß die minimal wirksame analgetische Konzentration bei vielen Patienten, die zu der Zeit der Dosierung meßbare, wenn nicht deutliche Schmerzen haben, schnell angenähert werden kann. Aufgrund des einzigartigen Freisetzungsprofils der Dosierungsform der Erfindung ist es möglich, eine einzige Dosierungsform gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden, um einen Patienten, der analgetische Opioid-Therapie erhält, zu titrieren, während eine verzögerte Freisetzung eines Opioid-Analgetikums bereitgestellt wird, bis zu einmal-am-Tag-Opioid-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung mit oraler Dosierung, welche ein Opioid-Analgetikum und eine wirksame Menge mindestens eines Verzögerungsmaterials umfassen, um zu bewirken, daß das Opioid-Analgetikum mit einer wirksamen Geschwindigkeit freigesetzt wird, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten für mindestens etwa 24 Stunden eine analgetische Wirkung bereitzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Darreichungsformulierung mit verzögerter Freisetzung, welche eine Vielzahl von Substanzen umfasst, umfassend eine Dosiseinheit eines opioiden Analgetikums, welches Tramadol oder ein Salz davon ist, wobei jedes der Substrate ein inertes Kügelchen umfasst, das mit Tramadol oder einem Salz davon beschichtet ist und mit einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung überzogen ist, die ein Retardierungsmittel umfasst, so dass die Dosiseinheit einen analgetischen Effekt des opioiden Analgetikums für mindestens 24 Stunden gewährleistet, wobei die Formulierung eine anfängliche schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs in der Plasmakonzentration des Opioids gewährleistet und eine effektive Menge des Opioids in der Formulierung in sofort freisetzender Form eingeschlossen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen stellen, wenn sie Menschen verabreicht werden, eine anfänglich schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasmakonzentration des Opioids bereit, gekennzeichnet dadurch, daß eine Halbwertszeit der Absorption von 1,5 bis ungefähr 8 Stunden bereitgestellt wird. In bevorzugten Ausführungsformen stellen die erfindungsgemäßen einmal täglichen oralen Formulierungen mit verzögerter Freisetzung eine Halbwertszeit der Absorption von 2 bis etwa 4 Stunden bereit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Titrieren menschlicher Patienten mit einer oralen Opioid-Formulierung mit verzögerter Freisetzung verwendet werden. Der erste Schritt dieses Verfahrens umfaßt das Verabreichen einer Dosiseinheit der erfindungsgemäßen oralen einmal-am-Tag-Opioid-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die vorstehend und in den folgenden Abschnitten beschrieben sind, an einen menschlichen Patienten auf einer einmal-am-Tag-Basis. Danach schließt das Verfahren den weiteren Schritt des Überwachens pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Parameter, hervorgerufen durch die Formulierung bei dem menschlichen Patienten und das Bestimmen ein, ob die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Parameter geeignet sind, um den Patienten auf einer wiederholten Basis zu behandeln. Der Patient wird titriert, indem die Dosis des an den Patienten verabreichten Opioid-Analgetikums durch Verabreichen einer Dosiseinheit der analgetischen Opioid-Formulierung mit verzögerter Freisetzung, enthaltend eine unterschiedliche Menge des Opioid-Analgetikums, angepaßt wird, wenn bestimmt wird, daß die pharmakokinetischen und/oder die pharmakodynamischen Parameter nicht befriedigend sind, oder die Dosis des Opioid-Analgetikums in der Dosiseinheit in einer vorher verabreichten Menge aufrechterhalten wird, wenn die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Parameter für geeignet gehalten werden. Die Titration wird durch weiteres Anpassen der Dosis des Opioid-Analgetikums fortgesetzt, bis geeignete stationäre pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter bei dem Patienten erreicht sind. Danach wird die Verabreichung der Dosis des Opioid-Analgetikums in der oralen Formulierung mit verzögerter Freisetzung auf einer einmal-am-Tag-Basis fortgesetzt, bis die Behandlung beendet wird.
  • Der Begriff „biologische Verfügbarkeit" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als das Ausmaß, bis zu dem der Wirkstoff (z.B. Opioid-Analgetikum) aus den Dosiseinheitsformen absorbiert wird.
  • Der Begriff „verzögerte Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung des Wirkstoffs (z.B. Opioid-Analgetikum) in einer derartigen Geschwindigkeit, daß Konzentrationen im Blut (z.B. Plasma) über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden oder länger innerhalb des therapeutischen Bereichs, aber unterhalb toxischer Niveaus gehalten werden.
  • Der Ausdruck „schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs" in bezug auf die Opioid-Plasmakonzentration ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Kennzeichnung, daß die Formulierung eine T1/2(abs), oder eine Halbwertszeit der Absorption, von etwa 1,5 Stunden bis etwa 8 Stunden bereitstellt.
  • Der Begriff T1/2(abs) ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Menge an Zeit, die notwendig ist, damit eine Hälfte der absorbierbaren Dosis des Opioids in das Plasma übertragen wird. Dieser Wert wird als „wahrer" Wert (welcher die Wirkung von Eliminationsvorgängen berücksichtigen würde) statt einer „scheinbaren" Halbwertszeit der Absorption berechnet.
  • Der Begriff „stationärer Zustand" bedeutet, daß für einen gegebenen Wirkstoff ein Plasmaniveau erreicht worden ist und welches mit nachfolgenden Dosen des Wirkstoffs bei einem Niveau gehalten wird, welches bei oder über dem minimal wirksamen therapeutischen Niveau ist und unter dem minimalen toxischen Plasmaniveau für einen gegebenen Wirkstoff ist. Für Opioid-Analgetika ist das minimal wirksame therapeutische Niveau teilweise durch die Menge an Schmerzlinderung bestimmt, die bei einem gegebenen Patienten erreicht wird. Es ist für den Fachmann auf medizinischem Gebiet verständlich, daß Schmerzmessung höchst subjektiv ist und unter den Patienten große individuelle Schwankungen auftreten können.
  • Die Begriffe „Erhaltungstherapie" und „chronische Therapie" sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Wirkstofftherapie, die an einen Patienten verabreicht wird, nachdem ein Patient mit einem Opioid-Analgetikum bis zu einem wie vorstehend definierten stationären Zustand titriert ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • Die folgenden Figuren illustrieren Ausführungsformen von Referenzbeispielen.
  • 1 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);
  • 2 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);
  • 3 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);
  • 4 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);
  • 5 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);
  • 6 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);
  • 7 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern);
  • 8 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern);
  • 9 ist eine grafische Darstellung des mittleren Morphinplasmakonzentration-Zeitprofils, welches mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) im Vergleich mit der Kapsel gemäß Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit, („fed"), und nüchtern) und Beispiel 2 (nüchtern) erhalten wurde;
  • 10 ist eine grafische Darstellung des mittleren Morphinplasmakonzentrations-Zeitprofils, welches mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) im Vergleich mit der Kapsel gemäß Beispiel 3 (nach einer Mahlzeit und nüchtern) erhalten wurde;
  • 11 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern);
  • 12 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern);
  • 13 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern); und
  • 14 ist eine grafische Darstellung der mittleren probandenmodifizierten spezifischen Arzneimittelwirkungsfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Auch bei stationären Dosierungen von Opioid-Analgetika verbleiben die meisten Patienten in meßbaren oder deutlichen Schmerzen. Die aktuelle Herangehensweise an Opioid-Therapie mit kontrollierter Freisetzung besteht darin, Formulierungen bereitzustellen, welche Pharmakokinetik nullter Ordnung aufweisen und bei wiederholter Dosierung minimale Peak-zu-Tal-Fluktuation der Opioid-Niveaus haben. Diese Freisetzung nullter Ordnung stellt eine sehr langsame Opioid-Absorption und eine im allgemeinen flache Serumkonzentrationskurve über die Zeit bereit. Eine flache Serumkonzentrationskurve wird im allgemeinen als vorteilhaft angesehen, weil sie praktisch ein stationäres Niveau nachahmen würde, wobei Wirksamkeit bereitgestellt wird, aber für Opioid-Analgetika übliche Nebenwirkungen minimiert werden. Jedoch wurde durch Formulierung von Opioiden mit verzögerter Freisetzung in dieser Weise entdeckt, daß die Patienten oftmals beträchtliches Unbehagen etwa zu der Zeit erfahren, bei der die nächste orale Dosis des Opioids verabreicht wird.
  • Es wurde jetzt überraschenderweise entdeckt, daß schnellere und größere analgetische Wirksamkeit durch orale 24-Stunden-Opioid-Formulierungen erreicht wird, welche nicht eine im wesentlichen flache Serumkonzentrationskurve aufweisen, sondern welche statt dessen eine schnellere anfängliche Opioid-Freisetzung bereitstellen, so daß die minimal wirksame analgetische Konzentration bei vielen Patienten, die meßbare, wenn nicht deutliche Schmerzen zu der Zeit der Dosierung haben, schneller angenähert werden kann. Auch bei stationären Dosierungen oraler Opioid-Analgetika wurde gefunden, daß die meisten Patienten in meßbaren oder deutlichen Schmerzen verbleiben und in großem Maße von der hierin offenbarten Opioid-Behandlung mit der neuen Herangehensweise profitieren würden. Ebenfalls überraschend und unerwartet ist die Tatsache, daß, während die Verfahren der vorliegenden Erfindung schnellere und größere analgetische Wirksamkeit erreichen, gibt es kein deutlich größeres Auftreten von Nebenwirkungen, welches normalerweise erwartet werden würde, wenn höhere Spitzenplasmakonzentrationen auftreten.
  • Das Definieren wirksamer analgetischer Plasmaniveaus von Opioiden (z.B. Morphin) ist sehr komplex. Jedoch gibt es im allgemeinen eine „minimal wirksame analgetische Konzentration" („minimally effective analgesic concentration" (MEAC)) im Plasma für ein spezielles Opioid, unterhalb derer keine Analgesie bereitgestellt wird. Während es eine indirekte Beziehung zwischen z.B. Plasmamorphinniveaus und Analgesie gibt, sind höhere Plasmaniveaus im allgemeinen mit verbesserter Schmerzlinderung verbunden. Es gibt eine Verzögerungszeit oder Hysterese zwischen der Zeit von Opioid-Spitzenplasmaniveaus und der Zeit von Spitzenwirkstoffwirkungen. Dies gilt allgemein für die Behandlung von Schmerzen mit Opioid-Analgetika.
  • Die erfindungsgemäßen einmal-am-Tag-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können durch die Tatsache gekennzeichnet werden, daß sie gestaltet sind, um eine anfänglich schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasmakonzentration des Opioids, bereitzustellen. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Halbwertszeit der Absorption vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 6 Stunden und stärker bevorzugt von etwa 1 bis etwa 3 Stunden.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können weiter dadurch gekennzeichnet werden, daß sie eine überraschend schnelle Zeit bis zu der Spitzenwirksoffplasmakonzentration (d.h. tmax) haben. Die tmax der Formulierungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können von etwa 2 bis etwa 10 Stunden betragen. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen können die durch diese Formulierungen bereitgestellten tmax-Werte von etwa 4 bis etwa 9 Stunden betragen.
  • Die Verabreichung von oralen 24-Stunden-Opioid-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung läßt ein größeres Maß der Intensität bestimmter pharmakodynamischer Endpunkte während der früheren Teils der Plasmakonzentrationskurve (z.B. 4–8 Stunden nach oraler Verabreichung) erkennen, wie beispielsweise Beruhigung der Atmungsgeschwindigkeit, Pupillengröße und/oder kombinierte Bewertungen aus einem Fragebogen von Opioidwirkungen, angegeben von den Patienten zu fortlaufenden Zeiten nach jeder Behandlung (d.h. Verabreichung der oralen Dosierungsform). Andere Maße analgetischer Wirksamkeit wie beispielsweise die Summe der Differenz der Schmerzintensität („sum of pain intensity difference", SPID) und die gesamte Schmerzlinderung („total pain relief", TOTPAR) haben mit den vorliegend beanspruchten Verfahren übereinstimmend höhere numerische Bewertungen, während in vielen Fällen auch weniger ungünstige Vorfälle erzeugt werden (welche im allgemeinen überwiegend milde oder moderate Schläfrigkeit, Übelkeit und/oder Schwindel sind).
  • Analgesische Opioidverbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Tramadol, Salze davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden. Das Opioid-Analgetikum kann in Form der freien Base, eines Salzes oder eines Komplexes vorliegen.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen enthält die Dosierungsform eine geeignete Menge Tramadol, um einen im wesentlichen äquivalenten therapeutischen Effekt bereitzustellen.
  • Die Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung erreichen und halten im allgemeinen therapeutische Niveaus im wesentlichen ohne deutliche Zunahmen der Intensität und/oder des Maßes gleichzeitiger Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen oder Benommenheit, welche oft mit hohen Blutkonzentrationen von Opioid-Analgetika verbunden sind. Es gibt auch Anzeichen für die Vermutung, daß die Verwendung der vorliegenden Dosierungsformen zu einem verminderten Risiko der Arzneimittelsucht führt. Weiterhin setzen die Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise das Opioid-Analgetikum in einer Geschwindigkeit frei, die unabhängig vom pH-Wert, z.B. zwischen pH 1,6 und 7,2, ist. Mit anderen Worten vermeiden die Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung „Dosisverschwendung" bei oraler Verabreichung.
  • In der vorliegenden Erfindung wurden die oralen Opioid-Analgetika formuliert, um eine verlängerte Dauer der analgetischen Wirkung bereitzustellen, die einmal tägliche Dosierung erlaubt. Überraschenderweise sind diese Formulierungen bei vergleichbaren täglichen Dosierungen des herkömmlichen Arzneimittels mit sofortiger Freisetzung mit einem geringeren Auftreten der Schwere nachteiliger Wirkstoffreaktionen verbunden und können auch mit einer geringeren täglichen Dosis als herkömmliche orale Medikation verabreicht werden, während die Schmerzkontrolle erhalten wird.
  • Das Verzögerungsmaterial, das in den Depotformulierungen der Erfindung verwendet wird, kann eines sein, das in der Technik bekannt ist, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Acrylpolymere, Alkylcellulosen, Schellack, Zein, hydriertes Pflanzenöl, hydriertes Kastoröl, und Mischungen jeglicher der vorangehenden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst opioide Depotdosierungsformen mit verzögerter Freisetzung umfassend eine Vielzahl von Substraten, die den Wirkstoff umfassen, wobei die Substrate mit einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, umfassend ein Verzögerungsmaterial, beschichtet sind. Die Beschichtungsformulierungen der vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken, kontinuierlichen Film zu produzieren, der glatt und elegant ist und in der Lage ist, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen, nicht-toxisch, inert und klebefrei sein.
  • Die Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können in Verbindung mit einem beliebigen multipartikular System, wie beispielsweise Kügelchen, Sphäroiden, Mikrokugeln, Keimen, Pellets, Ionenaustauscherharzkügelchen und andere multipartikulären Systemen verwendet werden, um eine verzögerte Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels zu erhalten. Kügelchen, Granulen, Sphäroide oder Pellets können gemäß der vorliegenden Erfindung in einer Kapsel oder in einer anderen geeigneten Dosiseinheitsform dargeboten werden.
  • Wenn die Substrate der vorliegenden Erfindung inerte pharmazeutische Kügelchen sind, können die inerten pharmazeutischen Kügelchen von etwa 8 mesh bis etwa 50 mesh sein. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind die Kügelchen z.B. Nu pariel 18/20-Kügelchen.
  • In der vorliegenden Erfindung umfasst die opioide Dosierungsform eine Vielzahl von Substraten, die den Wirkstoff umfassen, wobei die Substrate mit einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung beschichtet sind. Die Beschichtungsformulierungen der vorliegenden Erfindung sollten in der Lage sein, einen starken, kontinuierlichen Film zu produzieren, der glatt und elegant ist und in der Lage ist, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen, nicht toxisch, inert und klebefrei sein.
  • Um eine verzögerte Freisetzung des Opioids zu erreichen, die ausreicht, um eine analgetische Wirkung für die verlängerten Zeitspannen, die in der vorliegenden Erfindung dargelegt sind, bereitzustellen, kann das Substrat, das den therapeutisch aktiven Wirkstoff umfasst, mit einer ausreichenden Menge an hydrophobem Material beschichtet werden, um einen Gehalt an Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis ungefähr 30% zu erreichen, obwohl die Überbeschichtung größer sein kann, abhängig u. a. von den physikalischen Eigenschaften der speziellen verwendeten analgetischen Opioidverbindung und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit.
  • Um eine verzögerte Freisetzung des Opioids zu erreichen, die ausreicht, um eine analgetische Wirkung für die in der vorliegenden Erfindung dargestellten verlängerten Zeitspanne, bereitzustellen, kann das Substrat, das den therapeutisch aktiven Wirkstoff umfasst, mit einer ausreichenden Menge von Verzögerungsmaterial beschichtet werden, um einen Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis ungefähr 30% zu erreichen, obwohl die Überbeschichtung größer sein kann, abhängig u.a. von den physikalischen Eigenschaften der speziellen verwendeten analgetischen Opioid-Verbindung und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit.
  • Das Lösungsmittel, das für das Verzögerungsmaterial verwendet wird, das typischerweise hydrophob ist, kann jegliches pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel sein, einschließlich Wasser, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid und Mischungen daraus. Es ist jedoch bevorzugt, dass die Beschichtungen auf wässrigen Dispersionen des hydrophoben Materials basieren.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst das hydrophobe Polymer, das die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung umfasst ein pharmazeutisch akzeptables Acrylpolymer, einschließlich Acrylsäure- und Methacrylsäurecopolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäure-alkylamidcopolymer, Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäureanhydrid), Methylmethacrylat, Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen kann das Acrylpolymer aus einem oder mehreren Ammoniomethacrylatcopolymeren bestehen. Ammoniomethacrylatcopolymere sind in der Fachwelt gut gekannt und sind in NF XVII als voll polymerisierte Copolymere von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt von quatären Ammoniumgruppen beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Acrylbeschichtung kann ein Acrylharz-Lack, verwendet in der Form einer wässrigen Dispersion, sein, wie z.B. derjenige, der im Handel von Rohm Pharma unter dem Handelsnamen Eudragit® erhältlich ist. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen die Acrylbeschichtung kann eine Mischung aus zwei Acrylharzlacken, die im Handel von Rohm Pharma unter den Handelsnamen Eudragit® RL 30 D und Eudragit® RS 30 D erhältlich sind, umfassen. Eudragit® RL 30 D und Eudragit® RS 30 D sind Copolymere aus Acryl- und Methacrylestern mit einem niedrigen Gehalt von quatären Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis von Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern 1:20 bei Eudragit® RL 30 D und 1:40 bei Eudragit® RS 30 D beträgt. Das mittlere Molekulargewicht beträgt ungefähr 150.000. Die Codebenennungen RL (hohe Durchlässigkeit) und RS (niedrige Durchlässigkeit) beziehen sich auf die Durchlässigkeits-Eigenschaften dieser Mittel. Eudragit® RL/RS-Mischungen sind in Wasser und in Verdauungsflüssigkeiten unlöslich. Jedoch sind aus diesen gebildete Beschichtungen in wässrigen Lösungen und Verdauungsflüssigkeiten quellbar und durchlässig.
  • Die Eudragit® RL/RS Dispersionen der vorliegenden Erfindung können in jeglichem gewünschten Verhältnis gemischt werden, um schließlich eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, die ein gewünschtes Auflösungsprofil aufweist. Wünschenswerte Formulierungen mit verzögerter Freisetzung können beispielsweise aus einer Verzögerungsbeschichtung aus 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL und 50% Eudragit® RS und 10% Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS erhalten werden. Natürlich wird ein Fachmann erkennen, dass auch andere Acrylpolymere verwendet werden können, z.B. Eudragit® L.
  • In weiteren bevorzugten Ausführungsformen können die hydrophoben Polymere, die verwendet werden können, um die Substrate der vorliegenden Erfindung zu beschichten, ebenfalls ein hydrophobes Alkylcellulosematerial sein, wie z.B. Ethylcellulose. Fachleute werden erkennen, dass auch andere Cellulosepolymere, einschließlich anderer Alkylcellulose-Polymere, für einen Teil oder die ganze Ethylcellulose, die in den hydrophoben Polymerbeschichtungen eingeschlossen sind, ersetzt werden können.
  • Eine im Handel erhältliche wässrige Dispersion aus Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A). Aquacoat® wird durch Auflösen der Ethylcellulose in einem Wasser-unmischbaren organischen Lösungsmittel und darauffolgendes Emulgieren des selben in Wasser in Gegenwart eines Tensids und eine Stabilisators dargestellt. Nach Homogenisation, um Submikron-Tröpfchen zu erzeugen, wird das organische Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, um eine Pseudo-Latex zu bilden. Der Weichmacher wird während der Herstellungsphase nicht in die Pseudo-Latex eingeschlossen. Daher ist es vor der Verwendung der selben als Beschichtung nötig, Aquacoat® gut mit einem geeigneten Weichmacher zu mischen.
  • Eine weitere wässrige Dispersion von Ethylcellulose ist im Handel als Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.) erhältlich. Dieses Produkt wird durch Einschließen von Weichmacher in die Dispersion während des Herstellungsprozesses dargestellt. Eine heiße Schmelze aus Polymer, Weichmacher (Dibutylsebacat) und Stabilisator (Ölsäure) wird als eine homogene Mischung hergestellt, welche dann mit einer alkalischen Lösung verdünnt wird, um eine wässrige Dispersion zu erhalten, die direkt auf die Substrate aufgetragen werden kann.
  • In Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen die Beschichtung eine wässrige Dispersion eines hydrophoben Polymers umfasst, wird der Einschluss einer wirksamen Menge eines Weichmachers in der wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers die physikalischen Eigenschaften des Films weiter verbessern. Da Ethylcellulose z.B. eine relativ hohe Glasübergangstemperatur aufweist und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen Filme bildet, nötig, die Ethylcellulose weich zu machen, bevor sie als Beschichtungsmaterial verwendet wird. Im allgemeinen basiert die Menge des Weichmachers, die in einer Beschichtungslösung eingeschlossen ist, auf der Konzentration des Filmbildners, z.B. am häufigsten von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gew.-% des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann jedoch nur sauber nach sorgfältigem Experimenten mit der bestimmten Beschichtungslösung und dem Verfahren der Aufbringung bestimmt werden.
  • Beispiele von geeigneten Weichmachern für Ethylcellulose umfassen wasserunlösliche Weichmacher wie beispielsweise Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat und Triacetin, obwohl es möglich ist, dass andere, wasserunlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester oder Castoröl) verwendet werden können. Triethylcitrat ist besonders bevorzugt.
  • Beispiele von geeigneten Weichmachern für die Acrylpolymere der vorliegenden Erfindung schließen Zitronensäureester wie z.B. Triethylcitrat NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat, und möglicherweise 1,2-Propylenglycol, Polyethylenglycole, Propylenglycol, Diethylphthalat, Castoröl, und Triacetin ein, obwohl es möglich ist, dass andere, wasserunlösliche Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester oder Castoröl) verwendet werden können. Triethylcitrat ist besonders bevorzugt.
  • Das Profil der verzögerten Freisetzung der Formulierungen der Erfindung kann z.B. durch Variieren der Dicke der hydrophoben Beschichtung, Verändern des verwendeten speziellen hydrophoben Materials oder Verändern der relativen Mengen von z.B., verschiedenen Acrylharzlacken, Verändern der Art, auf welche der Weichmacher zugegeben wird (z.B., wenn die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung von einer wässrigen Dispersion eines hydrophoben Polymers abgeleitet ist), durch Variieren der Menge des Weichmachers relativ zu dem hydrophoben Polymer, durch den Einschluss von zusätzlichen Bestandteilen oder Hilfsstoffen, durch Verändern des Herstellungsverfahrens, verändert werden.
  • Kügelchen oder Sphäroide mit verzögerter Freisetzung, beschichtet mit einem Opioid, können z.B. durch Auflösen des opioiden Analgetikums in Wasser und anschließendem Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B. Nu Pariel 18/20 Kügelchen, unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes, hergestellt werden. Wahlweise können zusätzliche Bestandteile auch vor der Beschichtung der Kügelchen zugegeben werden, um die Opioidbindung an die Substrate zu unterstützen und/oder die Lösung zu färben. Z.B. kann ein Produkt, welches Hydroxypropylmethylcellulose mit oder ohne Farbstoff umfasst, zu der Lösung zugegeben werden und die Lösung vor der Aufbringung auf die Kügelchen gemischt werden (z.B. für ungefähr 1 Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Fall Kügelchen, kann dann wahlweise mit einem Grenzmittel („barrier agent") überbeschichtet werden, um den therapeutischen Wirkstoff von der hydrophoben Beschichtung mit verzögerter Freisetzung zu trennen. Ein Beispiel eines geeigneten Grenzmittels ist eines, welches Hydroxypropylmethylcellulose umfasst. Jedoch kann jeglicher Filmbildner, der in der Fachwelt bekannt ist, verwendet werden. Es wird bevorzugt, dass das Grenzmittel die Auflösungsgeschwindigkeit des Endproduktes nicht beeinflusst.
  • Die opioiden, (wahlweise) HPMC-geschützten Kügelchen können dann mit einem hydrophoben Polymer überbeschichtet werden, vorzugsweise mit einer wirksamen Menge an Weichmacher.
  • Die Beschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise zusätzlich zu dem Filmbildner, Weichmacher und Lösungsmittelsystem (d.h. Wasser) einen Farbstoff, um Eleganz und Produktunterscheidung bereitzustellen. Die Farbe kann anstatt dessen zu der Lösung des therapeutischen Wirkstoffs hinzugefügt werden oder zusätzlich zu der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers.
  • Die weichgemachte wässrige Dispersion des hydrophoben Polymers kann auf das Substrat, das den therapeutischen Wirkstoff umfasst, durch Sprühen unter Verwendung jeglicher Sprühausrüstung, die in der Fachwelt bekannt ist, aufgebracht werden. In einem bevorzugten Verfahren wird ein Wurster-Wirbelschicht-System verwendet, in welchem eine Luftdüse, die von unten injezirt wird, das Kernmaterial verflüssigt und das Trocknen bewirkt, während die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Eine ausreichende Menge der wässrigen Dispersion des hydrophoben Polymers wird bevorzugt angewendet, um eine vorbestimmte verzögerte Freisetzung von therapeutischem Wirkstoff zu erreichen, wenn das beschichtete Substrat wässrigen Lösungen ausgesetzt ist, z.B. Magenflüssigkeit, wobei die physikalischen Merkmale des therapeutischen Wirkstoffs in Betracht gezogen werden und die Art der Einbringung des Weichmachers. Nach der Beschichtung mit dem hydrophoben Polymer wird wahlweise eine weitere Überbeschichtung eines Filmbildners, wie z.B. Opadry®, auf die Kügelchen aufgebracht. Diese Überbeschichtung wird, falls überhaupt, bereitgestellt, um die Agglomeration der Kügelchen wesentlich zu reduzieren.
  • Als nächstes werden die beschichteten Kügelchen gehärtet, um eine stabilisierte Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen Wirkstoffs zu erhalten.
  • Wenn die Beschichtung eine wässrige Dispersion von Ethylcellulose umfasst, wird das beschichtete Substrat der Härtung vorzugsweise bei einer Temperatur größer als der Glasübergangstemperatur der Beschichtungslösung (d.h. Ethylcellulose) und bei einer relativen Feuchtigkeit von ungefähr 60% bis ungefähr 100% ausgesetzt, bis der Härtungsendpunkt erreicht ist, z.B., ungefähr 60°C und eine relative Feuchtigkeit von ungefähr 60% bis ungefähr 100% für eine Zeitspanne von ungefähr 48 bis ungefähr 72 Stunden, wie im US Patent Nr. 5,273,760 beschrieben, hiermit als Referenz eingefügt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die auf die Acrylbeschichtung gerichtet sind, wird ein stabilisiertes Produkt erhalten, in dem das beschichtete Substrat bei einer Temperatur oberhalb der Tg des weichgemachten Acrylpolymers für eine erforderliche Zeitspanne der Ofenhärtung ausgesetzt wird, wobei die optimalen Werte für die Temperatur und Zeit für die bestimmte Formulierung experimentell bestimmt werden. In gewissen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das stabilisierte Produkt durch eine Ofenhärtung erhalten, die bei einer Temperatur von ungefähr 45°C für eine Zeitspanne von ungefähr 24 bis ungefähr 48 Stunden oder länger durchgeführt wird, wie in US Patent Nr. 5,286,493 beschrieben.
  • Die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs aus der Formulierung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann weiter beeinflusst werden, d.h., auf eine gewünschte Geschwindigkeit durch die Zugabe von eines oder mehreren freisetzungsmodifizierenden Mittel oder durch Bereitstellen eines oder mehrerer Durchgänge durch die Beschichtung angepasst werden. Das Verhältnis von hydrophobem Polymer zu wasserlöslichem Material wird u.a. durch die benötigte Freisetzungsgeschwindigkeit und die Löslichkeitscharakteristika der gewählten Materialien bestimmt.
  • Die freisetzungsmodifizierenden Mittel, die als Porenbildner funktionieren, können organisch oder anorganisch sein und umfassen Materialien, die gelöst, extrahiert oder aus der Beschichtung in der Gebrauchsumgebung ausgelaugt werden können. Die Porenbildner können ein oder mehrere hydrophile Polymere wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose umfassen. Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls auswaschungsfördernde Mittel wie Stärke und Gummis umfassen. Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung können ebenfalls Materialien umfassen, die zum Herstellen von mikroporösen Lamina in der Gebrauchsumgebung nützlich sind, wie z.B. Polycarbonate, die aus linearen Polyestern von Kohlensäure bestehen, in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederauftauchen. Das freisetzungsmodifizierende Mittel kann auch ein halbdurchlässiges Polymer umfassen. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen ist das freisetzungsmodifizierende Mittel aus Hydroxypropylmethyl-cellulose, Laktose, Metallstearaten und Mischungen aus jeglichen der vorangehenden ausgewählt. Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können auch ein Ausgangsmittel („exit means") umfassen, umfassend mindestens einen Durchgang, eine Öffnung oder dergleichen. Der Durchgang kann durch Verfahren wie diejenigen, die in US Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; und 4,088,864 beschrieben sind, geformt sein. Der Durchweg kann jegliche Form aufweisen, wie z.B. rund, dreieckig, quadratisch elliptisch oder unregelmäßig.
  • In einer weiteren alternativen Ausführungsform kann ein Sphäronisierungsmittel zusammen mit dem wirksamen Bestandteil sphäronisiert werden, um Sphäroide zu erzeugen. Mikrokristalline Cellulose wird bevorzugt, obwohl für Morphinsulfat Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, hergestellt mit Pulverüberschichtungstechniken, vorzugsweise feinste wasserhaltige Lactose verwendet wird. Eine geeignete mikrokristalline Cellulose ist zum Beispiel das Material, das als Avicel PH 101 (Warenzeichen, FMC Corporation) verkauft wird. In solchen Ausführungsformen können die Sphäroide zusätzlich zu dem Wirkstoff und dem Späronisierungsmittel auch ein Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel, wie beispielsweise wasserlösliche Polymere mit niedriger Viskosität sind dem Fachmann auf pharmazeutischem Gebiet bekannt. Jedoch wird wasserlösliche Hydroxyniederalkylcellulose, wie Hydroxypropylcellulose, bevorzugt. Zusätzlich (oder alternativ) können die Sphäroide ein wasserunlösliches Polymer, insbesondere ein Acrylpolymer, ein Acrylcopolymer, wie z.B. Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer oder Ethylcellulose enthalten. In derartigen Ausführungsformen wird die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung im allgemeinen ein wasserunlösliches Material umfassen, wie z.B. (a) ein Wachs, entweder allein oder in Mischung mit einem Fettalkohol; oder (b) Shellack oder Zein.
  • Die Substrate der vorliegenden Erfindung können auch durch eine Schmelzpelletisierungstechnik hergestellt werden. Unter solchen Umständen wird das Opioid in fein zerteilter Form mit einem Bindemittel (ebenfalls in teilchenförmiger Form) und gegebenenfalls anderen inerten Bestandteilen vereinigt und danach wird das Gemisch pelletisiert, z.B. durch mechanisches Bearbeiten des Gemisches in einem Mischer mit hoher Scherung, um Pellets (Körnchen, Sphären) zu erzeugen. Danach können die Pellets (Körnchen, Sphären) gesiebt werden, um Pellets der erforderlichen Größe zu erhalten. Das Bindemittelmaterial ist vorzugsweise in teilchenförmiger Form und hat einen Schmelzpunkt oberhalb 40°C. Zu geeigneten Bindemittelsubstanzen gehören zum Beispiel hydriertes Castoröl, hydriertes Pflanzenöl, andere hydrierte Fette, Fettalkohole, Fettsäureester und Fettsäureglyceride.
  • In den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge des Opioids in einer Form zu sofortiger Freisetzung in die 24-Stunden-Dosiseinheit-Opioidformulierung mit verzögerter Freisetzung eingeschlossen, um verabreicht zu werden. Die Form des Opioids zu sofortiger Freisetzung wird in einer Menge eingeschlossen, welche wirksam die Zeit bis zu maximaler Konzentration des Opioids im Blut (z.B. Plasma) verkürzt. In solchen Ausführungsformen kann eine wirksame Menge des Opioids in einer Form zu sofortiger Freisetzung auf die Substrate der vorliegenden Erfindung aufgebracht werden. Wenn z.B. die verlängerte Freisetzung des Opioids aus der Formulierung auf eine Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung zurückzuführen ist, würde die Schicht zur sofortigen Freisetzung über auf die Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung beschichtet werden. Auf der anderen Seite kann die Schicht zu sofortiger Freisetzung auf die Oberfläche von Substraten aufgebracht werden, in denen das Opioid in eine Matrix zu kontrollierten Freisetzung eingebracht ist. Wenn eine Mehrzahl der Substrate mit verzögerter Freisetzung, umfassend eine wirksame Dosiseinheit des Opioids (z.B. multipartikuläre Systeme einschließlich Pellets, Sphären und Kügelchen und dergleichen) in eine Hartgelatinekapsel eingebracht wird, kann der Anteil der Opioid-Dosis mit sofortiger Freisetzung durch Einschluß der hinreichenden Menge des Opioids mit sofortiger Freisetzung als Pulver oder Granulat innerhalb der Kapsel in die Gelatinekapsel eingebracht werden. Alternativ kann die Gelatinekapsel selbst mit einer Schicht des Opioids mit sofortiger Freisetzung beschichtet werden. Ein Fachmann würde noch andere alternative Weisen des Einbringens des Opioid-Anteils mit sofortiger Freisetzung in die Dosiseinheit erkennen. Derartige Alternativen werden als durch die angehängten Ansprüche umfaßt angesehen. Es wurde entdeckt, daß durch Einschließen einer derartigen wirksamen Menge des Opioids mit sofortiger Freisetzung in die Dosiseinheit die Erfahrung relativ höherer Schmerzpegel bei Patienten deutlich vermindert wird.
  • Die Dosierungsform kann durch Herstellen einer mit einem der vorstehend beschriebenen Verfahren vereinbaren Dosierungsform oder durch andere dem Fachmann auf pharmazeutischen Gebiet bekannte Mittel bereitgestellt werden.
  • Zusätzlich zu dem oben gesagten können die Opioidformulierungen mit verzögerter Freisetzung als Tabletten hergestellt werden. In diesen Fällen kann die Tablette, wenn gewünscht, zusätzlich zu dem Opioid und dem Verzögerungsmaterial geeignete Mengen anderer Materialien, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Färbemittel, Geschmackstoffe und Gleitmittel enthalten, die auf dem pharmazeutischen Gebiet in Mengen bis zu etwa 50 Gew.-% des teilchenförmigen Materials üblich sind. Spezielle Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Träger und Hilfsstoffe, die verwendet werden können, um orale Dosierungsformen zu formulieren, sind in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), beschrieben, welches hiermit als Referenz eingefügt wird. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosierungsformen sind in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, Herausgeber), Zweite Auflage, herausgegeben von Marcel Dekker, Inc., beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (gepresst und geformt), Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Pillen sind ebenfalls in Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, Herausgeber), 1553–1593 (1980), beschrieben.
  • Um einen menschlichen Patienten mit den erfindungsgemäßen Opioid-Formulierungen mit verzögerter Freisetzung zu titrieren, wird über den Verlauf des Dosierungszeitraums den Patienten eine Mehrzahl von Blutproben von dem Patienten entnommen. Die so erhaltenen Proben werden dann getestet, um das Plasmaniveau des Opioid-Analgetikums und aller aktiven Metabolite davon zu bestimmen. Die so erhaltenen Werte können dann verwendet werden, um zusätzliche pharmakokinetische Parameter zu bestimmen. Eine Bestimmung, ob der Patient mit der Dosierungsform eine angemessene pharmakodynamische Reaktion erhalten hat, wird, z.B. durch Bezug auf vorherbestimmte Blutkonzentrationen, Vergleich der Ergebnisse subjektiver Schmerztests, die dem Patienten gegeben werden, das Profil der ungünstigen Auswirkung des Wirkstoffs bei dem Patienten oder dergleichen gemacht. Eine Festlegung kann dann getroffen werden, ob eine Anpassung der Dosis aufwärts oder abwärts notwendig ist.
  • Die Verabreichung der Dosiseinheitsform mit verzögerter Freisetzung wird über den Dosierungszeitraum der Dosiseinheit fortgesetzt, um mit der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung eine angemessene pharmakodynamische Reaktion zu erhalten. Die angemessene pharmakodynamische Reaktion dauert ungefähr 24 Stunden oder mehr.
  • Die Verabreichung der Dosiseinheitsform mit verzögerter Freisetzung wird über den Dosierungszeitraum der Dosiseinheit fortgesetzt, um eine angemessene pharmakodynamische Reaktion mit der Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung aufrecht zu erhalten.
  • Wenn notwendig werden die vorstehenden Stufen wiederholt, bis mit der Dosiseinheitsform mit verzögerter Freisetzung eine Bestimmung der angemessenen pharmakodynamischen Reaktion erhalten wird.
  • Nach dem vorstehenden Verfahren kann ein Patient mit einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung des Opioid-Analgetikums titriert werden. Die nachfolgende Erhaltungstherapie kann mit der gleichen Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung bereitgestellt werden.
  • REFERENZBEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden als Referenz bereitgestellt, um die Prinzipien der vorliegenden Erfindung zu illustrieren, wenn sie auf andere Wirkstoffe angewendet werden.
  • BEISPIELE 1 BIS 2
  • In Beispiel 1 wurden Morphinsulfat-Kügelchen mit verzögerter Freisetzung mit einer 5%igen w/w Beschichtung mit verzögerter Freisetzung, umfassend Eudragit® RS dargestellt, einschließlich eine 10%ige Morphinsulfatüberbeschichtung mit sofortiger Freisetzung. In Beispiel 2 wurden Morphinsulfat-Kügelchen verzögerter Freisetzung mit einer 8%igen w/w Beschichtung mit verzögerter Freisetzung umfassend Eudragit® RS hergestellt, einschließlich einer 10%ige Morphinsulfatüberbeschichtung zur sofortigen Freisetzung.
  • Die Morphinsulfatkügelchen wurden zunächst unter Verwendung einer Rotorprozessierungstechnik hergestellt. Die Formel der Morphinsulfatkügelchen, auf welche die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung aufgebracht wurde, ist nachstehend in Tabelle 1 angegeben: TABELLE 1
    Figure 00240001
  • Dann wurde eine Beschichtung mit verzögerter Freisetzung auf die Morphinsulfatkügelchen aufgebracht. Die Formel für die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung der Beispiele 1 und 2 ist unten in Tabelle 2 angegeben:
  • TABELLE 2
    Figure 00250001
  • Verzögerungsbeschichtung
    Figure 00250002
  • Überschichtung
    Figure 00250003
  • Die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung wurde wie folgt hergestellt. Das Eudragit RS30D wurde mit Triethylcitrat und Talk für ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung von Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, ausgerüstet mit einer 1,2 mm Sprühdüse, eingefüllt und die Kügelchen wurden bis auf eine Gewichtszunahme von 5% und bzw. 8% für die Beispiele 1 bzw. 2 beschichtet. Die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach Beendigung wurden die Kügelchen für zwei Tage in einem Trockenofen bei 45°C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 30 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
  • Das Testen der Auflösung an den Gelatinekapseln wurde mit der U.S.P.-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde bei 100 Umdrehungen pro Minute und 37°C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse der Prozent des aufgelösten Morphinsulfats in Relation zur Zeit für die Beispiele 1 und 2 sind nachstehend in Tabelle 3 angegeben:
  • TABELLE 3
    Figure 00260001
  • Klinische Bewertung der Beispiele 1 bis 2
  • Zehn normale gesunde männliche Versuchspersonen wurden in eine 4fach randomisierte Einfachdosis pharmakokinetische/pharmakodynamische Überkreuzuntersuchung aufgenommen, um die Wirkung von Nahrung auf das pharmakokinetische/pharmakodynamische Profil des Beispiels 1 verglichen mit dem gleichen Produkt und mit einer Morphin CR 30 mg Tablette (MS Contin®) zu studieren, jeweils im nüchternen Zustand, unter Verwendung der Plasmamorphinkonzentration und von pharmakodynamischen Parametern. Ein Vergleich von Beispiel 2 mit der 30 mg Morphin Tablette mit kontrollierter Freisetzung (MS Contin®) wurde ebenfalls durchgeführt. Die Plasmamorphinkonzentrationen wurden für die Berechnung der pharmakokinetischen Parameter verwendet, einschließlich: (a) Absorptions- und Eliminationsgeschwindigkeiten; (b) Fläche unter der Kurve (AUC); (c) maximale Plasmakonzentration (Cmax); (d) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax); (e) T1/2 (Elimination). Der pharmakodynamische Effekt verglichen mit den Plasmakonzentrationen an Morphin sollte aus den Daten, die aus den folgenden pharmakodynamischen Parametern erhalten wurden, beschrieben werden: Stimmung, Sedierung, Atemfrequenz, Puppillometrie und einem beigefügten Fragebogen.
  • Klinische Laborauswertungen
  • Blutproben wurden für die Hämatologie (Hämoglobin, Hämatocrit, Zählung der roten Blutkörperchen, Zählung der weißen Blutkörperchen mit Differenzial, Blutplättchenzahl) und Blutchemieanalysen gesammelt (Kalzium, anorganisches Phosphat, Harnsäure, Gesamtprotein, Albumin, Cholesterin, Alkaliphospatase, Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamt-Bilirubin, Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), Blutglucose beim Fasten, Blutharnstoff-Stickstoffgehalt (BUN), Serumkreatinin) vor und nach (72 Stunden) der Untersuchung (d.h., 72 Stunden nach Phase 4 Dosis). Es wurde eine Urinprobe zur Urinanalyse (spezifische Gravimetrie, Glucose, Albumin, Galle, pH, Aceton, mikroskopische Untersuchung) vor und nach der Untersuchung (72 Stunden) (d.h., 72 Stunden nach Phase 4 Dosis) entnommen. Eine Urinanalyse vor der Untersuchung auf unerlaubte Wirkstoffe wurde während des Selektionsverfahrens und direkt vor der Dosierung bei jeder Anwendung des Untersuchungsarzneimittels (Tag 1 der Phasen 1 bis 4) durchgeführt.
  • Plasmamorphinkonzentrationen wurden aus den Blutproben, die direkt vor der Dosierung (0 Stunden) und danach bei 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden, folgend jeder Dosierung entnommen werden, bestimmt. Die Blutproben, jede ungefähr 10 ml, wurden in Röhrchen enthaltend Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Lösung, ein Antikoagulanz, gegeben. Folgend auf die Zentrifugation wurde das Plasma in zwei beschriftete 5 ml Polypropylenröhrchen pipettiert und bei –20°C eingefroren. Ein Satz an Proben wurde zum ausgewählten analytischen Labor in ausreichend Trockeneis verfrachtet, um sie für zwei Tage gefroren zu halten und der zweite Satz wurde am Untersuchungsort gefroren als Sicherheit zurückbehalten.
  • Pharmakodynamische Messungen
  • Messungen der folgenden pharmakodynamischen Parameter wurden exakt vor der Blutentnahme an der Grundlinie (innerhalb von 30 Minuten vor der Dosierung) und danach bei 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48 und 72 Stunden folgend auf jede Dosierung durchgeführt.
  • Stimmung (gemessen durch eine optische analoge Skala („visual analog scale", VAS) auf einem Probandentagebuchblatt) – 10 Minuten vor der Blutentnahme. Die VAS wurde an einem Ende als schlechteste Stimmung und an dem anderen Ende als die beste Stimmung definiert.
  • Sedierung (gemessen durch die VAS auf einem Probandentagebuchblatt) –10 Minuten vor der Blutentnahme. Die VAS wurde an einem Ende als schlafend und an dem anderen Ende als wach definiert.
  • Atmungsfrequenz (Atemzüge pro Minute) – innerhalb 5 Minuten der Blutentnahme (Daten wurden auf einem Probandentagebuchblatt aufgenommen).
  • Pupillengröße – gemessen durch Puppillometrie – innerhalb der 5 Minuten der Blutentnahme. Nur das linke Auge wurde innerhalb aller Zeitspannen gemessen. (Die Daten wurden auf einem Probandentagebuchblatt aufgenommen).
  • 1 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 2 ist eine grafische Darstellung der Kurve der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern). 3 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 4 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).
  • Plasmamorphinkonzentrationen wurden durch ein Hochleistungsflüssigchromatographieverfahren bestimmt. Der arithmetische Mittelwert Cmax, Tmax, AUC, die Halbwertszeiten, die aus der individuellen Plasmamorphinkonzentration versus Zeit kalkuliert wurde und die oralen Bioverfügbarkeitsdaten, waren wie nachstehend in den Tabellen 4 und 5 angegeben: TABELLE 4
    Figure 00290001
    TABELLE 5 (A = MS Contin; B = Beispiel 2 nüchtern; C = Beispiel 1 nach einer Mahlzeit; und D = Beispiel 1 nüchtern)
    Figure 00300001
    • * Statistisch signifikant (p < 0,0500), wenn es mit MS Contin® verglichen wird (basierend auf den untransformierten Daten)
    • F0(%) = Orale Bioverfügbarkeit (Test-Mittelwert der kleinsten Quadrate/Referenzmittelwert der kleinsten Quadrate)
  • Tabelle 6 stellt die Mittelwert-(± Standardabweichung) Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und den Beispielen 1 und 2 bereit.
  • TABELLE 6 Mittlere (± Standartabweichung) Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und jeder Formulierung von Morphinkügelchen
    Figure 00310001
  • Tabelle 7 stellt die mittleren (± Standardabweichung) pharmakokinetischen Parameter folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und den Beispielen 1 bis 2 bereit.
  • TABELLE 7 Mittlere (± Standartabweichung) pharmakokinetische Parameter folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und jeder Formulierung von Morphinkügelchen
    Figure 00320001
  • Der Vergleich von Beispiel 1 (nüchtern) mit MS Contin® (nüchtern) ergab einen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Behandlungen bei Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.
  • Der Vergleich von Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit) mit MS Contin® (nüchtern) ergab einen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Behandlungen bei Tmax, AUC (0,72), AUC (0, 00) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80 bis 120%-Grenzen.
  • Der Vergleich von Beispiel 1 unter nüchternen Bedingungen und nach einer Mahlzeit ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede bei Cmax, Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs.). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.
  • Die Wirkung von Nahrung auf die Absorption von Beispiel 1 ist durch einen größeren Cmax und verlängerte Tmax und T1/2 (abs) – Werte charakterisiert. Das Ausmaß der Absorption (basierend auf AUCs) ist jedoch weniger als 3% unterschiedlich unter nüchternen Bedingungen oder nach einer Mahlzeit.
  • Der Vergleich von Beispiel 2 (nüchtern) mit MS Contin® (nüchtern) ergab statistisch signifikante Unterschiede in Cmax, Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Behandlungen in T1/2 (abs). Die 90% Konfidenzintervalle für alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.
  • Basierend auf der 90% Konfidenzintervallanalyse sind weder Beispiel 1 unterer nüchternen Bedingungen oder nach einer Mahlzeit noch Kügelchen des Beispiels 2 äquivalent zu MS Contin® Tabletten. Jedoch stellen beide einen relativ niedrigeren Cmax und verlängerte Tmax und offensichtlich T1/2 (elim) Werte bereit, obwohl keine der experimentell Morphinformulierungen mit kontrollierter Freisetzung zu den MS Contin®-Tabletten bioäquivalent sind.
  • Lineare Regression jedes pharmakodynamischen Parameters auf die log-transformierten Konzentrationen für jeden Probanden und für jede Behandlung resultierte in 48 der 240 Regressionen (48/240; 20%) darin, dass sie einen R2-Wert von 20% oder höher aufwiesen, von denen 8 (8/240; 3%) einen Wert von 50% oder höher aufwiesen. Wenn sie nur durch Behandlung analysiert wurden, waren alle R2-Werte niedriger als 10%. Diese Werte zeigen keinen signifikante lineare Beziehung zwischen den pharmakodynamischen Messungen und den log-Konzentrationen an.
  • Untersuchung der mittleren Hysteresekurven offenbarte eine mögliche Beziehung zwischen der Pupillengröße und der Morphinkonzentration. Bei MS Contin® und Beispiel 1 tendierte die Pupillengröße mit einem Anstieg der Morphinkonzentration dazu, abzunehmen und dann zuzunehmen, als die Morphinkonzentration abnahm. 5 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 6 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern). Es wurde keine Beziehung zwischen den Morphinkonzentrationen und irgendeinem der anderen Parameter beobachtet.
  • Zwei Testpersonen (20%) berichteten sechs negative Erfahrungen, während sie MS Contin® erhielten. Drei Testpersonen (30%) berichteten sechs negative Erfahrungen, während sie Morphinkügelchen (Beispiel 1; nüchtern) mit kontrollierter Freisetzung erhielten. Eine Testperson berichtete in jeder der folgenden Behandlungsgruppen eine einzige negative Erfahrung: Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit) und Beispiel 2 (nüchtern). Keine klinisch signifikanten Veränderungen in der physischen Untersuchung oder in den EKG-Ergebnissen, klinischen Laborwerten oder Lebenszeichen-Messungen traten während der Untersuchung auf.
  • Modifizierter spezieller Arzneimittelwirkungsfragebogen
  • Der Fragebogen war eine Modifikation des 22-Punkte Fragebogens, der von Jasinski, D. R. (1977), Auswertung des Missbrauchspotentials von morphinähnlichen Arzneimitteln (Verfahren, die in Menschen angewendet wurden) [„Assessment of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man)"], verwendet wurde. In Drug Addiction I (Martin, W. R., Herausgeber), Seiten 197–258. Springer-Verlag, New York; und Preston, K. L., Jasinski, D. R., und Testa, M. (1991), Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphin (Missbrauchspotential und pharmakologischer Vergleich von Tramadol und Morphin). Drug and Alcohol Dependence 27: 7–17. Der Fragebogen bestand aus 10 Punkten, die von der Versuchsperson und vom Beobachter bewertet werden mussten. Die Punkte bezogen sich auf Zeichen von Opiat-Agonist-Arzneimitteln und waren wie folgt:
  • Fragen an die Testperson
    • 1. Fühlen Sie irgendwelche Auswirkungen der Arzneimittel?
    • 2. Juckt Ihre Haut?
    • 3. Fühlen Sie sich entspannt?
    • 4. Sind Sie schläfrig?
    • 5. Sind Sie betrunken?
    • 6. Sind Sie nervös?
    • 7. Sind Sie voll von Energie?
    • 8. Haben Sie das Bedürfnis zu Reden?
    • 9. Haben Sie Magenschmerzen?
    • 10. Ist Ihnen schwindlig?
  • Die Testperson stufte jede dieser Fragen durch Platzieren einer vertikalen Markierung längs einer 100 mm VAS, der an einem Ende, als „überhaupt nicht" und am anderen Ende als „sehr stark" definiert wurde, ein.
  • Fragen an den Beobachter
    • 1. Zeigt die Testperson irgend eine Auswirkung des Arzneimittels?
    • 2. Kratzt sich die Testperson?
    • 3. Ist die Testperson entspannt?
    • 4. Ist die Testperson betrunken?
    • 5. Ist die Testperson nervös?
    • 6. Spricht die Testperson?
    • 7. Übergibt sich die Testperson?
    • 8. Ist die Testperson verwirrt?
    • 9. Ist die Testperson unruhig?
    • 10. Schwitzt die Testperson?
  • Der Beobachter stufte jede dieser Fragen durch Platzieren einer vertikalen Markierung längs einer 100 mm VAS, die an einem Ende als „überhaupt nicht" und am anderen Ende als „extrem" definiert wurde, ein. 7 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebogen versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 8 ist eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebogen versus Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).
  • Nachteilige Erfahrungen
  • Nachteilige Erfahrungen, ob sie spontan oder erst bei direkter Befragung berichtet wurden, genannt wurden, wurden umgehend durch den Hauptuntersucher aufgezeichnet und ausgewertet, um die Schwere, Dauer und die Einleitung von Korrekturmaßnahmen, falls angebracht, zu bestimmen. Es wurde den Testpersonen beobachtet, bis sie zum Grundlinienstatus zurückgekehrt waren.
  • Analvtik
  • Es wurden Plasmamorphinanalysen unter Verwendung von Hochleistungsflüssig-Chromatographie (HPLC) durchgeführt. Die Grenze der Quantifizierung war 0,5 ng/mL. Der Anhang V enthält den Plasmamorphin-Analytik-Bericht.
  • Statistische und pharmakometrische Verfahren
  • Parameter
  • Die fortlaufenden Plasmamorphinwerte, die von jeder Testperson und Behandlung gesammelt wurden, wurden durch Subtraktion des Null-Stunden-Wertes von allen folgenden Werten in dieser Serie um den 0 Stunden-Wert korrigiert.
  • Jeglicher fortlaufende Datensatz, in dem bei dem Null-Stunden-Wert die minimale Probensensitivität überschritten wurde, wie oben beschrieben, für die Datenanalyse als unzulässig erachtet. Die folgenden Parameter wurden für jede Testperson und jedes Verfahren unter Verwendung der grundlinienkorrigierten Plasmawerte geschätzt:
    • Cmax(ng/mL) – größter beobachteter Plasmamorphinwert
    • Tmax(Stunden) – Zeit des Erscheinens von Cmax, relativ zur Zeit der Dosierung
    • T1/2(elim; Stunden) – scheinbare Halbwertszeit der Plasmamorphineliminierung, berechnet gemäß:
    • T1/2(elim) – 0,693/Ke, wobei Ke die scheinbare endgültige Eliminationsratenkonstante erster Ordnung ist, die durch PROC NLIN in SAS Release 6,07 (SAS Institute, Cary, NC) berechnet wurde.
    • T1/2 (abs; Stunden) – scheinbare Halbwertszeit der Absorption, berechnet gemäß:
    • T1/2(abs) – 0,693/Ka
  • 9 ist eine grafische Darstellung des mittleren Plasmamorphinkonzentrations-Zeitprofils, das mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin® 30 mg) (nüchtern) erhalten wurde, verglichen mit den Kapseln von Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit und nüchtern) und Beispiel 2 (nüchtern).
  • Aus den oben dargelegten Ergebnissen kann gesehen werden, dass die Formulierung von Beispiel 1 einen höheren und früheren Cmax erreicht, aber ein leicht niedrigeres Ausmaß der Morphinabsorption als die Formulierung von Beispiel 2. Die optische Untersuchung der Zeit – Aktionsdaten im Hinblick auf die Sedierung, Atemfrequenz, Pupillengröße und die kombinierten Punktzahlen aus einem Fragebogen der Opioidwirkungen, die von den Testpersonen bei fortlaufenden Zeiten, folgend jeder Behandlung berichtet wurden, zeigt einen größeren Grad der Intensität jedes pharmakodynamischen Endpunktes während des früheren Teils (z.B. 4 bis 8 Stunden) der Zeit-Aktionskurven.
  • BEISPIEL 3
  • Kügelchen mit einer höheren Beladung an Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik im Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen mit der hohen Beladung ist nachstehend in Tabelle 8 angegeben: TABELLE 8
    Figure 00370001
  • Die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung umfasst ein Acrylpolymer (d.h. Eudragit® RL). Eine HPMC-Schutzbeschichtung wurde ebenfalls zwischen der Eudragit-Schicht und der Morphinschicht zur sofortigen Freisetzung eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die Formel der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung von Beispiel 1 ist nachstehend in Tabelle 9 angegeben: TABELLE 9
    Figure 00380001
  • Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzung und mit sofortigen Freisetzung wurden wie folgt aufgetragen. Das Eudragit RL 30D wurde mit Triethylcitrat und Talk für ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, eingefüllt und die Kügelchen werden auf einen Gewichtszuwachs von 5% beschichtet. Der endgültige, schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach der Vollendung wurden die Kügelchen für zwei Tage in einem Trockenofen bei 45°C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 30 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
  • Die Kapseln wurden dann Auflösungstests unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II-(Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) für die erste Stunde bei 100 UPM und 37°C gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse Auflösungstests sind nachstehend in Tabelle 10 angegeben: TABELLE 10
    Prozent gelöstes
    Zeit Morphin-Sulfat
    1 Stunde 11,7%
    2 Stunden 12,1%
    4 Stunden 22,0%
    8 Stunden 45,3%
    12 Stunden 63,7%
    18 Stunden 81,8%
    24 Stunden 92,5%
  • Klinische Bewertung von Beispiel 3
  • Dreizehn normale gesunde männliche Versuchspersonen wurden in eine 5-fach randomisierte informationsoffene („open labded study") Überkreuzuntersuchung aufgenommen, die die Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von einzelnen 30 mg Dosen (Kapseln) von Beispiel 3 bewertet. Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Ergebnisse der Formulierungen mit verlängerter Freisetzung bei diesen Testpersonen (nach einer Mahlzeit und nüchtern) wurden auch mit denjenigen von MS Contin® 30 mg Tabletten bei nüchternen Testpersonen verglichen. Der Plasmamorphingehalt wurde verwendet, um pharmakokinetische Parameter zu berechnen, einschließlich: (a) scheinbare Absorptions- und Eliminations-geschwindigkeiten; (b) Fläche unter der Kurve (AUC); (c) maximale Plasmakonzentration (Cmax); (d) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax); (e) T1/2 (abs) und (f) T1/2 (elim). Die pharmakodynamischen Effekte wurden auf Basis der Auswertung von Stimmung, Sedierung, Atemfrequenz, Pupillometrie und der den Versuchspersonen beigegebenen Fragebogen ausgewertet.
  • Die Plasmamorphinkonzentrationen wurden durch ein Hochleistungsflüssigchromatografisches Verfahren bestimmt. Alle Testpersonen beendeten die Studie und wurden in die biopharmazeutische Analyse eingeschlossen. Der arithmetische Mittelwert von Cmax, Tmax, AUC, die Halbwertszeiten, die aus der individuellen Plasmamorphinkonzentration versus Zeit ermittelt wurde und die oralen Bioverfügbarkeitsdaten sind nachstehend in Tabellen 11 und 12 angegeben: TABELLE 11
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    • F0(%) = orale Bioverfügbarkeit (Testmittel/Referenzmittel)
  • Tabelle 13 stellt die mittleren (+ Standardabweichung) Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und Beispiel 3 bereit.
  • TABELLE 13 Mittlere Plasmamorphinkonzentrationen ± Standardabweichung folgend auf die Verabreichung
    Figure 00410002
  • Tabelle 14 stellt die mittleren (± Standardabweichung) pharmakokinetischen Parameter folgend auf die Dosierung mit MS Contin® und Beispiel 3 bereit.
  • TABELLE 14 Mittleren pharmakokinetischen Parameter ± Standardabweichung folgend auf die Verabreichung jeder Formulierung
    Figure 00420001
  • Die Verhältnisse des Mittels der kleinsten Quadrate für AUC für die 30 mg Kapseln von Beispiel 3, die unter nüchternen Bedingungen und nach einer Mahlzeit gegeben werden, zeigen an, dass die AUC-Werte unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit innerhalb von + 20% von denjenigen unter nüchternen Bedingungen sind. Der Wert von Cmax war 64% größer unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit. Der Wert von Tmax unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war ungefähr 50% von dem, was errecht wurde, wenn unter nüchternen Bedingungen verabreicht worden ist. Die scheinbare Absorptionsraterate war ungefähr 35% größer unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit und die scheinbare Eliminationsrate unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war ungefähr 35% von derjenigen unter nüchternen Bedingungen, was andeutet, dass die Absorption von Morphin durch die Anwesenheit von Nahrung verlangsamt wird und die Eliminationsrate erhöht wird.
  • Die Verhältnisse des Mittels der kleinsten Quadrate für AUC für die 30 mg Kapsel von Beispiel 3 und die MS Contin® 30 mg Tablette zeigen an, das die AUC (0,72) Werte für Beispiel 3 innerhalb von + 20% von denjenigen für MS Contin® sind und die AUC (0,00) – Werte sind 44% größer für Beispiel 3. Der Wert von Cmax für Beispiel 3 war 29,5% von dem für MS Contin®. Der Wert von Tmax unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war über 5mal desjenigen für Beispiel 3. Die scheinbare Absorptionsrate war ungefähr 91% größer für Beispiel 3 und die scheinbare Eliminationsrate für Beispiel 3 war über 16mal derjenigen für MS Contin®, was anzeigt, dass die Absorption und Elimination von Morphin für Beispiel 3 langsamer ist.
  • Lineare Regression von jedem pharmakodynamischen Parameter auf die log-transformierten Konzentrationen für jede Testperson und Behandlung resultierte in 74 von 315 Regressionen (24%), die einen R2-Wert von 20% oder höher aufwiesen und 12 von 315 (4%), die einen Wert von 50% oder höher aufwiesen. Wenn nur durch Behandlung analysiert wurde, gab es null R2-Werte, die größer als 10% waren. Von denjenigen einzelnen R2-Werten, die über 20 % waren, tauchten 21 in den 63 Regressionen (33%) der Testpersonen-Punktzahlen der modifizierten speziellen Arzneimitteleffektfragebögen auf der log-Konzentration auf und 7 der 63 (11%) waren über 50%. Diese Werte zeigen eine mögliche lineare Abhängigkeit zwischen den log-Konzentrationen und den Testpersonen – MSDEQ-Punktzahlen an. Die Untersuchung der mittleren Hysteresekurven zeigt ebenfalls eine mögliche Beziehung zwischen der Morphinkonzentration und den MSDEQ-Punktzahlen der Testperson. Bei jeder Formulierung tendierten die Testperson-Punktzahlen des modifizierten speziellen Arzneimitteleffektfragebogen dazu, mit einer Erhöhung in der Morphinkonzentration zu steigen und dann zu sinken, wenn die Morphinkonzentration sich verringert. Es wurden keine Beziehungen zwischen den Morphinkonzentrationen und irgendwelchen der anderen pharmakodynamischen Parameter beobachtet.
  • 10 ist eine grafische Darstellung des mittleren Plasmamorphinkonzentrations-Zeitprofils, das mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) erhalten wurde, verglichen mit den Kapseln von Beispiel 3 (nach Mahlzeit und nüchtern). 11 ist eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern). 12 ist eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern). 13 ist eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus Zeit-Kurve für Beispiel 3 (nüchtern). 14 ist eine grafische Darstellung der mittleren probandenmodifizierten spezifischen Arzneimittelwirkungsfragebögen Zeit-Kurve für Beispiel 2 (nüchtern).
  • BEZUGSBEISPIEL 4
  • Kügelchen mit einer höheren Morphinsulfat Beladung wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen mit der hohen Beladung ist nachstehend in Tabelle 15 angegeben.
  • TABELLE 15
    Figure 00440001
  • Diese Kügelchen zur sofortigen Freisetzung wurden unter Verwendung der Pulverschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor dargestellt.
  • Die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung umfasste ein Ethylcelluloseacrylpolymer (d.h. Aquacoat ECD 30). Es wurde ebenfalls eine schützende HPMC-Schicht nach der Aquacoat-Schicht eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die Formel der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung von Beispiel 1 ist nachstehend in Tabelle 16 angegeben.
  • TABELLE 16
    Figure 00450001
  • Verzögerungsbeschichtung
    Figure 00450002
  • endgültige Überbeschichtung
    Figure 00450003
  • Die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung und die endgültige Überbeschichtung wurden wie folgt aufgebracht: Die Kombination von Aquacoat ECD 30 und Methocel E5 Premium wurde mit Triethylcitrat ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung aus Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, eingefüllt und die Kügelchen werden bis auf einen Gewichtszuwachs von 25% beschichtet. Nach der Beendigung des Verzögerungsmittels wurden die Kügelchen 3 Tage in einer Temperatur-/Feuchtigkeitskammer bei 60°C/80 Prozent relative Feuchtigkeit gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann für einen Tag bei 60°C in einem Trockenofen getrocknet. Dann wurden die gehärteten getrockneten Kügelchen in einen Wurstereinsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, geladen und die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann aufgebracht. Die fertigen Kügelchen mit verzögerter Freisetzung wurden zusammen mit den Morphinsulfatkügelchen mit der geringen Beladung zur sofortigen Freisetzung einzeln in die gleichen Gelatinekapseln mit einer kombinierten Wirkungsstärke von 60 mg gefüllt. Die Kügelchen zur anhaltenden Freisetzung umfassten 90% oder 54 mg der Stärke und die Kügelchen mit sofortigen Freisetzung umfassten 10% oder 6 mg der Kapselstärke.
  • Die Kapseln wurden dann dem Auflösungstests unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) bei 100 U/Minute und 37°C und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Ergebnisse der Auflösungstests sind nachstehend in Tabelle 17 angegeben. TABELLE 17
    Zeit % aufgelöstes Morphinsulfat
    1 Stunde 10,4%
    2 Stunden 11,4%
    4 Stunden 17,5%
    8 Stunden 31,8%
    12 Stunden 54,0%
    18 Stunden 88,6%
    24 Stunden 102,3%
  • BEISPIEL 5
  • Kügelchen mit einer höheren Beladung an Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen mit der hohen Beladung ist wie in Tabelle 18 in Beispiel 5 angegeben.
  • Die Beschichtung mit verzögerter Freisetzung umfasste ein Acrylpolymer (d.h., Eudragit® RS/RL). Es wurde ebenfalls eine HPMC-Schutzschicht nach der Eudragit-Schicht eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die Formel der Beschichtung mit verzögerter Freisetzung des Beispiels 5 ist nachstehend in Tabelle 18 angegeben.
  • TABELLE 18
    Figure 00470001
  • Verzögerungsbeschichtung
    Figure 00470002
  • endgültige Überschichtung
    Figure 00470003
  • Die Beschichtungen mit verzögerter Freisetzungen und die endgültigen Beschichtungen wurden wie folgt aufgebracht. Das Eudragit RS/RL 30 D wurde mit Triethylcitrat und Talk ungefähr 30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 Millimeter Sprühdüse ausgerüstet war, eingeladen und die Kügelchen wurden bis auf einen Gewichtszuwachs von 5% beschichtet. Die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach Beendigung wurden die Kügelchen zwei Tage in einem Trockenofen bei 45°C gehärtet. Die gehärteten Kügelchen wurden dann mit einer Wirkungsstärke von 60 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
  • Die Kapseln wurden dann Auflösungstests unterworfen. Das Testen der Auflösung wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die Kapseln wurden für die erste Stunde bei 100 U/Min und 37°C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit (ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse der Auflösungstests sind nachstehend in Tabelle 19 angegeben. TABELLE 19
    Zeit % aufgelöstes Morphinsulfat
    1 Stunde 10,4%
    2 Stunden 11,4%
    4 Stunden 17,5%
    8 Stunden 31,8%
    12 Stunden 54,0%
    18 Stunden 88,6%
    24 Stunden 102,3%
  • Klinische Bewertung von Beispielen 4 und 5
  • 14 normale gesunde menschliche Versuchspersonen wurden in eine 6fach-randomisierte, informationsoffenen Überkreuzuntersuchung aufgenommen, die die Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer einzelnen Dosis von entweder Beispiel 1, 2 oder 3 mit oder ohne Nahrung bewertet. Plasmaproben wurden auf Morphingehalte analysiert und die folgenden pharmakokinetischen Ergebnisse wurden berechnet und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 22 angegeben.
  • TABELLE 22 Pharmakokinetische Parameter pro 60 ng Dosis
    Figure 00480001
  • BEISPIEL 6
  • Hydromophon HCl 8 mg Kapseln zur einmal täglichen Verabreichung
  • Arzneimittelbeladung
  • Hydromorphon-Kügelchen wurden durch Auflösen von Hydromorphon-HCl in Wasser, Hinzufügen von Opadry Y-5-1442 und Mischen für ungefähr 1 Stunde, um eine 20%ige w/w Suspension zu erhalten, hergestellt. Diese Suspension wurde dann auf Nu-Pareil 18/20 Mesh Kügelchen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes gesprüht.
  • Erste Überbeschichtung
  • Die beladenen Hydromorphonkügelchen wurden dann mit einem Zuwachs von 5% w/w an Opadry Light Pink unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes überbeschichtet. Diese Überbeschichtung wurde als eine schützende Schicht aufgetragen.
  • Verzögerungsbeschichtung
  • Nach der ersten Überbeschichtung wurden die Hydromorphonkügelchen dann unter einem 5%igen Gewichtszuwachs mit einer verzögernden Beschichtungsmischung aus Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D in einem Verhältnis von 90:10 RS zu RL beschichtet. Die Zugabe von Triethylcitrat (ein Weichmacher) und Talk (ein Mittel gegen Klebrigkeit) wurde ebenfalls in der Eudragit-Suspension eingeschlossen. Der Wurster-Einsatz wurde verwendet, um die Beschichtungssuspension aufzutragen.
  • Zweite Überbeschichtung
  • Sobald die Verzögerungsbeschichtung fertig war, wurde eine letzte Überbeschichtung aus Opadry Light Pink bis zu einem 5%igen Gewichtszuwachs auf die Hydromorphonkügelchen unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes aufgetragen. Diese Überbeschichtung wurde ebenfalls als eine schützende Beschichtung aufgetragen.
  • Hartung
  • Nach Vollendung der letzten Überbeschichtung wurden die Hydromophonkügelchen in einem 45°C Ofen für 2 Tage gehärtet.
  • Einkapselung
  • Die Kügelchen wurden von Hand in klare Gelatinekapseln von Größe Nr. 2 mit einer Wirkungsstärke von 8 mg Hydromorphon HCl gefüllt.
  • Die Formulierung für Beispiel 6 ist nachstehend in Tabelle 23 angegeben.
  • TABELLE 23
    Figure 00510001
  • Auflösungstest
  • Die obigen Kapseln wurden unter Verwendung der USP-Methodik getestet und es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:
    Figure 00520001
  • Es wurde eine Einzeldosis, randomisierte Überkreuzuntersuchung der Bioverfügbarkeit mit den obigen 8 mg Hydromorphon HCl-Kapseln zur kontrollierter Freisetzung und mit zwei 4 mg Tabletten zur sofortigen Freisetzung (Dilaudid®) als Referenz unter nüchternen Bedingungen und nach einer Mahlzeit durchgeführt. Blutproben wurden auf Hydromorphongehalte untersucht und die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurde errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 bereitgestellt:
  • TABELLE 24
    Figure 00530001

Claims (10)

  1. Orale Darreichungsformulierung mit verzögerter Freisetzung, welche eine Vielzahl von Substraten, umfassend eine Dosiseinheit eines opioiden Analgetikums, welches Tramadol oder ein Salz davon ist, umfasst, wobei jedes der Substrate ein inertes Kügelchen umfasst, das mit Tramadol oder einem Salz davon beschichtet ist und mit einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung überzogen ist, die ein Retardierungsmaterial umfasst, so dass die Dosiseinheit einen analgetischen Effekt des opioiden Analgetikums für mindestens 24 Stunden gewährleistet, wobei die Formulierung eine anfängliche schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs in der Plasmakonzentration des Opioids gewährleistet und eine effektive Menge des Opioids in der Formulierung in sofort freisetzender Form eingeschlossen ist.
  2. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die orale Formulierung mit verzögerter Freisetzung eine Absorptionshalbwertszeit von 1 bis 6 Stunden aufweist.
  3. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die orale Formulierung mit verzögerter Freisetzung eine Absorptionshalbwertszeit von 1 bis 3 Stunden aufweist.
  4. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei ein in-vivo Peak-Plasmagehalt des Opioids innerhalb von 2 bis 10 Stunden nach Verabreichung auftritt.
  5. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Substrate einen Durchmesser von 0,1 mm bis 3 mm aufweisen.
  6. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Retardierungsmaterial ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Acrylsäurepolymer, Alkylcellulose und Mischungen davon ist.
  7. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 6, wobei die Alkylcellulose Ethylcellulose ist.
  8. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß der Ansprüche 1 bis 7, wobei ein Teil der Dosis des Opioids in der Formulierung durch Überbeschichtung der Beschichtung mit kontrollierter Freisetzung mit einem Teil der Dosis des Opioids in sofort freisetzender Form eingeschlossen ist.
  9. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Substrate in eine Kapsel eingeschlossen werden.
  10. Formulierung mit verzögerter Freisetzung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Substrate in eine Hartgelatinekapsel eingeschlossen werden.
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