DE60024981T2 - Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von vorgelatinisierter Stärke zum Verhindern von Dose-Dumping aus einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung. Die hydrophile Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthält vorgelatinisierte Stärke, einen oder mehrere Wirkstoffe, einen oder mehrere viskose hydrophile Polymere und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Formulierungsmittel. Zu den bevorzugten hydrophilen Polymeren zählen Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  • In WO 96/14070 wird eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung zur oralen Verabreichung offenbart, die Cisaprid-(L)-tartrat als Wirkstoff eingebettet in einer Matrix aus zwei hydrophilen viskosen Polymeren, insbesondere Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, enthält. Diese hydrophilen Polymere quellen auf, wenn sie mit Wasser in Kontakt kommen, und bilden so eine Gelschicht, aus der der Wirkstoff schrittweise freigesetzt wird.
  • In WO 97/24109 werden bioadhesive pharmazeutische Zusammensetzungen und daraus hergestellte feste Dosierungsformen beschrieben, die eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffes, 80 Gew.-% bis 98 Gew.-% vorgelatinisierte Stärke, in die Zusammensetzung eingearbeitet als bioadhesives Polymer, und 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% eines eine hydrophile Matrix bildenden Polymers enthalten. Diese Dosierungsformen haben ein regelmäßiges und langanhaltendes Freisetzungsprofil sowohl für lokal wirkende Inhaltsstoffe als auch für ein systemisch wirkendes Arzneimittel und eignen sich für die orale, nasale, rektale und vaginale Verabreichung.
  • EP 0299877 betrifft eine Tablette, die Salbutamol oder ein Derivat davon homogen dispergiert in einer hydrophilen Matrix enthält, die wenigstens ein hochmolekulares Cellulosehydrokolloid, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose 15 Pa·s, als Quellmittel und ein Verdünnungsmittel enthält, wobei das Verdünnungsmittel ein intrinsisches Verdünnungsmittel und ein verdickendes Verdünnungsmittel, insbesondere vorgelatinisierte Maisstärke, umfaßt.
  • In EP 0280613 wird eine Tablette beschrieben, die eine homogene Dispersion von Dihydroergotamin oder eines Derivates davon in einer wasserlöslichen Matrix, die ein oder mehrere wasserlösliche polymere Substanzen, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, und ein Verdünnungsmittel, das wenigstens ein Stärkederivat, insbesondere vorgelatinisierte Maisstärke enthält, umfaßt, enthält.
  • In EP 0477061 wird eine Tablette mit anhaltender Freisetzung beansprucht, die Isosorbid-5-mononitrat in einer homogenen Dispersion in einer hydrophilen Matrix basierend auf wenigstens einer Quellkomponente, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, und wenigstens einem Verdünnungsmittel enthält. Letzteres enthält wenigstens ein intrinsisches und ein verdickendes Verdünnungsmittel ausgewählt aus Polymeren wie Stärke und Stärkederivaten.
  • In GB 2,195,893 wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung beschrieben, die einen pharmakologischen Wirkstoff in einer Mischung mit a) mikrokristalliner Cellulose und b) Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von a) zu b) wenigsten 1 zu 1 beträgt, mit der Maßgabe, daß, wenn es sich bei dem Wirkstoff nicht um Acetylsalicylsäure in freier Form oder Salzform handelt, der Wirkstoff auch als Mischung mit vorgelatinisierter Stärke vorliegt.
  • In WO 97/04752 wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von konjugierten Östrogenen beschrieben. Diese konjugierten Östrogene werden auf einen oder mehrere organische Hilfsstoffe umfassend Hydroxypropylmethylcellulose und vorgelatinisierte Stärke, wobei letztere als geeignetes Bindemittel vorliegt, aufgetragen.
  • Pharmazeutische Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung steuern die Freisetzung des eingearbeiteten Wirkstoffs bzw. der eingearbeiteten Wirkstoffe über die Zeit und umfassen Zubereitungen mit einer verlängerten, einer anhaltenden, einer langsamen, einer kontinuierlichen, einer retardierten oder einer ausgedehnten Freisetzung, so daß sich mit ihnen therapeutische Vorgaben oder Vorgaben hinsichtlich der Bequemlichkeit der Anwendung erfüllen lassen, die sich mit herkömmlichen Dosierungsformen wie Lösungen oder sich unmittelbar auflösenden Dosierungsformen nicht erreichen lassen. Die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe ermöglicht es, das Verabreichungsprotokoll für den Patienten zu vereinfachen, indem man die Anzahl an empfohlenen Einnahmen pro Tag reduziert, und verbessert die Compliance des Patienten. Man sollte die positive psychologische Wirkung einer einmaligen täglichen Einnahme anstelle einer zweimaligen oder mehrmaligen täglichen Einnahme auf den Patienten nicht unterschätzen.
  • Eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs bzw. mehrerer Wirkstoff aus einer pharmazeutischen Zubereitung läßt sich erzielen, indem man den Wirkstoff/die Wirkstoffe homogen in eine hydrophile Matrix einbettet, bei der es sich um ein lösliches, teilweise lösliches oder unlösliches Netzwerk aus viskosen hydrophilen Polymeren handelt, die durch physische oder chemische Bindungen, durch ionische oder kristalline Wechselwirkungen, durch Komplexbildung, durch Wasserstoffbrückenbindungen oder van der Waals-Kräfte zusammengehalten werden. Diese hydrophile Matrix quillt, wenn sie mit Wasser in Kontakt kommt, auf, wodurch sich eine schützende Gelschicht ausbildet, aus der der Wirkstoff/die Wirkstoffe langsam, schrittweise, kontinuierlich im Verlauf der Zeit freigesetzt wird/freigesetzt werden, durch Diffusion aus dem polymeren Netzwerk, durch Erosion der Gelschicht, durch Auflösen des Polymers oder durch eine Kombination dieser Freisetzungsmechanismen. Zu den gewöhnlich für die Herstellung von Matrizen mit kontrollierter Freisetzung verwendeten hydrophilen Polymeren zählen Polysaccharide, Polyacrylate und Polyalkylenoxide.
  • Bei einer wirksamen oralen Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung, insbesondere einer ein- oder zweimal täglich einzunehmenden Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung, ändert sich das pharmacokinetische Freisetzungsprofil bei der Passage durch den Magen-Darm-Trakt vorzugsweise nicht, so daß unerwünschte Schwankungen bei den Plasmakonzentrationen des Arzneimittels oder ein vollständiges Dose-Dumping vermieden werden. Das bedeutet, daß eine Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung vorzugsweise in Medien mit schwankender Ionenstärke ein kontrolliertes Freisetzungsprofil bereitstellen und insbesondere Dose-Dumping verhindern muß, da der Inhalt des gastrointestinalen Lumens in verschiedenen Regionen des Magen-Darm-Trakts verschiedene Ionenstärkewerte zeigt.
  • Verabreicht man Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung an nicht-nüchterne Patienten, so kann es zu einem mit der Nahrungsmittelaufnahme im Zusammenhang stehenden Dose-Dumping kommen. Das Problem des mit der Nahrungsmittelaufnahme im Zusammenhang stehenden Dose-Dumping bei nicht-nüchternen Patienten kann einer Reihe von Faktoren zugeschrieben werden. Einer dieser Faktoren sind mit Sicherheit die mechanischen Kräfte, die vom Magen auf seinen Inhalt und somit auf eine eingenommene Zubereitung ausgeübt werden. Ein anderer Faktor scheint die Ionenstärke der gastrointestinalen Säfte zu sein. Da die im Magen-Darm-Trakt angetroffenen Ionenstärkewerte sich nicht nur je nach der Region des Traktes ändern, sondern auch bei der Nahrungsaufnahme, sollte Formulierung mit kontrollierter Freisetzung vorzugsweise auch ein kontrolliertes Freisetzungsprofil aufweisen und insbesondere Dose-Dumping verhindern, unabhängig davon, ob der Patient nüchtern oder nicht-nüchtern ist. Die Ionenstärke der gastrointestinalen Flüssigkeiten kann im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,2 liegen (Johnson et al., 1993, Int. J. Pharm., 90, 151-159).
  • Die Ionenstärke, die meistens durch das Symbol μ (manchmal I) wiedergegeben wird, ist charakteristisch für eine Lösung und definiert als
    Figure 00050001
    wobei ci für die molare Konzentration des iten Ions steht, Zi für seine Ladung steht und über alle Ionen in Lösung aufsummiert wird (Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, S. 134-135). Die Ionenstärke ist somit eine Eigenschaft der Lösung und nicht eines bestimmten Ions in der Lösung. Es ist bekannt, daß die Ionenstärke ein gutes Maß für die Nicht-Idealität darstellt, die von allen Ionen einer Lösung auf die durch ein bestimmtes Elektrolyt in der Lösung produzierten Ionen ausgeübt wird.
  • Die Wirkung der Ionenstärke des umgebenden Mediums auf den Zerfall, die Gelierung und die Viskosität von hydrophilen Matrizen ist in der Literatur beschrieben.
  • Mitchell et al. (Pharmaceutical Technology. Controlled drug release, Band. 2, von Wells, J.I., Rubinstein, M.H. (Hrsg.), Ellis Horwood Limited, S. 23-33, 1991) offenbaren die Wirkung von Elektrolyten auf den Zerfall und die Gelierung von Tabletten mit Hydroxypropylmethylcellulose-(HPMC-)K15M-Matrix. Bei einer niedrigen Ionenstärke des umgebenden Mediums werden HPMC-Matrizen nicht durch Elektrolyte beeinflußt, und die Hydratisierung liefert eine intakte Gelschicht. Bei einer mittleren Ionenstärke verlieren die Matrizen jedoch Form und Integrität, und sie zerfallen schnell. Die Tabletten wirken nicht länger als die Freisetzung kontrollierende Matrizen, da bei erhöhten Konzentrationen von gelösten Stoffen in dem umgebenden Medium die Gelierung durch eine verminderte Hydratisierung verhindert wird. Im umgebenden Medium vorhandene Elektrolyte können somit das Freisetzungsprofil von Arzneimitteln aus HPMC-Matrizen modifizieren. Auch die Arzneimittel selbst können die Hydratisierung und somit die Gelierung von HPMC beeinflussen. Arzneimittel können somit eine aktive Rolle bei der Bestimmung ihrer eigenen Freisetzung spielen (Mitchell et al., Int. J. Pharm., 1993, 100, 165-173). Infolgedessen kann es beim Einarbeiten von Arzneimitteln in HPMC-Matrizen zu unvorhersehbaren Auflösungsprofilen und somit einer unvorhersehbaren therapeutischen Wirksamkeit der Dosierungsform kommen.
  • Das Quellverhalten von Tabletten mit Xanthanbasis in Natriumchloridlösungen verschiedener Ionenstärke ist in Int. J. Pharm., 1995, 120, 63-72 beschrieben. Innerhalb des physiologischen Ionenstärkebereichs zeigt sich für das Aufquellen der Xanthantabletten eine reziproke Beziehung zur Salzkonzentration.
  • Unerwarteterweise wurde gefunden, daß sich der beeinträchtigenden oder sogar zerstörenden Wirkung der Ionenstärke eines Freisetzungsmediums auf das kontrollierte Freisetzungsprofil einer Formulierung mit hydrophiler Matrix entgegenwirken läßt, indem man der Formulierung vorgelatinisierte Stärke zusetzt. Wie oben angedeutet, läßt sich die beeinträchtigende Wirkung der Ionenstärke auf das kontrollierte Freisetzungsprofil einer Formulierung mit hydrophiler Matrix Veränderungen bei der Hydratisierung der viskosen hydrophilen Matrixpolymere zuschreiben. Diese Matrixpolymere müssen mit die Ionenstärke des Freisetzungsmediums bestimmenden gelösten Bestandteilen um Hydratisierungswasser konkurrieren. Infolgedessen könnte es sein, daß die Polymere nicht in einem solchen Ausmaß hydratisiert werden, daß die Ausbildung einer ausreichend vollständigen Matrix mit annehmbarer Widerstandkraft gegenüber einem Zerfall sichergestellt ist. Es kann sein, daß die Hydratisierung der Matrixpolymere größtenteils oder sogar vollständig unterdrückt ist, so daß die Matrix fast sofort zerfällt, z.B. innerhalb eines Zeitraums von 15 min nach Verabreichung in das Freisetzungsmedium. Indem man vorgelatinisierte Stärke in die Formulierung einarbeitet, läßt sich die kontrollierte Wirkstofffreisetzung aus einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung in Freisetzungsmedien mit veränderlicher Ionenstärke, insbesondere in Freisetzungsmedien mit zunehmender Ionenstärke, ganz insbesondere in Freisetzungsmedien mit Ionenstärkewerten im Bereich von bis zu 0,4, noch mehr besonders in Freisetzungsmedien mit unter physiologischen Bedingungen, d.h. entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts sowohl im nüchternen als auch im nicht-nüchternen Zustand anzutreffenden Ionenstärkewerten und ganz insbesondere in Freisetzungsmedien mit Ionenstärkewerten im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,2 sicherstellen bzw. aufrechterhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von vorgelatinisierter Stärke in einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere viskosehydrophile Polymere zum Ausgleichen der beeinträchtigenden Wirkung der Ionenstärke des Freisetzungsmediums auf die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung bzw. die Verwendung von vorgelatinisierter Stärke in einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere viskosehydrophile Polymere zum Aufrechterhalten einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung in einem Freisetzungsmedium mit schwankender Ionenstärke, insbesondere in Freisetzungsmedien mit zunehmender Ionenstärke, ganz insbesondere in Freisetzungsmedien mit Ionenstärkewerten im Bereich von bis zu 0,4, noch mehr besonders in Freisetzungsmedien mit unter physiologischen Bedingungen, d.h. entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts sowohl im nüchternen als auch im nicht-nüchternen Zustand anzutreffenden Ionenstärkewerten und ganz insbesondere in Freisetzungsmedien mit Ionenstärkewerten im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,2. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von vorgelatinisierter Stärke in einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere viskosehydrophile Polymere zur Verhinderung von Dose-Dumping aus der Formulierung entlang des Magen-Darm-Trakts sowohl im nüchternen als auch im nicht-nüchternen Zustand, insbesondere zum Verhindern von mit der Nahrungsmittelaufnahme im Zusammenhang stehendem Dose-Dumping.
  • Der Ausdruck "Freisetzungsmedium" umfaßt, so wie er oben bzw. im Folgenden verwendet wird, alle Arten von flüssigen Medien, in denen der Wirkstoff/die Wirkstoffe aus der hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung freigesetzt werden kann, d.h. beispielsweise in In-vitro-Auflösungsmedien, aber auch in Körperflüssigkeiten, ganz insbesondere in gastrointestinalen Flüssigkeiten.
  • Der Ausdruck "Aufrechterhalten einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung" bedeutet, daß der Wirkstoff/die Wirk stoffe zeitlich langsam, schrittweise, kontinuierlich, über einen längeren Zeitraum, anhaltend oder über einen breiteren Zeitraum aus der Formulierung freigesetzt wird/werden. Der Ausdruck "eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung" bedeutet insbesondere, daß die Formulierung den Wirkstoff nicht unmittelbar nach der oralen Verabreichung freisetzt und daß die Formulierung ein Absenken der Dosierungshäufigkeit ermöglicht, entsprechend der Definition für eine Freisetzung über einen längeren Zeitraum austauschbar mit kontrollierter Freisetzung, gemäß der United States Pharmacopeia 24, S. 2059. Eine Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung, was synonym mit verlängerter Wirkung, anhaltender Freisetzung bzw. Freisetzung über einen längeren Zeitraum ist, wird hier als eine Dosierungsform beschrieben, die eine Verringerung der Dosierungshäufigkeit um einen Faktor von wenigstens zwei oder eine signifikante Erhöhung der Patienten-Compliance oder der therapeutischen Leistung, verglichen mit der einer herkömmlichen Dosierungsform (z.B. als eine Lösung oder eine herkömmliche feste Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung des Arzneimittels) erlaubt.
  • Der Fachmann ist mit dem Ausdruck "Dose-Dumping" gut vertraut; dieser Ausdruck definiert eine plötzliche Freisetzung eines Großteils bzw. des/der gesamten Wirkstoffs/Wirkstoffe, der/die in eine Formulierung, die als Formulierung mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden soll, eingearbeitet ist/sind. Anstatt daß die Freisetzung über einen längeren Zeitraum verteilt erfolgt, wird die gesamte Dosis bzw. wenigsten ein Großteil davon innerhalb eines kurzen Zeitraums freigesetzt. Dies kann je nach Wirkstoff und dessen Wirksamkeit zu ernsten Nebenwirkungen oder sogar dem Tod führen.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende Formulierung eignet sich insbesondere zur Verabreichung eines oder mehrerer Wirkstoffe
    • (a) mit einer kurzen Halbwertszeit im Bereich von 4 bis 8 Stunden oder weniger, die bei der Verabreichung in einer herkömmlichen Zubereitung in Teildosen während des Tages eingenommen werden müssen; oder
    • (b) mit einem engen therapeutischen Index; oder
    • (c) mit einer ausreichenden Absorption entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts; oder
    • (d) mit einer relativ kleinen therapeutisch wirksamen Dosis.
  • Geeignete Wirkstoffe sind die mit einer lokalen physiologischen Wirkung sowie die, die nach oraler Verabreichung eine systemische Wirkung ausüben. Beispiele hierfür sind:
    • – analgetische und entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs, Fentanyl, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Nabumeton, Paracetamol, Piroxicam, Tramadol, COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib und Rofecoxib);
    • – Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin, Verapamil);
    • – antibakterielle und antiprotozoale Mittel (Amoxicillin, Ampicillin, Benzathin-Penicillin, Benzylpenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefprozil, Cefuroximaxetil, Cephalexin, Chloramphenicol, Chloroquin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Doxyxyclin, Erythromycin, Flucloxacillin-Natrium, Halofantrin, Isoniazid, Kanamycinsulfat, Lincomycin, Mefloquin, Minocyclin, Nafcillin-Natrium, Nalidixinsäure, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin-Kalium, Pyrimethamin-Sulfadoxim, Streptomycin);
    • – gerinnungshemmende Mittel (Warfarin);
    • – Antidepressiva (Amitriptylin, Amoxapin, Butriptylin, Clomipramin, Desipramin, Dothiepin, Doxepin, Fluoxetin, Reboxetin, Amineptin, Selegilin, Gepiron, Imipramin, Lithiumcarbonat, Mianserin, Milnacipran, Nortriptylin, Paroxetin, Sertralin; 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on);
    • – Antidiabetika (Glibenclamid, Metformin);
    • – Antiepileptika (Carbamazepin, Clonazepam, Ethosuximid, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Phenobarbiton, Phenytoin, Primidon, Tiagabin, Topiramat, Valpromid, Vigabatrin);
    • – Antipilzmittel (Amphotericin, Clotrimazol, Econazol, Fluconazol, Flucytosin, Griseofulvin, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazolnitrat, Nystatin, Terbinafin, Voriconazol);
    • – Antihistaminika (Astemizol, Cinnarizin, Cyproheptadin, Decarboethoxyloratadin, Fexofenadin, Flunarizin, Levocabastin, Loratadin, Norastemizol, Oxatomid, Promethazin, Terfenadin);
    • – blutdrucksenkende Mittel (Captopril, Enalapril, Ketanserin, Lisinopril, Minoxidil, Prazosin, Ramipril, Reserpin, Terazosin);
    • – Antimuskarinärge Mittel (Atropinsulfat, Hyoscin);
    • – Antineoplastische Mittel und Antimetaboliten (Platinverbindungen wie Cisplatin, Carboplatin; Taxane wie Paclitaxel, Docetaxel; Tecane wie Camptothecin, Irinotecan, Topotecan; Vincaalkaloide wie Vinblastin, Vindecin, Vincristin, Vinorelbin; Nukleosidderivate und Folsäureantagonisten wie 5-Fluoruracil, Capecitabin, Gemcitabin, Mercaptopurin, Thioguanin, Cladribin, Methotrexat; Alkylierungsmittel wie Stickstoffloste, z.B. Cyclophosphamid, Chlorambucil, Chlormethin, Iphosphamid, Melphalan, oder die Nitrosoharnstoffe, z.B. Carmustin, Lomustin, oder andere Alkylierungsmittel, z.B. Busulphan, Dacarbazin, Procarbazin, Thiotepa; Antibiotika wie Dauno rubicin, Doxorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Bleomycin, Dactinomycin, Mitomycin; HER2-Antikörper wie Trastuzumab; Podophyllotoxinderivate wie Etoposid, Teniposid; Farnesyltransferaseinhibitoren; Anthrachinonderivate wie Mitoxantron);
    • – Antimigränemittel (Alniditan, Naratriptan, Sumatriptan);
    • – Arzneimittel gegen Parkinson-Krankheit (Bromocryptinmesylat, Levodopa, Selegilin);
    • – antipsychotische, hypnotische und sedirende Mittel (Alprazolam, Buspiron, Chlordiazepoxid, Chlorpromazin, Clozapin, Diazepam, Flupenthixol, Fluphenazin, Flurazepam, 9-Hydroxyrisperidon, Lorazepam, Mazapertin, Olanzapin, Oxazepam, Pimozid, Pipamperon, Piracetam, Promazin, Risperidon, Selfotel, Seroquel, Sertindol, Sulpirid, Temazepam, Thiothixen, Triazolam, Trifluperidol, Ziprasidon, Zolpidem);
    • – Mittel gegen Schlaganfall (Lubeluzol, Lubeluzoloxid, Riluzol, Aptiganel, Eliprodil, Remacemid);
    • – Antitussiva (Dextromethorphan, Laevodropropizin);
    • – antivirale Mittel (Acyclovir, Ganciclovir, Lovirid, Tivirapin, Zidovudin, Lamivudin, Zidovudin + Lamivudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Abacavir, Lopinavir, Amprenavir, Nevirapin, Efavirenz, Delavirdin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Adefovir, Hydroxyharnstoff);
    • – Beta-Blocker (Atenolol, Carvedilol, Metoprolol, Nebivolol, Propanolol);
    • – inotrope Herzmittel (Amrinon, Digitoxin, Digoxin, Milrinon);
    • – Corticosteroide (Beclomethasondipropionat, Betamethason, Budesonid, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon);
    • – Desinfektionsmittel (Chlorhexidin);
    • – Diuretika (Acetazolamid, Frusemid, Hydrochlorothiazid, Isosorbid);
    • – Enzyme;
    • – essentielle Öle (Anethol, Anisöl, Kümmel, Cardamom, Kassiaöl, Cineol, Zimtöl, Nelkenöl, Korianderöl, entmentholisiertes Minzöl, Dillöl, Eukalyptusöl, Eugenol, Ingwer, Zitronenöl, Senföl, Neroliöl, Muskatnußöl, Orangenöl, Pfefferminze, Salbei, Grüne Minze, Terpineol, Thymian);
    • – Magen-Darm-Mittel (Cimetidin, Cisaprid, Cleboprid, Diphenoxylat, Domperidon, Famotidin, Lansoprazol, Loperamid, Loperamidoxid, Mesalazin, Metoclopramid, Mosaprid, Nizatidin, Norcisaprid, Olsalazin, Omeprazol, Pantoprazol, Perprazol, Prucaloprid, Rabeprazol, Ranitidin, Ridogrel, Sulphasalazin);
    • – Hämostatika (Aminocapronsäure);
    • – lipidregulierdende Mittel (Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Probucol, Simvastatin);
    • – Lokalanästhetika (Benzocain, Lignocain);
    • – Opioid-Analgetika (Buprenorphin, Codein, Dextromoramid, Dihydrocodein, Hydrocodon, Oxycodon, Morphium);
    • – Parasympathomimetika und Antidemenzmittel (AIT-082, Eptastigmin, Galanthamin, Metrifonat, Milamelin, Neostigmin, Physostigmin, Tacrin, Donepezil, Rivastigmin, Sabcomelin, Talsaclidin, Xanomelin, Memantin, Lazabemid);
    • – Peptide und Proteine (Antikörper, Becaplermin, Cyclosporin, Erythropoietin, Immunoglobuline, Insulin);
    • – Sexualhormone (Östrogene: konjugierte Östrogene, Ethinyloestradiol, Mestranol, Oestradiol, Oestriol, Oestron; Progestogene; Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, 17-Deacetylnorgestimat, Desogestrel, Dienogest, Dydrogesteron, Ethynodioldiacetat, Gestoden, 3-Ketodesogestrel, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxy Progesteronacetat, Megestrol, Norethindron, Norethindronacetat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethynodrel, Norgestimat, Norgestrel, Norgestrienon, Proge steron, Quingestanolacetat);
    • – stimulierende Mittel (Sildenafil);
    • – gefäßerweiternde Mittel (Amlodipin, Buflomedil, Amylnitrit, Diltiazem, Dipyridamol, Glyceryltrinitrat, Isosorbiddinitrat, Lidoflazin, Molsidomin, Nicardipin, Nifedipin, Oxpentifyllin, Pentaerythrittetranitrat);
    deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze enthalten die Säureadditionssalzformen, die sich zweckmäßigerweise erhalten lassen, indem man die Basenform des Wirkstoffs mit entsprechenden organischen und anorganischen Säuren behandelt.
  • Ein acides Proton enthaltende Wirkstoffe lassen sich durch Behandeln mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre nicht-toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen.
  • Der Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Solvate, die von den Wirkstoffen gebildet werden können. Beispiele für solche Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Zu den N-Oxidformen der Wirkstoffe zählen die Wirkstoffe, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu dem sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Der Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Wirkstoffe aufweisen können. Insbesondere können sterogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen, und Wirkstoffe mit einer oder mehreren Doppelbindngen können die E- oder Z-Konfiguration haben.
  • Eine interessante Gruppe von Wirkstoffen sind die oben beschriebenen, mit der Maßgabe, daß Salbutamol, Isosorbid-5-mononitrat, Dihydroergotamin, Vitamin B12, konjugierte Östrogene, Acetylsalicylsäure, Fluorid, Miconazol und Triamcinolon ausgenommen sind.
  • Eine andere interessante Gruppe von Wirkstoffen sind die oben beschriebenen, mit der Maßgabe, daß Salbutamol, Isosorbid-5-mononitrat, Dihydroergotamin, Vitamin B12, konjugierte Östrogene, Acetylsalicylsäure, Fluorid, Miconazol, Triamcinolon, Acyclovir, Lamotrigin und Acetaminophen in Kombination mit Diphenhydramin ausgenommen sind.
  • Angesichts des Vorhandenseins eines oder mehrerer Wirkstoffe betrifft die vorliegende Erfindung auch eine wie oben beschriebene hydrophile Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zur Verwendung als Medizin.
  • Wie oben beschrieben enthält die vorliegende Formulierung vorgelatinisierte Stärke. Bei vorgelatinisierter Stärke handelt es sich um ein leicht verfügbares Produkt, das sich durch Vorkochen und Trocknen von Stärken herstellen läßt. Es findet in der Nahrungsmittelindustrie eine weit verbreitete Anwendung, wobei es nach Rekonstituieren in Wasser Viskosepasten liefert.
  • Eine Vorgelatinisierung läßt sich erzielen durch:
    • • Sprühtrocknen: Auf diese Weise hergestellte vorgelatinisierte Stärken bestehen aus hohlen Kugeln, gewöhnlich mit einer im Zentrum eingeschlossenen Luftzelle. Sie werden hergestellt, indem man die Stärke zunächst im Wasser kocht und die heiße Paste dann in eine Trockenkammer bzw. einen Trockenturm sprüht;
    • • Walzentrocknen: Auf diese Weise hergestellte vorgelatinisierte Stärken bestehen aus Partikeln, die wie durchsichtige, flache, unregelmäßig geformte Plättchen aussehen. Im allgemeinen werden diese Produkte gleichzeitig auf beheizten Rollen gekocht und getrocknet, wobei man entweder ein eng benachbartes Paar von Quetschwalzen oder eine einzelne Walze mit einem dicht darüber angebrachten Schabemesser verwendet. In beiden Fällen erhält man papierdünne Flocken, die dann zur Mesh-Größe vermahlen werden;
    • • Extrusion oder Trommeltrocknen: Auf diese Weise hergestellte vorgelatinisierte Stärken bestehen aus einzelnen Teilchen, die viel dicker und unregelmäßiger als walzengetrocknete Produkte sind. Das Trommeltrocknen ist ähnlichen dem Walzentrocknen, wobei allerdings eine dickere Schicht an Stärkepaste auf die beheizten Walzen aufgetragen wird und das getrocknete Produkt dann zur gewünschten Partikelgröße vermahlen wird. Beim Extrusionsverfahren wird angefeuchtete Stärke unter sehr hohen Scherkräften durch eine supererhitzte Kammer gezwängt und dann durch Entlüften bei Atmosphärendruck explodiert und gleichzeitig getrocknet.
  • Eine bevorzugte Form vorgelatinisierter Stärke ist trommelgetrocknete wachsartige Maisstärke, erhältlich von Cerestar Benelux BV (Breda, Niederlande).
  • Der Gewichtsprozentsatz an vorgelatinisierter Stärke in der hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis weniger als 80 Gew.-%, besonders bevorzugt von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt von etwa 5 Gew.-%.
  • Die hydrophilen Polymere, aus denen die Matrix mit kontrollierter Freisetzung besteht, setzen den Wirk stoff/die Wirkstoffe vorzugsweise schrittweise, langsam und kontinuierlich frei. Nach der Verabreichung quellen sie beim Kontakt mit wäßriger Flüssigkeit auf, was zu einer viskosen, die Freisetzung des Arzneimittels steuernden Gelschicht führt. Die Viskosität der Polymere liegt vorzugsweise im Bereich von 150 bis 100 000 mPa·s (scheinbare Viskosität einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C). Beispiele für solche Polymere sind
    • – Alkylcellulosen wie Methylcellulose;
    • – Hydroxyalkylcellulosen, beispielsweise Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose;
    • – Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose;
    • – Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulose;
    • – Alkalisalze von Carboxyalkylcellulosen wie Natriumcarboxymethylcellulose;
    • – Carboxyalkylalkylcellulosen wie Carboxymethylethylcellulose;
    • – Carboxyalkylcelluloseester;
    • – andere natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polysaccharide wie Algensäure, deren Alkali- und Ammoniumsalze, Carrageenane, Galactomannane, Tragcanthgummi, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi, Xanthangummi, Stärken, Pektinen wie Natriumcarboxymethylamylopectin, Chitinderivaten wie Chitosan, Polyfructanen, Inulin;
    • – Polyacrylsäuren und deren Salze;
    • – Polymethacrylsäuren und deren Salze, Methacrylatcopolymere;
    • – Polyvinylalkohol;
    • – Polyvinylpyrrolidon, Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat;
    • – Kombinationen von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon;
    • – Polyalkylenoxide wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid.
  • Bevorzugte hydrophile Polymere sind Polysaccharide, insbesondere Cellulosederivate und ganz besonders Celluloseetherderivate.
  • Die am meisten bevorzugten Celluloseetherderivate sind Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
  • Verschiedene Viskositätsgrade von Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose sind im Handel erhältlich.
  • Die für die vorliegende Erfindung verwendete Hydroxypropylmethylcellulose hat vorzugsweise einen Viskositätsgrad im Bereich von etwa 3500 mPa·s bis etwa 100 000 mPa·s, insbesondere im Bereich von etwa 4000 mPa·s bis etwa 20 000 mPa·s, und ganz insbesondere einen Viskositätsgrad von etwa 6500 mPa·s bis etwa 15 000 mPa·s (scheinbare Viskosität einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C), z.B. Hypromellose 2208 (DOW, Antwerpen, Belgien).
  • Bevorzugt ist Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität von unter 1500 mPa·s. (scheinbare Viskosität einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C), insbesondere Hydroxypropylcellulose mit einer Viskosität im Bereich von etwa 150 bis etwa 700 mPa·s., vorzugsweise von 200 bis 600 mPa·s, z.B. Klucel EF® (Hercules, Wilminton, USA).
  • Das kontrollierte pharmacokinetische Freisetzungsprofil der Zubereitung wird hauptsächlich durch die viskosen hydrophilen Polymere, aus denen die Matrix besteht, bereitgestellt. Das Freisetzungsprofil läßt sich in Anhängigkeit von der in der Zubereitung verarbeiteten Menge an Polymeren einstellen. Vorzugsweise liegt die Menge an viskosem hydrophilem Polymer in der vorlie genden Formulierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 80 Gew.-%. Darüber hinaus beeinflußt bei Verwendung einer Kombination von Polymeren auch das Verhältnis der Polymere das Freisetzungsprofil der Zubereitung. Verwendet man beispielsweise ein oder mehrere hydrophile Polymere, vorzugsweise Cellulosederivate, ganz besonders Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, so liegt der Anteil an Hydroxypropylmethylcellulose vorzugsweise im Bereich von 0 bis etwa 16 Gew.-%; der Anteil an Hydroxypropylcellulose liegt vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 25 Gew.-% und etwa 62 Gew.-%. Das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose liegt vorzugsweise im Bereich von 1:5 bis 5:1, besonders bevorzugt von 1:1 bis 5:1 und am meisten bevorzugt von 3:1 bis 5:1.
  • Eine Kombination verschiedener Polymere bietet die Möglichkeit, verschiedene Mechanismen, durch die der Wirkstoff/die Wirkstoffe aus der Matrix freigesetzt wird/werden, zu kombinieren. Eine solche Kombination macht es leichter, das pharmacokinetische Freisetzungsprofil der Zubereitung nach Belieben zu steuern. Wie oben erwähnt, gibt es drei Hauptmechanismen, durch die ein Wirkstoff aus einer hydrophilen Matrix freigesetzt werden kann: Auflösung, Erosion und Diffusion. Ein Wirkstoff wird durch den Auflösungsmechanismus freigesetzt, wenn er in einem Matrixnetzwerk eines löslichen Polymers homogen dispergiert ist. Das Netzwerk löst sich im Magen-Darm-Trakt allmählich auf und setzt dabei allmählich seine Ladung frei. Das Matrixpolymer kann auch langsam von der Matrixoberfläche her erodiert werden, wobei im Laufe der Zeit ebenfalls der Wirkstoff freigesetzt wird. Ist ein Wirkstoff in einer Matrix eingearbeitet, die aus einem unlöslichen Polymer besteht, so wird er durch Diffusion freigesetzt: die gastrointestinalen Flüssigkeiten dringen in die unlösliche, schwammartige Matrix ein und diffundieren beladen mit Arzneimittel wieder heraus.
  • Die Freisetzung eines oder mehrerer Wirkstoffe aus einer Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose enthaltenden Matrix findet über einen kombinierten Satz von Freisetzungsmechanismen statt. Aufgrund der höheren Löslichkeit von Hydroxypropylmethylcellulose verglichen mit Hydroxypropylcellulose wird erstere allmählich aufgelöst und aus der Matrix erodiert, während letztere mehr als eine schwammähnliche Matrixform wirkt, die den Wirkstoff hauptsächlich durch Diffusion freisetzt.
  • Neben Wirkstoff/Wirkstoffen, hydrophilen Polymeren und vorgelatinisierter Stärke kann die Formulierung der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls auch pharmazeutisch unbedenkliche Formulierungsmittel zur Förderung der Herstellung, der Komprimierbarkeit, des Aussehens und des Geschmacks der Zubereitung enthalten. Zu diesen Formulierungsmitteln zählen beispielsweise Verdünnungsmittel bzw. Füllstoffe, Gleitmittel, Bindemittel, Granuliermittel, Antibackmittel, Schmierstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe.
  • Der Füllstoff kann aus löslichen Füllstoffen, beispielsweise Saccharose, Lactose, Trehalose, Maltose, Mannit, Sorbit, Inulin, und aus unlöslichen Füllstoffen, beispielsweise Dicalcium- oder Tricalciumphosphat, Talkum, ausgewählt sein. Ein interessanter Füllstoff ist Lactose, insbesondere Lactose-monohydrat. Es können verschiedene Lactosegrade verwendet werden. Ein bei der vorliegenden Erfindung vorzugsweise verwendeter Lactosetyp ist Lactose-monohydrat 200 Mesh (DMV, Veghel, Niederlande). Vorzugsweise Verwendung finden kann auch ein anderes Lactose-monohydrat, Lactose-Monohydrat des Typs DCL 11 (DMV, Veghel, Niederlande). Die Bezeichnung DCL bezieht sich auf "Direct Compression Lactose". Die Nummer 11 ist die Referenznummer des Herstellers. Dieser Lactosetyp ist dadurch gekennzeichnet, daß 98 Gew.-% der Partikel einen Durchmesser kleiner als 250 μm, 30 Gew.-% bis 60 Gew.-% der Partikel einen Durchmesser von 100 μm und höchstens 15 Gew.-% der Partikel einen Durchmesser von kleiner als 45 μm aufweisen.
  • Der Anteil an Füllstoffen liegt im Bereich von etwa 6 Gew.-% bis etwa 54 Gew.-%.
  • Von den gegebenenfalls vorhandenen Formulierungsmitteln, die weiterhin in der Matrixformulierung vorliegen können, seien Mittel wie Polyvidon; Stärke; Gummi Arabicum; Gelatine; Seealgenderivate, z.B. Algensäure, Natrium- und Calciumalginat; Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit nützlichen Bindungs- und Granulierungseigenschaften; Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, Stärke oder Talkum; Schmierstoffe wie Magnesiumstearat und/oder -palmitat, Calciumstearat, Sterinsäure, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Natrium- oder Magnesiumlaurylsulfat; Antihaftmittel wie Talkum und Maisstärke erwähnt.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen pharmazeutisch unbedenklichen Formulierungsmitteln kann man in die vorliegende Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zum Verbessern der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs/der Wirkstoffe auch Cyclodextrine oder Derivate davon aufnehmen. Zu diesem Zweck kann die empfohlene Menge an Cyclodextrin oder an Derivaten davon eine entsprechende Menge an Füllstoff ersetzen.
  • Freisetzung von Arzneimittel aus einer oralen festen Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung und die anschließende Resorption des Arzneimittels aus dem Magen-Darm-Trakt in den Blutkreislauf hängt von der Auflösungsgeschwindigkeit ab und kann langsam und unregelmäßig sein, insbesondere bei gering wasserlöslichen, wenig wasserlöslichen, sehr wenig wasserlöslichen, praktisch wasserunlöslichen und wasserunlös lichen Arzneimitteln, wie sie gemäß United States Pharmacopeia 24, S. 10 definiert sind.
  • Bei Arzneimitteln mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit kann die Freisetzung des Arzneimittels aus der Dosierungsform und die anschließende Resorption in den Blutkreislauf während der Passage der Dosierungsform entlang des Magen-Darm-Trakts schwanken. Dies ist von Relevanz insbesondere bei alkalischen Arzneimitteln, die eine mit zunehmendem pH-Wert abnehmende Löslichkeit zeigen. Bei der Passage durch den Magen-Darm-Trakt verweilt die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung einen beträchtlichen Zeitraum im unteren Teil des Traktes (Ileum und Colon), wobei der durchschnittliche pH-Wert des Lumeninhalts sich von 7,5 (Ileum) über 6,4 (rechtes Colon) auf 7,0 (linkes Colon) ändert (Evans et al., Gut, 29, 1035-1041, 1988; Wilson und Washington, in Physiological Pharmaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex, UK, S. 21-36, 1989). Dieser höhere pH-Wert im unteren Teil des Magen-Darm-Trakts kann, verglichen mit dem oberen Teil, zu einer Abnahme der Löslichkeit des alkalischen Arzneimittels führen, was eine geringere Arzneimittelfreisetzung aus der Dosierungsform und somit eine niedrigere und langsamere Arzneimittelresorption zur Folge hat.
  • Cyclodextrine bzw. deren Derivate sind allgemein als Komplexbildner bekannt. Indem man in die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung einen Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplex einarbeitet, lassen sich die Auflösungsgeschwindigkeit und somit die Resorptionscharakteristika von gering wasserlöslichen, wenig wasserlöslichen, sehr wenig wasserlöslichen, praktisch wasserunlöslichen oder wasserunlöslichen Arzneimitteln oder Arzneimitteln mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit verbessern. Insbesondere erhält man eine schnellere oder gleichmäßigere Freisetzung dieser Arzneimittel; vorzugsweise ist die erhaltene Freisetzung nullter Ordnung. Neben der die Auflösungsgeschwindigkeit ver bessernden Funktion kann das Cyclodextrin bzw. Derivate davon auch als erodierendes Element der vorliegenden Erfindung wirken.
  • Zu den bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Cyclodextrinen zählen die pharmazeutisch unbedenklichen und unsubstituierten oder substituierten Cyclodextrine aus dem Stand der Technik, insbesondere α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder die pharmazeutisch unbedenklichen Derivate davon.
  • Zu den substituierten Cyclodextrinen, die bei der Erfindung verwendet werden können, zählen die im US-Patent Nr. 3,459,731 beschriebenen Polyether. Allgemein setzt man unsubstituierte Cyclodextrine mit einem Alkylenoxid vorzugsweise unter Überdruck und bei einer erhöhten Temperatur in Gegenwart eines alkalischen Katalysators um.
  • Da Hydroxyeinheiten des Cyclodextrins durch ein Alkylenoxid substituiert werden können, das selbst wiederum mit einem anderen Molekül eines Alkylenoxids reagieren kann, verwendet man als Maß für die durchschnittliche Molzahl des substituierenden Mittels pro Glukoseeinheit die durchschnittliche molare Substitution (MS). Die MS kann größer als 3 sein und hat theoretisch keine Obergrenze.
  • Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, bei denen der Wasserstoff eines oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-Alkyl, Carboxy-C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl-C1-6-Alkyl oder gemischte Ether davon ersetzt ist. Solche substituierten Cyclodextrine sind insbesondere Ether, bei denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrinhydroxygruppen durch C1-3-Alkyl, Hydroxy-C2-4-alkyl oder Carboxy-C1-2-alkyl oder insbesondere durch Methyl, Ethyl, Hyroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl ersetzt ist.
  • Bei den obigen Definitionen soll der Ausdruck "C1-2-Alkyl" gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methyl oder Ethyl einschließen; der Ausdruck "C1-3-Alkyl" soll geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließen, einschließlich den für den Ausdruck "C1-2-Alkyl" beschriebenen und 1-Methylethyl, Propyl; der Ausdruck "C2-4-Alkyl" soll geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl und dergleichen einschließen; der Ausdruck "C1-6-Alkyl" soll geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich den für die oben erwähnten Ausdrücke beschriebenen und Pentyl, Hexyl und dergleichen einschließen.
  • Solche Ether lassen sich darstellen, indem man das Ausgangscyclodextrin mit einem geeigneten O-Alkylierungsmittel oder einer Mischung solcher Mittel in einer solchen Konzentration, daß man den gewünschten Cyclodextrinether erhält, umsetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Bei solchen Ethern ist der Substitutionsgrad (SG) die durchschnittliche Anzahl an substituierten Hydroxyfunktionen pro Glukoseeinheit, wobei der SG sich somit auf drei oder weniger beläuft.
  • Bei den für die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Cyclodextrinderivaten liegt der SG vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere von 0,3 bis 2, ganz insbesondere von 0,3 bis 1, und die MS liegt im Bereich von 0,125 bis 10, insbesondere von 0,3 bis 3 und ganz insbesondere von 0,3 bis 1,5.
  • Von besonderem Nutzen für die vorliegende Erfindung sind die β-Cyclodextrinether, zum Beispiel Dimethyl-β-cyclodextrin, wie in Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 8, S. 577-578 von M. Nogradi (1984) beschrieben, und Polyether, z.B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin. Bei einem solchen Alkylether kann es sich um einen Methylether mit einem Substitutionsgrad von etwa 0,125 bis 3, z.B. etwa 0,3 bis 2, handeln. Ein solches Hydroxypropylcyclodextrin kann beispielsweise durch die Umsetzung von β-Cyclodextrin mit Propylenoxid gebildet werden und einen MS-Wert von etwa 0,125 bis 10, z.B. etwa 0,3 bis 3, aufweisen.
  • Ein anderer geeigneter Typ substituierter Cyclodextrine sind Sulfobutylcyclodextrine. Dieser Typ wird auch für die vorliegende Erfindung vorgesehen.
  • Bei dem für die vorliegende Erfindung vorzugsweise verwendeten Cyclodextrin handelt es sich um β-Cyclodextrin und ganz besonders Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, aufgrund seiner hohen Wasserlöslichkeit.
  • Das Verhältnis von Cyclodextrin zu Wirkstoff kann in weiten Bereichen schwanken. Es hängt ab vom Wirkstoff bzw. dem verwendeten Cyclodextrin, dem gewünschten Auflösungsprofil, der Löslichkeit des Cyclodextrins und des Wirkstoffs in dem zum Herstellen der Cyclodextrin-Wirkstoff-Mischung verwendeten Lösungsmittel, wie im folgenden Beschrieben. Vorzugsweise wendet man ein Verhältnis von wenigstens 1:1 an, obwohl auch niedrigere Verhältnisse nicht ausgeschlossen sind.
  • Die Verwendung einer Mischung von Cyclodextrinen, entweder von verschiedenen Typen (α, β, γ) oder mit verschiedenen Substitutionen (2-Hydroxypropyl oder Methyl) oder verschiedenen Substitutionsgraden, wird für die vorliegende Erfindung ebenfalls vorgesehen.
  • Zum Einarbeiten der Cyclodextrine bzw. deren Derivate in die vorliegende Formulierung mit kontrollierter Freisetzung mischt man zuerst das Cyclodextrin vorzugsweise innig mit dem Wirkstoff/den Wirkstoffen und mischt diese innige Mischung anschließend mit den restlichen Komponenten der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung.
  • Zum Herstellen der innigen Mischung von Cyclodextrin und Wirkstoff/Wirkstoffen lassen sich verschiedene Verfahren anwenden, einschließlich
    • a) ein einfaches Mischverfahren, bei dem die beiden Komponenten in einem geeigneten Mischer, z.B. einem Turbula-Mischer (Willy A. Bachoven Maschinenfabrik, Basel, Schweiz) physisch gemischt werden;
    • b) ein Kugelmahlverfahren, bei dem die beiden Komponenten zusammengebracht und in einer geeigneten Kugelmühle (Retsch GmbH & Co, Haan, Deutschland) gemahlen werden;
    • c) ein Trockenkompaktierverfahren, bei dem das Cyclodextrin und der Wirkstoff/die Wirkstoffe in einem geeigneten Mischer gemischt werden. Die so erhaltene Mischung wird dann in einen Kompaktor, z.B. einen Polygran-3W-Kompaktor (Gerteis, Jona, Schweiz) gegeben, und die so erhaltenen Agglomerate, z.B. Blätter oder Platten, werden dann zerkleinert;
    • d) ein festes Dispersionsverfahren. Der im folgenden verwendete Ausdruck "eine feste Disperion" definiert ein System im festen Zustand (im Gegensatz zu einem flüssigen oder gasförmigen Zustand), das wenigstens zwei Komponenten enthält, im vorliegenden Fall den Wirkstoff/die Wirkstoffe und das Cyclodextrin, wobei eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig in der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten (falls zusätzliche pharmazeutisch unbedenkliche, allgemein im Stand der Technik bekannte Formulierungsmittel wie Weichmacher, Konservierungsstoffe und dergleichen vorhanden sind) dispergiert ist. Ist die Dispersion der Komponenten so, daß das System chemisch und physikalisch einheitlich bzw. durch und durch homogen ist oder, thermodynamisch definiert, aus einer Phase besteht, so wird eine solche feste Dispersion im folgenden als "feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die darin vorhandenen Komponenten gewöhnlich den Organismen, an die sie verabreicht werden, leicht bioverfügbar sind. Dieser Vorteil läßt sich wahrscheinlich dadurch erklären, daß diese festen Lösungen leicht flüssige Lösungen bilden können, wenn sie mit einem flüssigen Medium wie den gastrointestinalen Säften in Kontakt kommen. Die leichte Löslichkeit läßt sich wenigstens teilweise der Tatsache zuschreiben, daß die für das Inlösungbringen der Komponenten aus einer festen Lösung erforderliche Energie weniger ist als die, die für das Inlösungbringen von Komponenten aus einer kristallinen oder mikrokristallinen festen Phase erforderlich ist.
  • Der Ausdruck "eine feste Dispersion" umfaßt auch Dispersionen, die weniger homogen sind als feste Lösungen. Solche Dispersionen sind nicht durch und durch chemisch und physikalisch einheitlich oder umfassen mehr als eine Phase. Der Ausdruck "eine feste Dispersion" bezieht sich beispielsweise auch auf ein System, das Domänen bzw. kleine Regionen aufweist, in denen ein amorpher, mikrokristalliner oder kristalliner Wirkstoff bzw. amorphe, mikrokristalline oder kristalline Wirkstoffe oder amorphes, mikrokristallines oder kristallines Cyclodextrin oder beide mehr oder weniger gleichmäßig in einer anderen Cyclodextrin oder Wirkstoff/Wirkstoffe oder eine feste Wirkstoff/Wirkstoffe und Cyclodextrin enthaltende Lösung enthaltenden Phase dispergiert sind. Bei diesen Domänen handelt es sich um Regionen innerhalb der festen Dispersion, die sich durch eine physikalische Eigenschaft unterscheiden, klein sind und gleichmäßig und statistisch über die feste Dispersion verteilt sind.
  • Zur Herstellung von festen Dispersionen gibt es verschiedene Verfahren einschließlich der Schmelzextrusion, der Sprühtrocknung, der Gefriertrocknung und der Lösungseindampfung, wobei letztere bevorzugt ist.
  • Das Lösungseindampfungsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Auflösen des Wirkstoffs/der Wirkstoffe und des Cyclodextrins in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol oder Mischungen davon, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur;
    • b) Abdampfen des Lösungsmittels der unter a) erhaltenen Lösung, gegebenenfalls im Vakuum. Die Lösung kann auch auf eine große Oberfläche gegossen werden, so daß sich ein dünner Film bildet und das Lösungsmittel daraus abdampft.
  • Bei dem Sprühtrocknungsverfahren werden die beiden Komponenten ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und die so erhaltene Lösung wird dann durch die Düse eines Sprühtrockners gesprüht, worauf das Lösungsmittel aus den so erhaltenen Tröpfchen bei erhöhter Temperatur abgedampft wird.
  • Bei dem Gefriertrocknungsverfahren werden das Cyclodextrin und der Wirkstoff/die Wirkstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Diese Mischung wird dann gefroren, indem man das Lösungsmittel im Vakuum und unter Zufuhr von Sublimationshitze absublimiert, wobei die gebildeten Dämpfe kontinuierlich entfernt werden. Der so erhaltene gefriergetrocknete Feststoff kann einem zweiten Trocknungsverfahren bei erhöhter Temperatur unterzogen werden.
  • Das Schmelzextrusionsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Mischen des Wirkstoffs/der Wirkstoffe und des Cyclodextrins,
    • b) gegebenenfalls Mischen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
    • c) Erhitzen und Vermengen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
    • d) Zwängen der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen; und
    • e) Abkühlen der Schmelze bis zum Erstarren.
  • Die Ausdrücke "Schmelze" und "Schmelzen" sollten breit ausgelegt werden. Diese Ausdrücke bezeichnen nicht nur den Übergang von einem festen Zustand in einen flüssigen Zustand; sie können sich auch auf einen Übergang in einen glasartigen Zustand oder einen gummiartigen Zustand beziehen, wobei es möglich ist, daß eine Komponente der Mischung mehr oder weniger homogen in die andere eingebettet wird. In bestimmten Fällen wird eine Komponente schmelzen und die andere Komponente(n) wird/werden sich in der Schmelze unter Ausbildung einer Lösung, die beim Abkühlen eine feste Lösung mit vorteilhaften Auflösungseigenschaften bilden kann, lösen.
  • Nach der Herstellung der oben beschriebenen festen Dispersionen kann man die erhaltenen Produkte gegebenenfalls mahlen und sieben.
  • Es versteht sich, daß ein Fachmann dazu in der Lage sein wird, die Verfahrensparameter für die Herstellung für die oben beschriebene innige Mischung von Wirkstoff/Wirkstoffen und Cyclodextrin, wie z.B. das am besten geeignete Lösungsmittel, die Arbeitstemperatur, die Art von verwendetem Gerät, die Mischgeschwindigkeit und die Mahlgeschwindigkeit, die Sprühtrocknungsgeschwindigkeit, die Gefriergeschwindigkeit, die Sublimationsgeschwindigkeit, die Durchsatzrate im Schmelzextruder und dergleichen zu optimieren.
  • Anstelle von Cyclodextrinen oder Derivaten davon kann man zur Herstellung der oben beschriebenen innigen Mischung mit dem Wirkstoff/den Wirkstoffen auch andere wasserlösliche Polymere verwenden. Geeignete wasserlösliche Polymere haben, wenn sie bei 20°C zu 2% (w/v) in einer wäßrigen Lösung gelöst werden, eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s, besonders bevorzugt von 1 bis 700 mPa·s und ganz besonders bevorzugt von 1 bis 100 mPa·s. Das wasserlösliche Polymer kann beispielsweise aus der aus den folgenden Komponenten bestehenden Gruppe ausgewählt werden
    • – Alkylcellulosen wie Methylcellulose,
    • – Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose,
    • – Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydoxypropylmethylcellulose,
    • – Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulose,
    • – Alkalisalze von Carboxyalkylcellulosen wie Natriumcarboxymethylcellulose,
    • – Carboxyalkylalkylcellulosen wie Carboxymethylethylcellulose,
    • – Carboxyalkylcelluloseestern,
    • – Stärken,
    • – Pectine wie Natriumcarboxymethylamylopectin,
    • – Chitinderivate wie Chitosan,
    • – Di-, Oligo- und Polysaccharide wie Trehalose, Algensäure, Alkali- und Ammoniumsalze davon, Carrageenane, Galactomannane, Tragant, Agar-Agar, Gummi Arabicum, Guar Gum und Xanthan,
    • – Polyacrylsäuren und deren Salze,
    • – Polymethacrylsäuren und deren Salze und Ester, Methacrylatcopolymere,
    • – Polyvinylalkohol,
    • – Polyvinylpolidon, Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat,
    • – Kombinationen von Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol,
    • – Polyalkylenoxide wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid.
  • Eine interessante Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist:
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Viskoses hydrophiles Polymer/ 0,01-80 Gew.-%
    viskose hydrophile Polymere
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-< 80 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
    oder
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Viskoses hydrophiles Polymer/ 0,01-80 Gew.-%
    viskose hydrophile Polymere enthaltend
    Hydroxypropylcellulose
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-< 80 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
  • Eine andere interessante Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist:
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Viskoses hydrophiles Polymer/ 0,01-80 Gew.-%
    viskose hydrophile Polymere
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-15 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
    oder
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Viskoses hydrophiles Polymer/ 0,01-80
    viskose hydrophile Polymere enthaltend
    Hydroxypropylcellulose
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-15 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
  • Noch eine interessante Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist:
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Viskoses hydrophiles Polymer/ 0,01-80 Gew.-%
    viskose hydrophile Polymere
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-5 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
    oder
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Viskoses hydrophiles Polymer/ 0,01-80 Gew.-%
    viskose hydrophile Polymere enthaltend
    Hydroxypropylcellulose
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-5 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
  • Noch eine weitere interessante Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist:
    Wirkstoff/Wirkstoffe 0,01-50 Gew.-%
    Hydroxypropylcellulose 25-62 Gew.-%
    Hydroxypropylmethylcellulose 0-16 Gew.-%
    Vorgelatinisierte Stärke 0,01-5 Gew.-%
    Pharmazeutisch unbedenkliche ad 100 Gew.-%
    Formulierungsmittel
  • Die Matrixformulierung mit kontrollierter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird im allgemeinen nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
    • (1.a) ein oder mehrere Wirkstoffe, vorgelatinisierte Stärke, ein oder mehrere viskose hydrophile Polymere und gegebenenfalls ein Teil oder alle der pharmazutisch unbedenklichen Formulierungsmittel werden gemischt;
    • (1.b) die unter (1.a) hergestellte Pulvermischung wird durch einen Kompaktor gegeben, wodurch man Platten erhält;
    • (1.c) die so erhaltenen Platten werden zerkleinert und gesiebt, wodurch man ein Granulat erhält;
    • (1.d) das so erhaltene Granulat wird gegebenenfalls bis zur Homogenität mit den gesamten bzw. den restlichen pharmazeutisch unbedenklichen Formulierungsmitteln gemischt.
  • Handelt es sich bei dem Wirkstoff/den Wirkstoffen um ein gering wasserlösliches, wenig wasserlösliches, sehr wenig wasserlösliches, praktisch wasserunlösliches oder wasserunlösliches Arzneimittel oder ein Arzneimittel mit einer vom pH-Wert abhängigen Löslichkeit, insbesondere ein alkalisches Arzneimittel, so kann man den Wirkstoff/die Wirkstoffe als innige Mischung mit Cyclodextrin oder Derivaten davon oder einem anderen wie oben beschriebenen wasserlöslichen Polymer in die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung einarbeiten. In diesem Fall umfaßt die Herstellung der vorliegenden Formulierung mit kontrollierter Freisetzung einen zusätzlichen ersten Schritt, nämlich
    • (2.a) ein oder mehrere Wirkstoffe und das wasserlösliche Polymer werden innnig gemischt;
    • (2.b) die unter (2.a) hergestellte innige Mischung wird mit vorgelatinisierter Stärke, einem oder mehreren viskosen hydrophilen Polymeren und gegebenenfalls einem Teil oder allen der pharmazutisch unbedenklichen Formulierungsmittel gemischt;
    • (2.c) die unter (2.b) hergestellte Pulvermischung wird durch einen Kompaktor gegeben, wodurch man Platten erhält;
    • (2.d) die so erhaltenen Platten werden zerkleinert und gesiebt, wodurch man ein Granulat erhält;
    • (2.e) das so erhaltene Granulat wird gegebenenfalls bis zur Homogenität mit den gesamten bzw. den restlichen pharmazeutisch unbedenklichen Formulierungsmitteln gemischt.
  • Die durch das oben beschriebene Verfahren erhaltene Formulierung kann zur Herstellung einer Dosierungsform, insbesondere einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung, verwendet werden. Eine bevorzugte Dosierungsform ist eine feste Dosierungsform, insbesondere eine orale feste Dosierungsform und ganz insbesondere eine Tablette oder eine Kapsel, z.B. eine mit aus der Formulierung der vorliegenden Erfindung erhaltenen Pellets gefüllte Kapsel. Die Tablette läßt sich durch Tablettieren der aus den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen fertigen Mischung, d.h. der sich aus (1.d) bzw. (2.e) ergebenden Mischung, in einer Tablettiermaschine nach dem Stand der Technik erhalten.
  • Bei dem in Schritt (1.b) bzw. (2.c) des oben beschriebenen Verfahrens erwähnten Kompaktor handelt es sich um einen Apparat, bei dem die Pulvermischung zwischen zwei Walzen, die auf die Pulvermischung Druck ausüben, durchgeführt wird. Auf diese Weise wird die Mischung kompaktiert, und es werden Blätter bzw. Platten gebildet. Kompaktoren sind im Handel erhältlich, beispielsweise von Gerteis (Jona, Schweiz), z.B. ein Polygran-3W-Kompaktor.
  • Ein Fachmann kann die obige allgemeine Route zur Herstellung der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung modifizieren, beispielsweise indem er in anderen als den oben angegebenen Stufen bestimmte Inhaltsstoffe zusetzt.
  • Alternativ zu der oben beschriebenen Route zur Herstellung mit Kompaktierschritt läßt sich die oben beschriebene Mischung auch durch direktes Komprimieren tablettieren. Bei dem Verfahren der direkten Komprimierung werden Hohlformen bzw. Matrizen in Form der gewünschten Tabletten mit einer pulvrigen Mischung der Tablettenzusammensetzung gefüllt und dann gestempelt. Der Vorteil dieses Tablettierungsverfahrens ist, daß es gewöhnlich weniger Schritte erfordert. Apparate zur Tablettierung durch direktes Verpressen sind im Handel erhältlich. Diese Apparate benötigen, wenn die rheologischen Eigenschaften der Mischung eine Füllung der Hohlformen bzw. Matrizen ohne erzwungene Zuführung nicht erlauben, Systeme zur Zwangszuführung.
  • Die so erhaltenen Tabletten können verschiedene Arten von Formen, z.B. länglich oder kreisförmig, haben. Dem Fachmann wird bekannt sein, daß die Form der Tablette den Freisetzungszeitraum beeinflußt, da verschiedene Formen verschiedene Oberfläche:Volumen-Verhältnisse haben. Infolge kann angesichts der Tatsache, daß es sich bei der Auflösung einer Tablette um ein Verfahren handelt, das hauptsächlich an der Oberfläche der Tablette stattfindet, eine andere Form ein anderes Auflösungsprofil bedeuten, jedoch ist es nicht notwendigerweise der Fall.
  • Die so erhaltenen Tabletten können auch verschiedene Nominalgewichte und somit verschiedene Größen aufweisen. Die Größe der Tablette beeinflußt das Oberfläche:Volumen-Verhältnis und infolge dessen wie oben erwähnt den Freisetzungszeitraum.
  • Die so erhaltenen Tabletten werden aus einer homogenen Dispersion der oben erwähnten Bestandteile hergestellt. Diese Dispersion läßt sich durch physikalisches Mischen der Bestandteile erhalten. Das kontrollierte Freisetzungsprofil der Tabletten beruht auf der Bildung einer Gelschicht aufgrund des Anquellens der homogen dispergierten hydrophilen Polymere. Dies bedeutet, daß die Tabletten teilbar sind und mit einer geeigneten Bruchrille versehen werden können. Hierdurch läßt sich die empfohlene Dosis, falls erforderlich, angleichen.
  • Die oben beschriebenen Bestandteile, Verhältnisse und prozentualen Gewichtsanteile gelten für unbeschichtete Tabletten bzw. für Tablettenkerne, d.h. die Tablette ohne Überzug.
  • Die Tabletten der vorliegenden Erfindung werden jedoch vorzugsweise mit im Stand der Technik bekannten Überzugszusammensetzungen beschichtet. Der Überzug wird aufgetragen, um das Aussehen und/oder den Geschmack der Tabletten zu verbessern und ihr Schlucken zu erleichtern. Eine Beschichtung der Tabletten der vorliegenden Erfindung kann auch anderen Zwecken dienen, z.B. der Verbesserung der Stabilität und Haltbarkeit.
  • Geeignete Überzugsformulierungen enthalten ein filmbildendes Polymer wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, z.B. Hypromellose 2910 (5 mPa·s), einen Weichmacher wie beispielsweise ein Glykol, z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, ein Trübungsmittel wie beispielsweise Titandioxid und eine den Film glättende Substanz wie beispielsweise Talkum.
  • Als Lösungsmittel für die Beschichtung eignen sich Wasser sowie organische Lösungsmittel. Beispiele für organische Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Ethanol oder Isopropanol, Ketone, z.B. Aceton, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid.
  • Der Überzug kann gegebenenfalls für eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe und somit für eine sofortige Linderung der durch den Wirkstoff/die Wirkstoffe behandelten Symptome eine therapeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe enthalten.
  • Beschichtete Tabletten der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man zunächst auf die oben beschriebene Weise die Tablettenkerne herstellt und diese Tablettenkerne anschließend unter Anwendung herkömmlicher Verfahren wie der Beschichtung einer Überzugspfanne beschichtet.
  • Der Wirkstoff/die Wirkstoffe liegt/liegen in der aus der Formulierung der vorliegenden Erfindung hergestellten Dosierungsform in einer therapeutisch wirksamen Menge vor. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge darstellt, hängt von den verwendeten Bestandteilen, dem behandelten Leiden, dem Schweregrad des Leidens und dem behandelten Patienten ab. Die Menge an in der vorliegenden Erfindung verwendetem Wirkstoff/verwendeten Wirkstoffen liegt vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 0,01 Gew.-% und etwa 50 Gew.-%.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Experimenteller Teil Tablettenformulierungen Tablette 1
    Cisaprid-(L)-tartrat 52,92 mg
    Lactose-monohydrat 200 Mesh 274,83 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208 34,2 mg
    Hydroxypropylcellulose 142,5 mg
    Trommelgetrocknete wachsartige 28,5 mg
    Maisstärke
    Magnesiumstearat 2,85 mg
    Kolloidales wasserfreies 5,7 mg
    Siliciumdioxid
    Talkum 28,5 mg
    Tablette 2
    Cisaprid-(L)-tartrat 52,92 mg
    Lactose-Monohydrat 200 Mesh 149,43 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208 74,1 mg
    Hydroxypropylcellulose 228,00 mg
    Trommelgetrocknete wachsartige 28,5 mg
    Maisstärke
    Magnesiumstearat 2,85 mg
    Kolloidales wasserfreies 5,7 mg
    Siliciumdioxid
    Talkum 28,5 mg
    Tablette 3
    3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
    mikrofein 16,00 mg
    Lactose-Monohydrat DCL11 108,80 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208 41,60 mg
    Hydroxypropylcellulose 128,00 mg
    Trommelgetrocknete wachsartige 16,00 mg
    Maisstärke
    Magnesiumstearat 6,4 mg
    Kolloidales wasserfreies 3,20 mg
    Siliciumdioxid
    Tablette 4
    3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
    mikrofein 16,00 mg
    Lactose-Monohydrat DCL11 54,20 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208 23,40 mg
    Hydroxypropylcellulose 72,00 mg
    Trommelgetrocknete wachsartige 9,00 mg
    Maisstärke
    Magnesiumstearat 3,6 mg
    Kolloidales wasserfreies 1,80 mg
    Siliciumdioxid
    Tablette 5
    3-[2-(3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl)ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-
    butandioat (1:1) 21,26 mg
    Lactose-Monohydrat DCL11 103,54 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208 41,60 mg
    Hydroxypropylcellulose 128,00 mg
    Trommelgetrocknete wachsartige 16,00 mg
    Maisstärke
    Magnesiumstearat 6,4 mg
    Kolloidales wasserfreies 3,20 mg
    Siliciumdioxid
    Tablette 6
    3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
    mikrofein 16 mg
    Hydroxylpropyl-β-cyclodextrin 200 mg
    Lactose-Monohydrat DCL11 6,3 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2208 74,1 mg
    Hydroxypropylcellulose 228 mg
    Trommelgetrocknete wachsartige 28,5 mg
    Maisstärke
    Magnesiumstearat 11,4 mg
    Kolloidales wasserfreies 5,7 mg
    Siliciumdioxid
    Ethanol 96% (v/v) 363 mg
  • Herstellung von Tablette 1 bis 5
  • Der Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, trommelgetrocknete wachsartige Maisstärke und, wenn Lactose-Monohydrat 200 Mesh verwendet wurde (Tabletten 1 und 2), Lactosefüllstoff wurden in einem Planetenmischer gemischt und dann mit einem Trockenkompaktor kompaktiert. Das kompaktierte Material wurde zerkleinert, gesiebt und in einem Planetenmischer mit kolloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid und, bei der Verwendung von Lactosemonohydrat DCL11 (Tabletten 3, 4 und 5), dem Lactosefüllstoff gemischt. Magnesiumstearat wurde zugegeben und mit dem Material vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde mit einer Exzenterpresse tablettiert.
  • Aus der oben beschriebenen Vorschrift zur Herstellung von Tabletten läßt sich schließen, daß man den Lactosefüllstoff vor oder nach dem Trockenkompaktieren der Polymermischung zusetzen kann. Dies hängt von der Art der verwendeten Lactose und insbesondere von der Partikelgröße der Lactose ab.
  • Herstellung von Tablette 6
  • Wirkstoff und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin wurden bei 75°C in 96%igem Ethanol (v/v) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Niederschlag wurde gemahlen und gesiebt und anschließend in einem Planetenmixer mit Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und trommelgetrockneter wachsartiger Maisstärke gemischt und dann mit einem Trockenkompaktor kompaktiert. Das kompaktierte Material wurde zerkleinert, gesiebt und in einem Planetenmischer mit koloidalem wasserfreiem Siliciumdioxid und Lactose gemischt. Magnesiumstearat wurde zugesetzt und mit dem Material vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde mit einer Exzenterpresse tablettiert.
  • Herstellung des Überzugs
  • Eine Überzugslösung wurde durch Mischen von 69,0 Gew.-% Methylenchlorid mit 17,30 Gew.-% 96 Vol.-%igem Ethanol und Suspendieren von 6,0 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa·s, 1,5 Gew.-% Polyethylenglykol 400, 4,0 Gew.-% Talkum 1,5 Gew.-% Titandioxid und 0,60 Gew.-% Polyethylenglykol 6000 in der Mischung hergestellt. Diese Überzugssuspension wurde in einer Überzugspfanne auf die Tabletten 3 und 4 aufgetragen, wodurch man eine Beschichtungsdicke von 42,8 mg/Tablette 3 und 28,4 mg/Tablette 4 erhält. Gegebenenfalls kann man einen oder mehrere Wirkstoffe in diese Überzugssuspension einarbeiten.
  • In vitro-Auflösungsassay
    • a) Die Freisetzung von Cisaprid-(L)-tartrat aus Tablette 1 und Tablette 2 wurde in vitro bei 37°C untersucht, indem man jeweils eine Tablette in einen Becher gab, der 400 ml pH 7,2 McIlvaine-Puffer oder Eurand-Puffer mit 1,5% Natriumlaurylsulfat enthielt. Das Medium wurde mit einem Blattrührer mit 150 UpM gerührt. Nach 2 Stunden wurden 600 ml Puffer (McIlvaine oder Eurand) in das Auflösungsmedium gegeben, und die Rührgeschwindigkeit wurde auf 100 UpM gesenkt. Zu entsprechenden Zeitpunkten wurden aus dem Freisetzungsmedium Proben entnommen und durch UV-Spektrometrie analysiert.
    • Eine McIlvaine-Pufferlösung (100 ml) (J. Biol. Chem. 49, 183 (1921)) mit einem pH-Wert von 7,2 besteht aus 13,05 ml Citronensäurelösung (0,1 M) und 86,95 ml einer Na2HPO4·2H2O-Lösung (0,2 M). Diese McIlvaine-Pufferlösung hat eine höhere Ionenstärke als die Eurand-Pufferlösung, in der Auflösungstests normalerweise durchgeführt werden. Bei einem pH-Wert von 7,2 beträgt die Ionenstärke eines McIlvaine-Puffers 0,398.
    • Eine Eurand-Pufferlösung (100 ml) mit einem pH-Wert von 7,2 besteht aus 190 ml einer Natronlauge (0,2 N) und 0,087 g KH2PO4. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N Salzsäure auf 7,2 eingestellt, und die Lösung wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Die Ionenstärke dieses Eurand-Puffers mit einem pH-Wert von 7,2 beträgt 0,076.
    • Aus der Tabelle 1 geht der prozentuale Anteil von entweder in McIlvaine- oder Eurand-Puffer freigesetztem Cisaprid-(L)-tartrat als Funktion der Zeit für Tablette 1 und Tablette 2 hervor. Die Daten veranschaulichen, daß die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten bei einer Erhöhung der Ionenstärke des Freisetzungsmediums nicht gehindert wird. Außerdem geht aus den Daten hervor, daß sich das Freisetzungsprofil durch Angleichen der Menge von Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose einstellen läßt.
    • b) Die Freisetzung von 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on aus Tablette 3 und Tablette 4, die beide wie oben unter "Herstellung des Überzugs" beschrieben beschichtet waren, wurde in vitro bei 37°C untersucht, indem man die Tabletten jeweils in einem Korb in einen Becher gab, der 900 ml 0,1 N HCl enthielt. Das Medium wurde mit dem Korb bei 100 UpM gerührt. Zu entsprechenden Zeitpunkten wurden aus dem Freisetzungsmedium Proben entnommen und über UV-Spektrometrie analysiert.
    • Die Tabelle 2 zeigt den prozentualen Anteil von freigesetztem 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on als Funktion der Zeit für die beschichtete Tablette 3 und die beschichtete Tablette 4. Die Daten verdeutlichen die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten und zeigen darüber hinaus, daß sich das Freisetzungsprofil einstellen läßt, indem man das Nominalgewicht und somit die Tablettengröße verändert.
    • c) Es wurde eine Tablette mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
      Cisaprid-(L)-tartrat 52,92 mg
      Lactose 346,08 mg
      Hydroxypropylmethylcellulose 2208 66,00 mg
      Hydroxypropylcellulose 67,95 mg
      Magnesiumstearat 2,85 mg
      Kolloidales wasserfreies 5,70 mg
      Siliciumdioxid
      Talkum 28,60 mg
    • Die Freisetzung von Cisaprid-(L)-tartrat wurde in vitro bei 37°C untersucht, indem man die Tablette in einem Korb in einen Becher gab, der 400 ml pH 7,2 McIlvaine-Puffer mit 1,5% Natriumlaurylsulfat enthielt. Das Medium wurde mit dem Korb bei 150 UpM pro Minute gerührt. Zu entsprechenden Zeitpunkten wurden aus dem Freisetzungsmedium Proben entnommen und durch UV-Spektrometrie analysiert.
    • Tabelle 3 zeigt den prozentualen Anteil von als Funktion der Zeit freigesetztem Cisaprid-(L)-tartrat. Die Daten verdeutlichen, daß der Wirkstoff sehr schnell freigesetzt wird. Mit der Formulierung ohne vorgelatinisierte Stärke ließ sich keine kontrollierte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs erzielen; die Tablette konnte im Auflösungsmedium kein Gel bilden und kein einheitliches Matrixnetzwerk bilden. Statt dessen zerfiel die Tablette innerhalb eines Zeitraums von etwa 10 bis 15 min. nach dem Eintauchen in das Auflösungsmedium.
    • d) Die Auflösung von 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on aus der innigen Mischung mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hergestellt wie in der Herstellungsvorschrift für Tablette 6 beschrieben, wurde in vitro bei 37°C untersucht, indem man 216 mg der innigen Mischung in einen Becher mit 300 ml eines USP-Puffers mit einem pH-Wert von 7,5 gab. Das Medium wurde mit einem Blattrührer bei 100 UpM gerührt. Zu entsprechenden Zeitpunkten wurden aus dem Auflösungsmedium Proben entnommen und durch UV-Spektrometrie analysiert.
    • Der USP-Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 wurde hergestellt, indem man 6,805 g KH2PO4, 204,5 ml einer 0,2 N Natronlauge und 700 ml destilliertes Wasser in ein 1-Liter-Becherglas gab. Nach vollständiger Auflösung unter Rühren wurde die so erhaltene Mischung mit destilliertem Wasser in einem geeigneten Gefäß auf ein Volumen von 1 Liter gebracht.
    • Tabelle 4 zeigt den prozentualen Anteil von gelöstem 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on als Funktion der Zeit. Aus den Daten geht hervor, daß die Auflösung des alkalischen Wirkstoffs aus der innigen Mischung mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in einem Medium mit einem pH-Wert von 7,5 schnell ist.
    • e) Die Freisetzung von 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on aus Tablette 6 wurde in vitro bei 37°C untersucht, indem man die Tablette in einem Korb in einen Becher gab, der 600 ml USP-Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 enthielt. Das Medium wurde mit dem Korb bei 100 UpM gerührt. Zu entsprechenden Zeitpunkten wurden aus dem Freisetzungsmedium Proben entnommen und durch UV-Spektrometrie analysiert.
    • Tabelle 5 zeigt den prozentualen Anteil von im USP-Puffer mit einem pH-Wert von 7,5 freigesetztem 3-[2-[3,4-Dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(1H)-yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on als Funktion der Zeit. Das Freisetzungsprofil entspricht dem einer kontrollierten und gleichmäßigen Freisetzung (nullter Ordnung).
  • Klinische Versuche
  • Klinischer Versuch 1
  • Mit der in diesem Beispiel beschriebenen Untersuchung soll die Bioverfügbarkeit und die Pharmakokinetik von Cisaprid nach Einnahme von:
    • • einer Einzeldosis von 40 mg Cisaprid (verabreicht als Cisaprid-(L)-tartrat) in einer unter Tablettenformulierung 2 beschriebenen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung;
    • • einem eintägigen q.i.d.-Einnahmeprotokoll (4 Einnahmen pro Tag) der regulär vermarkteten, Cisaprid-monohydrat als Wirkstoff enthaltenden 10-mg-Tablette (Prepulsid®)
    ausgewertet und verglichen werden. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Einnahme einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt auf die Pharmakokinetik der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung untersucht. Bei dieser explorativen Studie handelte es sich um eine offene dreiarmige Studie mit 20 gesunden Probanden. Es wurden sowohl männliche als auch weibliche gesunde Probanden im Alter zwischen 18 und 45 Jahren aufgenommen. Die drei Behandlungsperioden waren durch Auswaschperioden von wenigstens 4 Tagen getrennt.
  • Die Probanden erhielten jeweils in randomisierter Cross-Over-Reihenfolge Tablette 2, sowohl nüchtern als auch unmittelbar nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, und ein eintägiges q.i.d.-Protokoll von Prepulsid®. Letzteres diente als Vergleichsbehandlung, und die Tabletten wurden unter „Marktbedingungen" eingenommen, d.h. 15 Minuten vor den Hauptmahlzeiten und vor dem Schlafengehen.
  • Die kalorienreiche Mahlzeit mit hohem Fettgehalt bestand aus drei Scheiben Weizenbrot, 15 g Butter, einem Rührei und 15 g Speck, gebraten in 5 g Butter, 70 g Käse, 150 ml Vollfettmilch und 150 ml Orangensaft (ungefähr 4000 kJ; 70 g Fett; 30 g Protein, 40 g Kohlenhydrate, 350 g Wasser). Die Cisaprid-Tablette mit kontrollierter Freisetzung wurde innerhalb von 10 Minuten nach dem Ende der Mahlzeit eingenommen.
  • Vor Einnahme der Dosis und in regelmäßigen Abständen bis zu 48 Stunden nach Einnahme der Dosis wurden Blutproben entnommen.
  • Die Plasmakonzentrationen von Cisaprid wurden durch ein validiertes HPLC-Verfahren bestimmt. Herzkreislauf- und Laborsicherheit und die Verträglichkeit der verschiedenen Behandlungen wurden bewertet.
  • Die Ergebnisse des Versuchs zeigen, daß alle Behandlungen sicher und gut verträglich waren.
  • Die ausführlichen pharmakokinetischen Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
  • Die relative Bioverfügbarkeit von Cisaprid nach Einnahme von Tablette 2 im nüchternen Zustand ist ähnlich der bei einer eintägigen q.i.d.-Kur mit der regulären Prepulsid®-Tablette. Bei der Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt war die pharmakokinetische Leistungsfähigkeit von Tablette 2 vergleichbar mit der Einnahme im nüchternen Zustand.
  • Klinischer Versuch 2
  • Eine zweite explorative Studie zielte auf die Bewertung der relativen Bioverfügbarkeit im Fließgleichsgewichtszustand der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung von Tablette 2 verglichen mit einer Standardbehandlung mit Prepulsid®.
  • Bei dieser zweiarmigen offenen Studie erhielten 18 gesunde Probanden in randomisierter Cross-Over-Reihenfolge eine 6tägige Kur mit Tablette 2 einmal täglich und der auf dem Markt befindlichen 10-mg-Prepulsid®-Tablette q.i.d.. Die Tabletten wurden jeweils 15 Minuten vor einer Mahlzeit (bzw. vor dem Zubettgehen im Fall der vierten Tablette des q.i.d.-Protokolls) eingenommen.
  • An Tag 6 wurden Blutproben entnommen, beginnend vor Einnahme der Dosis und in regelmäßigen Abständen bis 48 h nach der morgendlichen Einnahme. Die Plasmakonzentrationen von Cisaprid wurden durch ein validiertes HPLC-Verfahren bestimmt. Herzkreislauf- und Laborsicherheit und die Verträglichkeit der verschiedenen Behandlungen wurden bewertet.
  • Die Ergebnisse des Versuchs zeigen, daß beide chronischen Behandlungen sicher und gut verträglich waren.
  • Die ausführlichen pharmakokinetischen Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Bei beiden Behandlungen wurde ein Fließgleichsgewichtszustand erzielt. Die relative Bioverfügbarkeit von Cisaprid im Fließgleichsgewichtszustand nach einmal täglicher Einnahme von Tablette 2 war ähnlich der bei der q.i.d.-Behandlung mit der regulären Prepulsid®-Tablette.
  • Tabelle 1
    Figure 00480001
  • Tabelle 2
    Figure 00490001
  • Tabelle 3
    Figure 00500001
  • Tabelle 4
    Figure 00500002
  • Tabelle 5
    Figure 00500003
  • Tabelle 6: Pharmakokinetische Daten für Tablette 2
    Figure 00510001

Claims (25)

  1. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke in einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere viskose hydrophile Polymere zum Ausgleichen der beeinträchtigenden Wirkung der Ionenstärke des Freisetzungsmediums auf die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung.
  2. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke in einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere viskose hydrophile Polymere zum Aufrechterhalten einer kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung in einem Freisetzungsmedium mit schwankender Ionenstärke.
  3. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Ionenstärke des Freisetzungsmediums im Bereich von bis zu 0,4 liegt.
  4. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Ionenstärke des Freisetzungsmediums die ist, die man entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts sowohl im nüchternen als auch im nicht-nüchternen Zustand antrifft.
  5. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Ionenstärke des Freisetzungsmediums im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 0,2 liegt.
  6. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Freisetzungsmedium um den Magen-Darm-Trakt im nüchternen oder im nicht-nüchternen Zustand handelt.
  7. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke in einer hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe und ein oder mehrere viskose hydrophile Polymere zur Verhinderung von Dose-Dumping des Wirkstoffs/der Wirkstoffe aus der Formulierung entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts sowohl im nüchternen als auch im nicht-nüchternen Zustand.
  8. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die hydrophile Formulierung mit kontrollierter Freisetzung weiterhin pharmazeutisch unbedenkliche Formulierungsmittel enthält.
  9. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die hydrophile Formulierung mit kontrollierter Freisetzung die folgende Zusammensetzung aufweist:
    Figure 00530001
  10. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Gewichtsanteil von vorgelatinisierter Stärke in der hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis weniger als 80 Gew.-% beträgt.
  11. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 10, wobei der Gewichtsanteil von vorgelatinisierter Stärke in der hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% beträgt.
  12. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 11, wobei der Gewichtsanteil von vorgelatinisierter Stärke in der hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% beträgt.
  13. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 12, wobei der Gewichtsanteil von vorgelatinisierter Stärke in der hydrophilen Formulierung mit kontrollierter Freisetzung etwa 5 Gew.-% beträgt.
  14. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das eine viskose hydrophile Polymer oder die mehreren viskosen hydrophilen Polymere eine Viskosität von 150 bis 100000 mPa·s (scheinbare Viskosität einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C) aufweist/aufweisen.
  15. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das eine viskose hydrophile Polymer oder die mehreren viskosen hydrophilen Polymere einen Gewichtsanteil im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 80% aufweist/aufweisen.
  16. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das eine viskose hydrophile Polymer oder die mehreren viskosen hydrophilen Polymere Hydroxypropylcellulose enthält/enthalten.
  17. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 16, wobei das eine viskose hydrophile Polymer oder die mehreren viskosen hydrophilen Polymere weiterhin gegebenenfalls Hydroxypropylmethylcellulose enthält/enthalten und wobei der Gewichtsanteil an Hydroxypropylcellulose im Bereich von etwa 25 Gew.-% bis etwa 62 Gew.-% liegt und der Gewichtsanteil an Hydroxypropylmethylcellulose in Bereich von 0 Gew.-% bis etwa 16 Gew.-% liegt
  18. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der der Ansprüche 1 bis 15, wobei das eine viskose hydrophile Polymer oder die mehreren viskosen hydrophilen Polymere Hydroxypropylmethylcellulose enthält/enthalten.
  19. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das eine viskose hydrophile Polymer oder die mehreren viskosen hydrophilen Polymere Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose enthält/enthalten.
  20. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 19, wobei das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose im Bereich von 1:5 bis 5:1 liegt.
  21. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 20, wobei das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose im Bereich von 1:1 bis 5:1 liegt.
  22. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach Anspruch 21, wobei das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose zu Hydroxypropylmethylcellulose im Bereich von 3:1 bis 5:1 liegt.
  23. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Formulierung weiterhin ein wasserlösliches Polymer als ein die Auflösungsgeschwindigkeit erhöhendes Mittel enthält.
  24. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Formulierung Hydroxypropyl-β-cyclodextrin enthält.
  25. Verwendung von vorgelatinisierter Stärke nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei dem Wirkstoff um 9-Hydroxyrisperidon handelt.
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