DE60023520T2 - Flüssiges hochviskoses system mit gesteuerter freisetzung und medizinische oder chirurgische vorrichtung - Google Patents

Flüssiges hochviskoses system mit gesteuerter freisetzung und medizinische oder chirurgische vorrichtung Download PDF

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    • Y10T428/2985Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue nicht-polymere Verbindungen und Zusammensetzungen, die flüssige, hochviskose Materialien bilden, die zur Abgabe von biologisch aktiven Substanzen in einer kontrollierten Weise und zur Verwendung als medizinische oder chirurgische Vorrichtungen geeignet sind. Die Materialien können gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel zur Bildung eines Materials geringerer Viskosität verdünnt werden, was das Material leichter zu verabreichen macht. Dieses Lösungsmittel kann wasserunlöslich oder wasserlöslich sein, wobei das wasserlösliche Lösungsmittel schnell vom Material in vivo wegdiffundiert oder -wandert, wobei ein höher viskoses flüssiges Material zurückbleibt.
  • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Es gibt umfassende Forschung auf dem Gebiet von biologisch abbaubaren Systemen mit kontrollierter Freisetzung für bioaktive Verbindungen. Biologisch abbaubare Matrizen zur Wirkstoffabgabe sind nützlich, weil sie die Notwendigkeit zur Entfernung der Wirkstoff-abgereicherten Verbindung vermeiden.
  • Die üblichsten Matrixmaterialien für die Wirkstoffabgabe sind Polymere. Das Gebiet der biologisch abbaubaren Polymere hat sich schnell entwickelt, seit die Synthese und biologische Abbaubarkeit von Polymilchsäure durch Kulakni et al. 1966 berichtet wurde ("Polyactic acid for surgical implants", Arch. Surg. 93: 839). Beispiele für andere Polymere, die als nützlich als Matrixmaterial für Abgabevorrichtungen angegeben wurden, schließen Polyanhydride, Polyester wie Polyglycolide und Polylactid-co-glycolide, Polyaminosäuren wie Polylysin, Polymere und Copolymere von Polyethylenoxid, Acryl-terminiertes Polyethylenoxid, Polyamide, Polyurethane, Polyorthoester, Polyacrylnitrile und Polyphosphazene ein. Siehe zum Beispiel US-PSen 4,891,255 und 4,906,474 (Langer; Polyanhydride), 4,767,628 (Hutchinson; Polylactid, Polylactid-co-glycolidsäure), 4,530,840 (Tice et al.; Polylactid, Polyglycolid und Copolymere) und 5,234,520 (Dunn et al.; biologisch abbaubare Polymere zur kontrollierten Abgabe in der Behandlung von Parodontalerkrankung).
  • Abbaubare Materialien biologischen Ursprungs sind wohlbekannt, einschließlich zum Beispiel vernetzter Gelatine. Hyaluronsäure wurde vernetzt und als abbaubares quellendes Polymer für biomedizinische Anwendungen verwendet ( US-PS 4,957,744 (Della Valle et al.); (1991) "Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity", Polym. Mater. Sci. Eng., 62: 731–735).
  • Biologisch abbaubare Hydrogele wurden auch zur Verwendung in der kontrollierten Wirkstoffabgabe als Träger für biologisch aktive Materialien wie Hormone, Enzyme, Antibiotika, antineoplastische Mittel und Zellsuspensionen verwendet. Die zeitliche Konservierung der funktionellen Eigenschaften einer geträgerten Spezies sowie die kontrollierte Freisetzung der Spezies in lokale Gewebe oder den systemischen Kreislauf wurden erreicht. Siehe zum Beispiel US-PS 5,1469,543 (Cohen). Die angemessene Wahl von Hydrogelmakromeren kann Membranen mit einem Spektrum von Permeabilität, Porengrößen und Abbauraten erzeugen, die für eine Vielzahl von Anwendungen in der Chirurgie, medizinischen Diagnose und Behandlung geeignet sind.
  • Viele Dispersionssysteme befinden sich derzeit in Verwendung als Träger für Substanzen, insbesondere biologisch aktive Verbindungen, oder werden zur Verwendung dafür erforscht. Für pharmazeutische und kosmetische Formulierungen verwendete Dispersionssysteme können als entweder Suspensionen oder Emulsionen kategorisiert werden. Suspensionen werden als feste Partikel mit einem Größenbereich von einigen Nanometern bis zu hunderten von Mikrometern, die in einem flüssigen Medium unter Verwendung von Suspendiermitteln dispergiert sind, definiert. Feste Partikel schließen Mikrokügelchen, Mikrokapseln und Nanokügelchen ein. Emulsionen werden als Dispersionen einer Flüssigkeit in einer anderen definiert, stabilisiert durch einen Grenzflächenfilm von Emulgatoren wie Tensiden und Lipiden. Emulsionsformulierungen schließen Wasser-in-Öl- und Öl-in-Wasser-Emulsionen, multiple Emulsionen, Mikroemulsionen, Mikrotröpfchen und Liposomen ein. Mikrotröpfchen sind unilamellare Phospholipidvesikel, die aus einer kugelförmigen Lipidschicht mit einer Ölphase darin bestehen, wie in US-PSen 4,622,219 und 4,725,442 (erteilt für Haynes) definiert. Liposomen sind Phospholipidvesikel, die durch Vermischen von wasserunlöslichen polaren Lipiden mit einer wäßrigen Lösung hergestellt werden. Die durch das Vermischen des unlöslichen Lipids im Wasser verursachte ungünstige Entropie erzeugt einen hochgeordneten Verband von konzentrischen geschlossenen Membranen aus Phospholipid mit eingefangener wäßriger Lösung.
  • US-PS 4,938,763 (Dunn et al.) offenbart ein Verfahren zur Bildung eines Implantats in situ durch Auflösen eines nicht-reaktiven, wasserunlöslichen thermoplastischen Polymers in einem biokompatiblen, wasserlöslichen Lösungsmittel zur Bildung einer Flüssigkeit, Einsetzen der Flüssigkeit in den Körper und Dissipierenlassen des Lösungsmittels zur Erzeugung eines festen Implantats. Die Polymerlösung kann in den Körper über eine Spritze plaziert werden. Das Implantat kann die Form des umgebenden Hohlraums annehmen. In einer alternativen Ausführungsform wird das Implantat aus reaktiven, flüssigen oligomeren Polymeren gebildet, die kein Lösungsmittel enthalten und die an der Stelle härten, um Feststoffe zu bilden, gewöhnlich unter Zugabe eines Härtungskatalysators.
  • WO 99/13913 offenbart eine hochviskose flüssige Zusammensetzung zur Abgabe von Substanzen und für Anwendungen wie die Beschichtung von Gewebe und die Prävention von Adhäsionen. Die Viskosität der Substanz kann durch Vermischen mit Lösungsmitteln verändert werden, um unterschiedlichen Anwendungen zu genügen.
  • WO 94/15587 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die chemisch einen biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polyester an Oligopeptide, Polypeptide, Peptide und/oder Proteine einer homogenen ionischen Art bindet. Die Zusammensetzung kann in vivo eine therapeutisch wirksame Dosis eines bioaktiven Polypeptids über einen Zeitraum von wenigstens 20 Tagen und sogar bis zu 95 Tagen freisetzen.
  • EP 0635531 offenbart einen pharmazeutischen Träger, der ein statistisches Copolymer aus 55 bis 70 mol% Lactid und 45 bis 30 mol% ε-Caprolacton umfaßt. Der Träger ist zur Verwendung in biomedizinischen Anwendungen, wie zum Beispiel Wirkstoffabgabe, Beschichtungen für chirurgische Nahtfäden und Nadeln und Schmiermittel für medizinische Vorrichtungen, geeignet.
  • DE 19714765 offenbart die Verwendung eines niedermolekularen Oligomeresters aus alpha-Hydroxysäuren und/oder aromatischen o-Hydroxysäuren in kosmetischen Formulierungen, worin die entsprechende alpha-Hydroxysäure und/oder aromatische o- Hydroxysäure durch Hydrolyse während der Verwendung kontrollierbar freigesetzt wird.
  • Während eine Anzahl von Materialien zur Verwendung in der kontrollierten Abgabe von Substanzen ausgewertet wurden, bleibt ein Bedarf bestehen, einfachere Systeme mit geringer Toxizität für die kontrollierte Abgabe von Substanzen bereitzustellen. Die oben beschriebenen Abgabesysteme erfordern zum Beispiel die Herstellung von Polymeren und beladenen polymeren Matrizen oder Hydrogelen oder anderen komplexen oder fragilen Zusammensetzungen. Insbesondere besteht ein Bedarf, ein Abgabesystem auf Flüssigkeitsbasis bereitzustellen, das leicht mit einer abzugebenden Substanz formuliert und leicht verabreicht wird.
  • Deshalb ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein einfaches System zur Abgabe von Substanzen bereitzustellen.
  • Es ist eine andere Aufgabe der Erfindung, ein Abgabesystem auf Flüssigkeitsbasis bereitzustellen, das leicht mit einer abzugebenden Substanz formuliert und leicht verabreicht wird.
  • Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur kontrollierten Abgabe von Substanzen in einem einfachen System auf Flüssigkeitsbasis bereitzustellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen und sie enthaltende Zusammensetzungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen als Abgabeträger, zum Beispiel als kontrollierte Abgabeträger, für Substanzen wie bioaktive Substanzen. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindungen, Zusammensetzungen und ihre Verwendung als medizinische oder chirurgische Vorrichtungen, wie zum Beispiel medizinische oder chirurgische Implantate, Folien oder Graft- Zusammensetzungen. Die Zusammensetzungen sind allgemein in flüssiger Form und enthalten wenigstens ein nicht-wasserlösliches, hochviskoses flüssiges Trägermaterial, das einen nicht-polymeren Ester oder gemischten Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren umfaßt, eine Viskosität von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP) bei 37°C hat und nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert. Die Zusammensetzungen können in einem physiologisch akzeptablen Lösungsmittel zur Verringerung ihrer Viskosität gelöst werden, was sie leichter zu verabreichen macht. Nach der Verabreichung von Zusammensetzungen, die wasserlösliche Lösungsmittel enthalten, diffundiert jedoch das Lösungsmittel oder dissipiert anderweitig weg vom Material, dessen Viskosität sich somit signifikant erhöht und das dadurch eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung für eine bioaktive Substanz oder ein medizinisches oder chirurgisches Implantat, eine Folie oder einen Graft bildet. Nicht-wasserlösliche Lösungsmittel können auch verwendet werden, aber werden viel langsamer vom nicht-polymeren Ester oder gemischten Ester wegdiffundieren.
  • Die Auflösung in Lösungsmittel ist besonders nützlich bei nicht-polymeren Estern oder gemischten Estern mit sehr hohen Viskositäten, zum Beispiel in der Größenordnung von 100 Pa·s (100 000 cP) bei 37°C. Einige nicht-polymere Ester oder gemischte Ester, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, obwohl sie Viskositäten oberhalb 5 Pa·s (5000 cP) bei 37°C haben, sind nicht so viskos und können unverdünnt verabreicht werden, das heißt ohne Zugabe eines Lösungsmittels.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die zur Verabreichung einer Substanz an eine Pflanze oder ein Tier (einschließlich Menschen), die dieses benötigen, geeignet ist und ein nicht-wasserlösliches, hochviskoses flüssiges Trägermaterial, das einen nicht- polymeren Ester oder gemischten Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren umfaßt, eine Viskosität von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP) bei 37°C hat und nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert, und eine Substanz umfaßt. Das besondere Verabreichungsverfahren kann variieren und kann topische, orale (z.B. als Lösung, Emulsion oder in einer Gelatinekapsel), nasale, pulmonale, rektale, vaginale oder injizierbare Wege für Tiere und topische oder injizierbare Vehikel für Pflanzen einschließen.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung zur Verwendung als medizinisches oder chirurgisches Implantat, Folie oder Graft-Zusammensetzung, die ein nicht-wasserlösliches, hochviskoses flüssiges Trägermaterial enthält, das einen nicht-polymeren Ester oder gemischten Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren umfaßt, eine Viskosität von wenigstens 5000 cP bei 37°C hat und nicht unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung neue Verbindungen mit einer Struktur, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Vertretern besteht:
    Figure 00070001
    worin R1, R2 und R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen besteht, worin n zwischen 1 und 20 ist und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist; R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 8 ist und R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen besteht, und worin wenigstens ein Vertreter aus R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist;
    Figure 00080001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen besteht, und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist;
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen besteht, und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist;
    Figure 00090002
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen besteht, und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden ist.
  • In einem besonderen Aspekt hat die neue Verbindung die Struktur:
    Figure 00100001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen besteht, und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden ist.
  • Die flüssigen Zusammensetzungen der Erfindung können in jeder der Einrichtungen und Anwendungen verwendet werden, die für HVLCM oder LVLCM in U.S.-Serien-Nr. 08/944,022, U.S.-Serien-Nr. 478,450 und U.S.-Serien-Nr. 08/474,337, jetzt US-PS 5,747,058, offenbart werden.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Erfindung kann besser unter Verweis auf die folgenden illustrativen Zeichnungen verstanden werden.
  • 1 ist ein Diagramm, das die kumulativen Freisetzungsprofile für Bupivacain aus Decaglycerintetraoleat und aus einer 1,6-Hexandiollactat-ε-hydroxycapronsäure gemäß der Erfindung zeigt.
  • 2 ist ein Diagramm, das das kumulative Freisetzungsprofil für Östradiol aus einem Glycerinlactatglycolat gemäß der Erfindung zeigt.
  • 3 ist ein Diagramm, das das kumulative Freisetzungsprofil für Progesteron aus einem 1,6-Hexandiollactatglycolat gemäß der Erfindung zeigt.
  • 4 ist ein Diagramm, das das kumulative Freisetzungsprofil für Lysozym aus Hexaglycerindioleat und einem Glycerinlactatglycolat gemäß der Erfindung zeigt.
  • Ausführliche Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen
  • Nicht-wasserlösliches hochviskoses flüssiges Trägermaterial
  • Das hochviskose flüssige Trägermaterial sollte ausgewählt werden, das nicht-polymer, nicht-wasserlöslich ist und eine Viskosität von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP) (und gegebenenfalls wenigstens 10 000, 15 000, 20 000, 25 000 oder sogar 50 000 cP) bei 37°C hat, das nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert. Der Begriff "nicht-wasserlöslich" bezeichnet ein Material, das in Wasser zu einem Grad von weniger als 1 Gew.-% unter Umgebungsbedingungen löslich ist. Der Begriff "nicht-polymer" bezeichnet Ester oder gemischte Ester mit im wesentlichen keinen Wiederholungseinheiten in der Säureeinheit des Esters sowie Ester oder gemischte Ester mit Säureeinheiten, worin funktionelle Einheiten in der Säureeinheit eine geringe Anzahl von Malen wiederholt sind (d.h. Oligomere). Allgemein sind Materialien mit mehr als fünf identischen und benachbarten Wiederholungseinheiten oder Meren in der Säureeinheit des Esters mit dem Begriff "nicht-polymer" wie hier verwendet ausgeschlossen, aber Materialien, die Dimere, Trimere, Tetramere oder Pentamere enthalten, sind im Umfang dieses Begriffes eingeschlossen. Wenn der Ester aus Hydroxy-haltigen Carbonsäure-Einheiten gebildet ist, die weiter verestern können, wie zum Beispiel Milchsäure oder Glykolsäure, wird die Anzahl von Wiederholungseinheiten auf Basis der Anzahl von Lactid- oder Glycolid-Einheiten anstelle auf Basis der Anzahl von Milchsäure- oder Glykolsäure-Einheiten berechnet, wobei eine Lactid-Wiederholungseinheit zwei Milchsäureeinheiten enthält, die durch ihre jeweiligen Hydroxy- und Carboxy-Einheiten verestert sind, und wobei eine Glycolid-Wiederholungseinheit zwei Glykolsäure-Einheiten enthält, die durch ihre jeweiligen Hydroxy- und Carboxy-Einheiten verestert sind. Ester mit 1 bis ca. 20 veretherten Polyolen in ihrer Alkohol-Einheit oder 1 bis ca. 10 Glycerin-Einheiten in ihrer Alkohol-Einheit werden als nicht-polymer betrachtet, wie der Begriff hier verwendet wird.
  • In einer besonderen Ausführungsform nimmt die Viskosität des hochviskosen flüssigen Trägermaterials ("high viscosity liquid carrier material", HVLCM) ab, in manchen Fällen signifikant, wenn es mit einem Lösungsmittel zur Bildung eines niedrigviskosen flüssigen Trägermaterials ("low viscosity liquid carrier material", LVLCM) vermischt wird, das als medizinisches oder chirurgisches Implantat, Graft oder Folie verabreicht oder mit einer biologisch aktiven Substanz zur kontrollierten Abgabe vermischt wird, oder eine Kombination daraus. Die Zusammensetzung aus LVLCM/biologisch aktiver Substanz ist typischerweise leichter in den Körper zu plazieren als eine Zusammensetzung aus HVLCM/biologisch aktiver Substanz, weil sie leichter in und aus Spritzen oder anderen Implantationsmitteln fließt. Sie kann auch leicht als Emulsion formuliert werden. Das LVLCM kann jede gewünschte Viskosität haben. Es wurde festgestellt, daß ein Viskositätsbereich für das LVLCM von weniger als ca. 6 Pa·s (6000 cP), insbesondere weniger als ca. 4 Pa·s (4000 cP), noch besonderer weniger als ca. 1 Pa·s (1000 cP) und noch besonderer weniger als 0,2 Pa·s (200 cP) typischerweise nützlich für in-vivo-Anwendungen ist.
  • Das in der Erfindung verwendete besondere HVLCM kann eines oder mehrere aus einer Vielzahl von Materialien sein. Geeignete Materialien schließen nicht-polymere Ester oder gemischte Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren ein. In einer besonderen Ausführungsform ist der Ester aus Carbonsäuren gebildet, die mit einem Polyol mit ca. 2 bis ca. 20 Hydroxy-Einheiten verestert sind, und das 1 bis ca. 20 veretherte Polyole einschließen kann. Besonders geeignete Carbonsäuren zur Bildung der Säureeinheit des Esters des HVLCM schließen Carbonsäuren mit einer oder mehreren Hydroxy-Gruppen ein, z.B. diejenigen, die durch ringöffnende Alkoholyse von Lactonen oder cyclischen Carbonaten oder durch die Alkoholyse von Carbonsäureanhydridten erhalten werden. Aminosäuren sind auch geeignet zur Bildung von Estern mit dem Polyol. In einer besonderen Ausführungsform enthält der Ester oder gemischte Ester eine Alkohol-Einheit mit einer oder mehreren terminalen Hydroxy-Einheiten, die mit einer oder mehreren Carbonsäuren verestert wurden, die durch Alkoholyse eines Carbonsäureanhydrids wie eines cyclischen Anhydrids erhalten werden.
  • Nicht-beschränkende Beispiele für geeignete Carbonsäuren, die zur Bildung des HVLCM der Erfindung verestert werden können, schließen Glykolsäure, Milchsäure, ε-Hydroxycapronsäure, Serin und alle entsprechenden Lactone oder Lactame, Trimethylencarbonat und Dioxanon ein. Die Hydroxy-haltigen Säuren können selbst weiter durch die Reaktion ihrer Hydroxy-Einheiten mit zusätzlicher Carbonsäure verestert sein, die die gleiche wie oder verschieden von anderen Carbonsäure-Einheiten im Material sein kann. Geeignete Lactone schließen ohne Beschränkung Glycolid, Lactid, ε-Caprolacton, Butyrolacton und Valerolacton ein. Geeignete Carbonate schließen ohne Beschränkung Trimethylencarbonat und Propylencarbonat ein.
  • Die Alkoholeinheit des Esters oder gemischten Esters kann aus einem Polyhydroxyalkohol mit ca. 2 bis ca. 20 Hydroxy-Gruppen stammen und kann wie oben angegeben durch Verethern von 1 bis 20 Polyolmolekülen gebildet werden. Geeignete Alkohol-Einheiten schließen diejenigen ein, die durch Entfernen eines oder mehrerer Wasserstoffatome aus monofunktionellen C1-20-Alkoholen, difunktionellen C1-20-Alkoholen, trifunktionellen Alkoholen, Hydroxy-haltigen Carbonsäuren, Hydroxy-haltigen Aminosäuren, phosphathaltigen Alkoholen, tetrafunktionellen Alkoholen, Zuckeralkoholen, Monosacchariden und Disacchariden, Zuckersäuren und Polyetherpolyolen stammen. Insbesondere können die Alkohol-Einheiten eines oder mehrere aus Dodecanol, Hexandiol, insbesondere 1,6-Hexandiol, Glycerin, Glykolsäure, Milchsäure, Hydroxybuttersäure, Hydroxyvaleriansäure, Hydroxycapronsäure, Serin, ATP, Pentaerythrit, Mannit, Sorbit, Glucose, Frucktose, Saccharose, Glucuronsäure, Polyglycerinether, die 1 bis ca. 10 Glycerin-Einheiten enthalten, Polyethylenglykole, die 1 bis ca. 20 Ethylenglykol-Einheiten enthalten, einschließen.
  • In besonderen Ausführungsformen der Erfindung umfaßt wenigstens eine der Carbonsäure-Einheiten der Ester oder gemischten Ester der Erfindung wenigstens eine Oxy-Einheit. In einer ganz besonderen Ausführungsform umfaßt jede der Carbonsäure-Einheiten wenigstens eine Oxy-Einheit.
  • In einer anderen besonderen Ausführungsform enthält wenigstens eine der Carbonsäure-Einheiten der Ester oder gemischten Ester der Erfindung 2 bis 4 Kohlenstoffatome. In einer ganz besonderen Ausführungsform enthält jede der Carbonsäure-Einheiten der Ester oder gemischten Ester der Erfindung 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
  • In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung hat wenigstens eine der Carbonsäure-Einheiten des Esters oder gemischten Esters der Erfindung 2 bis 4 Kohlenstoffatome und enthält wenigstens eine Oxy-Einheit. In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung hat jede der Carbonsäure-Einheiten des Esters oder gemischten Esters der Erfindung 2 bis 4 Kohlenstoffatome und enthält wenigstens eine Oxy-Einheit.
  • In einer besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren der Verwendung wie oben beschrieben ein, worin das HVLCM eine Struktur hat, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Vertretern besteht:
    Figure 00150001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl besteht;
    worin wenigstens drei Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 von Wasserstoff verschieden sind; und
    worin dann, wenn R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Acetyl und Isobutyryl besteht, wenigstens drei Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Acetyl sind;
    Figure 00150002
    worin R1, R2 und R3 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl besteht und worin n zwischen 1 und 20 ist; R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 8 ist und R1 und R2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl besteht;
    Figure 00160001
    worin in Formeln (IV) und (V) R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl besteht;
    Figure 00160002
    Figure 00170001
    worin in Formeln (VI) und (VII) R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl besteht;
    Figure 00170002
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl besteht.
  • In jeder der Formeln (I) bis (VIII) können eine oder mehrere der Alkanoyl-, Hydroxy-substituierten Alkanoyl- und Acyloxy-substituierten Alkanoyl-Gruppen Alkanoyl-Einheiten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich des Carbonylkohlenstoffs, umfassen. Außerdem umfaßt in einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung jede der Formeln (I) bis (VIII) wenigstens eine Hydroxy-substituierte oder Acyloxy-substituierte Alkanoyl-Einheit. In einer ganz besonderen Ausführungsform umfaßt wenigstens eine dieser Hydroxy-substituierten oder Acyloxy-substituierten Alkanoyl-Einheiten Alkanoyl-Einheiten mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich des Carbonylkohlenstoffs.
  • Die Acyl-Gruppen, die die Acyloxy-Substituenten der Erfindung bilden, können jede Einheit sein, die aus einer Carbonsäure in Übereinstimmung mit der gemeinhin akzeptierten Definition des Begriffs "Acyl" stammt. Insbesondere können die Acyl-Gruppen der Zusammensetzungen der Erfindung die Formel R9CO- haben, worin R9 gegebenenfalls Oxy-substituiertes Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Diese Oxy-Substitution kann die Form einer Hydroxy-Substitution oder Substitution mit zusätzlichen Acyl-Einheiten annehmen. Zum Beispiel kann R9 ein Oligomer von Oxy-substituierten Carbonsäuren sein, gebunden durch eine Esterbindung zwischen dem Hydroxy einer Säure und dem Carboxy einer anderen Säure. In einem besonderen Beispiel kann R9 1 bis 5 Lactid- oder Glycolid-Einheiten umfassen, worin eine Lactid-Einheit 2 Milchsäure-Einheiten, die zusammen verestert sind, und eine Glycolid-Einheit zwei Glykolsäure-Einheiten enthält, die zusammen verestert sind. Alternativ kann R9 gemischte Lactid- und Glykolid-Einheiten enthalten oder kann gemischte Milchsäure und Glykolsäure ohne Gegenwart von Lactid- oder Glycolid-Einheiten enthalten.
  • Besondere HVLCM-Materialien schließen Komponenten gemäß Formeln (II) oder (III) ein, worin R1, R2 und R3 unabhängig Lactoyl, Polylactoyl, ε-Caproyl, Hydroxyacetyl oder Polyhydroxyacetyl sind, insbesondere Polylactoyl und ε-Caproyl oder Polylactoyl und Polyhydroxyacetyl.
  • Die Verwendung von Oxy-substituierten Carbonsäure-Einheiten mit relativ kurzer Kette (2 bis 6 Kohlenstoffatome) im Ester oder gemischten Ester der Erfindung ist vorteilhaft. Wenn diese Säureeinheiten in Form von oligomeren Ester vorliegen (d.h. eine nachfolgende Säureeinheit gebunden an die vorhergehende Säureeinheit durch Veresterung des nachfolgenden Carboxy mit dem vorhergehenden Oxy), ist die Hydrolyse des Materials beträchtlich leichter als für Oligomere, die mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen hergestellt werden, weil das Material hydrophiler ist. Allgemein ist es für die Wirkstoffabgabe erwünscht, daß das HVLCM wasserunlöslich ist, aber etwas hydrophil. Allgemein wird erwartet, daß HVLCMs, die mit hydrophileren Einheiten (gemäß Bestimmung durch ein höheres O:C-Verhältnis) synthetisiert werden, Wasser schneller absorbieren werden und sich schneller abbauen werden. Zum Beispiel wird erwartet, daß ein durch kovalentes Verbinden von 4 mol Glycolid mit 1 mol Glycerin hergestelltes HVLCM Wasser schneller absorbieren und sich schneller abbauen wird als ein HVLCM, das durch kovalentes Verbinden von 2 mol Glycolid und 2 mol Lactid mit 1 mol Glycerin hergestellt wird. Ähnliche Zunahmen können für flexiblere Moleküle und für verzweigtere, kugelförmige Moleküle auf Basis von Argumenten des freien Volumens erwartet werden. Die Verwendung von flexiblen und verzweigten Molekülen kann auch den Vorteil der Verringerung der Viskosität des LVLCM haben. Die Verwendung von Carbonsäuren und/oder Polyolen unterschiedlicher Kettenlänge und die Verwendung von Carbonsäuren mit Oxy-Substitution erlaubt eine genaue Kontrolle des Grads der Hydrophilie und der Löslichkeit des resultierenden Esters. Diese Materialien sind ausreichend resistent gegen die Auflösung in vivo, so daß sie eine kontrollierte Freisetzung von bioaktiven Substanzen in den Körper bereitstellen können, begleitet oder gefolgt von Oxy-Bindungen, die in vivo hydrolysieren.
  • In einer ganz besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung die Acetat- und Isobutyratester von Saccharose mit einem Verhältnis von Acetat- zu Isobutyrat-Säureeinheiten von 2:6 aus. Jedoch ist Saccharoseacetatisobutyratester mit einem Verhältnis von Acetat- und Isobutyrat-Einheiten von 2:6 im Umfang der Erfindung zur Verwendung in Aerosolformulierungen sowie zur Abgabe von Lysozym, Paclitaxel, 5-Fluorouracil und antiretroviralen Wirkstoffen wie AZT und ddC, wie nachfolgend beschrieben und exemplarisch dargestellt, eingeschlossen. Dieses Material kann gemäß den in US-PS 2,931,802 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Allgemein können die HVLCM-Ester der Erfindung durch Umsetzen eines oder mehrerer Alkohole, insbesondere eines oder mehrerer Polyole, die die Alkohol-Einheit der resultierenden Ester bilden werden, mit einer/einem oder mehreren Carbonsäuren, Lactonen, Lactamen, Carbonaten oder Anhydriden der Carbonsäuren hergestellt werden, die die Säureeinheiten der resultierenden Ester bilden werden. Die Veresterungsreaktion kann einfach durch Erwärmen durchgeführt werden, obwohl in manchen Fällen die Zugabe einer starken Säure oder starken Base als Veresterungskatalysator verwendet werden kann. Alternativ kann ein Veresterungskatalysator wie Zinn(II)-2-ethylhexanoat verwendet werden. Die erwärmte Reaktionsmischung mit oder ohne Katalysator wird unter Rühren erwärmt, dann getrocknet, zum Beispiel unter Vakuum, um alle unumgesetzten Ausgangsstoffe zu entfernen, um ein flüssiges Produkt zu erzeugen. Saccharoseacetatisobutyate können unter Befolgen der in US-PS 2,931,802 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In dieser Hinsicht kann das Polyol als Oligomerisationsstarter in dem Sinne betrachtet werden, daß es ein Substrat für die Veresterung von Carbonsäuren liefert, insbesondere von Oligomeren von Lactid, Glycolid oder anderen veresterten Hydroxy-substituierten Carbonsäuren.
  • Lösungsmittel
  • Wie oben beschrieben kann in einer Ausführungsform der Erfindung das HVLCM mit einem die Viskosität verringernden Lösungsmittel zur Bildung eines geringer viskosen flüssigen Trägermaterials (LVLCM) vermischt werden, das dann mit der abzugebenden biologisch aktiven Substanz vor der Verabreichung vermischt werden kann. Diese Lösungsmittel können wasserlöslich, nicht-wasserlöslich oder wassermischbar sein und können Aceton, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, N-(beta-Hydromethyl)lactamid, Butylenglykol, Caprolactam, Caprolacton, Maisöl, Decylmethylsulfoxid, Dimethylether, Dimethylsulfoxid, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Ethanol, Ethylacetat, Ethyllactat, Ethyloleat, Glycerin, Glycofurol (Tetraglykol), Isopropylmyristat, Methylacetat, Methylethylketon, N-Methyl-2-pyrrolidon, MIGLYOLe (Ester von Capryl- und/oder Caprinsäuren mit Glycerin oder Alkylenglykolen, z.B. MIGLYOL 810 oder 812 (Capryl/Carpintriglyceride), MIGLYOL 818 (Capryl/Caprin/Linoltriglycerid), MIGLYOL 829 (Capryl/Caprin/Bernsteinsäuretriglycerid), MIGLYOL 840 (Propylenglykoldicaprylat/Caprat)), Ölsäure, Erdnußöl, Polyethylenglykol, Propylencarbonat, 2-Pyrrolidon, Sesamöl, SOLKETAL ([±]-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol), Tetrahydrofuran, TRANSCUTOL (Diethylenglykolmonoethylether, Carbitol), Triacetin, Triethylcitrat und Kombinationen daraus einschließen. Falls die Zusammensetzung als Aerosol eingesetzt werden soll, zum Beispiel zur topischen Anwendung, kann das Lösungsmittel zusätzlich ein oder mehrere Treibmittel wie KFK-Treibmittel wie Trichlorfluormethan und Dichlorfluormehtan, Nicht-KFK-Treibmittel wie Tetrafluorethan (R-134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (R227), Dimethylether, Propan, Butan und Kombinationen daraus einschließen. Besonders geeignete Lösungsmittel und/oder Treibmittel schließen Benzylbenzoat, Dimethylsulfoxid, Ethanol, Ethyllactat, Glycerin, Glycofurol (Tetraglykol), N-Methyl-2-pyrrolidon, MIGLYOL 810, Polyethylenglykol, Propylencarbonat, 2-Pyrrolidon und Tetrafluorethan ein.
  • Wenn die Zusammensetzung als LVLCM in Verbindung mit der Verabreichung einer biologisch aktiven Substanz verwendet wird, sollte sie ein Lösungsmittel enthalten, in dem das HVLCM löslich ist. In bestimmten Fällen ist die abzugebende Substanz auch im Lösungsmittel löslich. Das Lösungsmittel sollte nicht-toxisch und ansonsten biokompatibel sein. Lösungsmittel, die toxisch sind, sollten nicht für pharmazeutische oder ackerbauliche Zwecke verwendet werden.
  • Die zur Injektion der Zusammensetzung in Tiere verwendeten Lösungsmittel sollten keine signifikante Gewebereizung oder Nekrose am Implantationsort verursachen, es sein denn die Reizung oder Nekrose ist die gewünschte Wirkung.
  • In einer Ausführungsform sollte das Lösungsmittel zumindest wasserlöslich sein, so daß es schnell in Körperflüssigkeiten oder eine andere wäßrige Umgebung diffundieren wird, was zur Koagulation oder Verfestigung der Zusammensetzung führt. In einer anderen Ausführungsform ist das Lösungsmittel nicht vollständig mit Wasser oder Körperflüssigkeiten mischbar, so daß die Diffusion des Lösungsmittel aus der Zusammensetzung und die entsprechende Zunahme der Viskosität der Zusammensetzung verlangsamt sind.
  • Wenn Ester von 1,6-Hexandiol oder Glycerin als HVLCM verwendet werden, sind einige mögliche Lösungsmittel Ethanol, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat und PEG 400.
  • Das Lösungsmittel wird typischerweise zu den Zusammensetzungen in einer Menge im Bereich von ca. 1 bis ca. 95 Gew.-% gegeben, insbesondere von ca. 5 bis ca. 90 Gew.-%, relativ zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Ganz besonders ist das Lösungsmittel in der Zusammensetzung in einer Menge im Bereich von ca. 10 bis ca. 55 Gew.-% vorhanden. Andere besondere Bereiche schließen ca. 10 bis ca. 50 Gew.-% und ca. 10 bis ca. 30 Gew.-% ein.
  • Eine weitere Ausführungsform beinhaltet die Verwendung von Lösungsmitteln, die nicht Lösungsmittel für das HVLCM sind, so daß die resultierende Zusammensetzung, wenn sie mit dem HVLCM einzeln oder in Kombination mit einem Lösungsmittel für das HVLCM kombiniert wird, eine Emulsion bildet. Solche Emulsionen können das HVLCM in der dispergierten Phase enthalten, wie zum Beispiel im Fall von SAIB/MIGLYOL-Mischungen, die in Wasser oder Glycerin emulgiert sind, oder sie können das HVLCM als Komponente der kontinuierlichen Phase enthalten, wie zum Beispiel im Fall einer wäßrigen Lösung, die im HVLCM oder eine Lösung des HVLCM in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel emulgiert ist.
  • Abzugebende Substanz
  • Wenn das HVLCM oder LVLCM als Träger zur Abgabe oder kontrollierten Freisetzung einer Substanz an ein Tier oder eine Pflanze verwendet werden soll, kann die Substanz jede Substanz sein, die eine gewünschte Eigenschaft ausübt. In einer besonderen Ausführungsform ist die Substanz eine biologisch aktive Substanz.
  • Der Begriff "biologisch aktive Substanz" wie hier verwendet bezeichnet ein anorganisches oder organisches Molekül, das einen Wirkstoff, Peptid, Protein, Kohlehydrat (einschließlich von Monosacchariden, Oligosacchariden oder Polysacchariden), Nukleoprotein, Mukoprotein, Lipoprotein, synthetisches Polypeptid oder Protein, oder ein kleines Molekül, gebunden an ein Protein, Glycoprotein, Steroid, Nukleinsäure (jede Form von DNA, einschließlich cDNA oder RNA, oder ein Fragment davon), Nukleotid, Nukleosid, Oligonukleotide (einschließlich von Antisense-Oligonukleotiden), Gen, Lipid, Hormon, Vitamin, einschließlich Vitamin C und Vitamin E, oder eine Kombination daraus einschließt, das eine biologische Wirkung bei Verabreichung in vivo an ein Tier verursacht, das ohne Beschränkung Vögel und Säugetiere einschließlich Menschen einschließt.
  • Geeignete Proteine schließen ohne Beschränkung humanes Wachstumshormon, Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF), Erythropoietin (EPO), aus Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktor (PDGF), Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (g-CSF), bovines Somatotropin (BST), Tumornekrosefaktor (TNF), transformierenden Wachstumsfaktorbeta (TGF-beta), Interleukine, Insulin und Interferon ein.
  • Der Begriff Wirkstoff wie hier verwendet bezeichnet jede Substanz, die intern oder extern als Medikament zur Behandlung, Heilung oder Prävention einer Krankheit oder Störung verwendet wird, und schließt ohne Beschränkung Immunsuppressiva, Antioxidantien, Anästhetika, Analgetika, chemotherapeutische Mittel, Steroide (einschließlich Retinoide), Hormone, Antibiotika, antivirale Mittel, Antipilzmittel, antiproliferative Mittel, Antihistaminika, Gerinnungshemmer, Antilichtalterungsmittel, melanotrope Peptide, nicht-steroidale und steroidale entzündungshemmende Verbindungen, Antipsychotika und Strahlungsabsorber, einschließlich UV-Absorber, ein.
  • Der Begriff biologisch aktive Substanz schließt auch Mittel wie Insektizide, Pestizide, Fungizide, Rodentizide und Pflanzennährstoffe und Wachstumspromotoren ein.
  • In einer Ausführungsform funktioniert die Zusammensetzung als Impfstoff und die abzugebende Substanz ist ein Antigen. Das Antigen kann aus einer Zelle, einem Bakterium oder Viruspartikel oder einem Teil davon stammen. Wie hier definiert kann ein Antigen ein Protein, Peptid, Polysaccharid, Glycoprotein, Glycolipid, eine Nukleinsäure oder eine Kombination daraus sein, das/die eine immunogene Reaktion in einem Tier, zum Beispiel einem Säugetier, einem Vogel oder Fisch, hervorruft. Wie hier definiert kann die immunogene Reaktion humoral oder zellvermittelt sein. Im Fall, daß das Material, auf das die immunogene Reaktion gerichtet sein soll, schlecht antigen ist, kann es mit einem Träger wie Albumin oder mit einem Hapten unter Verwendung von Standardtechniken der kovalenten Bindung konjugiert werden, zum Beispiel mit einem der verschiedenen handelsüblichen Reagenzkits.
  • Beispiele für bevorzugte Antigene schließen virale Proteine wie Influenzaproteine, humane Immundefizienzvirus-(HIV)-Proteine und Hepatitis A-, B- oder C-Proteine und bakterielle Proteine, Lipopolysaccharide wie Gram-negative bakterielle Zellwände und Neisseria gonorrhoeaa-Proteine und Parvovirus ein. Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch verwendet werden, um sowohl mukosale als auch systemische Immunreaktionen durch Verabreichung des HVLCM der Erfindung, gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel zur Verringerung ihrer Viskosität wie oben beschrieben, in Kombination mit einem immunogenen Material in einem Impfstoff hervorzurufen, der an eine Schleimhautoberfläche verabreicht wird, zum Beispiel intrasasal, intravaginal oder intrarektal. Das immunogene Material kann jedes immunogene Mittel sein, dessen Abgabe an Schleimhautgewebe gewünscht ist. Diese immunogenen Materialien schließen Antigene zur Impfung gegen virale, bakterielle, Einzeller- oder pilzliche Krankheiten ein, wie zum Beispiel respiratorisches Synzytialvirus, Parainfluenzaviren, Hämophilus influenza, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae und Plasmodium falciparum oder andere Krankheiten, die durch pathogene Mikroorganismen verursacht werden, Antigene zur Impfung gegen Krankheiten, die durch Makroorganismen wie helminthische Pathogene verursacht werden, und Antigene zur Impfung gegen Allergene. In einem ganz besonderen Aspekt dieser Ausführungsform ist das HVLCM oder LVLCM aus den obigen Formeln (II) bis (VIII) ausgewählt. Impfstoffe dieses Typs können durch Befolgen der Verfahren hergestellt und verabreicht werden, die für SAIB beschrieben werden in der vorläufigen U.S.-Anmeldung Serien-Nr. 60/132,096, eingereicht am 30. April 1999.
  • In einer anderen Ausführungsform funktioniert die Zusammensetzung als Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung zur Fortflanzungstherapie in Menschen oder Tieren. Zum Beispiel kann das HVLCM oder LVLCM mit Gonadotropin-freisetzendem Hormon oder seinen Analoga oder Agonisten kombiniert werden. In einem besonderen Aspekt dieser Ausführungsform ist das HVLCM oder LVLCM nicht SAIB mit einem Acetat-zu-Butyrat-Verhältnis von 2:6. In einem ganz besonderen Aspekt dieser Ausführungsform ist das HVLCM oder LVLCM aus den obigen Formeln (II) bis (VIII) ausgewählt. Diese Zusammensetzungen können durch Befolgen der Verfahren hergestellt und verabreicht werden, die beschrieben werden für SAIB in der U.S.-Serien-Nr. 09/001,123, eingereicht am 30. Dezember 1997.
  • Nicht-beschränkende Beispiele für pharmakologische Materialien schließen ein: infektionsverhindernde Mittel wie Nitrofurazon, Natriumpropionat, Antibiotika, die Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Nystatin, Streptomycin, Neomycin, Polymyxin, Garmicidin, Chloramphenicol, Erythromycin und Azithromycin einschließen; Sulfonamide, die Sulfacetamid, Sulfamethizol, Sulfamethazin, Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfisoxazol einschließen, und antivirale Mittel, die Idoxuridin einschließen; antiallergene Mittel wie Antazolin, Methapyriten, Chlorpheniramin, Pyrilaminprophenpyridamin, Hydrocortison, Cortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason, Dexamethoson-2I-phosphat, Fluocinolon, Triamcinolon, Medryson, Prednisolon, Prednisolon-2I-natriumsuccinat und Prednisolonacetat; desensibilisierende Mittel wie Ambrosie-Pollen-Antigene, Heuschnupfenpollen-Antigen, Staubantigen und Milchantigen; Impfstoffe wie Pocken, Gelbfieber, Staupe, Schweinecholera, Windpocken, Schlangenserum, Röteln, Diphtheria-Toxoid, Tetanus-Toxoid, Taubenpocken, Keuchhusten, Influenzatollwut, Mumps, Masern, Poliomyelitis und Newcastle-Krankheit; Dekongestionsmittel wie Phenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolin; Miotika und Anticholinesterasen wie Pilocarpin, Esperinsalicylat, Carbachol, Diisopropylfluorphosphat, Phospholiniodid und Demecariumbromid; Parasympatholytika wie Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Scopolamin, Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin; Sympathomimetika wie Epinephrin; Beruhigungsmittel und Hypnotika wie Pentobarbitalnatrium, Phenobarbital, Secobarbitalnatrium, Codein, (α-Bromisovaleryl-) Harnstoff, Carbromal; psychische Energiespender wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)indolacetat; Beruhigungsmittel wie Reserpin, Chlorpromaylin und Thiopropazat; Anästhetika wie Novicain und Bupivacain; androgene Steroide wie Methyltestosteron und Fluorymesteron; Östrogene wie Östron, 17-fl-Östradiol, Ethinylöstradiol und Diethylstilbestrol; Progestationsmittel wie Progesteron, Megestrol, Melengestrol, Chlormadinon, Ethisteron, Norethynodrel, 19-Norprogesteron, Norethindron, Medroxyprogesteron und 17-O-Hydroxyprogesteron; humorale Mittel wie die Prostaglandine, zum Beispiel PGE1, PGE2 und PGF2; fiebersenkende Mittel wie Aspirin, Natriumsalicylat und Salicylamid; krampflösende Mittel wie Atropin, Methanthelin, Papaverin und Methscopolaminbromid; Antimalariamittel wie die 4-Aminochinoline, 8-Aminochinoline, Chloroquin und Pyrimethamin; Antihistaminika wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Tripelennamin, Perphenazin und Chlorphenazin; kardioaktive Mittel wie Dibenzydroflumthiazid, Fumethiazid, Chlorthiazid und Aminotrat; Nährstoffe wie Vitamine, natürliche und synthetische bioaktive Peptide und Proteine, einschließlich Wachstumsfaktoren, Zelladhäsionsfaktoren, Cytokinen und Modifikatoren der biologischen Reaktion.
  • Die aktive Verbindung ist in der Zusammensetzung in einer Menge eingeschlossen, die ausreichend zur Abgabe an das Wirtstier oder die Wirtspflanze in einer wirksamen Menge ist, um eine gewünschte Wirkung zu erreichen. Die Menge des Wirkstoffs oder biologisch aktiven Mittels, die in die Zusammensetzung aufgenommen wird, hängt vom gewünschten Freisetzungsprofil, der für eine biologische Wirkung erforderlichen Konzentration des Wirkstoffs und vom gewünschten Freisetzungszeitraum des Wirkstoffs ab.
  • Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Zusammensetzung wird auch von Absorptions-, Inaktivierungs- und Ausscheidungsraten des Wirkstoffs sowie von anderen, den Fachleuten bekannten Faktoren abhängen. Es wird festgestellt, daß Dosierungswerte auch mit der Schwere des zu lindernden Zustands variieren werden. Es versteht sich ferner, daß für jeden besonderen Patienten spezifische Dosierungsschemata mit der Zeit gemäß den individuellen Bedürfnissen und der professionellen Beurteilung durch die Person eingestellt werden sollten, die die Zusammensetzungen verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, und daß die hier angegebenen Konzentrationsbereiche nur exemplarisch sind. Die Zusammensetzung kann in einer Dosierung verabreicht werden oder kann in einer Anzahl von kleineren Dosen zur Verabreichung in variierende Zeitintervallen unterteilt werden.
  • Die biologisch aktive Substanz ist typischerweise in der Zusammensetzung in dem Bereich von ca. 0,1 bis ca. 20 Gew.-% vorhanden, insbesondere von ca. 0,5 bis ca. 20 Gew.-% relativ zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung und besonders typisch zwischen ca. 1 und ca. 15 Gew.-% und mehr. Ein anderer bevorzugter Bereich ist ca. 2 bis ca. 10 Gew.-%. Für sehr aktive Mittel wie Wachstumsfaktoren sind bevorzugte Bereiche weniger als 1 Gew.-% und weniger als 0,0001%.
  • Sowohl lösliche als auch unlösliche Substanzen können im HVLCM oder LVLCM zur kontrollierten Abgabe verteilt werden. Außerdem können die Formulierungen, die biologisch aktive Substanzen und ein HVLCM oder LVLCM enthalten, ferner mit polymeren Exzipienten formuliert werden, um eine Wirkstoffabgabematrix mit modifizierten Eigenschaften bereitzustellen, zum Beispiel mit einer schnelleren oder langsameren Zersetzungsrate. Die resultierende Zusammensetzung kann zu Mikrokügelchen oder zu einem makroskopischen Implantat oder anderen Geometrien und Größen gemäß fachbekannten Techniken geformt werden. Alternativ kann ein vorgeformtes Mikrokügelchen oder Implantat mit einer darin aufgenommenen biologisch aktiven Substanz mit dem HVLCM oder LVLCM kombiniert werden, zum Beispiel als Injektionsträger. Hier wird das HVLCM oder LVLCM eine sekundäre Sperre bilden, um eine gesteigerte Wirkstoffabgabe bereitzustellen. Die HVLCM- oder LVLCM-Phase kann andere biologisch aktive Substanze enthalten oder nicht, gemäß den spezifischen biologischen Anforderungen. Diese anderen biologisch aktiven Substanzen können beliebige aus den oben beschriebenen sein, vorausgesetzt die biologisch aktive Substanz ist geeignet zur Aufnahme in Mikrokügelchen oder Implantaten gemäß fachbekannten Techniken.
  • Additive
  • Eine Vielzahl von Additiven kann gegebenenfalls zum HVLCM oder LVLCM hinzugegeben werden, um die Eigenschaften des Materials nach Wunsch zu modifizieren, und insbesondere zur Modifizierung der Freisetzungseigenschaften der Zusammensetzung in bezug auf darin enthaltene biologisch aktive Substanzen. Die Additive können in jeder Menge vorhanden sein, die ausreichend ist, um der Zusammensetzung die gewünschten Eigenschaften zu verleihen. Die verwendete Menge des Additivs wird allgemein eine Funktion der Natur des Additivs und der zu erreichenden Wirkung sein und kann leicht durch den Fachmann bestimmt werden. Geeignete Additive werden in US-PS 5,747,058 beschrieben, deren gesamter Inhalt hier durch Verweis eingeführt wird. Insbesondere schließen geeignete Additive Wasser, biologisch abbaubare Polymere, nicht-biologisch abbaubare Polymere, natürliche Öle, synthetische Öle, Kohlehydrate oder Kohlehydrat-Derivate, anorganische Salze, inerte organische Verbindungen, BSA (Rinderserumalbumin), Tenside, organische Verbindungen wie Zucker und organische Salze wie Natriumcitrat ein. Einige dieser Klassen von Additiven werden in größerem Detail nachfolgend beschrieben. Allgemein wird das Additiv, um so weniger wasserlöslich es ist, das heißt lipophiler, um so stärker die Freisetzungsrate des Substrats verringern, verglichen mit der gleichen Zusammensetzung ohne das Additiv. Zusätzlich kann es wünschenswert sein, Additive einzuschließen, die Eigenschaften wie die Festigkeit oder Porosität der Zusammensetzung erhöhen.
  • Die Zugabe von Additiven kann auch zur Verlängerung der Abgabezeit des aktiven Bestandteils verwendet werden, was die Zusammensetzung geeignet zur Behandlung von Störungen oder Zuständen macht, die auf eine langzeitigere Verabreichung reagieren. Geeignete Additive in dieser Hinsicht schließen die in US-PS 5,747,058 offenbarten ein. Insbesondere schließen geeignete Additive für diese Zweck polymere Additive wie Cellulose-Polymere und biologisch abbaubare Polymere ein. Geeignete Cellulose-Polymere schließen Celluloseacetate, Celluloseether und Celluloseacetatbutyrate ein. Geeignete biologisch abbaubare Polymere schließen Polylactone, Polyanhydride und Polyorthoester ein, insbesondere Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polycaprolacton und Copolymere daraus.
  • Wenn vorhanden, ist das Additiv typischerweise in den Zusammensetzungen in einer Menge im Bereich von ca. 0,01 bis ca. 20 Gew.-% vorhanden, insbesondere von ca. 0,1 bis ca. 20 Gew.-%, relativ zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und ist besonders typisch in der Zusammensetzung in einer Menge im Bereich von ca. 1, 2 oder 5 bis ca. 10 Gew.-% vorhanden. Bestimmte Additive wie Puffer sind nur in kleinen Mengen in der Zusammensetzung vorhanden.
  • Die folgenden Kategorien sind nicht-beschränkende Beispiele für Klassen von Additiven, die in der Zusammensetzung eingesetzt werden können.
  • Unter Berücksichtigung der vorliegenden Offenbarung und der zu erreichenden Ziele wird ein Fachmann leicht wissen, wie andere Additive ausgewählt werden können, um einen gewünschten Zweck zu erreichen.
  • A. Biologisch abbaubare Polymere
  • Eine Kategorie von Additiven sind biologisch abbaubare Polymere und Oligomere. Die Polymere können zur Veränderung des Freisetzungsprofils der abzugebenden Substanz, zur Unterstützung des Zusammenhalts der Zusammensetzung oder zur sonstigen Modifizierung der Eigenschaften der Zusammensetzung verwendet werden. Nicht-beschränkende Beispiele für geeignete biologisch abbaubare Polymere und Oligomere schließen ein: Poly(lactid), Poly(lactid-co-glycolid), Poly(glycolid), Poly(caprolacton), Polyamide, Polyanhydride, Polyaminosäuren, Polyorthoester, Polycyanoacrylate, Poly(phosphazine), Poly(phosphoester), Polyesteramide, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, abbaubare Polyurethane, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerianate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(äpfelsäure), Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere, oxidierte Cellulose, oder Kombinationen oder Mischungen aus den obigen Materialien.
  • Beispiele für Poly(α-hydroxysäure)n schließen Poly(glykolsäure), Poly(DL-milchsäure) und Poly(L-milchsäure) und ihre Copolymere ein. Beispiele für Polylactone schließen Poly(ε-caprolacton), Poly(δ-valerolacton) und Poly(gammabutyrolacton) ein.
  • B. Nicht-biologisch abbaubare Polymere
  • Ein anderes Additiv zur Verwendung mit den vorliegenden Zusammensetzungen sind nicht-biologisch abbaubare Polymere. Nicht-beschränkende Beispiele für nicht-erodierbare Polymere, die als Additive verwendet werden können, schließen ein: Polyacrylate, Ethylen-Vinylacetat-Polymere, Cellulose und Cellulose-Derivate, Acyl-substituierte Celluloseacetate und Derivate davon, nicht-erodierbare Polyurethane, Polystyrole, Polyvinylchlorid, Polyvinylfluorid, Polyvinyl(imidazol), chlorsulfonierte Polyolefine, Polyethylenoxid und Polyethylen.
  • Bevorzugte nicht-biologisch abbaubare Polymere schließen Polyvinylpyrrolidon, Ethylenvinylacetat, Polyethylenglykol, Celluloseacetatbutyrat ("CAB") und Celluloseacetatpropionat ("CAP") ein.
  • C. Öle und Fette
  • Eine weitere Klasse von Additiven, die in den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden können, sind natürliche und synthetische Öle und Fette. Öle, die aus Tieren oder aus Pflanzensamen von Nüssen stammen, schließen typischerweise Glyceride der Fettsäuren ein, hauptsächlich Ölsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und Linolsäure. Als Regel wird das Öl um so dicker, je mehr Wasserstoff das Molekül enthält.
  • Nicht-beschränkende Beispiele für geeignete natürliche und synthetische Öle schließen pflanzliches Öl, Erdnußöl, Triglyceride mittlerer Kettenlänge, Sojaöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Erdnußöl, Fenchelöl, Kamelienöl, Maisöl, Rhizinusöl, Baumwollsamenöl und Sojaöl, entweder roh oder raffiniert, und Fettsäuretriglyceride mittlerer Kettenlänge ein.
  • Fette sind typischerweise Glycerylester von höheren Fettsäuren wie Stearinsäure und Palmitinsäure. Solche Ester und ihre Mischungen sind Feststoffe bei Raumtemperatur und weisen eine kristalline Struktur auf. Schmalz und Talg sind Beispiele. Allgemein erhöhen Öle und Fett die Hydrophobizität des HVLCM, wodurch Abbau und Wasseraufnahmne verlangsamt werden.
  • D. Kohlehydrate und Kohlehydrat-Derivate
  • Eine andere Klasse von Additiven, die in den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Kohlehydrate und Kohlehydrat-Derivate. Nicht-beschränkende Beispiele für diese Verbindungen schließen Monosaccharide (einfache Zucker wie Fructose und ihr Isomer Glucose (Dextrose)); Disaccharide wie Saccharose, Maltose, Cellobiose und Lactose; und Polysaccharide ein.
  • Verwendungen der LVLCM- und HVLCM-Zusammensetzungen
  • Die hier beschriebene Zusammensetzung kann an den Wirt durch eine Vielzahl von Verfahren verabreicht werden, die in Abhängigkeit vom zu erreichenden Ergebnis variieren können. Wenn der Wirt ein Tier wie ein Mensch ist, kann die Zusammensetzung zum Beispiel topisch, systemisch (zum Beispiel mukosal (oral, rektal, vaginal oder nasal), parenteral (intravenös, subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal)) oder durch das Lungensystem nach Wunsch in einem geeigneten Träger verabreicht werden. Wenn die Zusammensetzung zur Verabreichung an Menschen oder Tiere verwendet wird oder für ackerbauliche Zwecke verwendet wird, kann sie über einen Injektions-, Gieß-, Spritztauch-, Aerosol- oder Beschichtungsapplikator angewendet werden. Aerosole oder Nebel der Zusammensetzung können unter Verwendung eines Aerosoltreibmittels, zum Beispiel zur topischen Verabreichung, oder unter Verwendung eines geeigneten Verneblers, zum Beispiel zur pulomalen, nasalen oder oralen mukosalen Verabreichung, verabreicht werden.
  • Bevorzugt werden die vorliegenden Zusammensetzungen für pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zwecke als Flüssigkeiten über eine Injektion oder in einem Aerosol, einer Paste oder Emulsion verabreicht. Bei Verabreichung über Injektion als LVLCM laugt das Lösungsmittel, falls ein wasserlösliches Lösungsmittel in der Zusammensetzung verwendet wurde, in die wäßrige Flüssigkeit des Wirts aus, wobei ein hochviskoses Depot zur kontrollierten Abgabe von Substanzen oder eine Beschichtung für Gewebe gebildet wird, die Adhäsionen verhindern oder minimieren kann. Wie oben erläutert, verringert die Verwendung eines wasserlöslichen Lösungsmittels in der Herstellung des LVLCM signifikant die Auslaugezeit. Bei Verwendung in einem Aerosol oder in einer Emulsion verdampft die geringe Menge an Lösungsmittel in der Lösung bei Anwendung, was es dem LVLCM erlaubt, ein HVLCM zu bilden. Die Bildung von Aerosolen und Emulsionen kann unter Verwendung von den Fachleuten bekannten Techniken erreicht werden. Siehe zum Beispiel H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosase Forms and Drug Delivery Systems, sechste Auflage, 1995.
  • Die Zusammensetzungen können zur Bildung von schützenden Gewebeüberzügen verwendet werden und können insbesondere zur Prävention der Bildung von chirurgischen Adhäsionen verwendet werden. Das HVLCM kann an das umgebende Gewebe oder den Knochen anhaften und kann somit subdermal wie Collagen injiziert werden, um Gewebe aufzufüllen oder Defekte auszufüllen. Es kann auch in wunden einschließlich Brandwunden zur Prävention der Bildung von tiefen Narben injiziert werden. Die Abbauzeit des HVLCM kann moduliert werden, zum Beispiel durch Verwendung eines Polymer als Additiv für das HVLCM. Dann wird sich das durch das HVLCM gebildete Implantat langsam biologisch innerhalb des Körpers abbauen und es dem natürlichen Gewebe erlauben, zu wachsen und das Implantat zu ersetzen, wenn es verschwindet. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls biologisch aktive Substanzen enthalten, die ohne Beschränkung Anästhetika, Analgetika, Antibiotika und entzündungshemmende Stoffe einschließen.
  • Wie oben angegeben können die HVLCM- und LVLCM-Materialien der Erfindung nicht nur für die kontrollierte Freisetzung und Abgabe von Substanzen wie bioaktiven Substanzen an Pflanzen oder Tiere verwendet werden, sondern auch als medizinische oder chirurgische Vorrichtungen, wie in US-Serien-Nr. 08/944022 beschrieben.
  • Vorrichtungsanwendungen für die Zusammensetzungen der Erfindung schließen ohne Beschränkung die Blockierung chirurgischer Adhäsionen, die Porenfüllung, die gelenkte Geweberegeneration, die Induzierung von Homöostase, Gewebekleber, Gerüstmaterial und Wundverband ein. Jede dieser Anwendungen kann gegebenenfalls die Freisetzung einer biologisch aktiven Substanz oder die Wirkstoffabgabe einschließen. Zum Beispiel nimmt die nicht-polymere Ester- oder gemischte Esterzusammensetzung als Wundverband leicht verschieden Wachstumsfaktoren auf, um die Heilung der Wunde zu beschleunigen. Allgemein kann eine Zusammensetzung für diese Anwendungen das nicht-polymere nicht-wasserlösliche flüssige Trägermaterial in einer Menge von 99,5 bis 10 Gew.-% aufweisen, insbesondere ca. 99,5 bis ca. 25 Gew.-%, relativ zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Diese Zusammensetzungen können mit einem Lösungsmittel, das ohne Beschränkung eines oder mehrere aus Ethanol, Dimethylsulfoxid, Ethyllactat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Triacetin, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat, Glycofurol, Caprin/Capryltriglyceride, Benzylbenzoat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Triethylcitrat und jedes Aerosoltreibmittel einschließt, auf eine Konzentration des nicht-polymeren nicht-wasserlöslichen flüssigen Trägermaterials von ca. 1 bis 90 Gew.-%, wünschenswert ca. 10 bis ca. 90 Gew.-% verdünnt werden, berechnet auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, um eine implantierbare oder sprühfähige Zusammensetzung zu erhalten.
  • Zur Blockierung chirurgischer Adhäsionen ist ein aufgesprühter oder aufgestrichener Film zur Blockierung der Adhäsion ähnlicher oder unähnlicher Organe geeignet. Die nicht-polymere Ester- oder gemischte Esterzusammensetzung wird in einem beliebigen aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln, einschließlich Ethanol, Ethyllactat, N-Methyl-2-pyrrolidon, oder einem üblichen Aerosoltreibmittel, Dimethylether oder jedem Treibmittel, mit oder ohne Additiv formuliert und kann als Aerosolspray eingesetzt werden. Der resultierende Film kann Adhäsion, Kohäsion, Abbau oder Porosität oder eine Kombination daraus bewirken.
  • Zur Porenfüllung ist die nicht-polymere Ester- oder gemischte Esterzusammensetzung typischerweise geeignet wie Collagen zur kosmetischen Reparatur. In verwandten Anwendungen ist die nicht-polymere Ester- oder gemischte Esterzusammensetzung nützlich zum Zusammenhalten von Knochenspänen in einem Bruch und kann gegebenenfalls ein Anästhetikum, Antibiotikum oder einen Wachstumsfaktor zur gerichteten Abgabe einschließen.
  • Die gelenkte Geweberegeneration ist eine andere Anwendung, wie zum Beispiel die parodontale Reparatur zur Blockierung von epithelialer Migration. Vorteilhaft werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen aus Lösung aufgetragen. Typische, in diesen Zusammensetzungen aufgenommene Wirkstoffe zur gelenkten Gewebegeneration schließen ohne Beschränkung eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren und Zellwiederanhaftungsfaktoren ein.
  • Homöostase oder Stoppen von Blutfluß ist eine andere Anwendung, typischerweise in einer chirurgischen Umgebung. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind biologisch abbaubar. Geeignete Additive schließen ohne Beschränkung Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol oder Carboxymethylcellulose ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Ethyllactat und Propylencarbonat ein.
  • Eine Aufsprüh- oder Auftragsformulierung der nicht-polymeren Ester- oder gemischten Esterzusammensetzung ist geeignet als Gewebekleber zum Wundverschluß, entweder als primäre Versiegelung oder in Verbindung mit Nahtfäden oder Klammern. Geeignete Additive schließen ohne Beschränkung Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ein. Geeignete Lösungsmittel schließen ohne Beschränkung Propylencarbonat, Ethyllactat, Glycofural, Dimethylsulfoxid, 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidon und Ethanol ein. In diesen Zusammensetzungen zur Gewebeadhäsion aufgenommene biologisch aktive Substanzen schließen ohne Beschränkung Antibiotika, entzündungshemmende Verbindungen, Analgetika, Anästhetika und Wachstumsfaktoren ein.
  • Gerüstmaterial ist eine andere Vorrichtungsanwendung für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und ist ganz besonders adaptiv für neues Gewebewachstum. Eine typische Formulierung schließt Polyvinylpyrrolidon und Tricalciumphosphat ein. Das Gerüstmaterial liefert eine für die Anhaftung und das Wachstum von Knochen oder Nervenzellen geeignete Matrix. In diese Zusammensetzungen für Gerüstmaterial aufgenommene biologisch aktive Substanzen schließen ohne Beschränkung Wachstumsfaktoren ein.
  • Eine andere Anwendung für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist ein Wundverband mit oder ohne darin aufgenommene geeignete Wirkstoffe. Der Wundverband funktioniert zum Schutz der Wunde und beschleunigt den Heilungsprozeß. In einer typischen Anwendung wird die nicht-polymere Ester- oder gemischte Esterzusammensetzung als Aerosolspray aufgetragen. In diese Zusammensetzungen im Wundverband aufgenommene biologisch aktive Substanzen schließen ohne Beschränkung Antibiotika wie Amikacin, entzündungshemmende Verbindungen, Analgetika, Anästhetika oder Wachstumsfaktoren wie Fibroblastenwachstumsfaktoren ein.
  • Unabhängig davon, ob die Zusammensetzungen der Erfindung für die kontrollierte Freisetzungsabgabe von biologisch aktiven Substanzen oder als Vorrichtungen oder Implantate verwendet werden, können die Zusammensetzungen sehr hohe Viskositäten haben. Wie oben beschrieben haben die HVLCM-Materialen eine Viskosität bei 37°C von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP). In einer besonderen Ausführungsform haben die HVLCM-Materialien Viskositäten oberhalb 10 Pa·s (10 000 cP) insbesondere oberhalb 15 Pa·s (15 000 cP), ganz besonders oberhalb 20, 25 oder 50 Pa·s (20 000, 25 000 oder 50 000 cP) bei 37°C.
  • Beispiel 1: Hochviskose Flüssigkeiten aus DL-Lactid/ε-Caprolacton mit 75/25 Anfangsmolkonzentration, umgesetzt mit 1,6-Hexandiol
  • Ein sauberer 1 l-Reaktionskolben aus Glas wurde mit einem mechanischen Rührer aus rostfreiem Stahl ausgerüstet, mit Aceton gespült und für 3 Stunden unter 0,5 mmHg Vakuum getrocknet, während er in ein Ölbad mit 150°C getaucht wurde. Das Reaktionsgefäß wurde aus dem Bad entfernt, abkühlen gelassen und dann mit 197,5 g (1,37 mol) DL-Lactid, 52,5 g (0,46 mol) ε-Caprolacton und 40 g (0,34 mol) 1,6-Hexandiol gefüllt. Nach der Zugabe wurde der Reaktionskolben 5-mal mit Stickstoff gespült und in das Ölbad bei 150°C getaucht. Die Mischung wurde langsam gerührt, nachdem der Großteil geschmolzen zu sein schien, um den Phasenwechsel zu erleichtern. Nachdem der gesamte Inhalt geschmolzen war, wurden 1,28 ml (210 μmol) einer 0,164 M Zinn(II)-2- ethylhexanoat-Lösung in Toluol hinzugegeben. Das Rühren wurde für einen Zeitraum von ca. 1 Stunde fortgesetzt, um den Katalysator zu dispergieren. Die Lösung wurde ohne Rühren für 18 h auf 150°C gehalten. Die resultierende Verbindung wurde dann unter Vakuum (< 0,5 mmHg) bei 150°C für einen Zeitraum von 4–5 Stunden getrocknet, um alle nicht-umgesetzten Ausgangsstoffe zu entfernen, wobei eine langsame Rührgeschwindigkeit angelegt wurde. Das resultierende Produkt hatte eine inhärente Viskosität von 0,049 dl/g in CHCl3 bei 30°C.
  • Beispiel 2: Hochviskose Flüssigkeit aus DL-Lactid/Glycolid mit 75/25 Anfangsmolkonzentration, umgesetzt mit 1,6-Hexandiol
  • Das in Beispiel 1 ausführlich dargestellte Verfahren wurde verwendet, um ein Material unter Verwendung von 247,13 g (1,71 mol) DL-Lactid, 62,87 g (0,54 mol) Glycolid und 49,6 g (0,42 mol) 1,6-Hexandiol herzustellen. Nach dem anfänglichen Schmelzen wurden 1,84 ml (260 μmol) einer 0,141 M Zinn(II)-2-ethylhexanoat-Lösung in Toluol hinzugegeben. Das resultierende Produkt hatte eine inhärente Viskosität von 0,058 dl/g in CHCl3 bei 30°C. Das Material war eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur.
  • Beispiel 3: Hochviskose Flüssigkeit aus DL-Lactid/ε-Caprolacton mit 75/25 Anfangsmolkonzentration, umgesetzt mit Glycerin
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um ein Material unter Verwendung 198,14 g (1,37 mol) DL-Lactid, 54,8 g (0,47 mol) ε-Caprolacton und 40 g (0,43 mol) Glycerin herzustellen. Nach dem anfänglichen Schmelzen wurden 1,36 ml (210 μmol) einer 0,154 M Zinn(II)-2-ethylhexanoat-Lösung in Toluol hinzugegeben. Das resultierende Produkt hatte eine inhärente Viskosität von 0,038 dl/g in CHCl3 bei 30°C. Das Produkt war eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur.
  • Beispiel 4: Hochviskose Flüssigkeit aus DL-Lactid/Glycolid mit 75/25 Anfangsmolkonzentration, umgesetzt mit Glycerin
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um eine Verbindung unter Verwendung von 247,33 g (1,72 mol) DL-Lactid, 62,87 g (0,54 mol) Glycolid und 50,0 g (0,54 mol) Glycerin herzustellen. Nach dem anfänglichen Schmelzen wurden 1,46 ml (260 μmol) einer 0,179 M Zinn(II)-2-ethylhexanoat-Lösung in Toluol hinzugegeben. Das resultierende Produkt hatte eine inhärente Viskosität von 0,028 dl/g in CHCl3 bei 30°C. Das Produkt war eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur.
  • Beispiel 5: Hochviskose Flüssigkeit aus Glycolid, umgesetzt mit Glycerin
  • Ein sauberer 1 l-Reaktionskolben aus Glas wurde mit einem mechanischen Rührer aus rostfreiem Stahl ausgerüstet, mit Aceton gespült und für 3 Stunden unter 0,5 mmHg Vakuum getrocknet, während er in ein Ölbad mit 150°C getaucht wurde. Das Reaktionsgefäß wurde aus dem Bad entfernt, abkühlen gelassen und dann mit 174 g (1,5 mol) Glycolid und 92 g (1,0 mol) Glycerin gefüllt. Nach der Zugabe wurde der Reaktionskolben 5-mal mit Stickstoff gespült und in das Ölbad bei 150°C getaucht. Die Mischung wurde langsam gerührt, nachdem der Großteil geschmolzen zu sein schien, um den Phasenwechsel zu erleichtern. Nachdem der gesamte Inhalt geschmolzen war, wurden 1,28 ml (210 μmol) einer 0,164 M Zinn(II)-2-ethylhexanoat-Lösung in Toluol hinzugegeben. Das Rühren wurde für einen Zeitraum von ca. 1 Stunde fortgesetzt, um den Katalysator zu dispergieren. Die Lösung wurde ohne Rühren für 18 h auf 150°C gehalten. Die resultierende Verbindung wurde dann unter Vakuum (< 0,5 mmHg) bei 150°C für einen Zeitraum von 4–5 Stunden getrocknet, um alle nicht- umgesetzten Ausgangsstoffe zu entfernen, wobei eine langsame Rührgeschwindigkeit angelegt wurde.
  • Beispiel 6: Hochviskose Flüssigkeit aus ε-Caprolacton, umgesetzt mit 1-Dodecanol
  • Das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren wurde verwendet, um ein Material unter Verwendung von 513 g (4,5 mol) ε-Caprolacton und 93 g (0,5 mol) 1-Dodecanol herzustellen. Nach der Zugabe der Reagenzien wurden 1,36 ml (210 μmol) einer 0,154 M Zinn(II)-2-ethylhexanoat-Lösung in Toluol hinzugegeben. Die Reaktion schritt wie in Beispiel 5 beschrieben fort und wurde wie darin beschrieben gereinigt.
  • Verfahren zur Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung sind nachfolgend exemplarisch dargestellt.
  • Beispiel A
  • CAPROL 10G4O (Decaglycerintetraoleat) wurde in Benzylbenzoat mit einem Gewichtsverhältnis von 50:50 gelöst. Bupivacain wurde in dieser Mischung mit einer Konzentration von 8,75% gelöst. Tropfen mit einem Gewicht von etwa 100 mg wurden in einem Reagenzglas ausgefällt, das 40 ml Puffer enthielt. Proben des Puffers wurden zu angegebenen Zeitpunkten entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Die Proben wurden durch UV-VIS-Spektrophotometrie bei 265 nm analysiert, um die Konzentration von Bupivacain in jeder Pufferprobe zu bestimmen. Bei 4 Stunden waren weniger als 7,5 Gew.-% des Bupivacains im Tropfen in den Puffer freigesetzt. Bei 48 Stunden waren ca. 24,0 Gew.-% des Bupivacains freigesetzt. Das kumulative Freisetzungsprofil ist in 1 gezeigt.
  • Beispiel B
  • Die in Beispiel 1 hergestellte 1,6-Hexandiollactat-ε-hydroxycapronsäure wurde in N-Methylpyrrolidon mit einem Gewichtsverhältnis von 70:30 gelöst. 10 Gew.-% Bupivacainbase wurden dann zu dieser Mischung gegeben und gelöst. Tropfen mit einem Gewicht von ca. 100 mg wurden in 40 ml Puffer ausgefällt. Proben des Puffers wurden zu angegebenen Zeiten entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Pufferproben wurden durch UV-VIS-Spektrophotometrie bei 265 nm analysiert, um die Konzentration von Bupivacain in jeder Pufferprobe zu bestimmen. Bei 4 Stunden waren ca. 4,1 Gew.-% des im ausgefällten Tropfen enthaltenen Bupivacains freigesetzt. Bei 24 Stunden waren ca. 8,6 Gew.-% des Bupivacains freigesetzt. Das kumulative Freisetzungsprofil ist in 1 gezeigt.
  • Beispiel C
  • Das gemäß Beispiel 4 hergestellte Glycerinlactatglycolat wurde in Ethanol in einem Gewichtsverhältnis von 70:30 gelöst. 10 Gew.-% Östradiol wurden dann dieser Mischung als Suspension hinzugegeben. Die Formulierung wurde vor dem Testen homogenisiert, um ein angemessenes Vermischen sicherzustellen. Tropfen dieser Formulierung wurden in ein Reagenzglas injiziert, das Puffer enthielt. Das Glycerinlactatglycolat fiel aus, wobei ein Depot gebildet wurde, aus dem das Östradiol langsam freigesetzt wurde. Proben des Puffers wurden zu angegebenen Zeiten entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Die aus jedem Reagenzglas entfernten Pufferproben wurden durch UV-VIS-Spektrophotometrie bei 280 nm analysiert, um die Östradiolkonzentration in jeder Probe zu bestimmen. Die bestimmte Konzentration wurde zur Berechnung des aus dem Tropfen freigesetzen Prozentwerts von Östradiol verwendet. 2 zeigt ein kumulatives Freisetzungsprofil für Östradiol.
  • Beispiel D
  • Das gemäß Beispiel 2 hergestellte 1,6-Hexandiollactatglycolat wurde in Propylencarbonat mit einem Gewichtsverhältnis von 80:20 gelöst. 10 Gew.-% Progesteron wurden als Suspension in dieser Mischung aufgenommen. Die Formulierung wurde vor dem Testen homogenisiert, um ein angemessenes Vermischen sicheruzustellen. Die resultierende Formulierung wurde zur Bestimmung ihres Auflösungsprofils in vitro analysiert. Tropfen der Formulierung wurden in ein Reagenzglas injiziert, das Puffer enthielt. Das 1,6-Hexandiollactatglycolat fiel aus, wobei ein Depot gebildet wurde, aus dem das Progesteron langsam freigesetzt wurde. Proben des Puffers wurden zu angegebenen Zeiten entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Die Pufferproben wurden durch UV-VIS-Spektrophotometrie bei 244 nm analysiert, um die Wirkstoffkonzentration in jeder Probe zu bestimmen. Die bestimmte Konzentration wurde zur Berechnung des Prozentwerts des Progesterons verwendet, das aus dem Tropfen freigesetzt worden war. Das kumulative Freisetzungsprofil ist in 3 gezeigt.
  • Beispiel E
  • Die gemäß Beispiel 3 hergestellte Glycerinlactat-ε-hydroxycapronsäure wurde in Polyethylenglykol (PEG) 400 mit einem Gewichtsverhältnis von 36:64 gelöst. Lysozym wurde mit einem Mörser und Pistill gemahlen, und das resultierende Pulver wurde in die Mischung als Suspension mit einer Konzentration von 10 Gew.-% aufgenommen. Die Formulierung wurde sorgfältig mit einem Spatel vermischt. Proben der Formulierung mit einem Volumen von ca. 500 μl wurden in drei Reagenzgläser injiziert, die jeweils 10 ml Puffer enthielten. Teilmengen des Puffers (8 ml) wurden zu angegebenen Zeiten entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Jede Probe von Puffer, die Lysozym enthielt, wurde mit einem Mikro-BCA-Proteintestreagenzkit analysiert, um den Proteingehalt in der Auflösungsprobe zu bestimmen. Die bestimmte Lysozym-Konzentration wurde zur Berechnung des Prozentwerts von Lysozym verwendet, das aus dem Tropfen freigesetzt worden war. Das kumulative Freisetzungsprofil ist in 4 gezeigt.
  • Beispiel F
  • CAPROL 6G2O (Hexaglycerindioleat) wurde in Benzylbenzoat mit einem Gewichtsverhältnis von 25:75 gelöst. Lysozym wurde mit einem Mörser und Pistill gemahlen, und das resultierende Pulver wurde in die Mischung als Suspension mit einer Konzentration von 10 Gew.-% aufgenommen. Die Formulierung wurde sorgfältig mit einem Spatel vermischt. Proben der Formulierung mit einem Volumen von ca. 500 μl wurden in drei Reagenzgläser injiziert, die jeweils 10 ml Puffer enthielten. Teilmengen des Puffers (8 ml) wurden zu angegebenen Zeiten entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Jede Probe von Puffer, die Lysozym enthielt, wurde mit einem Mikro-BCA-Proteintestreagenzkit analysiert, um den Proteingehalt in der Auflösungsprobe zu bestimmen. Die bestimmte Lysozym-Konzentration wurde zur Berechnung des Prozentwerts von Lysozym verwendet, das aus dem Tropfen freigesetzt worden war. Das kumulative Freisetzungsprofil ist in 4 gezeigt.
  • Beispiel G
  • Zwei Lösungen wurden hergestellt, in denen 1,6-Hexandiollactat-ε-hydroxycapronsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1) und 1,6-Hexandiollactatglycolat (hergestellt gemäß Beispiel 2) in Polyethylenglykol (PEG) 400 mit Gewichtsverhältnissen von 34:66 bzw. 33:67 gelöst waren. Ein Tropfen jeder Formulierung wurde in ein Reagenzglas injiziert, das entionisiertes Wasser enthielt, und die 1,6-Hexandiollactat-ε-hydroxycapronsäure und das 1,6-Hexandiollactatglycolat wurden am Boden der Reagenzgläser ausgefällt. Die Tropfen behielten ihre Formen für mehr als eine Woche bei.
  • Beispiel H
  • Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Formulierungen wurden unter Verwendung der in den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Ester hergestellt. In jedem Fall führte die Mischung zu einer homogenen Lösung.
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Beispiel I
  • 5,33 g einer 10 Gew.%igen Lösung von Bupivacain in einer Zusammensetzung, die 70:30 SAIB/NMP enthielt, hergestellt wie in US-PS 5,747,058 beschrieben, wurden in einen Aerosolbehälter gegeben. 14,32 g Treibmittel R-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) wurden hinzugegeben. Die Mischung bildete eine Lösung, die leicht ohne Blasenbildung oder Schäumen versprüht wurde.
  • Beispiel J
  • 5,44 g einer 10 Gew.%igen Lösung von Bupivacain in einer Zusammensetzung, die 70:30 SAIB/NMP enthielt, hergestellt wie in US-PS 5,747,058 beschrieben, wurden in einen Aerosolbehälter gegeben. 16,55 g Treibmittel R-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) wurden hinzugegeben. Die Mischung bildete eine Lösung, die leicht ohne Blasenbildung oder Schäumen versprüht wurde.
  • Beispiel K
  • 0,87 g Bupivacainbase wurden in einen Aerosolbehälter gegeben. 8,47 g einer SAIB/Propylencarbonat-Lösung (70:30), die 2,5 Gew.-% eines biologisch abbaubaren Polymers (65:35 DLPLG) enthielt, wurden in den Behälter gegeben. 0,98 g Ethanol wurden zur Unterstützung der Wirkstoffauflösung hinzugegeben. Nach Auflösung wurden ca. 16 g Treibmittel R-134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) hinzugegeben. Die Mischung bildete eine Lösung, die leicht ohne Blasenbildung oder Schäumen versprüht wurde.
  • Beispiel L
  • SAIB wurde in den Treibmitteln 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und 227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) in Mengen von 5 und 10 Gew.-% gelöst. Klare Lösungen bildeten sich.
  • Beispiel M
  • Ein zusätzliches Beispiel wurde zur Auswertung eines neuen Systems mit kontrollierter Freisetzung durchgeführt, das eine hochviskose Verbindung, Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB), zur Verwendung in der Bereitstellung einer anhaltenden Freisetzung von Lysozym verwendet. Eine kleine Menge Lösungsmittel wandelt SAIB zu einer leicht injizierbaren Flüssigkeit um. Nach Injektion dissipiert das Lösungsmittel, wobei ein hochviskoses biologisch abbaubares Implantat gebildet wird. Freisetzungsprofile können mit unterschiedlichen Lösungsmitteln und Additiven verändert werden.
  • Gemahlenes Lysozym (10 Gew.-%) wurde in SAIB/Lösungsmittel-Mischungen suspendiert, die die Lösungsmittel Ethyllactat, N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), MIGLYOL 810 und Benzylbenzoat einschlossen. Drei Poly(DL-lactid-co-glycolid)-Polymere mit entweder Säure-, Ester- oder PEG-Endgruppen wurden als Additive ausgewertet. Zur Bestimmung der Freisetzungsraten wurden Tropfen der Formulierung in Reagenzgläser mit pH 6,24 Puffer injiziert und dann in einer Schüttelvorrichtung bei 37°C inkubiert. Zu bestimmten Zeiten wurden Teilmengen des Puffers entfernt und durch frischen Puffer ersetzt. Die Lysozym-Konzentration im Puffer wurde durch den BCA-Proteintest bestimmt. Die Proteinaktivität wurde mit einem enzymatischen Test bestimmt, der die Zelllyse einer Suspension von Micrococcus lysodeikticus spektrophotometrisch misst. Die Abnahme der Extinktion bei 450 nm wurde als Funktion der Zeit aufgezeichnet, was direkt mit der aktiven Lysozym-Konzentration in Beziehung steht.
  • Bei 6 Stunden reichte die Freisetzung von 1,3 Gew.-% für die 70:30 SAIB/NMP-Formulierung (110,3 ± 5,0% Aktivität) bis 4,5 Gew.-% für die 40:60 SAIB/Ethyllactat-Formulierung (107,6 ± 6,1% Aktivität). Der nach 7 Tagen freigesetzte Prozentwert reichte von 46,7% für 40:60 SAIB/Ethyllactat (88,9 ± 6,8% Aktivität) bis 96,4% für 70:30 SAIB/MYGLYOL (107,6 ± 7,0% Aktivität). Die Zugabe von 0,5 Gew.-% von jedem der drei Polymere zu einer SAIB/NMP-Formulierung beeinflußte das Freisetzungsprofil nicht signifikant.
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß daß das oben beschriebene SAIB/Lösungsmittel-Abgabesystem eine anhaltende Freisetzung von Proteinen in einem aktiven Zustand bereitstellen kann und daß die Freisetzungsrate moduliert werden kann, um einen Bereich von Freisetzungsprofilen bereitzustellen.
  • Beispiel N
  • Ein zusätzliches Beispiel wurde zur Auswertung der Wirkungen von Formulierungsvariablen auf die Freisetzung von Chemotherapeutika – Paclitaxel und 5-Fluorouracil (5-FU) – aus Formulierungen auf Basis eines SAIB-Abgabesystems durchgeführt. Es versteht sich aus der obigen Beschreibung, daß das SAIB-Abgabesystem Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB), ein vollständig verestertes wasserunlösliches Saccharose-Derivat, als Exzipient verwendet. Es kann als niedrig- bis mittelviskose Flüssigkeit durch Zugabe kleiner Mengen von Lösungsmitteln wie Ethanol, MIGLYOL, Ethyllactat, Propylencarbonat oder DMSO formuliert werden, was zu einer leicht injizierbaren Formulierung führt.
  • Lösungen von SAIB im geeigneten Lösungsmittel wurden mit und ohne Aufnahme eines Additivs hergestellt. Der aktive Stoff wurde in ein Reagenzglas eingewogen und die SAIB-Mischung hinzugegeben und sorgfältig vermischt, um eine Lösung oder Suspension mit der gewünschten Wirkstoffbeladung zu ergeben. Einzelne Tropfen der Mischung wurden in Puffer durch Injektion mit Standardspritzen und -nadeln ausgefällt. Die Proben wurden auf 37°C in einer Schüttelvorrichtung gehalten, Proben wurden periodisch entnommen und durch UV-VIS-Spektrophotometrie auf Freisetzung von Wirkstoff analysiert. Paclitaxel- und 5-FU-Proben wurden bei 232 bzw. 266 nm analysiert.
  • Die Wirkung der Wirkstoffbeladung wurde für Paclitaxel ausgewertet. Wirkstoffbeladungen von 5, 25 und 50 mg/ml wurden verglichen. Nach 7 Tagen war die kumulative Freisetzung für diese drei Wirkstoffbeladungn 106,4, 85,9 bzw. 33,8%. Die Wirkung von Tensidadditiven wurde ebenfalls ausgewertet. Eine 25 mg/ml Paclitaxel-Formulierung und eine 10 mg/ml 5-FU-Formulierung, beide in 85:15 SAIB/EtOH, wurden hergestellt und mit 5 Gew.-% Cremophor®EL versetzt. Die Zugabe dieses Tensids erhöhte die Freisetzungsrate für beide Formulierungen. Der aus der Paclitaxel-Formulierung freigesetzte Prozentwert erhöhte sich von 56,0 auf 77,0% nach zwei Tagen in vitro. In gleicher Weise erhöhte sich der aus der 5-FU-Formulierung freigesetzte Prozentwert von 80,6 auf 106,0% nach zwei Tagen. Ein zweites Tensid, Pluronic®L-101, wurde zu einer Formulierung von 10 mg/ml 5-FU in 85:15 SAIB/EtOH gegeben. Dieses Tensid erhöhte auch die freigesetzte Menge von 80,6 auf 102,0% nach zwei Tagen.
  • Die Freisetzungsrate von Wirkstoffen wie Paclitaxel und 5-Fluorouracil aus dem SAIB-Abgabesystem kann durch Formulierungsvariablen moduliert werden, die die Wirkstoffbeladung und den Tensidtyp einschließen. Auch kann die Dauer der Freisetzung dieser Wirkstoffe aus diesem System von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen variiert werden, wobei die kürzere Dauer bei der geringen Wirkstoffbeladung und bei Zugabe eines Tensids beobachtet wird.
  • Beispiel O
  • Ein anderes Beispiel wurde zur Auswertung des Potentials des SAIB-Abgabesystems durchgeführt, eine ausgedehnte Freisetzung nach oraler Verabreichung von antiretroviralen Wirkstoffen bereitzustellen, die für die Behandlung von HIV-Infektionen verwendet werden. Wie oben angegeben verwendet das SAIB-Abgabesystem Saccharoseacetatisobutyrat (SAIB), ein vollständig verestertes, wasserunlösliches Saccharose-Derivat, als Exzipient.
  • Suspensionen von Zidovudin (AZT) und Didesoxycytidin (ddC) wurden durch Vermischen von Wirkstoff mit SAIB/Lösungsmittel-Lösungen mit und ohne einen Cellulose-Coexzipienten hergestellt. Ca. 1 g jeder Formulierung wurde in weiche Gelatinekapseln gefüllt, die wärmeversiegelt wurden. Auflösungsprofile wurden unter Verwendung von Vorrichtung 2, Verfahren B (USP XXIII) mit einer Schaufelgeschwindigkeit von 50 U/min bestimmt. Individuelle Gelkapseln wurden in separate Auflösungsgefäße gegeben, und Proben des Puffers in jedem Gefäß wurden zu 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6 und 24 Stunden erhalten. Die Proben wurden bei 266 und 272 nm an einem Perkin Elmer Lambda 20 UV-VIS-Spektrophotometer auf den AZT- bzw. ddC-Wirkstoffgehalt analysiert.
  • Die Freisetzung von AZT und ddC kann einfach durch Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel im SAIB-Abgabesystem moduliert werden. Unter Verwendung einer 70:30 SAIB/MIGYLOL®810-Kombination betrug der nach 2 Stunden freigesetzt kumulative Prozentwert für eine 11,1 Gew.%ige AZT-Formulierung 104,1% und 74,2% für eine 0,225 Gew.%ige ddC-Formulierung. Im Vergleich, wenn eine 85:15 SAIB/EtOH-Kombination verwendet wurde, waren 71,2% des Wirkstoffs in der AZT-Formulierung und 59,5% des Wirkstoffs in der ddC-Formulierung freigesetzt worden. Die Freisetzung kann auch durch Veränderung der Wirkstoffbeladung modifiziert werden. Wenn die Wirkstoffbeladung einer 85:15 SAIB/EtOH-Formulierung von 11,1 auf 22,2 Gew.-% verdoppelt wurde, erhöhte sich der freigesetzte kumulative Prozentwert von 71,2 auf 93,8%. Die Verwendung eines polymeren Additivs, Celluloseacetatbutyrat(CAB) zur Modulierung der Freisetzung wurde ebenfalls ausgewertet. Für eine 11,1 Gew.-%ige AZT-Formulierung in 85:15 SAIB/EtOH verringerte die Zugabe von 0,02 und 0,2 Gew.-% CAB die nach 2 Stunden freigesetzte Menge von 71,2 auf 25,6 bzw. 7,6%. Für eine 0,225 Gew.%ige ddC-Formulierung in 85:15 SAIB/EtOH verringerte die Zugabe von 0,5 und 1,0 Gew.-% CAB die nach 2 Stunden freigesetzte Menge von 59,5 auf 39,4 bzw. 13,5%.
  • Diese Daten zeigen, daß Formulierungen des SAIB-Abgabesystems modifiziert werden können, um einen Bereich von Auflösungsprofilen für AZT und ddC bereitzustellen. Durch Bereitstellung der kontrollierten Freisetzung dieser Wirkstoffe kann dieses System die Anzahl der Pillen reduzieren, die pro Tag erforderlich sind, die Herstellungskosten reduzieren und die Patienten-Compliance verbessern.

Claims (43)

  1. Flüssige Zusammensetzung zur Abgabe von Substanzen, die ein nicht-wasserlösliches, hochviskoses flüssiges Trägermaterial umfaßt, das einen nicht-polymeren Ester oder gemischten Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren umfaßt, eine Viskosität von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP) bei 37°C hat und nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert, worin das hochviskose flüssige Trägermaterial eine Struktur wie folgt hat: a)
    Figure 00540001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind; worin wenigstens drei Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 von Wasserstoff verschieden sind; und worin dann, wenn R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 aus Acetyl und Isobutyryl ausgewählt sind, wenigstens drei Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Acetyl sind; oder b)
    Figure 00550001
    worin R1, R2 und R3 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist, worin n zwischen 1 und 20 ist; oder c) R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 8 ist und R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder d)
    Figure 00550002
    Figure 00560001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder e)
    Figure 00560002
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder f)
    Figure 00570001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin wenigstens eine der einen oder mehreren Carbonsäuren eine Hydroxysäure ist.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der nicht-polymere Ester oder gemischte Ester durch eine Ringöffnungsreaktion eines Lactons oder eines cyclischen Carbonats erhalten wird.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 3, worin der nicht-polymere Ester oder gemischte Ester 2 bis 20 Hydroxysäure-Einheiten umfaßt.
  5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der nicht-polymere Ester oder gemischte Ester eine Polyoxyalkohol-Einheit mit 2 bis 20 Hydroxy-Einheiten umfaßt.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der nicht-polymere Ester oder gemischte Ester eine Alkohol-Einheit mit einer oder mehreren terminalen Hydroxy-Einheiten umfaßt, die mit einer Carbonsäure verestert sind, erhalten durch Alkoholyse eines Carbonsäureanhydrids.
  7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Carbonsäureanhydrid ein cyclisches Anhydrid ist.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der nicht-polymere Ester oder gemischte Ester eine Alkohol-Einheit mit einer oder mehreren terminalen Hydroxy-Einheiten umfaßt, die mit einer Aminosäure verestert sind.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin der nicht-polymere Ester oder gemischte Ester eine Alkohol-Einheit umfaßt, erhalten durch Entfernen eines oder mehrerer Wasserstoffatome aus einem Alkohol, der aus monofunktionellen C1-20-Alkoholen, difunktionellen C1-20-Alkoholen, trifunktionellen Alkoholen, hydroxyhaltigen Carbonsäuren, hydroxyhaltigen Aminosäuren, phosphathaltigen Alkoholen, tetrafunktionellen Alkoholen, Zuckeralkoholen, Monosacchariden und Disacchariden, Zuckersäuren und Polyethyerpolyolen ausgewählt ist.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin die Alkohol-Einheit aus Dodecanol; Hexandiol; Glycerin; Glykolsäure; Milchsäure; Serin; Hydroxybuttersäure; Hydroxyvaleriansäure; Hydroxycapronsäure; ATP; Pentaerythrit; Mannit; Sorbit; Glucose; Fructose; Saccharose; Glucuronsäure; einem Polyglycerinether, der 1 bis 10 Glycerin-Einheiten enthält; einem Polyethylenglykol, der 1 bis 20 Ethylenglykol-Einheiten enthält; und Mischungen daraus ausgewählt ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin das Lacton Glycolid, Lactid, ε-Caprolacton, Butyrolacton oder Valerolacton ist und worin das cyclische Carbonat Trimethylencarbonat oder Propylencarbonat ist.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner eine abzugebende Substanz umfaßt.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin die Substanz innerhalb eines Mikrokügelchens verkapselt ist.
  14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin die Substanz eine biologisch aktive Substanz ist, die aus einem Protein, einem Peptid, einem Nukleoprotein, einem Mucoprotein, einem Lipoprotein oder einem synthetischen Polypeptid ausgewählt ist.
  15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, worin das Protein humanes Wachstumshormon, Fibroblastenwachstungsfaktor (FGF), Erythropoietin (EPO), aus Blutplättchen stammender Wachstumsfaktor (PDGF), Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (g-CSF), bovines Somatotropin (BST), Tumornekrosefaktor (TNF), transformierender Wachstumsfaktor beta (TGF-beta), ein Interleukin, Insulin oder Interferon ist.
  16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin die Substanz eine biologisch aktive Substanz ist, die aus Nukleinsäuren, Nukleotiden, Nukleosiden, Oligonukleotiden und Genen ausgewählt ist.
  17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, worin die Nukleinsäure DNA, RNA oder ein Fragment davon umfaßt.
  18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin der hochviskose flüssige Träger eine Struktur wie folgt umfaßt:
    Figure 00600001
    worin n 1 ist und R1, R2 und R3 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n 6 ist und R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist.
  19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, worin der hochviskose flüssige Träger die folgende Struktur umfaßt
    Figure 00600002
    worin n 1 ist und wenigstens ein Vertreter aus R1, R2 und R3 unabhängig aus Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt ist.
  20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, worin R1, R2 und R3 unabhängig aus Lactoyl, Polylactoyl, ε-Caproyl, Hydroxyacetyl und Polyhydroxyacetyl ausgewählt sind, insbesondere aus Polylactoyl und ε-Caproyl oder Polylactoyl und Polyhydroxyacetyl.
  21. Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, worin der hochviskose flüssige Träger die folgende Struktur hat:
    Figure 00610001
    worin n 1 ist und wenigstens ein Vertreter aus R1, R2 und R3 unabhängig aus Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt ist, das jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
  22. Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, worin der hochviskose flüssige Träger die folgende Struktur hat: R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n 6 ist und R1 und R2 unabhängig aus Lactoyl, Polylactoyl, ε-Caproyl, Hydroxyacetyl und Polyhydroxyacetyl ausgewählt sind, insbesondere aus Polylactoyl und ε-Caproyl oder Polylactoyl und Polyhydroxyacetyl.
  23. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner ein Lösungsmittel für das hochviskose flüssige Trägermaterial umfaßt.
  24. Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, worin das Lösungsmittel aus Aceton, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, N-(Betahydromethyl)lactamid, Butylenglykol, Caprolactam, Caprolacton, Maisöl, Decylmethylsulfoxid, Dimethylether, Dimethylsulfoxid, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Ethanol, Ethylacetat, Ethyllactat, Ethyloleat, Glycerin, Glycofurol (Tetraglykol), Isopropylmyristat, Methylacetat, Methylethylketon, N-Methyl-2-pyrrolidon, Ester von Capryl- und/oder Caprinsäuren mit Glycerin oder Alkylenglykolen, Oleinsäure, Erdnußöl, Polyethylenglykol, Propylencarbonat, 2-Pyrrolidon, Sesamöl, [±]-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Tetrahydrofuran, Diethylenglykolmonoethylether, Carbitol, Triacetin, Triethylcitrat und Kombinationen daraus ausgewählt ist; oder wünschenswert aus Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Tetrafluorethan (R-134a), Dimethylether, Propan, Butan und Kombinationen daraus; oder spezifisch aus Capryl/Caprinsäuretriglycerid.
  25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Zusammensetzung innerhalb eines Mikrokügelchens verkapselt ist.
  26. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die Zusammensetzung in Form einer Emulsion ist.
  27. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner ein Additiv umfaßt, das aus Wasser, biologisch abbaubaren Polymeren, nicht biologisch abbaubaren Polymeren, natürlichen Ölen, synthetischen Ölen, Kohlehydraten, Kohlehydrat-Derivaten, anorganischen Salzen und inerten organischen Verbindungen ausgewählt ist.
  28. Zusammensetzung, die zur Verabreichung einer Substanz an eine Pflanze oder ein Tier, die/das diese benötigt, geeignet ist, und die ein nicht-wasserlösliches hochviskoses flüssiges Trägermaterial, das einen nicht-polymeren Ester oder gemischten Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren umfaßt, eine Viskosität von wenigstens Pa·s (5000 cP) bei 37°C hat und nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert, worin das hochviskose flüssige Trägermaterial eine Struktur wie folgt hat: a)
    Figure 00630001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind; worin wenigstens drei Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 von Wasserstoff verschieden sind; und worin dann, wenn R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 aus Acetyl und Isobutyryl ausgewählt sind, wenigstens drei Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Acetyl sind; oder b)
    Figure 00630002
    worin R1, R2 und R3 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist, worin n zwischen 1 und 20 ist; oder c) R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 8 ist und R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder d)
    Figure 00640001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder e)
    Figure 00650001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; oder f)
    Figure 00650002
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl ausgewählt sind, aber wenigstens ein Vertreter von Wasserstoff verschieden ist; und eine Substanz umfaßt.
  29. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, die ferner ein Lösungsmittel umfaßt, in dem das Trägermaterial löslich ist.
  30. Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, worin das Lösungsmittel nach Verabreichung von dem Trägermaterial wegdiffundieren oder wegwandern kann, um dadurch die Viskosität der Zusammensetzung zu erhöhen.
  31. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, worin die Zusammensetzung eine langsame Freisetzung aufweist, um die Substanz aus der Zusammensetzung im Zeitverlauf in das Gewebe der Pflanze oder des Tieres zu leiten.
  32. Zusammensetzung gemäß Anspruch 28, die zur Verabreichung durch Injektion oder auf dem rektalen, intravaginalen, intranasalen, topischen oder pulmonalen Weg geeignet ist.
  33. Zusammensetzung zur Verwendung als medizinisches oder chirurgisches Implantat, Folie oder Graft-Zusammensetzung, die ein nicht-wasserlösliches, hochviskoses flüssiges Trägermaterial umfaßt, das einen nicht-polymeren Ester oder gemischten Ester aus einer oder mehreren Carbonsäuren umfaßt, eine Viskosität von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP) bei 37°C hat und nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert, wie in Anspruch 1 aufgeführt.
  34. Zusammensetzung zur Verwendung als medizinisches oder chirurgisches Implantat, Folie oder Graft-Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin das Trägermaterial eine Viskosität bei 37°C von wenigstens 10 Pa·s (10 000 cP), wünschenswert wenigstens 15 Pa·s (15 000 cP, besonders wünschenswert wenigstens 20 Pa·s (20 000 cP), noch wünschenswerter wenigstens 25 Pa·s (25 000 cP) und am meisten wünschenswert wenigstens 50 Pa·s (50 000 cP) hat.
  35. Zusammensetzung zur Verwendung als medizinisches oder chirurgisches Implantat, Folie oder Graft-Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin das Trägermaterial ferner ein Additiv umfaßt, das aus Wasser, biologisch abbaubaren Polymeren oder Oligomeren, nicht biologisch abbaubaren Polymeren oder Oligomeren, natürlichen Ölen, synthetischen Ölen, Kohlehydraten, Kohlehydrat-Derivaten, anorganischen Salzen und inerten organischen Verbindungen ausgewählt ist.
  36. Zusammensetzung zur Verwendung als medizinisches oder chirurgisches Implantat, Folie oder Graft-Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, die ferner eine Substanz zur kontrollierten Abgabe umfaßt.
  37. Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, die eine Sperre für chirurgische Adhäsion, ein Leerraumfüllstoff in biologischem Gewebe, eine Führung für die Geweberegeneration, eine Arterienklemme, ein Gewebehaftmittel, ein biologisches Gewebegerüst oder ein Wundverband ist.
  38. Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin das Trägermaterial in einer Menge von 99,5 bis 10 Gew.-% relativ zum Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorhanden ist, insbesondere von 99,5 bis 25 Gew.-%.
  39. Medizinische oder chirurgische implantierbare oder sprühfähige Zusammensetzung, die eine Mischung aus: (a) einem nicht-polymeren, nicht-wasserlöslichen hochviskosen flüssigen Trägermaterial mit einer Viskosität von wenigstens 5 Pa·s (5000 cP bei 37°C), das nicht unverdünnt unter Umgebungs- oder physiologischen Bedingungen kristallisiert, wie in Anspruch 1 aufgeführt; und (b) ein Lösungsmittel für das Trägermaterial umfaßt, worin die Mischung bei 37°C eine Viskosität unterhalb 6 Pa·s (6000 cP) hat, wünschenswert unterhalb 4 Pa·s (4000 cP), besonders wünschenswert unterhalb 1 Pa·s (1000 cP).
  40. Medizinische oder chirurgische implantierbare oder sprühfähige Zusammensetzung gemäß Anspruch 39, worin das Lösungsmittel Ethanol, Dimethylsulfoxid, Ethyllactat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Triacetin, 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat, Glycofurol oder jedes Aerosoltreibmittel ist.
  41. Medizinische oder chirurgische implantierbare oder sprühfähige Zusammensetzung gemäß Anspruch 39, worin das Lösungsmittel für das Trägermaterial in einer Menge von 1 bis 90 Gew.-%, wünschenswert 10 bis 90 Gew.-% relativ zum Gewicht der implantierbaren oder sprühfähigen Zusammensetzung vorhanden ist.
  42. Verbindung mit einer Struktur, die ausgewählt ist aus: a)
    Figure 00680001
    worin R1, R2 und R3 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen ausgewählt sind, worin n zwischen 1 und 20 ist und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist; oder b) R1-O-(CH2)n-O-R2 IIIworin n eine ganze Zahl zwischen 4 und 8 ist und R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen ausgewählt sind und worin wenigstens ein Vertreter aus R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist; oder c)
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen ausgewählt sind und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3, R4 und R5 von Wasserstoff verschieden ist; oder d)
    Figure 00700002
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen ausgewählt sind und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3, R4, R5 und R6 von Wasserstoff verschieden ist; oder e)
    Figure 00710001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig aus Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Hydroxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen und Acyloxy-substituiertem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffen ausgewählt sind und worin wenigstens ein Vertreter aus R1, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden ist.
  43. Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 oder 28, worin die Substanz eine biologisch aktive Substanz, ein Wirkstoff, ein Mittel, eine Verbindung, ein Impfstoff, ein Antigen oder ein pharmakologisches Material ist.
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