DE60320039T2

DE60320039T2 - Tramadol-formulierungen mit verzögerter freisetzung und 24-stunden-wirksamkeit

Info

Publication number: DE60320039T2
Application number: DE60320039T
Authority: DE
Inventors: Vincent Beaconsfield Lenaerts; Patricia Laure Montreal Ouadji-Njiki; Jonathan Montreal Bacon; Rachid Montreal Ouzerourou; Sonia Laval Gervais; Miloud Rahmouni; Damon St-Laurent Smith
Original assignee: Labopharm Barbados Ltd; Labopharm Inc; Paladin Labs Europe Ltd
Current assignee: Labopharm Barbados Ltd; Labopharm Inc; Paladin Labs Europe Ltd
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-27
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2023-10-28
Also published as: DK1594460T3; MXPA05004412A; SI1594460T1; TWI319713B; ES2305567T3; HK1101355A1; EP1594460A2; BR0315659A; ATE390128T1; US20070003618A1; NZ539870A; US7988998B2; DE60320039D1; EP1594460B1; US20090047345A9

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine neue, einmal täglich zu verabreichende orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Tramadol oder einem Salz davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Pharmazeutische Tramadol-Formulierungen
Tramadolhydrochlorid (Tramadol-HCl) wurde von der Grünenthal GmbH, Deutschland, entwickelt. Es wird in Deutschland seit 1977 vermarktet (z. B. Tramal^TM) und in den Vereinigten Staaten als Ultram^® seit 1995. Dank seines Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils ist Tramadol-HCl höchst geeignet zur Langzeitbehandlung chronischer Schmerzen.
Tramadol-HCl ist ein synthetisches, zentral wirkendes Analgetikum, das sich bei einer Vielzahl von akuten und chronischen Schmerzzuständen als wirksam erwiesen hat. Insbesondere hat sich gezeigt, dass Tramadol-HCl, in Formulierungen mit sofortiger wie auch mit langsamer Freisetzung, in Verbindung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) (Roth SH. "Efficacy and safety of tramadol HCl in breakthrough musculoskeletal pain attributed to osteoarthritis". J. Rheumatol. 1998; 25: 1358–1363. Wilder-Smith CH et al. "Treatment of severe pain from osteoarthritis with slow-release tramadol or dihydrocodeine in combination with NSAIDs: a randomized study comparing analgesia, antinociception and gastrointestinal effects". Pain 2001; 91: 23–31.), durch Osteoarthritis (OA) bedingte Schmerzen verringert. Nach oraler Verabreichung wird Tramadol-HCl rasch und fast vollständig absorbiert, und es wird umfassend metabolisiert. Die hauptsächlichen Stoffwechselwege sind anscheinend die N- und O-Demethylierung und Glucuronidierung oder Sulfonierung in der Leber. Nur ein Metabolit, Mono-O-desmethyltramadol (M1), ist pharmakologisch wirksam, und hat eine ungefähr 200-mal höhere Affinität für den μ-Opioidrezeptor als razemisches Tramadol (DeJong R. "Comment an the hypoalgesic effect of tramadol in relation to CYP2D6" (Kommentar) Pain Dig 1997; 7: 245; Kogel B. et al "Involvement of metabolites in the analgesic action of tamadol" Proc. 9^th World Congress an Pain, Wien, 1999). Bei gesunden Menschen wird Tramadol durch das polymorphe Enzym Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) zu dem Metaboliten M1 demethyliert.
Der Wirkmechanismus von Tramadol-HCl wird noch nicht ganz verstanden. Bei Versuchstieren findet sich ein Hinweis, dass das Arzneimittel (und sein aktiver Metabolit M1) als Opiatagonist wirkt, offensichtlich durch selektive Wirksamkeit an dem μ-Rezeptor. Neben seiner Wirksamkeit als Opiatagonist hemmt Tramadol-HCl die Wiederaufnahme bestimmter Monoamine (Norepinephrin, Serotonin), was anscheinend zu der analgetischen Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Bei einigen Tests an Tieren und Menschen wirkt Naloxon nur teilweise der antinozizeptiven Wirkung von Tramadol-HCl entgegen. Wegen der Wirksamkeit des Arzneimittels als Opiatagonist wurde außerdem darauf hingewiesen, dass Tramadol-HCl Abhängigkeit erzeugen kann; sein Missbrauchspotential scheint jedoch gering zu sein, und Tramadol-HCl "unterliegt nicht der Kontrolle" nach dem "United States Federal Controlled Substances Act" von 1970 als dort aufgelistetes Arzneimittel.
Tramadol-HCl-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung sind in der Technik wohlbekannt. Solche Formulierungen müssen jedoch häufig verabreicht werden, um eine wirksame Schmerzlinderung bereitzustellen. Mangelnde Einhaltung von Regimes mit hochfrequenter Verabreichung kann zu uneinheitlichen Arzneimittelkonzentrationen im Plasma und demzufolge zu einer weniger beständigen Schmerzlinderung führen. Zweimal täglich zu verabreichende Formulierungen stehen zur Verfügung und sind gegenüber Formulierungen mit sofortiger Freisetzung vorzuziehen, da sie nach Verabreichung längere Zeiträume der Schmerzfreiheit ermöglichen und weniger häufig verabreicht werden müssen. Eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung ist wegen ihrer erhöhten Wirksamkeit, Sicherheit und Zweckmäßigkeit sogar noch mehr erwünscht.
Ein kritischer Faktor, der die Geschwindigkeit, und damit die Sicherheit und Wirksamkeit, der Aufnahme eines pharmazeutischen Wirkstoffs durch den Körper nach oraler Verabreichung in einer Tablette oder sonstigen festen Darreichungsform beeinflusst, ist die Geschwindigkeit der Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs aus dieser Darreichungsform nach der Einnahme.
Somit bildet die Fähigkeit der Bestandteile der Darreichungsform, die Freisetzungsgeschwindigkeit zu steuern, die Grundlage für die sogenannten pharmazeutischen Präparate mit kontrollierter Freisetzung, verlängerter Freisetzung, anhaltender Freisetzung oder protrahierter Wirkung, die dazu ausgelegt sind, eine langsame, gleichmäßige Freisetzung und Aufnahme pharmazeutischer Wirkstoffe über einen Zeitraum von Stunden, Tagen, Wochen oder Monaten zu produzieren. Die Vorteile solcher Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sind: eine Verringerung in der erforderlichen Häufigkeit der Verabreichung des Arzneimittels gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, was oft in einer verbesserten Compliance des Patienten resultiert; die Aufrechterhaltung einer stabilen Arzneimittelkonzentration im Körper und dadurch eine anhaltende therapeutische Wirkung über einen vorgegebenen Zeitraum; und eine verminderte Inzidenz und Stärke unerwünschter Nebenwirkungen des aktiven Wirkstoffs aufgrund der hohen Plasmakonzentrationen, die nach Verabreichung von Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung auftreten.
Es wurden viele Materialien als Matrix für die kontrollierte Freisetzung pharmazeutischer Wirkstoffe vorgeschlagen und entwickelt. Dazu gehören zum Beispiel polymere Materialien wie Polyvinylchlorid, Polyethylenamid, Ethylcellulose, Silicon und Poly(hydroxymethylmethacrylat). Siehe z. B. das US-Patent Nr. 3,087,860 von Endicott et al.; das US-Patent Nr. 2,987,445 von Levesque et al.; Salomon et al. Pharm. Acta Helv., 55, 174–182 (1980); Korsmeyer, Diffusion Controlled Systems: Hydrogels, Kap. 2, S. 15–37 in "Polymers for Controlled Drug Delivery", Ed Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fla. USA (1991); und Buri et al., Pharm. Acta Helv. 55, 189–197 (1980).
Stärke mit hohem Amylosegehalt wurde ebenfalls für die Zwecke einer kontrollierten Freisetzung verwendet, und insbesondere wurden unlängst mit vernetzter Stärke mit hohem Amylosegehalt Fortschritte erzielt. Die US-Patente Nr. 6,284,273 (Lenaerts et al.), erteilt am 4. September 2001, und Nr. 6,419,957 (Lenaerts et al.), erteilt am 16. Juli 2002, lehren zum Beispiel eine feste, oral zu verabreichende pharmazeutische Dosiseinheit mit kontrollierter Freisetzung in Form von Tabletten, die ein trockenes Pulver eines pharmazeutischen Produkts und ein trockenes Pulver vernetzter Stärke mit hohem Amylosegehalt umfassen, wobei die vernetzte Stärke mit hohem Amylosegehalt eine Matrix aus einer Mischung von etwa 10–60 Gew.-% Amylopektin und etwa 40–90 Gew.-% Amylose ist. Das US-Patent Nr. 6,607,748 (Lenaerts et al.), erteilt am 19. August 2003, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer vernetzten Stärke mit hohem Amylosegehalt, die unter dem Namen Contramid^® bekannt ist.
In der Technik bekannte Formulierungen mit verlängerter Freisetzung
Mit Tramadol-HCl in Zusammenhang stehende Formulierungen mit verlängerter und kontrollierter Freisetzung wurden bereits vorgeschlagen; Beispiele hierfür sind beschrieben in: US-Patentanmeldung Nr. 2003/0143270 (Deboeck et al.), veröffentlicht am 31. Juli 2003; US-Patent Nr. 6,254,887 (Miller et al.), erteilt am 3. Juli 2001; US-Patentanmeldung Nr. 2001/0036477 (Miller et al.), veröffentlicht am 1. November 2001; US-Patent Nr. 6,326,027 (Miller et al), erteilt am 4. Dezember 2001; und US-Patent Nr. 5,591,452 (Miller et al), erteilt am 7. Januar 1997; und Europäisches Patent Nr. 1 190 712 (Vanderbist), veröffentlicht am 27. März 2002.
Wenngleich es auf dem Markt einige Tramadol-HCl-Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung gibt, die angeblich einmal täglich zu verabreichende Formulierungen sind, konnte keine davon die zweimal täglich zu verabreichenden Tramadol-HCl-Formulierungen mit Erfolg ersetzen.
Es wurden Artikel veröffentlicht, in denen Daten eines Vergleichs zwischen angeblich "einmal täglich" zu verabreichenden Tramadol-HCl-Formulierungen und Tramadol-HCl-Formulierungen mit sofortiger Freisetzung vorgestellt werden: Adler et al., "A Comparison of Once-Daily Tramadol with Normal Release Tramadol in the Treatment of Pain in Osteoarthritis", The Journal of Rheumatology (2002) 29(10): 2195–2199; und Bodalia et al., "A Comparison of the Pharmacokinetics, Clinical Efficacy, and Tolerability of Once-Daily Tramadol Tablets with Normal Release Tramadol Capsules", Journal of Pain and Symptom Management (2003) 25(2): 142–149.
Unerwünschte Ereignisse aufgrund der Verabreichung von Tramadol-HCl
Die bei klinischen Studien in den Vereinigten Staaten beobachteten Nebenwirkungen von Tramadol, von denen am häufigsten berichtet wird, sind Obstipation, Übelkeit, Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit und Erbrechen. Dies sind typische Nebenwirkungen von Arzneimitteln auf Opiatbasis. Außerdem wurde von epileptischen Anfällen und anaphylaktoiden Reaktionen berichtet, wenngleich die geschätzte Inzidenz von epileptischen Anfällen bei Patienten, die Tramadol-HCl bekommen, weniger als 1% beträgt (Kazmierczak, R. und Coley, K.: "Doctor letters an prescribing: evaluation of the use of tamadol HCl". Formulary 32: 977–978, 1997).
Adler et al., siehe oben, berichtet über die Ergebnisse einer klinischen Studie, bei der eine einmal täglich zu verabreichende Tramadolformulierung mit Tramadol mit sofortiger Freisetzung bei der Behandlung von Schmerzen bei Osteoarthritis verglichen wird. Die Authoren berichten über ähnliche unerwünschte Ereignisse bei Personen in beiden Behandlungsgruppen. In Tabelle 2 weist Adler et al. darauf hin, dass ein größerer Prozentsatz von Leuten, die in der einmal täglich zu behandelnden Gruppe waren, die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen hat, als dies bei der anderen Behandlungsgruppe der Fall war.
In Bodalia et al., siehe oben, berichten die Authoren über eine vergleichbare Verträglichkeit mit einer einmal täglich zu verabreichenden Dosis von 150 mg, einer einmal täglich zu verabreichenden Dosis von 200 mg und drei Dosen von 50 mg einer Tramadolformulierung mit normaler Freisetzung. Dieser Artikel enthält jedoch keine Informationen darüber, wie die Formulierungen herzustellen sind, die angeblich "einmal täglich" zu verabreichen sind, und offenbart auch keine pharmakokinetischen Daten nach einer Einzeldosis.
Die Nennung oder Erwähnung einer Veröffentlichung in diesem Kapitel soll nicht als Eingeständnis ausgelegt werden, dass diese Veröffentlichung als Stand der Technik für die vorliegende Erfindung zur Verfügung steht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Tramadolformulierung vom Sustained-release-Typ mit effektiver Schmerzfreiheit für 24 Stunden bereitzustellen.
Gemäß einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine einmal täglich zu verabreichende orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Tramadol oder einem Salz davon bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung nach erstmaliger Verabreichung den Beginn der schmerzstillenden Wirkung innerhalb von 2 Stunden bereitstellt, wobei diese schmerzstillende Wirkung mindestens 24 Stunden nach Verabreichung anhält.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine einmal täglich zu verabreichende orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Tramadol oder einem Salz davon bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung, nach erstmaliger Verabreichung einer Dosis, innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von mindestens 100 ng/ml bereitstellt und weiterhin für mindestens 22 Stunden nach Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von mindestens 100 ng/ml bereitstellt.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine einmal täglich zu verabreichende orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Tramadol oder einem Salz davon bereitgestellt, wobei die Zusammensetzung, nach erstmaliger Verabreichung einer Dosis, innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von mindestens 100 ng/ml bereitstellt und weiterhin für mindestens 22 Stunden nach Verabreichung eine mittlere Plasmakonzentration von mindestens 100 ng/ml bereitstellt, und wobei die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) kleiner ist als das 2,2-Fache der 24 Stunden nach Verabreichung erhaltenen mittleren Plasmakonzentration (C_24h).
Der Begriff "λ_z" ist die Konstante der scheinbar endgültigen Eliminierungsrate, ermittelt anhand des Anstiegs der Regression während der linearlogarithmischen Phase.
Der Begriff "AUC_0-Tmax" ist die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis T_max und wird als Indikator für die Geschwindigkeit der Arzneimittelabsorption bzw. für die Metabolitenbildung verwendet. Er wird berechnet als das für jeden einzelnen Teilnehmer der Bioverfügbarkeitsstudie berechnete arithmetische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis T_max.
Der Begriff "AUC_0-∞" ist die mittlere Fläche unter der nach Unendlich extrapolierten Plasmakonzentration/Zeit-Kurve. Er wird berechnet als das für jeden einzelnen Teilnehmer der Bioverfügbarkeitsstudie berechnete arithmetische Mittel der Fläche unter der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve ab der nach Unendlich extrapolierten Zeit 0.
Der Begriff "schmerzstillende Wirkung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung dahingehend definiert, dass eine mittlere Tramadolkonzentration im Blutplasma von mindestens etwa 100 ng/ml bereitgestellt wird.
Der Begriff "C'_max" ist die maximal festgestellte Plasmakonzentration, berechnet als Mittel der einzelnen maximalen Konzentrationen im Blutplasma.
Der Begriff "kontrollierte Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als Methode der oralen Arzneimittelverabreichung, wo die Geschwindigkeit der Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs aus der Formulierung nicht allein von der Konzentration des in der Formulierung verbleibenden pharmazeutischen Wirkstoffs und/oder der Löslichkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs in dem die Formulierung umgebenden Medium abhängt, und wo der zeitliche Verlauf und/oder der Ort der Freisetzung eines aktiven Wirkstoffs aus einer pharmazeutischen Formulierung so gewählt sind, dass therapeutische Ziele oder Ziele der Zweckmäßigkeit erreicht werden, die von herkömmlichen Darreichungsformen nicht geboten werden.
Der Begriff "Halbwertszeit" ist die Halbwertszeit der scheinbar endgültigen Eliminierung.
Der Begriff "HVD" ist die Halbwertsdauer, d. h. die Zeit, während der die Tramadolkonzentrationen über dem halben C'_max liegen. Dieser Parameter ist ein Indikator für die Form der Plasmakonzentration/Zeit-Kurve.
Der Begriff "sofortige Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als Freisetzung eines aktiven Wirkstoffs aus einer pharmazeutischen Formulierung, wobei die Geschwindigkeit der Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs aus der pharmazeutischen Formulierung nicht über eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung verzögert wird, und wobei die Bestandteile der pharmazeutischen Formulierung so ausgelegt sind, dass es nach Einnahme innerhalb eines minimalen Zeitraums zu einer maximalen Einwirkung des pharmazeutischen Wirkstoffs auf Körpergewebe kommt.
Der Begriff "erstmalige Verabreichung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als erste Einzeldosis einer einen aktiven Wirkstoff enthaltenden Formulierung, die einem Patienten oder Probanden verabreicht wird, oder als erste Dosis, die einem Patienten oder Probanden nach einer geeigneten Auswaschzeit verabreicht wird.
Der Begriff "MRT" ist die mittlere Verweilzeit, wobei es sich um eine Schätzung der durchschnittlichen Zeit handelt, die ein Tramadolmolekül nach oraler Verabreichung im Körper verweilt.
Der Begriff "mittlere maximale Plasmakonzentration" (C_max) ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als maximale mittlere Plasmakonzentration.
Der Begriff "mittlere Plasmakonzentration" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als arithmetische mittlere Blutplasmakonzentration.
Der Begriff "t_max" ist der Zeitpunkt, an dem C_max erreicht ist.
Der Begriff "T_max" ist der Zeitpunkt, an dem die maximale Blutplasmakonzentration für jeden einzelnen Teilnehmer der Bioverfügbarkeitsstudie festgestellt wird.
Der Begriff "Rstart" ist der Zeitpunkt, an dem die Plasmakonzentrationen linearlogarithmisch zu fallen beginnen, d. h. der Zeitpunkt, an dem entweder die Arzneimittelabsorption oder die Metabolitenbildung beendet ist.
Das hierin verwendete Wort "Tramadol" soll Tramadol, seine Stereoisomere und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze bezeichnen.
Der Begriff "stationärer Zustand" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als der Zustand im Anschluss an die Verabreichung mehrerer Dosen, wo die Geschwindigkeit der Arzneimitteleliminierung mit der Zuführungsgeschwindigkeit übereinstimmt und die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma zu einem gegebenen Zeitpunkt innerhalb eines Verabreichungsintervalls von einem Verabreichungsintervall zum anderen ungefähr gleich sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Verschiedene Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der im Folgenden anhand der beigefügten Zeichnungen gebotenen ausführlichen Beschreibung deutlich; in den Zeichnungen zeigen:
1: Ein Flussdiagramm zur Darstellung eines Herstellungsverfahrens für Tabletten.
2: Auflösungsprofile der Formulierungen A, B und C: In-vitro-Leistung der Formulierungen A, B und C: unter USP-Bedingungen, Typ 1; Natriumphosphatpuffer, 50 mM, pH 6,8, 100 U/min. Es wurden 6 Tabletten pro Zeitpunkt getestet.
3: Mittlere Tramadolkonzentrationen im Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von (i) einer Dosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (•), (ii) einer Dosis von 200 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung
und (iii) einer Dosis von 300 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung
.
4: Mittlere O-Desmethyltramadol-Konzentrationen im Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von Tramadolformulierungen (A, B und C) der Stärke 100 mg (⧫), 200 mg (O) und 300 mg (Δ).
5: Mittlere Tramadolkonzentrationen im Plasma nach Verabreichung einer Einzeldosis von (i) Dosen von 2 × 200 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung
; und (ii) Topalgic^® LP 200 mg BID q12h (Δ).
6: Mittlere O-Desmethyltramadol-Konzentrationen im Plasma nach Verabreichung von (i) Dosen von 2 × 200 mg der erfindungsgemäßen Zusammmensetzung mit kontrollierter Freisetzung
; und (ii) Topalgic^® LP 200 mg BID q12h (Δ).
7: Mittlere Tramadol- und O-Desmethyltramadol-Konzentration im Plasma im stationären Zustand nach Verabreichung von (i) einer Dosis von 200 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (• & o); und (ii) Topalgic^® LP 100 mg BID q12h (
& Δ).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG KERN
Der Kern einer erfindungsgemäßen Tablette enthält mindestens einen aktiven Wirkstoff und eine Matrix, wobei diese Bestandteile so zusammenhängen, dass die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs aus der Matrix kontrolliert erfolgt. Bei einer speziellen Ausführungsform ist die Matrix des Kerns eine unter dem Namen Contramid^® bekannte vernetzte Stärke mit hohem Amylosegehalt, die unlängst in dem US-Patent Nr. 6,607,749 (Lenaerts et al.) beschrieben wurde, das am 19. August 2003 erteilt wurde. Eine bevorzugte Formulierung im Kontext dieser Erfindung wird in der Beschreibung des US-Patents Nr. 6,607,748 bereitgestellt.
Der Kern wird vorzugsweise hergestellt durch Beimischen der Bestandteile (als Granulat oder Pulver) und dann Komprimieren der Mischung, um den Kern zu bilden, über dem anschließend der Überzug gebildet wird. Das Gewicht des Kerns kann jeder Prozentsatz des Gewichts der gesamten Zusammensetzung zwischen 10% und 80% sein. Der bevorzugte Prozentsatz hängt, unter anderem, von der Gesamtdosierung des Arzneimittels ab. Bei einer nachfolgend näher beschriebenen speziellen Ausführungsform enthält eine Tablette 100 mg Tramadolhydrochlorid, und der Kern macht etwa 26% des Gesamtgewichts der Tablette aus. Bei einer anderen Ausführungsform enthält eine Tablette 200 mg Tramadolhydrochlorid, und der Kern macht etwa 33% des Gesamtgewichts der Tablette aus. Bei noch einer weiteren Ausführungsform enthält eine Tablette 300 mg Tramadolhydrochlorid, und der Kern trägt 33% zum Gesamtgewicht der Tablette bei.
Aktiver Wirkstoff im Kern
Der im Kern der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandene pharmazeutische Wirkstoff umfasst Tramadol^® und Salze davon.
Die Löslichkeit des Wirkstoffs in wässriger Lösung kann eine Vielzahl von Werten sein. Die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs kann kleiner sein als 10^–3 g/l, größer als 10^–3 g/l, größer als 10^–2 g/l, größer als 10^–1 g/l, größer als 1 g/l, größer als 10 g/l, größer als 100 g/l, größer als 500 g/l, größer als 1000 g/l oder größer als 2000 g/l. Vorzugsweise ist die Löslichkeit größer als 100 g/l. Mehr bevorzugt ist die Löslichkeit größer als 500 g/l. Am meisten bevorzugt ist die Löslichkeit größer als 1000 g/l.
Der Wirkstoff kann einer Vielzahl von Dosierungsanforderungen genügen. Zum Beispiel kann die Dosierungsanforderung des Wirkstoffs kleiner sein als 1 mg/Dosiseinheit, größer als 1 mg/Dosiseinheit, größer als 10 mg/Dosiseinheit, größer als 100 mg/Dosiseinheit, größer als 200 mg/Dosiseinheit, größer als 300 mg/Dosiseinheit, größer als 400 mg/Dosiseinheit, größer als 500 mg/Dosiseinheit oder größer als 1000 mg/Dosiseinheit. Vorzugsweise beträgt der Wirkstoff mehr als 50 mg/Dosiseinheit. Mehr bevorzugt beträgt der Wirkstoff 100 mg/Dosiseinheit oder mehr, z. B. 150 mg/Dosiseinheit, oder 200 mg/Dosiseinheit, oder 250 mg/Dosiseinheit, oder 300 mg/Dosiseinheit, oder mehr.
Spezielle Ausführungsformen haben einen Kern, der Tramadolhydrochlorid enthält, wobei der Kern zwischen etwa 10% und 90% des gesamten in der Tablette vorhandenen Tramadols enthält, z. B. etwa 45 mg einer Tablette der Stärke 100 mg (45% der Tablette insgesamt), oder etwa 90 mg einer Tablette der Stärke 200 mg (45% der Tablette insgesamt) oder etwa 151 mg einer Tablette der Stärke 300 mg (50% der Tablette insgesamt).
Matrix des Kerns
Die Freisetzung eines im Kern befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffs aus der Formulierung ist langsamer als die Freisetzung eines in der Matrix des Überzugs befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffs. Eine bevorzugte Matrix des Kerns ist vernetzte Stärke mit hohem Amylosegehalt, bekannt unter dem Namen Contramid^® und beschrieben in dem US-Patent Nr. 6,607,748 . Bei speziellen Ausführungsformen macht die Matrix zwischen etwa 10 Gew.-% und etwa 90 Gew.-% des Kerns aus, d. h. das Verhältnis der Matrix des Kerns zum aktiven Wirkstoff des Kerns (w/w) liegt zwischen etwa 0,1 und etwa 10, oder zwischen etwa 0,2 und etwa 9, oder zwischen etwa 0,2 und etwa 8, oder zwischen etwa 0,3 und etwa 7, oder zwischen etwa 0,4 und etwa 6, oder zwischen etwa 0,5 und etwa 5, oder zwischen etwa 0,6 und etwa 4, oder zwischen etwa 0,7 und etwa 4, oder zwischen etwa 1 und etwa 4, oder zwischen etwa 1 und etwa 3, und zwischen etwa 1,5 und etwa 2,5. Bei einer speziellen Ausführungsform macht der Kern insgesamt etwa 90 mg aus, wovon etwa 44 mg Contramid^® und 45 mg Tramadolhydrochlorid ist. In diesem Fall macht Contramid^® also etwa 49 Gew.-% des Kerns aus.
Optionale Bestandteile
Die Kernzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann optional einen pharmazeutisch verwendbaren Träger bzw. ein solches Vehikel enthalten. Solche Träger oder Vehikel sind dem Fachmann bekannt und finden sich zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage (1970). Beispiele für solche Träger oder Vehikel sind Lactose, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannitol und Puderzucker. Bei Bedarf können auch noch geeignete Bindemittel, Schmiermittel und Aufschlussmittel enthalten sein. Falls gewünscht können auch Farbstoffe sowie Süßstoffe und Aromastoffe enthalten sein.
Die Kernzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann optional Hilfsstoffe einschließlich, unter anderem, Dispergiermittel wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Stärke, vernetzte Stärke, vernetztes Poly(vinylpyrrolidon) und Natriumcarboxymethylcellulose; Aromastoffe; Farbmittel; Bindemittel; Konservierungsmittel; Tenside und dergleichen enthalten.
Der Kern kann, optional, auch noch ein oder mehr geeignete Bindemittel enthalten, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
Geeignete Formen mikrokristalliner Cellulose, zum Beispiel MCC-PH101, MCC-102, MCC-105, etc.
Geeignete Schmiermittel, zum Beispiel solche, die dem Fachmann bekannt sind, können außerdem noch enthalten sein. So zum Beispiel Magnesiumstearat, Pflanzenöl, Talk, Natriumstearylfumarat, Calciumstearat, Stearinsäure, etc.
Geeignete Gleitmittel, die in der Technik bekannt sind, können ebenfalls enthalten sein. Beispiele für solche Gleitmittel sind unter anderem Talk, kolloidales Siliciumdioxid, etc.
Anteil
Der Wirkstoff ist in Konzentrationen im Bereich von etwa 1 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtgewichts des Kerns vorhanden, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 70 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung des Kerns, mehr bevorzugt von etwa 20 bis etwa 60 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung des Kerns, und wahrscheinlich sehr oft zwischen etwa 30 und etwa 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung des Kerns.
Natürlich beträgt die Gesamtmenge aller Bestandteile 100 Gew.-%, und ein Durchschnittsfachmann kann die Mengen innerhalb der angegebenen Bereiche verändern, um nützliche Zusammensetzungen zu erzielen.
ÜBERZUG
Der Überzug der Darreichungsform enthält eine physische Mischung von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon und dem(den) pharmazeutischen Wirkstoff(en) des Überzugs. Der Überzug kann außerdem eine vernetzte Stärke mit hohem Amylosegehalt, z. B. Contramid^®, sowie weitere optionale Bestandteile enthalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Überzug durch Trockenkomprimieren gebildet. Das Gewicht des Überzugs kann jeder Prozentsatz des Gewichts der gesamten Zusammensetzung zwischen etwa 10% und etwa 90% sein, liegt aber vorzugsweise im höheren Teil dieses Bereichs. Der Überzug macht somit üblicherweise zwischen etwa 20% und etwa 90% (w/w) einer erfindungsgemäßen Tablette aus, oder etwa 25% bis etwa 90%, oder etwa 30% bis etwa 85%, oder etwa 35% bis etwa 85%, oder etwa 40% bis etwa 85%, oder etwa 45% bis etwa 85%, oder etwa 45% bis etwa 90%, oder etwa 50% bis etwa 90%, oder etwa 50% bis etwa 85%, oder etwa 55% bis etwa 90%, oder etwa 55% bis etwa 85%, oder etwa 55% bis etwa 80%, oder etwa 60% bis etwa 90%, oder etwa 60% bis etwa 85%, oder etwa 60% bis etwa 80%, oder etwa 60% bis etwa 75%, oder etwa 65% bis etwa 90%, oder etwa 65% bis etwa 85%, oder etwa 65% bis etwa 80%, oder etwa 65% bis etwa 75%, oder etwa 65% oder etwa 70% oder etwa 75%.
Der Überzug enthält oft noch ein optionales Bindemittel.
Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon des Überzugs
Die Gewichtsprozent der Mischung aus Polvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Überzug können irgendwo in einem weiten Bereich von Werten liegen. Je nach der Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs in dem Überzug kann die Menge der Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Überzug eingestellt werden. Die US-Patentveröffentlichung Nr. 2001/0038852 beschreibt Möglichkeiten, wie solche Einstellungen vorgenommen werden können. Zum Beispiel kann bei Wirkstoffen, die in Wasser löslich bis extrem löslich sind, die Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon etwa 20 bis etwa 80 Gew.-% des Überzugs, vorzugsweise etwa 30 bis etwa 65 Gew.-% oder etwa 40 bis etwa 55 Gew.-% ausmachen. Bei einer nachfolgend beschriebenen speziellen Ausführungsform macht Kollidon^TM SR etwa 45 Gew.-% eines Überzugs aus, der aus etwa 31 Gew.-% Tramadolhydrochlorid und etwa 23% Xanthan besteht. Bei Wirkstoffen, die in Wasser begrenzt löslich bis leicht löslich sind, ist die Menge der Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon oft niedriger, wie in der US-Patentveröffentlichung Nr. 2001/0038852 beschrieben.
Das Gewichtsverhältnis von Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon in der Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon kann einen weiten Bereich von Werten haben. Vorzugsweise liegt ein solches Verhältnis zwischen etwa 6:4 und 9:1, eher zwischen etwa 7:3 und 6:1 und noch mehr bevorzugt bei etwa 8:2.
Das Molekulargewicht des Polyvinylacetatbestandteils in der Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon kann einen weiten Bereich von Werten haben. Vorzugsweise beträgt das durchschnittliche Molekulargewicht des Polyvinylacetats etwa 100 bis etwa 10.000.000; oder etwa 1.000 bis etwa 1.000.000; oder etwa 10.000 bis etwa 1.000.000; oder etwa 100.000 bis etwa 1.000.000; oder etwa 450.000.
Das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidonbestandteils in der Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon kann einen weiten Bereich von Werten haben. Das durchschnittliche Molekulargewicht kann von etwa 100 bis etwa 10.000.000; oder etwa 1.000 bis etwa 1.000.000; oder etwa 5.000 bis etwa 500.000; oder etwa 10.00 bis etwa 100.000; oder etwa 50.000 betragen.
Die Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon kann nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, so zum Beispiel durch einfaches Mischen von Pulvern von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist eine solche Mischung ein sprühgetrocknetes Pulver einer kolloidalen Dispersion von Polyvinylacetat- und Polyvinylpyrrolidonlösung. Optional wird Natriumlaurylsulfat als Stabilisator verwendet, um ein Zusammenbacken während des Sprühtrocknens zu verhindern, und/oder kolloidales Siliciumdioxid wird verwendet, um die Rieselfähigkeit der Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon zu verbessern. Optional können Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in einem statistischen oder Blockcopolymer gebildet sein.
Optionale Bestandteile
Für die vorliegende Erfindung geeignete Bindemittel sind zum Beispiel unter anderem Pflanzenextrakte, Gummistoffe, synthetische oder natürliche Polysaccharide, Polypeptide, Alginate, synthetische Polymere oder eine Mischung davon.
Geeignete Pflanzenextrakte, die als Geliermittel zu verwenden sind, sind zum Beispiel unter anderem Agar, Ispaghula, Psyllium, Cydonia, Ceratonia oder eine Mischung davon.
Geeignete Gummistoffe, die als Geliermittel zu verwenden sind, sind zum Beispiel unter anderem Xanthan, Guaran, Akaziengummi, Ghattigummi, Karayagummi, Tragantgummi oder eine Mischung davon.
Geeignete synthetische oder natürliche hydrophile Polysaccharide, die als Geliermittel zu verwenden sind, sind zum Beispiel unter anderem Hydroxyalkylcellulose, Celluloseether, Celluloseester, Nitrocellulose, Dextrin, Agar, Carrageenan, Pektin, Furcellaran, Stärke oder Stärkederivate, vernetzte Stärke mit hohem Amylosegehalt oder eine Mischung davon.
Geeignete Polypeptide, die als Geliermittel zu verwenden sind, sind zum Beispiel unter anderem Gelatine, Kollagen, Polygelin oder eine Mischung davon.
Geeignete Alginate, die als Geliermittel zu verwenden sind, sind zum Beispiel unter anderem Alginsäure, Propylenglycolalginat, Natriumalginat oder eine Mischung davon.
Geeignete synthetische Polymere, die als Geliermittel zu verwenden sind, sind zum Beispiel unter anderem Carboxyvinylpolymer, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyethylenglycol, Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid und ihre Copolymere oder eine Mischung davon.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Geliermittel ein Gummi wie zum Beispiel Xanthan, Guaran, Akaziengummi, Ghattigummi, Karayagummi, Tragantgummi oder eine Mischung davon, PEO 7.000.000 und HPMC K100M.
Bei einer höchst bevorzugten Ausführungsform ist das Geliermittel Xanthan.
Wirkstoff des Überzugs
Der aktive pharmazeutische Wirkstoff der vorliegenden Erfindung umfasst Tramadol^® und Salze davon.
Die Löslichkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs in wässriger Lösung kann einen weiten Bereich von Werten haben. Die Wasserlöslichkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs kann kleiner sein als 10^–3 g/l, größer als 10^–3 g/l, größer als 10^–2 g/l, größer als 10^–1 g/l, größer als 1 g/l, größer als 10 g/l, größer als 100 g/l, größer als 500 g/l, größer als 1000 g/l oder größer als 2000 g/l. Vorzugsweise ist die Löslichkeit größer als 100 g/l. Mehr bevorzugt ist die Löslichkeit größer als 500 g/l oder sogar 1000 g/l.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann einer Vielzahl von Dosierungsanforderungen genügen. Zum Beispiel kann die Dosierungsanforderung des pharmazeutischen Wirkstoffs kleiner sein als 1 mg/Dosiseinheit, mehr als 1 mg/Dosiseinheit, mehr als 10 mg/Dosiseinheit, mehr als 100 mg/Dosiseinheit, mehr als 200 mg/Dosiseinheit, mehr als 300 mg/Dosiseinheit, mehr als 400 mg/Dosiseinheit, mehr als 500 mg/Dosiseinheit oder mehr als 1000 mg/Dosiseinheit. Vorzugsweise beträgt der pharmazeutische Wirkstoff mehr als 50 mg/Dosiseinheit. Mehr bevorzugt beträgt der pharmazeutische Wirkstoff mehr als 100 mg/Dosiseinheit. Am meisten bevorzugt beträgt der pharmazeutische Wirkstoff mehr als 200 mg/Dosiseinheit.
Der Überzug kann zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 90 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 5 Gew.-% und etwa 80 Gew.-% Wirkstoff (API) oder zwischen etwa 10 Gew.-% und etwa 70 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 10 Gew.-% und etwa 60 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 15 Gew.-% und etwa 50 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 15 Gew.-% und etwa 45 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 15 Gew.-% und etwa 40 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 20 Gew.-% und etwa 35 Gew.-% Wirkstoff oder zwischen etwa 20 Gew.-% und etwa 30 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Bei speziellen Ausführungsformen, die nachfolgend weiter beschrieben werden, beträgt das Gewicht an Tramadol von einer 100 mg-Tramadoltablette etwa 21 Gew.-% des Überzugs. Das Gewicht an Tramadol von einer 200 mg-Tablette beträgt etwa 31 Gew.-% des Überzugs. Das Gewicht an Tramadol von einer 300 mg-Tablette beträgt etwa 30 Gew.-% des Überzugs.
VERABREICHUNGSWEGE
Die Tablettenzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann unter anderem über eine Anzahl von Wegen wie zum Beispiel oral, sublingual und rektal verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist oral.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur oralen Verabreichung eignen, können als diskrete Einheiten wie zum Beispiel als Tabletten oder Granulat dargeboten werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Tablettenform dargeboten. Solche Tabletten können herkömmlicherweise durch Zusammenpressen oder Formen gebildet werden. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem die Mischung aus einem oder mehreren der oben beschriebenen Bestandteile in einer geeigneten Maschine zusammengepresst wird. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem die obigen Bestandteile, die optional mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet werden können, in einer geeigneten Maschine geformt werden. Die Tabletten können optional überzogen werden und/oder sonstige für den Verbraucher sichtbare Kennzeichen aufweisen. Eine Tablette kann außerdem in einer Vielzahl von Formen vorliegen, z. B. unbeschichtet, trockenbeschichtet oder mit einem Film überzogen, etc. Eine Tablette kann außerdem in einer Vielzahl von Formen (z. B. oval, kugelförmig, etc.) und Größen vorliegen. Eine umfassende Abhandlung über Tabletten findet sich in Veröffentlichungen wie zum Beispiel The Theory and Practice of Industrial Pharmacy von Lachman et al., 3. Auflage (Lea & Febiger, 1986).
Auflösungsprofil der Zusammensetzung vom Sustained-release-Typ
Der Wirkstoff der Zusammensetzung zeigt in vitro das folgende Auflösungsprofil bei Messung mit einer USP-Vorrichtung Typ I in 50 mM Phosphat, pH 6,8, und unter Rühren mit 50 bis 150 U/min:
Bei einem In-vitro-Test unter Verwendung einer USP-Vorrichtung Typ I in 50 mM Phosphat, pH 6,8 und unter Rühren mit 50 bis 150 U/min wird eine durchschnittliche Menge des Wirkstoffs von 10% bis 30% pro Stunde über einen Zeitraum von 0 bis 2 Stunden freigesetzt; oder in einer Messzeit zwischen 0 und 2 Stunden werden zwischen 10% und 40% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, in einer Messzeit zwischen 2 und etwa 7 Stunden werden zwischen etwa 30% und 60% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, in einer Messzeit zwischen 7 und etwa 12 Stunden werden zwischen etwa 50% und 80% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, und nach einer Messzeit von etwa 20 Stunden sind zwischen etwa 80% und 100% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt; oder mehr bevorzugt
in einer Messzeit zwischen 0 und 2 Stunden werden zwischen 15% und 35% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, in einer Messzeit zwischen 2 und 7 Stunden werden zwischen etwa 40% und 60% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, in einer Messzeit zwischen 7 und 12 Stunden werden zwischen etwa 60% und 80% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, und nach einer Messzeit von etwa 20 Stunden sind zwischen etwa 85% und 100% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt; oder
in einer Messzeit zwischen 0 und 2 Stunden werden zwischen 20% und 40% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, in einer Messzeit zwischen 2 und 7 Stunden werden zwischen etwa 40% und 60% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, in einer Messzeit zwischen 7 und 12 Stunden werden zwischen etwa 60% und 80% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt, und nach einer Messzeit von etwa 20 Stunden sind zwischen etwa 85% und 100% des Wirkstoffs aus der Formulierung freigesetzt.
Die vorliegende Erfindung wird besser verständlich anhand der folgenden Beispiele, die vielmehr zur Veranschaulichung der Erfindung und nicht zur Einschränkung ihres Umfangs aufgeführt werden.
BEISPIELE
Die in diesen Beispielen verwendete vernetzte Stärke mit hohem Amylosegehalt wird nach einem Verfahren hergestellt, das die Schritte des Vernetzens und chemischen Modifizierens sowie des anschließenden Gelatinierens und Trocknens umfasst. Ein solches Verfahren wird in dem US-Patent Nr. 6,607,748 (Lenaerts et al.) näher beschrieben, das am 19. August 2003 erteilt wurde und auf dem Markt unter der Bezeichnung Contramid^® bekannt ist und in Beispiel 1 und 2 beschrieben wird.
Beispiel 1
A. Vernetzung
Stärke mit hohem Amylosegehalt (30,0 kg), die etwa 70 Gew.-% Amylose (Cl AmyloGel 03003) enthält, wird in einen Reaktor gegeben. Diesem Reaktor wird Wasser (55,0 l) zugeführt, das Natriumhydroxid (30,0 g) und Natriumsulfat (2,40 kg) enthält. Der resultierende Brei wird auf eine Temperatur von 30°C erwärmt. Phosphoroxychlorid (22,5 g) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das 1 Stunde umgesetzt wird.
B. Chemische Modifizierung, Hydroxypropylierung
Das rohe Reaktionsgemisch aus Teil A wird in einen Hydroxypropylierungsreaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wird über 30 Minuten auf 40°C erwärmt, und der Reaktor wird mit Stickstoff gespült. Nach einem vollen Spülgang wird Propylenoxid (1,80 kg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 N H₂SO₄ (1:2 v/v) auf einen pH-Wert von 5,5 neutralisiert. Der Stärkebrei wird mit einer Trommelzentrifuge bei einer Drehzahl von 1200 U/min gewaschen. Der erhaltene Stärkekuchen wird in 35 l Wasser erneut aufgeschlämmt und ein zweites Mal zentrifugiert. Der resultierende Stärkekuchen wird in einem Schnelltrockner bei einer Eintrittstemperatur von 160°C und einer Austrittstemperatur von 60°C getrocknet.
C. Gelatinierung
Der Kuchen aus modifiziertem Stärkegranulat wird in demineralisiertem Wasser verdünnt, um einen Brei mit einer Konzentration von etwa 8%, berechnet auf Trockenmasse, zu bilden. Verglichen mit Wasser hat der resultierende Brei eine relative Dichte von 1,032 kg/l. Der pH-Wert des modifizierten Stärkebreis wird auf 6,0 eingestellt. Der Brei wird dann durch direktes Eindüsen von Dampf (Schlick Modell 825) auf 160°C erwärmt. Die Temperaturveränderung ist nicht höher als ±1°C. Der Brei wird für eine Dauer von 4 Minuten bei einer Temperatur von 160°C und einem Druck von etwa 5,5 bar in einer Auffangsäule gehalten. Der Druck wird dann auf Atmosphärendruck reduziert, indem der Brei durch eine Entspannungsvorrichtung geleitet wird. Der Brei wird dann bei 95°C in einem Vorratsbehälter aufbewahrt.
D. Sprühtrocknen
Das Trocknen des Breis aus Teil C erfolgt mit einem Sprühtrocknungsturm Niro FSD 4, der mit einer 0,8 mm-Düse ausgestattet ist und mit 10 l/Stunde gespeist wird. Die Eintrittstemperatur ist auf 300°C festgelegt, und die Austrittstemperatur auf 120°C. Das erhaltene Pulver ist ein Träger mit kontrollierter Freisetzung mit den folgenden Eigenschaften:

Eigenschaften

Feuchtigkeitsgehalt 4,5%

Schüttdichte 150 g/l

Packungsdichte 210 g/l

pH-Wert 5,4

Maximale Teilchengröße 50 μm

(Laser-Teilchengrößenmesser Sympatec)
Beispiel 2
A. Vernetzung
Stärke mit hohem Amylosegehalt (30,0 kg), die etwa 70 Gew.-% Amylose (Cl AmyloGel 03003) enthält, wird in einen Reaktor gegeben. Diesem Reaktor wird Wasser (55,0 l) zugeführt, das Natriumhydroxid (30,0 g) und Natriumsulfat (2,40 kg) enthält. Der resultierende Brei wird auf eine Temperatur von 30°C erwärmt. Natriumtrimetaphosphat (45 g) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das 1 Stunde umgesetzt wird.
B. Chemische Modifizierung, Hydroxypropylierung
Das rohe Reaktionsgemisch aus Teil A wird in einen Hydroxypropylierungsreaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wird über 30 Minuten auf 40°C erwärmt, und der Reaktor wird mit Stickstoff gespült. Nach einem vollen Spülgang wird Propylenoxid (1,80 kg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf 40°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 N H₂SO₄ (1:2 v/v) auf einen pH-Wert von 5,5 neutralisiert. Der Stärkebrei wird mit einer Trommelzentrifuge bei einer Drehzahl von 1200 U/min gewaschen. Der erhaltene Stärkekuchen wird in 35 l Wasser erneut aufgeschlämmt und ein zweites Mal zentrifugiert. Der resultierende Stärkekuchen wird in einem Schnelltrockner bei einer Eintrittstemperatur von 160°C und einer Austrittstemperatur von 60°C getrocknet.
C. Gelatinierung
Der Kuchen aus modifiziertem Stärkegranulat wird in demineralisiertem Wasser verdünnt, um einen Brei mit einer Konzentration von etwa 8%, berechnet auf Trockenmasse, zu bilden. Verglichen mit Wasser hat der resultierende Brei eine relative Dichte von 1,032 kg/l. Der pH-Wert des modifizierten Stärkebreis wird auf 6,0 eingestellt. Der Brei wird dann durch direktes Eindüsen von Dampf (Schlick Modell 825) auf 160°C erwärmt. Die Temperaturveränderung ist nicht höher als ±1°C. Der Brei wird für eine Dauer von 4 Minuten bei einer Temperatur von 160°C und einem Druck von etwa 5,5 bar in einer Auffangsäule gehalten. Der Druck wird dann auf Atmosphärendruck reduziert, indem der Brei durch eine Entspannungsvorrichtung geleitet wird. Der Brei wird dann bei 95°C in einem Vorratsbehälter aufbewahrt.
D. Sprühtrocknen
Das Trocknen des Breis aus Teil C erfolgt mit einem Sprühtrocknungsturm Niro FSD 4, der mit einer 0,8 mm-Düse ausgestattet ist und mit 10 l/Stunde gespeist wird. Die Eintrittstemperatur ist auf 300°C festgelegt, und die Austrittstemperatur auf 120°C. Das erhaltene Pulver ist ein Träger mit kontrollierter Freisetzung mit den folgenden Eigenschaften:

Eigenschaften

Feuchtigkeitsgehalt 5,2%

Schüttdichte 103 g/l

Packungsdichte 155 g/l

pH-Wert 5,3

Maximale Teilchengröße 70 μm

(Laser-Teilchengrößenmesser Sympatec)
Lubritab^® ist ein von Penwest Pharmaceuticals Co. (Cedar Rapids IA, USA) vertriebenes Produkt. Kollidon^TM SR ist ein von BASF (Deutschland) hergestelltes Produkt. Encompress^TM ist ein Dicalciumphosphatdihydrat, das von Mendell (Patterson, NY) bezogen werden kann. Tramadolhydrochlorid ist erhältlich bei Chemagis Ltd., 3 Hashlosha Street, P. O. Box 9091, 61090 Tel Aviv, Israel. Verfahren zur Synthese und Reinigung von Tramadol werden zum Beispiel beschrieben in den US-Patenten Nr. 3,652,589 , 5,414,129 , 5,672,755 , 5,874,620 , 5,877,351 und 6,169,205 .
Herstellungsverfahren
Erfindungsgemäße Tabletten können nach dem in dem Flussdiagramm von 1 allgemein dargestellten und nachfolgend näher beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Wiegen: Die Rohmaterialien werden in deutlich gekennzeichnete Behälter gefüllt.
Kernvormischung: Eine Portion Contramid^® und kolloidales Siliciumdioxid wird gemischt und durch ein 30 mesh-Sieb in einen geeigneten Behälter geleitet.
Kernmischung: Eine Portion Contramid^® wird in einen Mischer gegeben. Tramadolhydrochlorid wird durch ein 30 mesh-Sieb geleitet und dem Mischer zugesetzt. Der Behälter wird mit einer Portion Contramid^® gespült und in den Mischer gefüllt. Hydriertes Pflanzenöl, Typ I, wird durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt und in den Mischer gefüllt. Die Kernvormischung wird in den Mischer gefüllt. Das übrige Contramid^® wird in den Mischer gefüllt, und alle Bestandteile werden vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt und mit den anderen Bestandteilen vermischt. Die Mischung wird in einen geeigneten Behälter gefüllt und als Kernmischung gekennzeichnet.
Trockenbeschichtete Vormischung: Eine Portion Xanthan und das gesamte kolloidale Siliciumdioxid werden gemischt und durch ein 30 mesh-Sieb geleitet.
Trockenbeschichtete Mischung: Eine Portion Kollidon^® SR wird in einen Mischer gegeben. Tramadolhydrochlorid wird durch einen Kason-Abscheider mit einem 30 mesh-Sieb in einen geeigneten Behälter geleitet und in den Mischer gefüllt. Der Behälter wird mit dem verbleibenden Xanthan gespült und in den Mischer gefüllt. Hydriertes Pflanzenöl, Typ 1, wird durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt und in den Mischer gefüllt. Trockenbeschichtete Vormischung und das übrige Kollidon^® SR werden in den Mischer gegeben und mit allen Bestandteilen vermischt. Das Magnesiumstearat wird durch ein 30 mesh-Sieb gesiebt und mit den anderen Bestandteilen vermischt. Das Granulat wird in einen geeigneten Behälter gefüllt und als trockenbeschichtete Mischung gekennzeichnet.
Pressen: Mit einer Presse vom Typ Manesty Dry-Cota werden druckbeschichtete Tabletten hergestellt.

Beispiel 3
Die in Tabelle 1 dargestellten Formulierungen A, B und C wurden nach dem oben darlegten Verfahren hergestellt.
Die Auflösungsprofile der Formulierungen A, B und C sind in 2 dargestellt.
Einmal täglich zu verabreichende Tramadolformulierung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablettenzusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, deren schmerzstillende Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach oraler Verabreichung eintritt und mindestens 24 Stunden nach Verabreichung anhält.
Die 200 mg-Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung sorgt überraschenderweise für ein rasches Einsetzen der schmerzstillenden Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach oraler Verabreichung, und liefert eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma zwischen 100 ng/ml und 200 ng/ml für mindestens 24 Stunden nach einer einzigen Dosis.
Ferner bleibt die mittlere Tramadolkonzentration im Plasma, im stationären Zustand, zwischen 100 ng/ml und 350 ng/ml. Überraschenderweise bieten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung nachweislich die volle klinische Wirkung für mindestens 24 Stunden nach oraler Verabreichung.
Bioverfügbarkeitsstudien
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, mit einer einmal täglich zu verabreichenden Formulierung flexible Dosierungsoptionen für Patienten mit unterschiedlichen Anforderungen an ein Schmerzmittel bereitzustellen.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 100 mg das gewünschte frühe Einsetzen der Wirkung bereitstellen würde, eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 45 ng/ml jedoch innerhalb von 2 bis 24 Stunden erzielen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 200 mg das gewünschte frühe Einsetzen der Wirkung bereitstellen würde, eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 100 ng/ml jedoch innerhalb von 2 bis 24 Stunden erzielen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 300 mg das gewünschte frühe Einsetzen der Wirkung bereitstellen würde, eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 150 ng/ml jedoch innerhalb von 2 bis 24 Stunden liefern würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 400 mg das gewünschte frühe Einsetzen der Wirkung bereitstellen würde, eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 180 ng/ml jedoch innerhalb von 2 bis 24 Stunden erzielen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein Verhältnis C'_max zu Dosis von etwa 0,90 bis etwa 1,0 bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Tramadolkonzentration im Plasma bereitstellen würde, die stetig ansteigt, bis maximale Tramadolkonzentrationen bei einem T_max von etwa 4 Stunden bis etwa 6 Stunden erreicht sind. Vorzugsweise liegt das T_max bei etwa 5 Stunden bis etwa 5,5 Stunden.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Tramadolkonzentration im Plasma bereitstellen würde, die nach T_max langsam, aber stetig abfällt, was eine fortwährende Absorption neben Eliminierungsprozessen widerspiegelt. Vorzugsweise erfolgt das Abfallen der Tramadolkonzentration im Plasma nach T_max linearlogarithmisch mit einer mittleren Halbwertszeit der scheinbar endgültigen Eliminierung zwischen etwa 5,5 Stunden und etwa 6,5 Stunden.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Tramadolkonzentration im Plasma bereitstellen würde, die nach T_max langsam, aber stetig abfällt, was eine fortwährende Absorption neben Eliminierungsprozessen widerspiegelt, wobei die Absorption mindestens 20 Stunden ab dem Zeitpunkt, wo die Absorption der eingenommenen Dosis beginnt, weitergeht.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Tramadolkonzentration im Plasma bereitstellt, die nach T_max mit einer Konstante der scheinbar endgültigen Eliminierungsrate (λ_z) von etwa 0,12 h^–1 linearlogarithmisch abfällt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine mittlere Verweilzeit (MRT) von Tramadol im Bereich von etwa 15 Stunden bis etwa 18 Stunden bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Halbwertsdauer (HVD) von Tramadol im Bereich von etwa 22,5 Stunden bis etwa 25,4 Stunden bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein Verhältnis C'_max zu AUC_0-∞ von etwa 0,04 h^–1 bis etwa 0,06 h^–1 bereitstellen würde. Vorzugsweise liegt das Verhältnis C'_max zu AUC_0-∞ im Bereich von etwa 0,04 h^–1 bis etwa 0,05 h^–1. Das Verhältnis C'_max/AUC_0-∞ dient zur Bewertung der Geschwindigkeit der Arzneimittelabsorption.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein mittleres AUC_0-24 in Bezug auf die Tramadolkonzentration im Plasma liefert, das mit der Dosis über den Bereich von Dosierungsstärken von 100 mg bis 300 mg der Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung proportional ansteigt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 100 mg ein mittleres AUC_0-Tmax von etwa 610 ng·h/ml bis etwa 630 ng·h/ml liefern würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 200 mg ein mittleres AUC_0-Tmax von etwa 910 ng·h/ml bis etwa 920 ng·h/ml liefern würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 300 mg ein mittleres AUC_0-Tmax von etwa 1570 ng·h/ml bis etwa 1590 ng·h/ml liefern würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein mittleres Verhältnis von AUC_0-24/AUC_0-∞ der Tramadolkonzentration im Plasma bereitstellen würde, das im Bereich zwischen etwa 70% und etwa 85% liegt. Vorzugsweise liegt das mittlere Verhältnis von AUC_0-24/AUC_0-∞ der Tramadolkonzentration im Plasma im Bereich zwischen etwa 74% und etwa 80%. Infolgedessen zirkulieren 24 Stunden nach Verabreichung immer noch etwa 15% bis etwa 30% der verabreichten Dosis im Plasma, je nach der verabreichten Dosis.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein Verhältnis von C'_max zu der in den ersten 24 Stunden ins Blutplasma freigesetzten Dosis (AUC_0-24/AUC_0-∞ multipliziert mit der Dosis) von etwa 1,10 bis etwa 1,35 bereitstellen würde. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von etwa 1,15 bis etwa 1,31.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein Verhältnis des C'_max/T_max zu der verabreichten Dosis von etwa 0,10 bis etwa 0,20 bereitstellen würde. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von etwa 0,12 bis etwa 0,19.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis einen Anstieg im ng/ml-hr im Anschluss an die maximale Konzentration im Blutplasma bereitstellen würde, der einen Faktor von etwa 0,035 der gesamten verabreichten Dosis in mg nicht übersteigt. Vorzugsweise beträgt der Faktor etwa 0,03.
Die pharmakokinetischen Parameter von Tramadol in der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein Verhältnis des in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Blutplasma berechneten C'_max zu der Tramadoldosis von etwa 0,19 bis etwa 0,22 bereitstellen würde. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von etwa 0,20 bis 0,21.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma bereitstellen würde, die stetig ansteigt, bis bei einem T_max von etwa 8 Stunden bis etwa 16 Stunden maximale Tramadolkonzentrationen erreicht sind.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma bereitstellen würde, die nach T_max langsam, aber stetig abfällt, was die fortwährende Absorption von Tramadol und die anschließende Metabolitenbildung neben Eliminierungsprozessen widerspiegelt. Vorzugsweise findet der Abfall in der Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma linearlogarithmisch statt, bei einer mittleren Halbwertszeit der scheinbar endgültigen Eliminierung zwischen etwa 6,7 Stunden und etwa 8,1 Stunden.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis über mindestens 18 Stunden für Metabolitenbildung sorgen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis nach T_max einen linearlogarithmischen Abfall in der Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma bereitstellen würde bei einer Konstante der scheinbar endgültigen Eliminierungsrate (λ_z) von etwa 0,1 h^–1.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis eine Halbwertsdauer (HVD) von O-Desmethyltramadol im Bereich von etwa 25,6 Stunden bis etwa 28,1 Stunden bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma berechnetes Verhältnis von C'_max zu AUC_0-∞ von etwa 0,04 h^–1 bereitstellen würde. Das Verhältnis C'_max/AUC_0-∞ dient zur Bewertung der Geschwindigkeit der Metabolitenbildung.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma berechnetes mittleres AUC_0-24 bereitstellen würde, das mit der Dosis über den Bereich von Dosierungsstärken von 100 mg bis 300 mg der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung proportional ansteigt.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 100 mg ein mittleres AUC_0-Tmax in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma von etwa 175 ng·h/ml bis etwa 180 ng·h/ml bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 200 mg ein mittleres AUC_0-Tmax in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma von etwa 530 ng·h/ml bis etwa 550 ng·h/ml bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis von 300 mg ein mittleres AUC_0-Tmax in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma von etwa 580 ng·h/ml bis etwa 590 ng·h/ml bereitstellen würde.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein mittleres Verhältnis von AUC_0-24/AUC_0-∞ der Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma bereitstellt, das im Bereich zwischen etwa 65% und etwa 80% liegt. Vorzugsweise liegt das mittlere Verhältnis von AU C_0-24/AUC_0-∞ der Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma zwischen etwa 68% und etwa 75%. Infolgedessen zirkulieren 24 Stunden nach Verabreichung immer noch etwa 25% bis etwa 32% des aktiven Metaboliten im Plasma.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine einmal täglich zu verabreichende Formulierung bereitzustellen, die nach erstmaliger Einnahme einer Dosis ein Verhältnis des in Bezug auf die Konzentration von O-Desmethyltramadol im Plasma berechneten C'_max zu der Konzentration von O-Desmethyltramadol im Blutplasma in den ersten 24 Stunden (AUC_0-24/AUC_0-∞ multipliziert mit der Tramadoldosis) von etwa 0,0025 bis etwa 0,0035 bereitstellen würde. Vorzugsweise liegt das Verhältnis im Bereich von etwa 0,0027 bis etwa 0,0031.
Die pharmakokinetischen Parameter von O-Desmethyltramadol in der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Beispiel 4
(i) Dosisproportionalität – Einzeldosis
Es wurde eine Bioverfügbarkeitsstudie durchgeführt, um die Dosisproportionalität zwischen drei Dosierungsstärken (100 mg, 200 mg und 300 mg) zu beurteilen. Diese Studie wurde mit einer geeigneten Auswaschzeit zwischen jeder Verabreichung durchgeführt. Die Dosen wurden von 27 gesunden Freiwilligen unter Fastenbedingungen eingenommen.

3 zeigt die bei den Probanden nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (dosiert auf 100 mg, 200 mg und 300 mg Tramadol-HCl) erhaltenen Zeitprofile für eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma. Die zur Erstellung von 3 verwendeten Daten sind in Tabelle 4 enthalten. Tabelle 4 Mittlere (± SD) Tramadolkonzentrationen im Plasma (ng/ml)

Zeit	Dosis von 100 mg der erfindungsgem. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung	Dosis von 200 mg der erfindungsgem. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung	Dosis von 300 mg der erfindungsgem. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung
0	0	0	0
1	41,8 ± 14,1	82,5 ± 24,1	110,2 ± 36,7
2	60,0 ± 14,6	129,2 ± 25,7	168,6 ± 52,1
3	69,2 ± 20,2	156,5 ± 37,0	218,1 ± 82,3
4	72,5 ± 21,8	164,0 ± 44,9	242,0 ± 96,2
5	81,7 ± 24,2	177,2 ± 61,8	277,1 ± 153,8
6	77,9 ± 24,7	169,2 ± 58,1	260,3 ± 134,8
8	83,0 ± 25,6	164,1 ± 52,7	243,6 ± 127,1
10	81,0 ± 24,7	157,8 ± 57,8	219,8 ± 101,6
12	84,4 ± 25,3	156,4 ± 55,9	223,4 ± 85,1
16	73,0 ± 24,1	152,8 ± 42,0	209,9 ± 70,2
20	56,4 ± 19,4	121,0 ± 34,4	185,7 ± 62,7
24	47,2 ± 20,9	101,6 ± 38,2	157,0 ± 60,4
30	26,8 ± 15,0	56,4 ± 28,3	99,9 ± 50,3
36	13,2 ± 9,4	29,1 ± 18,7	55,9 ± 37,9
48	3,7 ± 3,5	8,5 ± 6,7	15,7 ± 13,1

Die Ergebnisse aus dieser Studie wiesen darauf hin, dass die Formulierungen mit 100 mg, 200 mg und 300 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung dosisproportional zur Geschwindigkeit und zum Grad der Absorption von Tramadol und zur Geschwindigkeit und zum Grad der Bildung von O-Desmethyltramadol sind.
Bioverfügbarkeitsstudien wurden durchgeführt, um die pharmakokinetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung zu charakterisieren und um eine ähnliche Wirkung des Arzneimittels und/oder seines aktiven Metaboliten gegenüber einem Referenzprodukt nachzuweisen.
Beispiel 5
(ii) Vergleich mit einer zweimal täglich einzunehmenden Formulierung – Einzeldosis
Die 2 × 200 mg-Dosierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung wurde mit der zweimal täglich einzunehmenden Formulierung, den von Laboratoires Hoechst Houdé hergestellten Tabletten Topalgic^® LP (200 mg), in einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie nach Verabreichung unter Fastenbedingungen bei 24 gesunden Freiwilligen verglichen.

Die pharmakokinetischen Ergebnisse aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung wurden mit den nach zweimal täglicher Verabreichung (in Abständen von 12 Stunden) der Referenzformulierung erhaltenen Ergebnissen verglichen, um die Bioäquivalenz zwischen dem Testprodukt und dem Referenzprodukt zu beurteilen. Aufgrund der Berechnung des 90%igen Konfidenzintervalls des Testverhältnisses im Vergleich zum Referenzverhältnis des geometrischen Mittels lag das Ausmaß der Wirkung (ermittelt durch Bewertung des AUC_0-t und des AUC_0-∞ von Tramadol nach Dosisnormalisierung) innerhalb des herkömmlichen Bioäquivalenzintervalls von 80–125% für die logarithmisch transformierten Parameter. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung und die zweimal täglich einzunehmende Formulierung erwiesen sich damit als bioäquivalent hinsichtlich der Gesamtwirkung von Tramadol. Die Ergebnisse für AUC_0-∞ von Tramadol sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5 Vergleich von AUC_0-∞ einmal täglich bzw. zweimal täglich zu verabreichende Formulierung)

Behandlung	Arithmetisches Mittel ± SD (ng·h/ml)	Verhältnis des geometrischen Mittels (90%iges Konfidenzintervall)
Dosis von 2 × 200 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung	9332 ± 3767	103 (98–109)
1 × 200 mg Topalgic^® LP BID	8897 ± 3124	103 (98–109)

5 zeigt die Zeitverlaufsprofile der mittleren arithmetischen Plasmakonzentration von Tramadol nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung und des Referenzprodukts einmal pro Tag an einem Tag in Abständen von 12 Stunden bei 24 gesunden Freiwilligen. Die zur Erstellung von 5 verwendeten Daten sind in Tabelle 6 enthalten. Tabelle 6 Mittlere Tramadolkonzentration im Plasma (ng/ml)

Testformulierung		Referenzformulierung
	Konz. Dosis von 2 × 200 mg der erfindungsgem.		Konz.
Zeit	Zusammensetzung	Zeit	200 mg BID
0	0	0	0
1	138,49 ± 58,62	1	101,93 ± 43,72
2	257,56 ± 81,20	2	226,89 ± 72,90
3	350,21 ± 166,42	3	296,35 ± 99,46
4	373,93 ± 124,33	4	318,22 ± 91,27
5	427,66 ± 166,90	5	330,88 ± 98,68
6	424,72 ± 176,20	6	281,67 ± 85,95
9	408,61 ± 196,28	9	236,39 ± 87,89
12	357,88 ± 162,48	12	167,41 ± 65,49
16	312,70 ± 153,34	13	181,96 ± 70,51
20	243,94 ± 117,93	14	284,67 ± 126,76
24	184,96 ± 102,90	15	378,82 ± 136,23
30	99,78 ± 61,60	16	396,87 ± 146,56
36	51,01 ± 43,33	17	388,83 ± 142,32
48	0	18	396,38 ± 140,65
		21	331,81 ± 121,52
		24	275,00 ± 110,61
		30	118,69 ± 64,92
		36	54,04 ± 39,07
		48	0

6 zeigt die Zeitverlaufsprofile der mittleren arithmetischen Plasmakonzentration von O-Desmethyltramadol nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung und des Referenzprodukts einmal pro Tag an einem Tag in Abständen von 12 Stunden bei 24 gesunden Freiwilligen. Die zur Erstellung von 6 verwendeten Daten sind in Tabelle 7 enthalten. Tabelle 7 Mittlere (± SD) Konzentrationen von O-Desmethyltramadol im Plasma (ng/ml)

Testformulierung		Referenzformulierung
	Konz. Dosis von 2 × 200 mg der erfindungsgem.		Konz.
Zeit	Zusammensetzung	Zeit	200 mg BID
0	0	0	0
1	29,82 ± 17,0	1	17,7 ± 14,6
2	57,8 ± 17,0	2	48,3 ± 17,5
3	76,3 ± 31,6	3	66,2 ± 25,9
4	84,9 ± 30,9	4	74,3 ± 26,2
5	98,0 ± 41,4	5	80,64 ± 29,2
6	100,6 ± 41,7	6	74,3 ± 26,1
9	99,9 ± 41,7	9	68,1 ± 24,6
12	96,52 ± 38,8	12	56,6 ± 22,1
16	83,9 ± 32,6	13	59,1 ± 23,8
20	68,2 ± 28,8	14	75,1 ± 32,6
24	57,6 ± 28,0	15	92,6 ± 38,0
30	33,2 ± 20,0	16	96,7 ± 37,0
36	0	17	97,0 ± 34,5
48	0	18	100,4 ± 33,6
		21	93,0 ± 32,4
		24	83,3 ± 37,8
		30	44,4 ± 21,6
		36	18,1 ± 16,8
		48	0

Beispiel 6
(iii) Vergleich mit einer zweimal täglich zu verabreichenden Formulierung – stationärer Zustand
Die 200 mg-Dosierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung wurde mit der zweimal täglich zu verabreichenden Formulierung, den von Laboratoires Hoechst Houdé hergestellten Tabletten Topalgic^® LP (100 mg), in einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie nach mehrfacher Verabreichung unter Fastenbedingungen bei 26 gesunden Freiwilligen verglichen.

Die Ergebnisse aus dieser Studie wiesen darauf hin, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung im Hinblick auf Grad und Geschwindigkeit der Absorption von Tramadol und im Hinblick auf Grad und Geschwindigkeit der Bildung von O-Desmethyltramadol dem Referenzprodukt äquivalent ist. Die relative Bioverfügbarkeit der beiden Produkte wurde aufgrund des Konfidenzintervalls für die primäre Größe AUC_SS für Tramadol und O-Desmethyltramadol in Bezug auf den herkömmlichen Bioäquivalenzbereich von 80% bis 125% beurteilt. Die Ergebnisse für AUC_SS von Tramadol sind in Tabelle 8 aufgeführt. Tabelle 8 Vergleich von AUC_SS (einmal täglich bzw. zweimal täglich zu verabreichende Formulierung)

Behandlung	Arithmetisches Mittel ± SD (ng·h/ml)	Verhältnis des geometrischen Mittels (90%iges Konfidenzintervall)
200 mg-Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung	5185 ± 1460	92,4 (87,5–97,5)
Topalgic^® LP 100 mg BID	5538 ± 1214

7 zeigt die Zeitverlaufsprofile der mittleren arithmetischen Plasmakonzentration von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach Verabreichung einer 200 mg-Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung und des Referenzprodukts (Topalgic^® LP 100 mg BID) einmal pro Tag an einem Tag in Abständen von 12 Stunden. Die zur Erstellung von 7 verwendeten Daten sind in Tabelle 9 enthalten. Tabelle 9 Mittlere (± SD) Konzentrationen von Tramadol und O-Desmethyltramadol im Plasma (ng/ml)

Testformulierung (200 mg-Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung)			Referenzformulierung (100 mg BID)
Zeit	Tramadol	Metabolit	Zeit	Tramadol	Metabolit
0	113,3 ± 48,8	37,6 ± 9,0	0	157,8 ± 48,8	49,1 ± 10,7
1	195,4 ± 58,4	49,9 ± 13,9	1	220,2 ± 61,1	58,1 ± 12,9
2	249,5 ± 61,0	58,9 ± 14,4	2	251,6 ± 60,9	63,1 ± 14,6
3	285,0 ± 66,0	65,4 ± 16,3	2,5	282,7 ± 65,3	68,0 ± 14,7
4	290,6 ± 65,5	66,2 ± 16,0	3	290,8 ± 59,7	69,4 ± 15,6
5	298,9 ± 81,1	67,3 ± 16,7	3,5	290,9 ± 70,6	69,6 ± 15,7
6	280,0 ± 70,7	67,7 ± 17,5	4	297,3 ± 71,3	71,3 ± 15,3
9	244,9 ± 58,4	63,9 ± 16,8	4,5	305,2 ± 75,2	72,8 ± 15,6
12	226,0 ± 70,2	59,8 ± 17,2	5	281,8 ± 65,5	69,1 ± 15,7
16	209,4 ± 73,4	57,3 ± 14,8	6	262,8 ± 55,5	67,4 ± 17,3
20	161,5 ± 68,9	47,9 ± 12,1	7	243,9 ± 60,2	64,9 ± 15,2
24	119,9 ± 59,1	37,1 ± 8,9	9	198,0 ± 54,4	57,0 ± 12,8
			12	154,6 ± 47,8	46,2 ± 10,5
			13	203,5 ± 55,4	53,2 ± 12,8
			14	260,7 ± 54,2	63,7 ± 15,0
			14,5	307,2 ± 59,9	72,2 ± 16,5
			15	303,7 ± 60,5	73,2 ± 17,1
			15,5	290,7 ± 54,3	71,3 ± 16,8
			16	289,0 ± 54,6	72,1 ± 15,6
			16,5	276,4 ± 53,2	72,1 ± 16,8
			17	267,6 ± 55,2	71,6 ± 16,8
			18	244,6 ± 58,4	68,2 ± 15,0
			19	237,1 ± 59,4	66,4 ± 14,8
			21	201,5 ± 52,7	57,9 ± 12,0
			24	156,9 ± 49,9	49,6 ± 10,1

Die vorliegende Erfindung ist durch die in diesen Beispielen offenbarten speziellen Ausführungsformen, die die am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichen sollen, in ihrem Umfang nicht eingeschränkt. In der Tat werden verschiedene Modifikationen der Erfindung oder weitere Ausführungsformen, die den hierin dargestellten und beschriebenen funktionell gleichwertig sind, für den Fachmann offensichtlich und sollen von den beigefügten Ansprüchen mit abgedeckt werden.
Es wurde eine Anzahl von Veröffentlichungen zitiert, deren gesamte Offenbarung hierin mit einbezogen wird.
Wenngleich verschiedene Beispiele von kombinierten Elementen der Erfindung beschrieben wurden, versteht es sich außerdem, dass diese nicht erschöpfend sein sollen und dass Merkmale einer Ausführungsform mit denen einer anderen Ausführungsform kombiniert werden können und dass solche weiteren Kombinationen als im Rahmen der hierin offenbarten Erfindung liegend zu verstehen sind.

Claims

Feste Dosisformulierung, die Folgendes umfasst: einen Kern, der einen pharmazeutischen Wirkstoff (API) und eine Matrix umfasst, und einen Überzug, der eine physische Mischung von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon und einem pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, wobei der pharmazeutische Wirkstoff und die Matrix des Kerns in einer solchen Weise verbunden sind, dass die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs aus der Matrix des Kerns so gesteuert wird, dass die Freisetzung des in dem Kern befindlichen Wirkstoffs aus der Formulierung langsamer ist als die Freisetzung des in der Matrix des Überzugs befindlichen pharmazeutischen Wirkstoffs, wobei der pharmazeutische Wirkstoff des Kerns und des Überzugs identisch ist und Tramadol oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch verwendbares Salz davon ist.
Formulierung nach Anspruch 1, die bei Messung mit einer USP-Vorrichtung, Typ I, in 50 mM Phosphat bei einem pH-Wert von 6,8 und unter Rühren mit 50 bis 150 U/min in vitro das folgende Lösungsprofil hat: Verstrichene Zeit in Stunden Freisetzung von Tramadol in Gew.-% 0–2 10–40 2–7 30–60 7–12 50–80 20 80–100
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung, nach erstmaliger Verabreichung einer Dosis, innerhalb von zwei Stunden nach Verabreichung eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 100 ng/ml ergibt und über mindestens 22 Stunden nach Verabreichung weiterhin eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 100 ng/ml ergibt.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tramadol in dem Kern in einer Menge zwischen 30 und 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung des Kerns vorhanden ist.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tramadol in dem Überzug in einer Menge im Bereich zwischen 15 und 40 Gew.-% vorhanden ist.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyvinylacetat des Überzugs ein Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 1.000.000 hat.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyvinylpyrrolidon des Überzugs ein Molekulargewicht im Bereich von 10.000 bis 100.000 hat.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug ferner Xanthan umfasst.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Matrix des Kerns vernetzte amylosereiche Stärke ist.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tramadol des Kerns eine Löslichkeit größer als 500 g/l hat.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tramadol des Überzugs eine Löslichkeit größer als 500 g/l hat.
Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung eine einmal täglich einzunehmende orale pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Tramadol oder einem Stereoisomer oder pharmazeutisch verwendbaren Salz davon ist, wobei die Zusammensetzung nach erstmaliger Verabreichung einer Dosis innerhalb von zwei Stunden nach Verabreichung eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 100 ng/ml ergibt und über mindestens 22 Stunden nach Verabreichung weiterhin eine mittlere Tramadolkonzentration im Plasma von mindestens 100 ng/ml ergibt.
Formulierung nach Anspruch 12, wobei die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) weniger als das 2,2-Fache der 24 Stunden nach Verabreichung erhaltenen mittleren Plasmakonzentration (C_24h) beträgt.
Tablette mit der Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche.