DE69423028T3

DE69423028T3 - Zubereitung mit kontrollierter freisetzung, die ein morphinsalz enthält

Info

Publication number: DE69423028T3
Application number: DE69423028T
Authority: DE
Inventors: Birgitta Olsson; Anneli Maritta CHEFRAD; Gert Ragnarsson
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 2006-07-20
Anticipated expiration: 2014-03-25
Also published as: CA2135639C; NZ263632A; ATE189771T1; PL175326B1; DK0642335T3; HU9403437D0; ES2144516T5; JPH08501319A; LV10684B; RU2136283C1; NO944565L; LV10684A; DE69423028D1; EE03147B1; DK0642335T4; HUT71417A; CN1104891C; NO310015B1; FI945621A; GR3033325T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zubereitung, die eine Anzahl überzogener Teilchen, umfassend ein Morphin-Salz überzogen mit einer Barrieremembran, enthält, mit einer kontrollierten Freisetzung von Morphin über den Hauptteil des Dosierungsintervalls hinweg, wenn sie einmal täglich verabreicht wird, wobei eine signifikant verringerte Plasmakonzentrationsschwankung im Vergleich zu bekannten Morphinzubereitungen sichergestellt wird. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zubereitung und die Verwendung solcher Zubereitungen für die Herstellung eines Analgetikums, das bei der Behandlung schwerer chronischer Schmerzen nützlich ist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Morphin hat eine Serum-Halbwertszeit von zwei bis vier Stunden und die Dauer seiner analgetischen Wirkung beträgt ungefähr vier bis sechs Stunden nach oraler Verabreichung.
Die kurze Dauer macht es erforderlich, Morphin oral vier- bis sechsmal täglich zu verabreichen, um eine zufriedenstellende analgetische Wirkung zu erzielen.
Dies führte zu einer Entwicklung verschiedener oraler Morphin-Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung.
Auf dem Markt befindliche, Morphin enthaltende orale Produkte mit einer kontrollierten Freisetzung, z.B. MST Continus^® oder MS Contin^® und Dolcontin^®, werden im allgemeinen zwei- bis dreimal täglich verabreicht, um eine ausreichende Schmerzlinderung über das gesamte Dosierungsintervall hinweg zu erzielen. Herkömmliche Matrixtabletten, die aus Morphin und einer inerten Trägerzusammensetzung bestehen, sind durch eine schnelle anfängliche Arzneimittelfreisetzung gekennzeichnet, die zu einem frühzeitigen Spitzenwert oder Peak der Morphin plasmakonzentration führt, gefolgt von einer Abnahme der Freisetzung, die speziell in dem unteren Darmsystem ausgeprägt sein wird, wo neutralere oder schwach basische Bedingungen vorherrschen.
Es bestand ein Bedarf, einen Weg zu finden, um eine orale Arzneimittelzubereitung zu erhalten, die eine gleichmäßigere Freisetzung von Morphin aufweist, um bei einer Verabreichung einmal täglich eine gleichmäßigere Konzentration im Blut und gleichmäßigere Wirkungsprofile über das gesamte Dosierungsintervall hinweg zu erzielen.
EP-B-0 097 523 offenbart eine solche Zubereitung, bei der das Arzneimittel in einer Matrix für eine kontrollierte Freisetzung teilweise in Form eines Salzes und teilweise als freie Base verteilt ist. Diese Zubereitung erhöht die Auflösungszeit und biologische Verfügbarkeit ohne die Notwendigkeit aufgebrachter Überzugsmembranen.
Es ist bekannt, daß Morphin bei der Entwicklung von Matrixtabletten beträchtliche Probleme macht, bezüglich jenen man angenommen hat, daß sie auf schlechten Absorptionseigenschaften von Morphin in den distalen Teilen des Gastrointestinaltrakts beruhen, siehe Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 18, 1991, Seiten 433-434 (B. Olsson et al.).
Es gibt mehrere Beispiele von Formulierungen, die dazu ausgelegt sind, die Nachteile oraler Matrixtabletten zu überwinden, indem sie eine konstante oder kontrollierte Freisetzungsgeschwindigkeit über eine längere Zeitdauer hinweg sicherstellen.
Ein Beispiel für solche-Formulierungen sind eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende Formulierungen („Multiple Unit" (MU)-Formulierungen), wie sie bereits früher in EP-A-0 080 341 und in WO-A-91/01722 offenbart wurden.
Es wird angenommen, daß die Depotzubereitung, bestehend aus einer großen Anzahl kleiner Einheiten, gute Absorptionseigenschaften fördert, indem diese über eine große Fläche in dem Gastrointestinaltrakt dispergiert werden und eine geringere Durchtritts- oder Transitgeschwindigkeit speziell im Kolon im Vergleich zu Matrixtabletten haben, siehe Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, hrsg. von J.G. Hardy et al., Chichester, Ellis Howard Ltd., 1989, Seiten 75-81: „Colonic transit rate and drug delivery". Zusätzlich sind eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende Formulierungen („Multiple-Unit"-Formulierungen) einer einzelnen Einheit vorzuziehen, da sie in kleinere Abschnitte geteilt werden können, die alle die gleichen Freisetzungs- und Absorptionseigenschaften aufweisen, was bei der Auswahl der Größe der Dosis größere Flexibilität verleihen, eine Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit Schluckproblemen erleichtern und das Risiko eines Dosis-Dumpings beträchtlich verringern wird.
Auch in EP-A-0 377 518 wird eine Depot-Pelletformulierung beschrieben, aber mit Kernelementen, die das Salz einer Morphinverbindung überzogen mit einem hybriden Überzug, der eine langsame Freisetzung bei einem sauren pH und eine relativ konstante höhere Freisetzung bei einem weniger sauren bis basischen pH zuläßt, umfassen können. Die Zubereitungen gemäß EP-A-0 377 518 zeigen eine begrenzte biologische Verfügbarkeit, was die Verabreichung auf mindestens zweimal täglich beschränkt.
ZA-A-921366 betrifft eine feste Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung für eine verbesserte Lagerungsstabilität bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhter relativer Feuchtigkeit. Die kontrollierte Freisetzung wird erhalten, indem ein Substrat, welches einen therapeutisch wirksamen Bestandteil umfaßt, mit einem Überzug, abgeleitet von einer wäßrigen Ethylcellulosedispersion, als Deckschicht überzogen wird und dann das überzogene Substrat bei einer erhöhten relativen Feuchtigkeit und bei einer Temperatur oberhalb der Glasübergangs-temperatur für den Überzug gehärtet wird. Es gibt keinen Hinweis in ZA-A-921366, daß eine jegliche der Zubereitungen für eine einmal täglich erfolgende Verabreichung geeignet wäre.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das Ziel der Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Morphin-Zubereitung bereitzustellen, d.h. eine Zubereitung mit einem gleichmäßigen Blutkonzentrationsprofil, wenn die Zubereitung einmal täglich verabreicht wird, ohne einen jeglichen substantiellen Verlust an biologischer Verfügbarkeit. Die Zubereitung sollte vorzugsweise auch eine Freisetzungsgeschwindigkeit von Morphin aufweisen, die im wesentlichen unabhängig von ihrer Lage im Gastrointestinaltrakt ist. Eine solche Zubereitung stellt eine Verbesserung bei der Behandlung schwerer Opioid-empfindlicher Schmerzen dar und liefert eine bequeme orale Dosierungsform, die eine gleichmäßige Wirkung und ein verringertes Risiko eines Schmerzdurchbruchs ergibt.
Die Erfindung betrifft eine eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende (Multiple-Unit-)Zubereitung von Morphin, bestehend aus kleinen Teilchen von Morphinsalzen und einer als Überzug aufgebrachten Barriereschicht, die im wesentlichen unabhängig vom pH in einem Bereich von 1,0 bis 7,0 ist, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung solcher Zubereitungen für die Behandlung schwerer Opioidempfindlicher Schmerzen durch eine einmal täglich erfolgende Verabreichung.
Allgemein enthält eine eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende (Multiple-Unit-) Zubereitung mindestens 50 und geeigneterweise mindestens 150 individuelle arzneimittelhaltige Teilchen, z.B. Kristalle, Körnchen oder Pellets. Eine eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende (Multiple-Unit-) Zubereitung gemäß der Erfindung weist eine kontrollierte Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung während 15 bis 24 h für alle möglichen Konzentrationen der Zubereitung in dem bevorzugten Bereich von 10 bis 400 mg Morphin (Salz) auf. Jedoch können bei bestimmten Anwendungen höhere Morphin-Gesamtdosen in Betracht gezogen werden und jene können auch mit der eine Mehrzahl von Einheiten enthaltenden (Multiple-Unit-) Zubereitung gemäß der Erfindung verabreicht werden. Dies bedeutet, daß eine eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende (Multiple-Unit-) Zubereitung Serumkonzentrationen über oder äquivalent zu 50% der maximalen Konzentration während mindestens 12 h, geeigneterweise für mindestens 18 h und vorzugsweise für mindestens 24 h ergeben soll, um die Kriterien der Erfindung zu erfüllen. Eine erfindungsgemäße, eine Mehrzahl von Einheiten enthaltende (Mul-tiple-Unit-) Zubereitung sollte geeigneterweise eine Serumkonzentration über oder äquivalent zu 40% der maximalen Konzentration während mindestens 18 h und vorzugsweise für mindestens 24 h ergeben. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen der Erfindung in vorteilhafter Weise für Dosierungsintervalle bis zu 24 h, am meisten bevorzugt für eine einmal täglich erfolgende Verabreichung, weniger bevorzugt für eine zweimal täglich erfolgende Verabreichung verwendet werden können.
Andere Ziele der Erfindung sind eine geringe Spitzenplasmakonzentration von Morphin, eine Freisetzung von 50% der gesamten Dosis innerhalb von vier bis zehn Stunden und mehr als ungefähr 80%, vorzugsweise mehr als 90% biologische Verfügbarkeit der Zubereitung im Vergleich zu traditionellen Zubereitungen als Tabletten für eine sofortige Freisetzung und orale Lösungen.
Es ist festgestellt worden, daß diese Bedürfnisse überraschenderweise gut durch eine Zubereitung, die eine große Anzahl kleiner Teilchen enthält, die ein Morphinsalz umfassen und mit einer Barriereschicht überzogen sind, die mindestens eine Komponente, die in den Fluiden des Gastrointestinalsystems unlöslich ist, enthält, um hohe Serumkonzentrationen für eine längere Zeitspanne sicherzustellen, erfüllt werden.
Die Teilchen enthalten ein Morphinsalz und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanzen, wie Lactose und mikrokristalline Cellulose, und haben eine Größe von 0,7 bis 1,4 mm. Geeignete Morphinsalze sind lösliche Salze, wie Mor phinhydrochlorid, Morphinsulfat, und Salze bestimmter organischer Carbonsäuren. Die Teilchen werden mittels herkömmlichen Methoden, wie Mischen und Granulieren des Morphinsalzes mit der Trägersubstanz oder den Trägersubstanzen, Extrudieren, Sphäronisieren, Trocknen und Sieben der Teilchen auf einen annehmbaren Größenbereich, hergestellt.
Beispiele geeigneter Barriereüberzugsmaterialien, die in den Fluiden des Gastrointestinaltrakts im wesentlichen unlöslich sind, sind natürliche und synthetische Polymere, wie Ethylcellulose, Eudragit RS, Polyvinylchlorid, natürliche oder synthetische Wachse, wie Carnaubawachs.
Ethylcellulose ist ein besonders geeignetes unlösliches Material, das in unterschiedlichen Arten und in speziellen Qualitäten für Barriereüberzüge auf Wasserbasis erhältlich ist. Gemäß der Erfindung ist es vorzuziehen, Ethylcellulose mit einer Viskosität von 5 bis 15 cps zu verwenden, es können aber auch andere Typen von Cellulose verwendet werden.
In einem gemäß der Erfindung bevorzugten Barriereüberzug wird oder werden die wasserunlösliche(n) Komponente(n) mit einer oder mehreren in Wasser löslichen Komponente(n) gemischt. Geeignete wasserlösliche Komponenten sind Polymere, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Eudragit RL und Eudragit NE. Anstelle von wasserlöslichen Polymeren können andere wasserlösliche Substanzen, wie Zucker, Lactose und verschiedene Salze, bei der Bildung eines teilweise erodierbaren Films mit einer pH-unabhängigen Freisetzungsgeschwindigkeit verwendet werden.
Eudragit ist der Handelsname einer Substanz, die für das Überziehen von Teilchen für eine kontrollierte Freisetzung, die in den Fluiden des Gastrointestinaltrakts sowohl löslich als auch unlöslich sein können (siehe oben), mit einem Film nützlich sind. Eudragit RL und RS (Röhm Pharma) sind Copolymere, die aus Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen synthetisiert worden sind. Eudragit RL und RS unterscheiden sich in den Molver hältnissen der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern (1:20 bzw. 1:40). Eudragit NE ist die wäßrige Dispersion eines neutralen Copolymers, das auf Ethylacrylat und Methylmethacrylat basiert. Diese vorstehend erwähnten Eigenschaften führen zu unterschiedlichen Permeabilitätseigenschaften.
Das Überzieh- oder Beschichtungsverfahren kann durch herkömmliche Mittel, wie eine Sprühausrüstung, ein Wirbelbett und eine Ausrüstung zum Trocknen und Trennen nach der Größe, ausgeführt werden. Die in dem Überzieh- oder Beschichtungsverfahren verwendete Flüssigkeit enthält eine oder mehrere die Barriereschicht bildende Komponente(n) und ein oder mehrere Lösemittel, wie Ethanol, Aceton, Methylisobutylketon (MIBK), Wasser und andere, die in diesem technischen Gebiet wohlbekannt sind. Die Überzieh- oder Beschichtungsflüssigkeit kann in Form einer Lösung, einer Dispersion, einer Emulsion oder einer Schmelze abhängig von der speziellen Natur der Bestandteile des Überzugs vorliegen.
Gegebenenfalls können Weichmacher und Pigmente verwendet werden, um die technischen Eigenschaften zu modifizieren oder die Permeabilität des Überzugs zu verändern. Die Überzugsmembran ist aus einem oder mehreren Polymer(en) hergestellt und weist, praktisch pH-unabhängige Permeabilitätseigenschaften innerhalb des pH-Bereichs von 1,0 bis 7,0 auf. Bei höherem pH kann eine Verringerung der Freisetzung von Morphin beobachtet werden, aber dies beruht nicht auf den Eigenschaften der polymeren Schicht, sondern hängt von der verringerten Löslichkeit von Morphinsalzen bei hohen pH-Werten ab.
Eine charakteristische und geeignete Überzugszusammensetzung innerhalb des Umfangs der Erfindung besteht aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und einer bestimmten Menge von Triethylcitrat als Weichmacher. Ein spezielles Beispiele der Überzugszusammensetzung ist Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose in Anteilen von 55/35% bis 80/10% (Gew./Gew.) mit 10% Triethylcitrat als Weichmacher.
Jedes überzogene Morphinteilchen stellt eine individuelle Einheit mit kontrollierter Freisetzung dar, die das Arzneimittel mit einer vorher festgelegten Geschwindigkeit vorzugsweise unabhängig von seiner Lage im Gastrointestinaltrakt freisetzt. Überzogene Pellets gemäß der Erfindung können in unterschiedlichen Typen von Dosierungsformen, wie Gelatinekapseln, komprimierten Tabletten oder Sachets, verwendet werden.
Die Erfindung ermöglicht es, eine Dosierungsform von Morphinsalzen zu erhalten, die einmal täglich gegeben werden kann und dennoch fast konstante Plasmakonzentrationen des Arzneimittels und eine hohe biologische Verfügbarkeit erzeugen kann.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele sollen geeignete Zubereitungen innerhalb des Umfangs der Erfindung, die die in dem vorangegangenen Text an die oralen Morphinformulierungen gestellten Anforderungen erfüllen, veranschaulichen.
Herstellung von Morphinpellets
Morphinhydrochloridpellets für eine Verwendung in einer erfindungsgemäßen Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung können durch die folgenden Maßnahmen hergestellt werden.
Morphinhydrochlorid wurde als geeignetes Salz für die Formulierungsarbeit ausgewählt. Es hat sehr ähnliche Eigenschaften zu der üblichsten Alternative Morphinsulfat, z.B. hinsichtlich Wasserlöslichkeit. Weitere Studien zeigten, daß die Löslichkeit nicht in kritischer Weise von dem pH-Wert des Auflösungsmediums (innerhalb des physiologischen Bereichs) abhängt. Dies steht in Übereinstimmung mit seinem hohen pKa-Wert (7,5). Mikrokristalline Cellulose ist ein übliches Verdünnungsmittel in Pelletformulierungen, da es sehr gute technische Eigenschaften verleiht. Lactose wird als ein löslicher Bestandteil verwendet.

1. Mischen und Granulieren: Morphinhydrochlorid (40% (Gew./Gew.)), Lactose (40% (Gew./Gew.)) und mikrokristalline Cellulose (Avicel PH-101) (20% (Gew./Gew.)), insgesamt 1500 g, wurden trocken in einem Mischer vom Planetentyp (Kenwood Major) bei einer niedrigen Mischgeschwindigkeit (Geschwindigkeitseinstellung < 1) für 10 min gemischt. Wasser (585 g) wurde zugesetzt und die Masse wurde 5 min bei Geschwindigkeitseinstellung 2 granuliert.
2. Extrusion: Eine Extrusion wurde in einem NICA E-140 Extruder (Lejus Medical AB, Schweden) durch ein perforiertes Sieb mit gebohrten Öffnungen von 1,0 mm Durchmesser ausgeführt. Die Geschwindigkeit des Rührwerks und der Eintragvorrichtung wurden auf die niedrigsten Werte eingestellt.
3. Sphäronisierung: Eine Sphäronisierung wurde in einer „Marumerizer"-Vorrichtung (Ferro Mecano AB, Schweden) ausgeführt. Die Geschwindigkeit der „Marumerizer"-Platte wurde auf 450 U/min eingestellt. Die Anzahl von Sphäronisierungsrunden war 5 mit ungefähr 400 g nassen Extrudaten auf den Platten bei jedem Lauf.
3. Trocknen: Das Trocknen wurde in einem Wirbelschichttrockner (Aeromatic AG, Westdeutschland) bei einer Eintrittstemperatur („IN"-Temperatur) von 50°C ausgeführt. Die Charge wurde in Unterchargen von 600 bis 700 g nasse teilchenförmige Kerne aufgeteilt. Jede Untercharge wurde 5 min bei der Luftgeschwindigkeitseinstellung 20 getrocknet, um individuelle Kerne anstelle von Aggregaten zu erhalten. Die Unterchargen wurden dann gemischt und die gesamte Charge wurde bei der Einstellung 12 65 min getrocknet. Die Austrittstemperatur („OUT"-Temperatur) am Ende betrug 36°C. Die Ausbeute an trockenen Kernen nach dem Trocknen war 1437 g und 96% (Gew./Gew.).
4. Sieben: Das Sieben wurde unter Verwendung analytischer Siebe mit Siebgrößen von 0,71 mm bzw. 1,40 mm ausgeführt. Die Ausbeute an trockenen Kernen nach dem Sieben betrug 1337 g und 89% (Gew./Gew.).

Die Ausbeuten betrugen 96 bzw. 89% (Gew./Gew.) nach dem Trocknen bzw. Sieben. Die Masse wurde während der Extrudier- und Siebvorgänge verloren.
Eine Siebanalyse vor und nach Abschleifen der Kerne zeigte, daß ungefähr 93% der Kerne eine Größe zwischen 0,71 und 1,0 mm hatten. Eine Bruchfestigkeitsanalyse zeigte, daß die mittlere Bruchfestigkeit von 1,0 mm-Teilchen 4,71 N war. Ein Härtewert bei diesem Niveau ermöglicht es, die Teilchen in einer kleinen wie auch in einer größeren Anlage zu überziehen. Die erhaltenen Morphinhydrochloridkerne sind für eine Produktion in großem Maßstab gut geeignet.
BEISPIEL 2
Überziehen von Morphinhydrochloridpellets
Morphinhydrochloridkerne, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, können mit Membranen für eine kontrollierte Freisetzung überzogen werden, um mehrere Einheiten enthaltende (Multiple Unit-) Formulierungen innerhalb des Rahmens der Erfindung herzustellen.
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) E5 und Ethylcellulose (EC) 10 cps wurden als Filmbildner zusammen mit Triethylcitrat (TEC) als Weichmacher verwendet. Die Überzugslösung enthielt 99,5 Ethanol und Methylisobutylketon (MIBK).
Das Überziehen wurde ausgeführt, indem eine Sprühbeschichtungsausrüstung (NICA FB-coater, Schweden) verwendet wurde. Die verwendete Sprühpistole war eine Binks & Bullows mit einer J92R-Flüssigkeitsdüse und einer J930-Luftdüse. Eine Netzvorrichtung wurde auf dem Wirbelbett angeordnet, um eine Verlust von Kernen an den Zyklonausgang zu vermeiden.
Die Sprühpistole wurde in einer Höhe von 185 mm über dem Boden des Betts montiert. Ethanol/MIBK-Mischung wurde vor dem Beginn des Überziehens durch das System gepumpt, und folglich war Flüssigkeit zwischen dem Pumpengehäuse und der Sprühpistole anwesend. Die wie in Beispiel 1 hergestellten Morphinhydrochloridkerne wurden eingefüllt. Die Kerne wurden bei 55°C mit einer Luftgeschwindigkeit von 20 bis 25 m³/h 4 min vorgewärmt. Zu Beginn des Überziehens war die Bettemperatur 32 bis 36°C. Das Überziehen wurde unter Einsatz der folgenden Verfahrensparameter begonnen: Zerstäubungsdruck 500 kPa, Luftgeschwindigkeit 85 m³/h und ein Lösungsstrom von ungefähr 24 ml/min. Die registrierte Eintrittstemperatur („IN"-Temperatur) variierte während des Überziehens zwischen 53 und 56°C, die Austrittstemperatur („OUT"-Temperatur) zwischen 34 und 38°C.
Morphinhydrochloridkerne aus der gleichen Charge wurden mit unterschiedlichen Anteilen von EC/HPMC in der Filmüberzugslösung überzogen. Unterschiedliche Mengen der Polymerlösung wurden ebenfalls getestet, um eine geeignete in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit bei einer geeigneten Filmdicke zu erhalten (ein zu dünner Film könnte Probleme hinsichtlich Reproduzierbarkeit bedingen), siehe Tabelle 1 unten.
Eine Mischung von 5,5 Teilen EC und 3,5 Teilen HPMC wurde ausgewählt und eine Menge von ungefähr 8 mg Überzugsmaterial pro Kapselinhalt (ungefähr 7,5% (Gew./Gew.) pro Dosis) wurde geeignet gefunden.
Es ist jedoch wohlbekannt, daß die Menge von Polymer bei ziemlich kleinen Variationen in der mittleren Pelletgröße (oder Oberfläche) beträchtlich variieren wird, was bedeutet, daß eine sorgfältige Optimierung für jede hergestellte Pelletqualität vorgenommen werden muß, um eine adäquate Auflösungsgeschwindigkeit sicherzustellen.
Die überzogenen Kügelchen wurden durch ein 1,4 mm-Sieb gesiebt und Kügelchen mit einer Größe unter 1,4 mm werden gesammelt. Die gesammelten Kügelchen wurden in Hartgelatinekapseln (Hard Gelatine Capsule, Farbe weiß, Nr. 2) mit einem Normalge wicht von 0,17 g (Nettogewicht 108 mg) gefüllt. Die Kapseln erfüllen die Erfordernisse des Masseneinheitlichkeitstests in Ph.Eur. Der mittlere Gehalt von Wirkstoff in den Kapseln liegt zwischen 36 und 44 mg.

Die Zusammensetzung pro Kapsel war:

Morphinhydrochlorid	40 mg
Lactose	40 mg
mikrokristalline Cellulose	20 mg
Wasser (gereinigt), verdampft während des Verfahrens q.s.	q.s.
Ethylcellulose (EC)	3,5-5,3 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)	2,2-3,4 mg
Triethylcitrat (TC)	0,6-1,0 mg
Ethanol 99,5 (verdampft)	q.s.
Methylisobutylketon (verdampft)	q.s.
Hartgelatinekapsel, weiß, Nr. 2	ungefähr 60 mg.

Die Filmkomponenten werden so ausgewählt, daß sie Freisetzungseigenschaften ergeben, die praktisch unabhängig von pH und Bewegung sind. Bei sehr hohen pH-Werten ist die Freisetzungsgeschwindigkeit verringert, wie erwartet wird, wenn man den pKa-Wert von Morphinhydrochlorid berücksichtigt (siehe Tabellen 2 und 5). Die Bewegungs- oder Rührgeschwindigkeit hat keinen signifikanten Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit (siehe Tabellen 2 und 6).
Der in vitro-Auflösungstest wird mit dem USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel) bei 50 U/min, 37°C, in einer Phosphatpufferlösung, pH 6,8, ausgeführt. Es werden sechs individuelle Kapseln getestet.
Die freigesetzte Menge (% der markierten Menge) wird berechnet:

< 15% freigesetzt nach 1 h

35-65% freigesetzt nach 6 h

55-80% freigesetzt nach 12 h

nicht weniger als 80% freigesetzt nach 24 h
TABELLE 1
In vitro-Auflösungsgeschwindigkeit. Morphinhydrochloridpellets gemäß oben, aber mit unterschiedlichen Mengen und Verhältnissen von Polymeren in dem Überzug. Methode: USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel) bei 50 U/min, 37°C, in einer Phosphatpufferlösung, pH 6,8.

EC:: Ethylcellulose
HPMC:: Hydroxypropylmethylcellulose
TEC:: Triethylcitrat
*): n = 6

TABELLE 2
In vitro-Auflösungsgeschwindigkeit: Morphinhydrochlorid-Pellets gemäß oben mit einem Überzug von EC:HPMC:TEC = 5,5:3,5:1 bei unterschiedlicher Rührgeschwindigkeit und pH Methode: USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel), 37°C
TABELLE 3
Um die in vitro-Auflösungsgeschwindigkeit bei unterschiedlichem pH, unterschiedlicher Überzugsfilmdicke, Rührgeschwindigkeit und Temperatur zu vergleichen, wurde die Zubereitung der folgenden Zusammensetzung auf vergleichbare Weise zu den obigen Herstellungsverfahren hergestellt. Verhältnis von EC:HPMC:TEC = 8:0,5:1,5

* während des Herstellungsverfahrens verdampft

TABELLE 4
In vitro-Auflösungsgeschwindigkeit. Morphinhydrochlorid-CR-Pellets (Morphinhydrochlorid-Pellets mit kontrollierter Freisetzung) mit unterschiedlichen Polymermengen in dem Überzug. Verhältnisse EC:HPMC:TEC = 8:0,5:1,5 Methode: USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel), 37°C Auflösungsmedium Phosphatpuffer, pH = 6,8, Rührgeschwindigkeit 50 U/min

EC:: Ethylcellulose
HPMC:: Hydroxypropylmethylcellulose
TEC:: Triethylcitrat
*: n = 3

TABELLE 5
In vitro-Auflösungstests: Morphinhydrochlorid-CR gemäß Tabelle 3 bei unterschiedlichem pH. Methode: USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel), 37°C, Auflösungsrührgeschwindigkeit 50 U/min
TABELLE 6
In vitro-Auflösungsgeschwindigkeit. Morphinhydrochlorid-CR-Pellets-Charge gemäß Tabelle 3 bei unterschiedlicher Rührgeschwindigkeit. Methode: USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel), 37°C, Auflösungsmedium Phosphatpuffer, pH 6,8
TABELLE 7
In vitro-Auflösungsgeschwindigkeit. Morphinhydrochlorid-CR-Pellets-Charge gemäß Tabelle 3 bei unterschiedlichen Temperaturen. Methode: USP-Auflösungsapparat Nr. II (Paddel), Auflösungsmedium Phosphatpuffer, pH 6,8, Rührgeschwindigkeit 50 U/min
Wie in Tabelle 4 gezeigt, ist es möglich, die Freisetzungsgeschwindigkeit zu kontrollieren, indem die Menge von Filmüberzug auf den Pellets variiert wird. Diese Experimente zeigen, daß adäquate Auflösungsgeschwindigkeiten erzielt werden, und machen es folglich möglich, die an die Zubereitungen gestellten Anforderungen zu erfüllen.
Die Filmbestandteile wurden ausgewählt, um Freisetzungseigenschaften zu ergeben, die praktisch unabhängig von pH und Bewegung bzw. Rühren sind. Durch Untersuchen der in vitro-Auflösungsgeschwindigkeiten der Pellets unterschiedlicher Chargen (siehe Tabellen 1 bis 7), deren Zusammensetzung in Tabelle 3 ersehen werden kann. Durch Untersuchen der Pellets unter unterschiedlichen Bedingungen (siehe Tabellen 2 und 5 bis 7) wird verifiziert, daß nur geringe Variationen in der Auflösung bei pH-Werten auftreten und daß Veränderungen der Rührgeschwindigkeit und Temperatur keinen signifikanten Einfluß auf die Freisetzungsgeschwindigkeit hatten.
BEISPIEL 3
Biologische Verfügbarkeitsstudie
Eine Einzeldosis-Dreifach-Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie wurde bei sechs gesunden Personen ausgeführt. Es wurden zwei Prototypen von Morphin-Kapseln mit kontrollierter Freisetzung (Morphin-„controlled release"(CR)-Kapseln), die gemäß den Beispielen 1 und 2 der Erfindung hergestellt worden waren, untersucht, siehe auch die nachfolgenden Tabellen 8 und 9. Eine orale Morphinlösung wurde als Referenzzubereitung verwendet. Die Patienten erhielten entweder 30 mg CR-Kapsel A, 40 mg CR-Kapsel B oder 15 mg der Lösung nach Fasten über Nacht. Venöse Blutproben wurden vor und während 32 h nach der Arzneimittelverabreichung abgenommen. Die Bestimmung von Morphin im Serum wurde unter Verwendung einer spezifischen LC-Methode (Flüssigkeitschromatographie-Methode) mit Elektroneneinfangdetektion ausgeführt. Die Fläche unter der Kurve aus dem Auftrag der Serumkonzentration von Morphin gegen die Zeit (AUC), die maximale Serumkonzentration, C_max, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration, t_max, die Breite der Kurve aus dem Auftrag der Serumkonzentration gegen die Zeit bei der halben C_max-Konzentration (W₅₀) und die relative biologische Verfügbarkeit der CR-Kapseln, (F_rel) wurden berechnet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 10 aufgeführt.
Die folgenden Zubereitungen wurden in der Studie verwendet: Morphin-CR-Kapseln 30 mg Formulierung A, hergestellt gemäß Beispielen 1 und 2; Morphin-CR-Kapseln 40 mg Formulierung B, hergestellt gemäß Beispielen 1 und 2; und eine orale Morphinlösungsformulierung C, 5 mg/ml, als Referenz. TABELLE 8
Die in vitro-Auflösungsgeschwindigkeiten bei pH 6,8 sind in Tabelle 9 angegeben.
TABELLE 9
In vitro-Auflösungsgeschwindigkeit der CR-Kapseln bei pH 6,8
TABELLE 10
Ergebnisse einer biologischen Verfügbarkeitsstudie an gesunden Freiwilligen:

1 = Mittelwert ± Standardabweichung
2 = Medianwert (Bereich)
3 = Mittelwert (90% Konfidenzintervall)

Die Ergebnisse der Studie zeigen sehr gute biologische Verfügbarkeit von beiden untersuchten CR-Kapsel-Zubereitungen. Kapsel A mit einem Auflösungsgeschwindigkeitsprofil, das sie für eine zweimal täglich erfolgende Verabreichung geeignet macht, zeigte eine biologische Verfügbarkeit von annähernd 100% im Vergleich zu der Lösung. Kapsel 8 mit einem Auflösungsgeschwindigkeitsprofil, das für eine einmal täglich erfolgende Verabreichung vorgesehen ist, zeigte eine geringfügig niedrigere biologische Verfügbarkeit (ungefähr 90%). Jedoch waren bei dem letzten Probennahmezeitpunkt (32'h) die Serumkonzentrationen in diesem Fall noch oberhalb der halben C_max-Konzentration und die wahre biologische Verfügbarkeit war folglich höher als der berechnete Zahlenwert.
Die Kurvenbreite bei der halben C_max-Konzentration W₅₀ war ungefähr fünfmal größer für Kapsel A als für die Lösung. Für Kapsel B war W₅₀ mindestens fünfzehnmal höher als für die Lösung. Dies zeigt in Kombination mit der hervorragenden biologischen Verfügbarkeit, daß Morphin einmal täglich in einer mehrere Einheiten enthaltenden (Multiple Unit-) Zubereitung gemäß der Erfindung verabreicht werden kann und daß eine solche Zubereitung zu geringen Schwankungen in den Serumkonzentrationsprofilen führen wird.
Dies kann in 1 ersehen werden, die mittlere Serumkonzentrationen bei den sechs untersuchten Personen gegen die Zeit für die drei Zubereitungen A, B und C zeigt. Aus dieser Figur ist offensichtlich, daß Zubereitung B gemäß der Erfindung nahezu konstante Plasmakonzentrationen während 24 h ergibt.

Claims

Orale pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines Morphinsalzes für eine Verabreichung einmal täglich, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus mindestens 50 individuellen Teilchen mit einer individuellen Teilchengröße im Bereich von 0,7 bis 1,4 mm besteht, wobei jedes Teilchen einen ein Morphinsalz enthaltenden Kern hat, der mit einer Barriereschicht überzogen ist, wobei die Barriereschicht von einer Lösung, Dispersion, Suspension, Emulsion oder Schmelze abgeleitet ist und mindestens einen in Wasser unlöslichen Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethylcellulose, aus Acryl- und Methacrylsäureestern synthetisierten Copolymeren und natürlichen oder synthetischen Wachsen, und einen Weichmacher enthält, zur Bereitstellung einer Arzneimittelfreisetzung durch die einen Überzug bildende Barriereschicht hindurch, die im wesentlichen unabhängig vom pH innerhalb des Bereichs von 1,0 bis 7,0 ist, und dass die erhaltene mittlere Serumkonzentration von Morphin mindestens 50% der maximalen Serumkonzentration während mindestens 12 h nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis der Zubereitung beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene mittlere Serumkonzentration von Morphin mindestens 50% der maximalen Serumkonzentration während mindestens 18 h nach der Verabreichung einer einzelnen Dosis der Zubereitung beträgt.
Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die einen Überzug bildende Barriereschicht auch mindestens einen wasserlöslichen Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, aus Acryl- und Methacrylsäureestern synthetisierten Copolymeren, und gegebenenfalls Pigmente enthält.
Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die einen Überzug bildende Barriereschicht Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Triethylcitrat als Weichmacher enthält.
Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Triethylcitrat im Bereich von 55:35:10% bis 80:10:10% liegt.
Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der Ethylcellulose im Bereich von 5 bis 15 cps liegt.
Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Morphinsalz unter Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat und Morphinsalzen organischer Carbonsäuren ausgewählt wird.
Zubereitung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Tablette, einer Kapsel oder eines Sachets vorliegt.
Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Morphin enthaltenden Teilchen einem Sprühbeschichtungsverfahren in einem Wirbelbett mit einer Überzugsflüssigkeit in Form einer Lösung, enthaltend mindestens einen in Wasser unlöslichen, eine Barriereschicht bildenden Bestandteil, einen Weichmacher und ein oder mehrere Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Aceton und Methylisobutylketon (MIBK), unterworfen werden, um einen pH-unabhängigen Barriereüberzug auf den Teilchen zu bilden, und danach getrocknet, bezüglich der Größe sortiert und gesammelt werden.
Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Morphin enthaltenden Teilchen einem Sprühbeschichtungsverfahren in einem Wirbelbett mit einer Überzugsflüssigkeit in Form einer Dispersion, Suspension oder Emulsion, enthaltend mindestens einen in Wasser unlöslichen, eine Barriereschicht bildenden Bestandteil, einen Weichmacher und ein oder mehrere Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Aceton und Methylisobutylketon (MIBK), unterworfen werden, um einen pH-unabhängigen Barriereüberzug auf den Teilchen zu bilden, und danach getrocknet, bezüglich der Größe sortiert und gesammelt werden.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Morphin enthaltenden Teilchen hergestellt werden, indem ein Morphinsalz zusammen mit einer oder mehreren Trägersubstanzen und einem Granulierfluid granuliert wird, das granulierte Produkt extrudiert und danach einer Sphäronisierung, Trocknen und Sortieren nach der Größe unterworfen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die einen Überzug bildende Barriereschicht ferner mindestens einen wasserlöslichen Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, aus Acryl- und Methacrylsäureestern synthetisierten Copolymeren, und gegebenenfalls Pigmente enthält.
Verwendung der Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Arzneimittels für eine einmal täglich erfolgende orale Behandlung schwerer Opioid-empfindlicher Schmerzen, die eine geringe Plasmafluktuation von Morphin erfordert.