DE3310096A1

DE3310096A1 - Durch osmose wirksame abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE3310096A1
Application number: DE19833310096
Authority: DE
Inventors: Brian 94025 Menlo Park Calif. Barclay; Richard 95135 San Jose Calif. Cortese; Felix 94022 Los Altos Calif. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1983-03-21
Publication date: 1983-09-29
Also published as: CA1189754A; DE3310096C2; IT8320211A0; CH659583A5; FR2523442B1; FR2523442A1; GB2116842B; GB2116842A; IT1160537B; US4449983A

Description

Beschreibung

Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung, die gleichzeitig zwei Wirkstoffe abgibt, die voneinander getrennt in der Vorrichtung vorliegen und durch getrennte Öffnungen getrennt abgegeben werden, um a) den therapeutischen Effekt jedes Wirkstoffs zu erzielen b) das durch die Unverträglichkeit von verschiedenen Wirkstoffen hervorgerufene Auftreten negativer Wirkungen zu verringern oder c) zwei Wirkstoffe zu verabreichen, die sonst schwer aus einer Abgabevorrichtung abgegeben werden können.

Es ist häufig erwünscht, pharmazeutische Dosierungseinheiten zu verordnen,die zumindest zwr\ unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, um die pharmakologischen Vorteile jedes Wirkstoffs auszunutzen. Die gemeinsame Verabreichung bestimmter Wirkstoffe wird häufig aus verschiedenen Gründen in bestimmten Verhältnissen vorgeschrieben. Zum Beispiel können Wirkstoffe, die die gleiche therapeutische Wirkung erzielen, aber über unterschiedliche Mechanismen im Körper wirken, häufig die Summe des therapeutischen Effekts der beiden Wirkstoffe besitzen, jedoch zu weniger

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Nebenwirkungen führen, oder die Wirkstoffe können synergistisch wirken und zu einem größeren als dem additiven Effekt führen. Außerdem werden Wirkstoffkombinationen verschrieben zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen jeder einzelne Wirkstoff unterschiedliche Symptome einer bestimmten medizinischen Situation bekämpft. Obwohl eine große Anzahl von therapeutischen Kombinationen möglich ist, können diese häufig nicht in einer gemeinsamen Dosierungsform hergestellt werden und es muß jeder Wirkstoff getrennt (nach einem unterschiedlichen Schema) verabreicht werden. Das unterschiedliche Verabreichungsschema ist erforderlich, da jeder Wirkstoff eine unterschiedliche biologische Halbwertszeit und therapeutischenVuhd daher 'sollte jeder Wirkstoff in einer getrennten Dosierungsform nach einem vorgeschriebenen Schema, das speziell für jeden Wirkstoff ist verabreicht werden. So sollte ein Wirkstoff, der viermal täglich verabreicht werden muß, nicht kombiniert werden mit einem Wirkstoff, der einmal täglich verabreicht werden sollte. Diese Wirkstoffe sind kinetisch in einer pharmazeutischen Dosierungsform miteinander nicht verträglich. E±i anderer Grund, warum bestimmte Wirkstoffe nicht miteinander kombiniert werden können^ liegt darin, daß sie chemisch unverträglich oder in Gegenwart voneinander instabil sind_o Diese kinetische oder chemische

durch

Unverträglichkeit kannvdie neue erfindungsgemäße Dosierungsform ausgeschaltet werden. Zum Beispiel kann mit Hilfe der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung bzw. Dosierungsform ein Verabreichungsschema, das aus einer viermaligen täglichen Verabreichung eines Wirkstoffs besteht, umgewandelt werden in eine einmalige Verabreichung, so daß der bisher vier mal täglich verabreichte Wirkstoff mit einem Wirkstoff kombiniert werden kann, der einmal täglich verabreicht wird. In anderen Worten beide Wirk-

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stoffe können gemeinsam an den Körper verabreicht werden mit Abgabegeschwindigkeiten, die so eingestellt sind, daß für jeden Wirkstoff getrennt die optimale Plasmakonzentration erreicht wird. So wird im Licht des oben Gesagten für den Fachmann auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe deutlich, daß eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird _t in der zwei oder mehrere unterschiedliche Wirkstoffe enthalten sind und mit geregelten kontinuierlichen Geschwindigkeiten in therapeutisch wirksamen Mengen abgegeben werden, um die Vorteile jedes Wirkstoffs zu erzielen. Eine deratige Abgabevorrichtung könnte verbreitet angewandt werden und würde einen wertvollen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen.

Es ist folglich Aufgabe der Erfindung eine

Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die zumindest zwei unterschiedliche Wirkstoffe über einen län-

mit gesteuerten Geschwindigkeiten , , . , geren ZeitraumVabgeben kann, um aie pnarmakologischen und physiologischen Vorteile jedes Wirkstoffs zu erreicher Die Vorrichtung soll durch Osmose wirksam sein und die Wirkstoffe sollen von unlöslich bis zu gut löslich sein. Die Wirkstoffe sollen in der Vorrichtung in getrennten Kammern vorliegen, die durch eine sich vergrößernde bzw. expandierbare Trennwand voneinander getrennt sind. Mit Hilfe der Vorrichtung soll ein vollständiges pharmazeutisches Dosierungsscheraa für zwei Wirkstoffe bei Warmblütern über eine bestimmte Zeit erx'eicht werden, wobei lediglich der Beginn und gegebenenfalls das Ende des Dosierungsschemas bestimmt werden müssen.

In den beiliegenden Figuren sind verschiedene erfindungsgemäße Vorrichtungen beispielhaft erläutert. Dabei ist

Fig. 1 eine Ansicht einer durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtung, die vorgesehen und geeignet ist zur oralen Verabreichung von zwei Wirkstoffen?

Fig. 2 eine offene (aufgeschnittene) Ansicht der osmotischen Vorrichtung nach Fig» 1, die die Struktur der Vorrichtung umfassend eine semipermeable Wand ,zeigt,

Fig. 3 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Vorrichtung nach Fig. 1, die eine Vorrichtung umfassend eine laminierte Wand zeigt,

Fig. 4 eine aufgeschnittene Ansich der osmotischen Vorrichtung nach Figo 1_P die die Struktur und Wirkungsweise der Vorrichtung mit einer zusätzlichen Schicht zeigt,

Fig. 5 eine graphische Darstellung der kumulativen Gewichtszunahme als Funktion der Zeit, einer Polymerscheibe, die in einer semipermeablen Membran eingeschlossen ist, wenn die Membran in Wasser eingetaucht wird,

Fig. 6 eine graphische Darstellung ₉ die die prozentuale Gewichtszunahme angibt, die die Polymeren A₉ B, C bzw. D in einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser zeige^als Funktion ihres durch Einsaugen der Flüssigkeit auftretenden osmotischen Druckes ₉

Fig. 7 eine graphische Darstellung der kumulativen Menge an Wirkstoff, die aus einer Kammer der Vorrichtung abgegeben wird und

Fig. 8 eine graphische Darstellung der kumulativen Menge an Wirkstoff, die aus der anderen Kammer der Vorrichtung abgegeben wird.

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In den Zeichnungen und der Beschreibung sind entsprechende Teile in den Figuren durch gleiche Zahlen gekennzeichnet.

In den beiliegenden Zeichnungen ist in den Figuren 1 bis 4 eine beispielhafte Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung angegeben, die als 10 bezeichnet wird. Die Vorrichtung 10 der Fig. 1 umfaßt einen Körper 11 mit einer Wand bzw. Hülle 12 mit einer ersten Öffnung 13 in der Wand 12 und einer zweiten Öffnung 14 in der Wand 12, die eine Verbindung zwischen dem äußeren der Vorrichtung und dem inneren Lumen der Vorrichtung 10 darstellen.

Die Wand 12 der Vorrichtung 10 umfaßt, wie aus der aufgeschnittenen Darstellung in Fig. 2 hervorgeht ein semipermeables Material, das für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs und eines gegebenenfalls vorhandenen osmotisch wirksamen Mittels im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand 12 ist im wesentlichen inert, behält ihre physikalische und chemische Struktur während der Abgabe des Wirkstoffs bei und ist für Tiere einschließlich Menschen nicht toxisch. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 umfaßt, wie aus der aufgeschnittenen Fig. 3 hervorgeht, gemäß einer anderen Ausführungsform ein Laminat aus einer semipermeablen Schicht 12a und einer mikroporösen Schicht 12b. Die mikroporöse Schicht 12b enthält Mikroporen 12c, die entweder vorgeformt sind (von Anfang an vorliegen; oder in der Umgebung der Anwendung gebildet werden. Die mikroporöse Schicht 12b ist hergestellt aus Materialien,die inert und nicht toxiscn~v-in Fig. 3 ist die Vorrichtung 10 so hergestellt, daß die mikroporöse Schicht 12b sich auf der nach dem Inneren der Vorrichtung 10 hinliegenden Seite befindet und die semipermeable Schicht 12a sich auf der Außenseite der

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β-

Vorrichtung 10. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung 10 so hergestellt werden, daß sich die mikroporöse Schicht 12b auf der Außenseite und die semipermeable Schicht 12a auf der Innenseite der Vorrichtung 10 befinden. Sowohl die semipermeable Schicht als auch die mikroporöse Schicht können zusätzliche die Wand bildende Mittel, wie Mittel zur Beschleunigung des Durchflusses,zur Verringerung des Durchflusses, Weichmacher und ähnliches enthalten.

In Fig. 3 ist die Vorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt um die Struktur der Vorrichtung 10 zu zeigen. Während die innere Struktur der Fig. 3 im einzelnen beschrieben ist, ist es offensichtlich, daß die detaillierte Beschreibung auch auf Fig. 2 zutrifft. In Fig. 3 umgibt und bildet die Wand 12 ein inneres Lumen, das in eine erste Kammer 15 und eine zweite Kammer 16 getrennt ist. Die Kammer 15 und die Kammer 16 sind voneinander getrennt durch eine Trennwand 17 aus einem expand iarbaren quellfähigen Hydrogel-Material. Die erste Öffnung 13 steht mit der ersten Kammer 15 in Verbindung und die zweite Öffnung mit der zweiten Kammer 16. Die Kammer 15 enthält bei einer Ausführungsform einen Wirkstoff 18, der durch Punkte angegeben ist und der in einer äußeren Flüssigkeit löslich bis gut löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt, die nachdem sie in die erste Kammer 15 eingesogen ist, durch Striche 19 angegeben ist. Bei einer anderen Ausführungsform enthält die erste Kammer 15 einen Wirkstoff 18, der in derVdie Kammer 15 eingesogenen Flüssigkeit 19 eine begrenzte Löslichkeit besitzt oder im wesentlichen unlöslich ist und zu einem begrenzten oder gar keinem osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit führt. Bei der zuletzt genannten

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Ausführungsform wird der Wirkstoff 18 gegebenenfalls mit einem osmotisch wirksamen Mittel 20, wie durch die Wellenlinien angegeben, vermischt das einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Die zweite Kammer 16 enthält einen von dem Wirkstoff in der ersten Kammer verschiedenen Wirkstoff 21. Der Wirkstoff 21 ist in der äußeren Flüssigkeit löslich oder gut löslich und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit,die in die zweite Kammer 16 eingesogen wird.

Bei einer anderen Ausführungsform besitzt der Wirkstoff eine "begrenzte Löslichkeit oder ist im wesentlichen unlöslich, . in der in die Kammer 16 eingesogenen Flüssigkeit und erzeugt einen geringen oder gar keinen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit. Bei dieser Ausführungsform wird der Wirkstoff 21 gegebenenfalls mit einem osmotisch wirksamen Mittel 20 vermischt, das in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 erzeugt und dazu beiträgt den Wirkstoff 12 aus der Vorrichtung abzugeben. Das osmotisch wirksame Mittel in der ersten und in der zweiten Kammer kann gleich oder unterschiedlich sein.

Die Trennwand 17 in der Vorrichtung 10 ist aus einem Hydrogel-Material hergestellt. Die Hydrogel-Trennwand besitzt osmotische Eigenschaften. Sie absorbiert in die Vorrichtung 10 eingesogene Flüssigkeit und quillt oder expandiert bis zu einem Gleichgewichtszustand. Beim Gleichgewicht entspricht der osmotische Druck des Hydrogels ungefähr dem Quelldruck des Hydrogels und der osmotische Druck des vernetzten Hydrogels ist die treibende Kraft für das Quellen und die sich ausdehnende Trennwand 17 drückt, indem sie sich in die Kammer 15

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-Sr- 40-

und Kammer 16 ausdehnt die Wirkstoffzubereitung durch die Öffnung 13 und die Öffnung 14, zur Abgabe aus der Vorrichtung 10. Das heißt die Vorrichtung 10 gibt den Wirkstoff durch die Öffnungen 13 und 14 ab, indem Flüssigkeit in die Vorrichtung 10 gesaugt wird\um ein osmotisches Gleichgewicht zu erreichen,mit einer Geschwindigkeit/ die bestimmt wird durch die Permeabilität der Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12. Die eingesogene Flüssigkeit bildet kontinuierlich in jeder Kammer eine Lösung, die den Wirkstoff enthält; oder eine Lösung des osmotisch wirksamen Mittels, bei der der Wirkstoff in Suspension gehalten wird^ während die Lösung in beiden Kammern in jedem Falle durch die kombinierte Wirkungsweise der Vorrichtung 10 abgegeben wird.

Diese Wirkungsweise besteht darin, daß die Lösung osmotisch durch die Öffnungen 13 und 14 abgegeben wird, aufgrund der kontinuierlichen Bildung einer Lösung in den Kammern sowie darin, daß das Hydrogel quillt, sein Volumen zunimmt und dadurch ein Druck auf die Lösungen in den Kammern ausgeübt wird, wodurch die Wirkstoffe aus der Kammer abgegeben werden.

Die Hydrogel-Trennschicht 17 wirkt so, daß sie im wesentlichen sicherstellt, daß der Wirkstoff aus jeder Kammer mit konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum nach zwei Methoden abgegeben wird. Zunächst wirkt das Hydrogel so, daß der Wirkstoff in jeder Kammer kontinuierlich konzentriert wird, indem ein Teil der Flüssigkeit aus jeder Kammer aufgesogen wird,um zu verhindern,-daß die Konzentration des Wirkstoffs unter den Sättigungspunkt fällt. Zweitens wird durch Einsaugen äußerer Flüssigkeit über die Wand das Volumen des Hydrogels kontinuierlich größer, wodurch eine Kraft auf den Wirkstoff 18 und den Wirkstoff 21 ausgeübt wird₍und das Volumen der Kammern 15 und 16 verkleinert wird, wodurch der

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-er-M

Wirkstoff 18 und der Wirkstoff 21 in den Kammern 15 und 16 konzentriert werden. Das Quellen und die Ausdehnung des Hydrogels mit der damit verbundenen Volumenzunahme zusammen mit der gleichzeitigen entsprechenden Verringerung des Volumens der Kammern stellt sicher, daß der Wirkstoff 18 und der Wirkstoff 21 mit geregelter Geschwindigkeit über die Zeit abgegeben werden.

■\O Das in den Figuren 1 bis 3 angegebene durch Osmose wirksame Abgabesystem kann in verschiedenen Ausführungsformen hergestellt werden, wie der bevorzugten Ausführungsform zur oralen Verabreichung, das heißt, um lokal oder systemisch wirksame therapeutische Mittel über einen längeren Zeitraum an den Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt) zu verabreichen. Die oralverabreichbare Vorrichtung kann verschiedene übliche Formen und Größen besitzen, wie rund mit einem Durchmesser von 0,32 bis 1,27 cm oder sie kann die Form einer Kapsel von 000 bis 0 und von 1 bis 8 haben. Auf diese Weise kann das System 10 angepaßt werden zur Verabreichung von Wirkstoffen an zahlreiche Tiere einschließlich warmblütigen Säugetieren, Vögeln, Reptilien und Fischen.

Die in den Figuren 1 bis 3 angegebenen Abgabesysteme sind nur beispielhaft und derartige Systeme können eine große Vielzahl von Formen, Größen und Ausgr taltungen aufweisen, die angepaßt sind zur Verabreichung von Wirkstoffen an unterschiedliche biologische Anwedungsgebiete. Zum Beispiel kann ein derartiges System rektal,als künstliche Drüse,im Blutsystem,im Mund, zervikal, dermal, am Ohr, als Implantat , intrauterin, nasal, subkutan, vaginal und ähnliches angewandt werden.

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Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß ein durch Osmose wirksames Abgabesystem zur unabhängigen und gleichzeitigen Abgabe von mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffen an eine biologische Umgebung hergestellt werden kann. Das Abgabesystem umfaßt die in den oben diskutierten Figuren 1 bis 3 angegebenen beiden Kammern, wobei die Wirkstoffe unabhängig aus der Kammer abgegeben werden. Das hier beschriebene System wird hergestellt mit der gleichen Zusammensetzung und Dicke der Membran jeder Kammer. Die Abgabegleichung für jede durch Osmose wirksame Kammer wird angegeben durch die Gleichung 1,

dm K A Δ TT S_n

— ⁼ (D

dt h

in der K die Wasserdurchlässigkeitskonstante für die Wand, A der freiliegende Oberflächenbereich der Kammer A, /wder Unterschied zwischen dem osmotischen Druck in einer Kammer(verglichen mit/o^ffi äußeren osmotischen Druck, S_D die Löslichkeit des Wirkstoffs in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit und h dielfenddicke der Vorrichtung ist. Das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten aus der Kammer 1, der ersten Kammer, zu derjenigen aus der Kammer 2 der zweiten Kammer wird angegeben durch die Gleichung 2,

dm	K₁ A₁	Δττΐ	⁵Dl	A Δτ
Λ " ~		Ji₁		A₂ Δτ
HT 2	K₂ A₂	Δττ₂		r S_D1
^r2 ^SD2

in der K, A,*yrr und S_D die oben angegebene Beduetung haben und die Wände der Kammer 1 und Kammer 2 gleiche homogene Wände sind, das heißt, daß die Permeabilität

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Al-

K^ = K2 und die Wanddicke tu = h^ ist, wobei h^ die Wanddicke der Kammer 1 und hp die Wanddicke der Kammer 2 ist. Die Gleichung 2

zeigt, daß das Verhältnis der Abgabe eines Wirkstoffs aus einer Kammer zu der Abgabe eines anderen Wirkstoffs aus der anderen Kammer nur von den Eigenschaften der Wirkstoffe, der mit ihnen zusammen verwendeten osmotisch wirksamen Mittel und der>0 Derflache der Kammer abhängt. Die relative Abgabegeschwindigkeit aus jeder Kammer wird modifiziert oder verändert durch Veränderung der Zusammensetzung des Mittels in jeder Kammer und nicht durch die Zusammensetzung der Wand. Wahlweise können die beiden Kammern so hergestellt werden, daß sie verschiedene Wandzusammensetzungen oder Dicken besitzen, so daß die beiden Geschwindigkeiten unabhängig voneinander mit Hilfe der Membraneigenschaften geregelt werden können. Eine deratige'Struktur kann erreicht werden, indem das

gesamte System mit der gleichen Membran überzogen (umgeben) wird und anschließend eine getrennte Schicht mit der Dicke hu, entweder auf die Kammer 1 oder die Kammer 2 aufgebracht wird, wie in Fig. h angegeben, wobei h. die Dicke der die erste Kammer umgebenden Wand, hp die Dicke der die zweite Kammer umgebenden Wand und tu die Dicke der auf die zweite Kammer aufgebrachten Schicht ist. Die Schicht hp kann aus einem unterschiedlichen semipermeablen Material,einem für die Flüssigkeit undurchlässigen Material,einem Material, das über die Zeit biologisch abgebaut wird und ähnlichem hergestellt werden.

Die Materialien zur Herstellung der semipermeablen Wand der Abgabevorrichtung werden so gewählt, daß sie den Wirkstoff und das osmotisch wirksame Mittel den tierischen oder sonstigen Körper nicht nachteilig beeinflussen, für die äußere Flüssigkeit wie Wasser oder eine biolo-

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l 4t-

gische Flüssigkeit durchlässig sind, während sie für den Wirkstoff die osmotisch wirksamen Mittel und ähnliches nicht durchlässig sind. Die selektiv permeablen Materialien, die die Wand 12 bilden, sind in Körperflüssigkeiten nicht löslich, werden nicht abgebaut oder können so hergestellt werden, daß^ÄIch einer vorbestimmten Zeit biologisch abgebaut werden, wobei der biologische Abbau am Ende der Wirkstoffabgabe eintritt. Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 umfassen semipermeable Materialien wie sie als Polymere zur Osmose und umgekehrten Osmose bekannt sind. Diese Polymere umfassen Celluloseacylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Celluloseacetat, Cellulose-diacetat, Cellulosetriacetat, ß-Glucanacetat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetatethyl-carbamat, Polyamid, Polyurethan, sulfoniertes Polystyrol, Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-acetat-methylcarbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetatdimethylaminoacetat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulosedicaprylat, Cellulose-dipentanat, Cellulose-acetat valerat, Cellulose-acetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetat-butyrat, Ethylcellulose, selektiv permeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Wand eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 X 10 bis 25χ10~¹ (mlyum/cm².h.bar) fiO"⁵ b3* 10~¹ (cc.mil/cm².hr.atm)J angegeben pro bar hydrostatischen oder osmotischem Druck über die Wand 12 bei der Anwendungstemperatur. Andere geeignete Materialien sind angegeben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 036 228 und 4 111 202.

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Die mikroporösen Materialien aus denen die mikroporöse Schicht 12b besteht, behalten ihre physikalische und chemische Integrität bei während der Zeit, in der der Wirkstoff aus dem System 10 abgegeben wird. Die mikroporösen Materialien, die die Schicht 12b bilden, können allgemein beschrieben werden als solche mit einem schwammartigen Aussehen, das eine Trägerstruktur für mikroskopische miteinanderverbundene Poren oder Hohlräume bildet. Die Materialien können isotropsein, wobei die Struktur über den gesamten Querschnitt homogen ist, sie können auch anisotrop sein, wobei die Struktur über den Querschnitt nicht homogen ist oder die Materialien können beide Quer-schnittsbereiche besitzen. Die Materialien sind offenzellig, da die Mikroporen kontinuierlich oder miteinander verbunden sind, wobei Poren an beiden Seiten der mikroporösen Schicht Öffnungen besitzen. Die Mikroporen sind miteinander verbunden über die gesamte Strecke und besitzen eine gleichmäßige oder ungleichmäßige Form einschließlich einer linearen_;gekrümmten,gekrümmtlinearen, statistisch orientierten kontinuierlichen Poren, gehinderten miteinander verbundenen Poren und anderen durchgängigen porösen Wegen, die durch mikroskopische Untersuchung unterscheidbar sind.

Allgemein ist die mikroporöse Schicht dadurch charakterisiert, daß sie eine verringerte Dichte (bulk density) besitzt, verglichen mit der Dichte der entsprechenden nichtporösen(mikroporösen)Schicht. Die morphologische Struktur der gesamten mikroporösen Wand führt zu einem größeren Oberflächenbereich als die nichtporöse Wand.

Die mikroporöse Wand kann ferner charakterisiert werden durch die Porengröße, durch die Anzahl der Poren, die Windung des mikroporösen Weges und die Porosität, die mit

der Größe und Anzahl der Poren zusammenhängt. Allgemein können Materialien mit 5 "bis 95 % Poren und einer Porengröße von 1 nra (10 S) bis zu 100_/um zur Herstellung der mikroporösen Schicht verwendet werden.

Materialien, die zur Herstellung der mikroporösen Schicht geeignet sind, umfassen Polycarbonate aus linearen Polyestern der Kohlensäure, in derm Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung einer dihydroxy -aromatischen Verbindung wie Bisphenol, einem mikroporösen Polyvinylchlorid, mikroporösen Polyamiden wie Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylpolymere einschließlich solchen, die gebildet worden sind aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril, mikroporöse Styrol-Acrylnonomer und deren Copolymere, poröse Polysulfone charakterisiert durch Diphenylensulfon in einer linearen Kette, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester hergestellt durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide, phenolische Polymere, Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten Anhydroglucoseeinheiten, die eine abnehmende Durchlässigkeit für Wasser und biologische Flüssigkeiten besitzen, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe oder hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymers mit einer verringerten Dichte sowie Materialien, die beschrieben sind in den US-PS 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 und 3 853 601; in der GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst. Bd. 71, 427F, 22573F, 1969.

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Weitere mikroporöse Materialien zur Herstellung der mikroporösen Schicht 12b umfassen Polyurethane,vernetzte kettenverlängerte Polyurethane,Polyimide, Polybenzimidazole, Collodium, regenerierte Proteine, halbfestes vernetztes Polyvinyl-pyrrolidon, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion von mehrwertigen Kationen in Polyelekrolytsole, mikroporöse Derivate von Polystyrol wie Natriumpolystyrol-sulfonat, Polyvinylbenzyl-trimethy1-ammonium-chlorid, mikroporöse Celluloseacylate und ähnliche mikroporöse Polymere sind bekannt aus den US-PS 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 und 3 852 224.

Die zur Herstellung der mikroporösen Schicht in der Umgebung der Anwendung geigneten Porenbildner, umfassen Feststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Der Ausdruck Porenbildner,wie er hier verwendet wird, umfaßt auch Substanzen die Mikrodurchgänge bilden und die Entfernung der Porenbildner kann zu beiden Arten führen. Der Ausdruck porenbildende Flüssigkeiten umfaßt im Rahmen dieser Beschreibung halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein und das schichtbildende Polymer enthält im allgemeinen 5 bis 70 Gew.-% Porenbildner, insbesondere 20 bis 50 Gew.-%. Der Ausdruck Porenbildner sowohl für Feststoffe als auch für Flüssigkeiten umfaßt Substanzen, die durch die in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit aus dem Vorläufer der mikroporösen Membran herausgelöst_} extrahiert oder ausgelaugt werden können, unter Bildung einer wirksamen offenzelligen mikroporösen Schicht. Die porenbildenden Feststoffe

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haben eine Teilchengröße von ungefähr 0,1 bis 200 um und umfassen Alkalisalze wie Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumacetat, Natriumeitrat und ähnliches. Organische Verbindungen wie Saccharide einschließlich der ZuckerSaccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Sorbit und ähnliches. Es können auch in der Umgebung der Anwendung lösliche Polymere sein wie Carbowaxe, Carbopol und ähnliches. Die Porenbildner umfassen ferner Diole, Polyole, mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyglykole, PoIy(^. -to)-alkylendiole und ähnliches. Die Porenbildner sind nicht toxisch und ihre Entfernung aus der Schicht 12b führt zur Bildung von Kanälen und Poren durch die Schicht, die sich mit der in der Umgebung der Anwendung vorhandenen Flüssigkeit füllen.

Die Trennwand zwischen der ersten und zweiten Kammer wird gebildet aus einem Hydrogel, das heißt einem quellfähigen hydrophilen Polymer. Die Hydrogele besitzen die Fähigkeit in Gegenwart von Wasser zu quellen und einen deutlichen Anteil Wasser innerhalb ihrer Struktur aufzunehmen. Bei einer Ausführungsform sind die Hydrogel-Polymere leicht vernetzt, wobei solche Vernetzungen gebildet werden durch kovalente oder ionische Bindungen, Die Hydrogele treten mit dem eingesogenen Wasser und wässrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkung und quellen oder dehnen sich bis zu einem Gleichgewichtszustand aus. Die Hydrogele können pflanzlichen und tierischen Ursprungs sein. Es können Hydrogele sein, die hergestellt worden sind durch

^O Modifizieren von natürlich vorkommenden Strukturen oder synthetische polymere Hydrogele. Die Polymere quellen oder dehnen sich in hohem Maße aus und zeigen üblicherweise eine zwei-bis 50-fache Volumenzunahme. Hydrophile polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, umfassen Poly(hydroxyalkyl-meth-

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acrylat), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), anionische und kationische Hydrogele, Hydrogel-PolyelektroIyt-Komplexe, Polyvinylalkohol mit einem geringen Acetatrest und leicht vernetzt mit einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend im wesentlichen aus Glyoxal, Formaldehyd und Glutaraldehyd, ein Gemisch aus vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, vernetzt mit einem Dialdehyd, ein wasserunlösliches in Wasser quellbares Copolymer, das hergestellt ist durch Bildung einer Dispersion von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen ₍ vernetzt mit 0,001 bis ungefähr 0,5 Mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro Mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer, in Wasser quellfähige Polymere von N-Vinyllactamen und ähnliches.

Im allgemeinen besitzt die Trennwand eine Dicke von ungefähr 50,8 bis 762 /um (2 bis 30 mils) und dieni^Sazu die Integrität bzw. Struktur der ersten und zweiten Kammer aufre cht zue rhalten.

Weitere Hydrogel bildende Mittel, die zur Herstellung der quellfähigen Trennwand geeignet sind,umfassen Polysaccharide, Polysaccharide mit basischen,Carboxyl- oder anderen Säuregruppen wie natürliche Gummen, Seetangextrakt, Pflanzenexudat, Samengummen, Pflanzenextrakt, tierischer Extrakt, oder ein biosynthetischer Gummi. Typische gelbildende Mittel umfassen Agar, Agarose, Algin, Natriura-alginat, Kaiium-alginat, Carrageenan, K-Carrageenan, 7.-Carrageenan, Fucoidan, Furcellaran, Laminaran, Hypnea, Eucheuma, Gummi Arabicum, Gummi Ghatti, Gummikaraya, Gummi Tragacanth, Guar-Gummi, Johannisbrot-Gummi, Qitten-Psyllium, Flachs-Samen, Okra-Gummi, Arabinoglactin, Pectin, Xanthan, Scleroglucan, Dextran, Amylose, Amylopectin,Dextrin und ähnliche.

Andere zur Herstellung der Trennwand bevorzugte Hydrogel-Polymere sind Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht

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von 100 000 bis 5 000 000 (Handeisprodiakt Polyoxypolymer), hydrophile Hydrogele umfassend Carboxypolymethylen, ein Carboxyvinylpolymer (Handelsprodukte Carbopol Polymer}₍ Cyanymer-Polyacrylamide, vernetzte in Wasser quellbare Inden-Maleinsäureanhydrid-Polymer, Good-rite«Polyacrylsäure, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aquakeeps-Acrylatpolymer,mit Diester vernetztes Polyglucan und ähnliches. Die Hydrogele sind bekannt und anderem angegeben in US-PS 3 865 108, 4 002 173, 4 169 066, 4 207 893, 4 211 681, 4 271 143 und 4 277 366 und in Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, verlegt bei Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Polymere die zur Herstellung der Schicht h-, angewandt werden_;umfassen ferner Polyethylen, Polypropylen, Polyacrylnitril, regeriertes Protein, abbaubare Polyglykolsäure, Polyorthoester und ähnliches.

Der Ausdruck Öffnung.wie er hier verwendet' wird, umfaßt Mittel und Methoden, die geeignet SInU₇ um den Wirkstoff aus der Kammer abzugeben. Die Öffnung geht durch die semipermeable Wand oder durch die semipermeable mikroporös laminierte Wand hindurch und stellt eine Verbindung zwischen der Kammer und dem Äußeren der Vorrichtung da. Der Ausdruck umfaßt echte Durchgänge oder Bohrungen durch die Wand ,die hergestellt worden sind mit Hilfe mechanischer Verfahren oder durch Abbau eines abbaubaren Elements wie eines Gelatinestopfens in der Umgebung der Anwendung. Allgemein besitzt die Öffnung i^m Rahmen der Erfindung einen Querschnitt (Durchmesser) von 50,8 bis 381/um (2 bis 15 mil). Eine genauere Beschreibung der osmotischen Öffnungen und der maximalen und minimalen Dimensionen einer solchen Öffnung sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben.

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Die osmotisch wirksamen Mittel oder osmotisch wirksamen Verbindungen, die in der ersten Kammer oder zweiten Kammer verwendet werden können, umfassen organische und anorganische Verbindungen oder lösliche Stoffe, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der äußeren

•πι- · ι ·4- —u j· oder die J-arolnierte Wand ~ Flüssigkeit über die semipermeable wand*erzeugen. Osmotisch wirksame Mittel oder osmotisch wirksame Verbindungen umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliusulfat, Kaliumhydrogenphosphat, Mannit, Harnstoff, Saccharose und ähnliches. Osmotisch wirksame Mittel sind bekannt aus den US-PS 3 854 770, 4 077 407 und 4 235 236.

Der Ausdruck Wirkstoff,wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, umfaßt physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die eine lokale oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren (einschließlich Menschen, Vögeln, Fischen und Reptilien) hervorrufen. "Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung solche Substanzen, die auf das Zentralnervensystem wirken wie Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Beruhigungsmittel, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetica, Musklekontraktionsmittel, antimikrobiell Mittel, Antimalariamittel, hormoneile Wirkstoffe, Kontrazeptiva, Sympathomimetica, Diuretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), hypogluchemische Mittel, Nährstoffe, Ophthalmica, Electrolyte und ähnliches. Die bevorzugt in den einzelnen Kammern enthaltenen und daraus abgegebenen Wirkstoffe umfassen unterschiedliche Wirkstoffe in der ersten und in der zweiten Kammer wie beispielsweise entzündungshemraendes und antipyretisches Mittel, entzündungshemmendes

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und analgetisches Mittel, Bronchodilator und Vasodilator, ß-Blocker und Diureticum,

ß-Blocker und Vasodilator, ß-Antagonist und Muskelrelexans, ß-adrenerger-Antagonist und Histarrainrezeptor-Antagonist, Ant in is term in und Dekongestationsmittel, ß-adrenerger Stimulator und Muskelrelaxans, antihypertensives (blutrücksenkendes) Mittel und Diureticum, Analgeticum und Analgeticum, Antispasmoticum (spasmolytisches Mittel) und anticholinerges Mittel, Tranquilizer und anticholinerges Mittel, anticholinerges Mittel und Histamin-Rezeptor Antagonist und ähnliche. Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung bezeichnet den Wirkstoff oder den Wirkstoff im Gemisch mit einem osmotisch wirksamen Mittel; wie er in der Vorrichtung vorhanden ist oder aus der Vorrichtung an die Umgebung abgegeben worden ist.

Beispielhafte Wirkstoffe, die in Wasser leicht löslich sind und von der erfindungsgemäßen Vorrichtung abgegeben werden können, umfassen Prochlorperazin-edisylat, Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylaminhydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat, Benzphetamin-hydrochloridj, Isoproternol-sulfat, Methamphetamin-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanechol-chloridp Methacholin-chlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atiopin-sulfat, Methascopolamin-bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethyl-chlorid, Phenforminhydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid, Metoprolol-tartrat₉ Cimetidin-hydrochlorid und ähnliches.

Beispiele für Wirkstoffe, die in Wasser schwer löslich sind und die aus den erfindungsgemäßen Vorrichtungen abgegeben werden können sind Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid₉

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Prochlorperazin-maleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadion-erythrityltetranitrat, Dizoxin, Isofurophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestine Schwangerschafts-Östrogene, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-acetat, Cortison-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17ß-Östradiol, Ethinyl-östradiol, Ethinylöstradiol-3-methyl-ether^ Prednisolon, 17ß-Hydroxyprogesteron-acetat, 19-Nor-progesteron, Norgestrel, Norethindon, Norethideron, Progesteron,Norgesteron, Norethynodrel und ähnliches. Die Menge an Wirkstoff in jeder Kammer liegt im allgemeinen bei 0,05 ng bis 800 mg, wobei die einzelnen Kammern 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg und ähnlich enthalten. Die Wirkstoffe sind bekannt und angegeben unter anderem in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Aufl. 1970verlegt bei Mack Publishing Co., Easton, PA; in American Drug Index, 1976 verlegt bei J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, in The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976 von Falconer et al verlegt bei Saunder Company, Philadelphia PA und in Medicinal Chemistry, 3.Aufl.., Bd. 1 und 2 von Burger, verlegt bei Wiley-Interscience, New York.

Der Wirkstoff kann in verschiedenen Formen vorliegen, zum Beispiel als ungeladene Moleküle, Molekylkomplexe, pharmakologisch verträgliche Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Wirkstoffen können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen zum Beispiel quaternäre Ammoniumsalze,angewandt werden. Derivate von Wirkstoffen wie Ester, Ether und

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Amide können ebenfalls angewandt werden. Auch kann ein in Wasser unlöslicher Wirkstoff in einer Form angewandt werden, die ein wasserlösliches Derivat davon darstellt um als löslicher Stoff zu dienen und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung wird er durch Enzyme umgewandelt_f durch den pH-Wert des Körpers oder einen anderen metabolischen Prozess zu der ursprünglichen biologisch wirksamen Form hydrolisiert. Der Wirkstoff kann in der Kammer zusammen mit einem Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Suspendiermittel, Gleitmittel und/oder Farbstoff vorliegen. Typisch hierfür sind Suspendiermittel wie kolloidales Magnesiumsilicat, kolloidale Kieselsäure und Calciumsilicat,Binder wie Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat, Netzmittel wie Fettsäureamine, quaternäre Ammoniumsalze von Fettsäuren und ähnliches. Der Wirks'toff kann auch in den Kammern im Gemisch mit einem Farbstoff vorliegen.um die Identifizierung des Wirkstoffs in jeder Kammer zu erleichtern.

Die Löslichkeit eines Wirkstoffs in der Flüssigkeit, die in die Kammern eintritt, kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahren besteht in der Herstellung einer gesättigten Lösung aus der Flüssigkeit und dem Wirkstoff ₍ wie bestimmt durch Analysieren der in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffmenge. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer Größe, das senkrecht in einem warmen Wasserbad befestigt ist, das bei konstanter Temperatur und Druck gehalten wird in das die Flüssigkeit und der Wirkstoff gegeben werden und Rühren mit einer sich drehenden Glasspirale. Nach einer bestimmten Rührdauer wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit analysiert und dann eine weitere Zeit lang gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme an gelöstem Wirkstoff nach einem weiteren

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■ί - ft * · I

- 33— #5

Zeitraum in Gegenwart von überflüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Wirkstoffs in der Flüssigkeit angesehen. Wenn der Wirkstoff löslieh ist, braucht gegebenenfalls keine weitere osmotisch wirksame Verbindung zugesetzt zu werden, wenn der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingebaut werden. Es sind auch zahlreiche andere Verfahren zur Bestimmung der Löslichkeit eines Wirkstoffs in einer Flüssigkeit bekannt. Typische Verfahren, die zur Messung der Löslichkeit angewandt werden, sind chemische und elektrische Leitfähigkeitsmessungen, Einzelheiten bezüglich verschiedener Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 von Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, verlegt bei McGraw-Hill, Inc. und Encyclopedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547 bis 557, 1962, verlegt bei Pergamon Press, Inc. Im Rahmen der Erfindung bedeutet der Ausdruck Wirkstoffe mit Löslichkeitsgraden (lösliche Wirkstoffe)₍ Wirkstoffe, die unlöslich bis Dacht löslich sind in wässrigen und biologischen Flüssigkeiten. Ferner besitzt im Rahmen der Erfindung ein unlöslicher Wirkstoff eine Löslichkeit von weniger als 25 mg Wirkstoff pro ml Flüssigkeit, ein schwerlöslicher Wirkstoff eine Löslichkeit von ungefähr 25 bis 150 mg Wirkstoff pro ml Flüssigkeit, ein löslicher Wirkstoff von 150 bis 600 mg Wirkstoff pro ml Flüssigkeit und ein leicht löslicher Wirkstoff eine solche von mehr als 600 mg Wirkstoff pro ml Flüssigkeit. Während die bevorzugten Ausführungsformen im Zusammenhang mit schwer oder leicht löslichen Wirkstoffen beschrieben sind, können selbstverständlich auch an-

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dere Wirkstoffe aus der erfindungsgemäßen Vorrichtung abgegeben werden.

Die Bestimmung des Einsaugdruckes des polymeren Hydrogels kann angewandt werden um ein für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignetes Hydrogel auszuwählen. Eine Bestimmung kann durchgeführt werden unter Anwendung des folgenden Verfahrens.In eine 12,7 mm runde Matritze (die) mit einem 12,7 mm runden sleMpei-v-tpfui^ wurÖe

eine bekannte Menge Polymer gegeben, wobei die Stempel nach jedem Ende herausragten_o Die Pfropfen und die Matritze wurden in eine Carverpresse mit Platten zwischen 93,3 und 150⁰C gegeben. Auf die Stempel wurde ein Druck von 689 bis 1033,5 darf(10 000 bis 15 000 psi) angelegt. Nach zehn bis zwanzig Minuten langer Einwirkung von Hitze und Druck wurde die elektrische Heizung der Platten abgestellt und Leitungswasser durch die Platten geleitet. Die erhaltenen 12,7 mm großen Scheiben wurden in eine Luftsuspensions-Beschichtungsvorrichtung (air suspension coater) gegeben, in die 1,8 kg Saccharidkörner eingebracht worden waren und mit Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % gelöst in einem Gemisch aus 94 Gew.-Teilen CHpCIp und 6 Gew.-Teilen CH₁₅OH zu einer 3-%igen (Gewicht) Lösung, beschichtet,

Die überzogenen Scheiben wurden in Wasser von 37 C getaucht und in Zeitabständen zur gravimetriechen Bestimmung des aufgesogenen Wassers entfernt. Der anfängliche Einsaugdruck wurde berechnet unter Verwendung der Wasserdurchgangskonstante für das Celluloseacetat nach Normali- sieren der Einsaugwerte bezüglich Öberflächenbereich und Dicke der Membran. Das bei dieser Bestimmung angewandte Polymer war das Natriumderivat von Carbopol-934, das hergestellt worden war nach dem Verfahren von B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, Carbopol Water-Soluble

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Resins, S. 5, verlegt bei B.F. Goodrich, Akron, Ohio.

Die Werte für die kumulative Gewichtszunahme y als Funktion der Zeit t für die wasserlösliche Polymerscheibe,die mit dem Celluloseacetat überzogen war, wurden verwendet,um die Gleichung für die Kurve

y=c + bt + at zu bestimmen,die durch solche Punkte hindurchgeht mit Hilfe des Verfahrens der kleinsten Quadrate (a least square fitting technique).

Die Gewichtszunahme für das NaCarbopol-93^ wird angegeben durch die folgende Gleichung: Gewichtszunähme = 0,359 + 0,665t - 0,00106t² wobei t die verstrichene Zeit in min bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wassereinsaugens zu einem beliebigen Zeitpunkt entsprichfder Steigung der Kurve, die angegeben wird durch die folgenden Gleichungen.

_ d(O,359 + 0,665t - O,00106t²)

dt dt

^ = 0,665 - 0,00212t
dt

Um die Anfangsgeschwindigkeit der Wasserabsaption des Derivats zu bestimmen, wird bei t = 0 berechnet, daß dy/dt = 0,665/ul/min ist, was gleich ist dem Koeffizienten b. Durch Normalisierung der Einsauggeschwindigkeit

für eine Membranoberfläche von 2,86 cm und eine Dicke von 0,008 cm kann der Einsaugdruck -rr bestimmt werden nach der folgenden Gleichung

ν rrr> η AAr nil /m-i-r. -/6θ min λ f 1 ml >> / 0₁008 cm ν Ktr= 0,665/ul/mxn x(—-g ) χ (_i000/ui) C₂,86 c^^}

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und die Kenntnis der Wasserpermeabilitätskonstante k für das in dem Versuch angewandte Celluloseacetat. Der K-Wert für Celluloseacetat.wie es bei diesem Versuch verwendet wurde, berechnet durch die Werte für das Einsaugen von NaCl ergab sich zu 1,9 x 10 cm /h-bar.

Setzt man in den berechneten Ausdruck für Κττ(1,9 x 10 cm²/h-bar) (Tr¹) = 1,13 x 10 cm²/h,Tr = 600 bar bei t =

Als Verfahren zur Berechnung der Wirksamkeit eines Polymers in Beziehung auf die Dauer, während der die treibende Kraft nullter Ordnung ist, wurde die prozentuale Wasseraufnahme gewählt,bevor die Durchflußwerte für Wasser auf 90 % ihrer ursprünglichen Werte sanken.

Der Wert für die anfängliche Steigung für die Gleichung einer Graden ausgehend von der Achse der prozentualen Gewichtszunahme ist gleich dem Anfangswert von dy/dt bewertet bei t=O,Vy-Abschnitt c die lineare Quellungszeit angibt mit (dy/dt)O = 0,665 und dem y-Abschnitt = 0,359, das ergibt y = 0,665t + 0,359. Um zu bestimmen, wann der Wert für die kumulative Wasseraufnahme 90 % der Anfangsgeschwindigkeit beträgt, wird der folgende Ausdruck nach t aufgelöst

nc no_ at + bt + c _aw

° ^u'^y - bt + c "vT ,9

-0,00106 t² + 0.665 t- + 0,359 _{n Q} 0,665t + 0,359 ~ ^U>y»

aufgelöst nach t,

-0,00106t² + 0,0665t + 0,0359 = 0

t = -0.0665 - C(O_tO665)² - 4(-0,00106)(0,0359)3

1/2

___ (-0,00106) (0,0359 )J 2(.-0,00106)

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t = 62 min und die Gewichtszunahme ist -0,0.0106(62) + (0,665)(62) + 0,359 = 38 ml, bei einem Anfangsgewicht der Probe = 100 mg, damit ist (aw/w). 9 x 100 = 38 %. Ein Beispiel für deratige Einsaug-Ergebnisse ist in Fig. 5 angegeben.

Die Auswahl eines Hydrogels zur Bildung einer Trennwand kann ferner durchgeführt werden durch Bestimmung der Wechselwirkung an der Hydrogel/Wasser-Wirkstoff-Grenzfläche. Die kann bestimmt werden,indem man einen Film (Folie) aus einem Hydrogel in Kontakt bringt mit einer wässrigen Lösung,enthaltend den Wirkstoff und manchmal ein osmotisch wirksames Mittel und die Modifikation des Hydrogels, in der den Wirkstoff enthaltenden wässrigen Umgebung beobachtet. Die Modifikation 'der Oberfläche des polymeren Hydrogels, während der Anwendung der Vorrichtung in situ, führt zu einem in situ gebildeten Niederschlag an der äußeren Oberfläche des Hydrogels, was anzeigt, daß das Hydrogel und die den Wirkstoff enthaltende Lösung als Trennwand in der Vorrichtung geeignet sind. Ein typisches Verfahren, das angewandt werden kann, besteht darin, daß man die prozentuale Gewichtszunahme für verschiedene in eine gesättigte Lösung eines Wirkstoffs oder osmotisch wirksamen Mittels eingetauchte Polymere mißt. Das Verfahren zeigt allgemein die Absorptionsaktivität der Grenzschicht an. Das heißt, wenn eine geringe Absorption durch das Polymer eintritt, tritt entpsrechend eine geringe Gewichtszunahme ein und das Polymer ist geeignet zur Verwendung als Trennwand. Ähnlich ist das Polymer, wenn eine große Gewichtszunahme eintritt, die ein großes absorbiertes Volumen anzeigt, nicht bevorzugt als Trennwand zusammen mit einem stark wasserlöslichen Wirkstoff. Fig. 6 zeigt die prozentuale Gewichtszunahme für vier Polymere, die in eine gesättigte Lösung von

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NaCl eingetaucht sind als Funktion des Einsaugdruckes des Polymers. In Fig. 6 wurden die folgenden Polymere angewandt:A ist Klucel H^-Polymer; B ist Polyox COAdM-Polyrner; C ist Carbopol-93H^-Polymer und D ist Na-Carbopol-SS^-Polymer. Die Proben wurden periodisch aus der Lösung entnommen, die Oberflächenlösung abgetupft und das Polymer gewogen. Die Gleichgewichts-Gewichtszunahme ist definiert als der Punkt an dem keine weitere Gewichtszunahme über die Zeit gemessen wurde. Andere Verfahren,die angewandt werden können zur Untersuchung der Grenzschicht zwischen Hydrogel und Lösung, umfassen öieologische Analysen, viskometrische Analysen, Ellipsornetrie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische Bestimmungen, Infrarotspektroskopie, optisehe Mikroskopie, Grenzschichtmorphologie und mikroskopische Untersuchung .einer wirksamen Vorrichtung.

Die erfindungsgemäße durch Osmose wirksame Vorrichtung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel werden bei einer Herstellungsweise ein Wirkstoff und gegebenenfalls ein osmotisch wirksames Mittel und andere Bestandteile, die in einer Kammer vorhanden sein können, in fester, halbfester, feuchter oder verpreßter Form durch übliche Verfahren wie durch Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder mit Hilfe von Walzen vermischt und dann zu einer vorgewählten Form verpreßt. Eine Trennwand wird gebildet durch Formen, Aufsprühen, Aufpressen oder Eintauchen einer Oberfläche des gepreßten Formkörpers in das die Trennwand bildende Material. Die zweite Kammer wird gebildet durch Verpressen eines Wirkstoffs oder gegebenenfalls eines Wirkstoffs und eines osmotisch wirksamen Mittels zu einer vorgewählten Form, die der oben erwähnten Form

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entspricht, und dann fest mit der Trennwand verbunden oder ein Wirkstoff und ein osmotisch wirksames Mittel können direkt auf die Trennwand aufgepreßt werden. Schließlich werden die beiden Kammern mit. einer semipermeablen Wand umgeben oder mit einer laminierten Wand. Gegebenenfalls kann das System 10 hergestellt werden, indem zunächst eine Kammer erzeugt wird durch Verpressen eines Wirkstoffs in einer Standardtablettiervorrichtung zu einer vorbestimmten Form, und während sich die zuerst in eine Form gepreßte Kammer noch in der Tablettiervorrichtung befindet, wird eine Schicht aus einem die Trennwand bildenden Hydrogel aufgebracht und dann die andere Kammer durch Aufpressen des Wirkstoffs auf die erste Kammer gebildet.

Schließlich werden die beiden Kammern mit ei-, ner Wand umgeben, aus einem semipermeablen Material und ein Durchgang wird durch die Wand in jeder Kammer gebohrt unter Bildung des Systems 10 mit zwei voneinander getrennten Kammern und zwei voneinander getrennten Öffnungen zur Abgabe der Wirkstoffe aus dem System 10.

Die Kammern können auch durch andere Verfahren wie Heißverschweißen, Pressen, aufeinander folgendes Gießen der Kammern in eine Form mit zwei Hohlräumen, Überlagerung und ähnliches miteinander verbunden werden.

Die Wände, Schichten und Trennschicht, die das System bilden, können durch verschiedene Verfa\ren miteinander

-u ■> - .elektronisches verbunden weraen wievriocnfrequenzschweißen, das saubere Ränder und feste Wände, Schichten und Trennwände ergibt, Ein bevorzugtes Verfahren, das zur Herstellung der Wand angewandt werden kann, ist das Wirbelbeschichtungsverfahren (air suspension procedure). Dieses Verfahren besteht

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darin, daß man eine aus zwei Kammern aus Wirkstoff und/oder osmotisch wirksamen Mittel bestehende Vorrichtung in einem Luftstrom aufwirbelt und stürzt, der ein die Wand oder Schichtpildendes Mittel enthält bis die Wand (Schicht")auf den Wirkstoff aufgebracht ist. Das Luftwirbelverfahren ist gut geeignet um die Wände und Schichten unabhängig voneinander zu bilden.

Dieses Verfahren
ist unter anderem beschrieben in US-PS 2 799 241, in

J. Am. Pharra. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis 459, 1959 und a.a.O. Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Techniken zur Herstellung der Wände und Schichten wie Überziehen im Trommelmischer (pan coating) können angewandt werden, wobei die Materialien (für die Wand) durch nach und nach Aufsprühen der Polymerlösung auf den Wirkstoff bei gleichzeitigem Stürzen in einem Trommelmischer aufgebracht werden. Andere übliche Verfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Auflage, S. 1626 bis 1678, 1970, verlegt bei Mack Publishing Company, Easton, Penna.

Die mikroporöse Schicht kann gegebenenfalls auch hergestellt werden aus mikroporösen wandbildenden PoIynieren, die im Handel erhältlich sind oder sie kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die mikroporösen Materialien können zunächst hergestellt und dann zu der Vorrichtung verarbeitet werden durch 'etched nuclear tracking durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter seinen Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel in Form in dem Polymer dispergierter Kristalle verdampft und anschließendes Härten des Polymers und anschließende Entfernung der Lösungsmittelkricteile, durch kalt oder heiß Verstrecken eines Poly-

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niers bei niedriger oder hoher Temperatur bis Poren ent- ■ stehen, durch Auslaugen einer löslichen porenbildenden Komponente aus dem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels und durch Lösen oder Auslaugen eines Porenbildners aus der Wand einer Vorrichtung bei der Anwendung. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Materialien sind angegeben in Synthetic Polymer Membranes von R.E. Resting, Kapitel 4 und 5, 1971 verlegt bei McGraw Hill, Inc.; Cehmical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18, S. 373 bis 455, 1934; Polymer Eng. and Sei., Bd. 11 Nr. 4, S. 284 bis 288, 1971; J. Appl. Poly. Sei., Bd. 15, S. 811 bis 829, 1971 und in den US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.

Allgemein besitzt die semipermeable Wand eine Dicke von 50,8 bis 508/um, v/obei eine Dicke von 101,6 bis 304,8/um bevorzugt ist. Die Trennwand zwischen den Kammern besitzt im allgemeinen eine Dicke von 25,4 bis 177,8 /um, wobei 50,8 bis 127/um bevorzugt sind. Bei laminierten Wänden besitzt die Schicht eine Dicke von 50,8 bis 254/um, wobei 50,8 bis 127/um bevorzugt sind. Natürlich liegen auch dünnere und dickere Wände, Schichten und Trennwände für die Verwendung zusammen mit zahlreichen Wirkstoffen und osmotisch wirksamen Substanzen im Rahmen der Erfindung.

Beispiele für Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wand und der Schichten umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wand- und Schichtmaterialien und das daraus hergestellte System nicht angreifen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein "Substanzen sus der Gruppe der wässrigen Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischen Kohlen-

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v.-acserstofic,halogenierten Lösungsmittel, cycloaliphatische^ aromatischen,heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diaceton-alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, η-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethyl-ether, Isopropyl-ether, Cyclohexan, Cyclo-octan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykoldimethylether, Wasser und deren Gemisch wie Aceton und Wasser,Acetonund Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol sowie deren Gemische.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eire durch Osmose wirkende Abgabevorrichtung zur gesteuerten und kontinuierlichen Abgabe der beiden Wirkstoffe Hydralazin-hydrochlorid und Metoprolol-fumarat an eine biologische Umgebung wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde ein einen Kern (Reservoir) bildendes Mittel, das in einer Kammer der Vorrichtung enthalten sein soll, hergestellt aus 50 mg Hydralazin-hydrochlorid, 208,5 mg Mannit, 8 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 8 mg Stearinsäure durch Vermischen des Hydralazin-hydrochlorids und des Mannits und anschließendes Durchleiten des Gemisches durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweiten von 0,42 mm (40-mesh) anschließend wurde die Hydroxypropyl-methylcellulose in einem 70:30 (Gewicht/Ge-

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wicht) Gemisch aus Ethanol und Wasser gelöst und das Hydralazin-Mannit-Gemisch zu der nassen Hydroxypropylcellulose zugegeben und alle Bestandteile 10 min vermischt. Anschließend wurde das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm gegeben und auf eine Platte ausgestrichen und in einem Ofen mit Zwangsumluft von 50⁰C 18 bis 24 h getrocknet. Das trockene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen Mischer gegeben und die Stearinsäure zugegeben und weitere 10 min gemischt.

Ein zweites einen Kern bildendes Gemisch, umfassend 100 mg Metoprolol-fumarat, 8,4 mg Natriumbicarbonat, 10,6 mg Polyvinyl-pyrrolidon und 3»2 mg Magnesium-stearat wurde hergestellt,indem zunächst das Metoprolol-fumarat mit

"15 Natriumbicarbonat vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm gegeben anschließend das Polyvinyl-pyrrolidon mit 15 ml Ethanol und 5 ml Wasser vermischt und die frisch hergestellte Polyvinyl-pyrrolidon Lösung langsam unter Mischen zu dem Metoprolol-fumaratnatriumbicarbonat-Gemisch zugegeben wurde. Die Bestandteile wurden 20 min gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,0 mm gegeben und 24 h in einem Ofen mit Zwangsumluft getrocknet. Anschließend wurde das trockene Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm in einen Mischer gegeben, das Magnesiumstearat zugesetzt und die Bestandteile erneut vermischt, um die Masse für den Kern zu erhalten.

Anschließend wurde 275 mg der oben beschriebenen Hydralazin-Wirkstoffzubereitung in eine 11,1 mm bikonvexe ovale Tablettenform gegeben und der Drehkopf der Tablettiervorrichtung bis zum Kompressionspunkt gedreht,wobei die Masse zu der Form der Hohlform gepreßt wurde. Der Drehkopf wurde auf die Ausgangsstellung zurückgedreht und 100 mg PoIyethylenoxid zur Bildung einer Trennwand auf die verpreßte Wirkstoffzubereitung aufgestrichen. Anschließend wurde

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der Drehkopf erneut zum Kompressionspunkt gedreht₍ um die Bildung der Hydroge1-Trennwand zu unterstützen. Dann wurde der Drehkopf wieder in die Ausgangsstellung zurückgebracht und 200 mg Metoprolol-fumarat-Zubereitung in Kontakt mit der Trennwand in die Form gegeben und gegen die Trennwand gepreßt. Die beiden zusammengefügten Teile wurden dann in einer Wirbelbeschichtungsvorrichtung mit einer Wand aus semipermeablem Celluloseacetat überzogen aus einer die Wand bildenden Masse, umfassend 40 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 42 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 18 % Hydroxypropyl-methylcellulose in einem Gemisch aus 80 Gew.-Teilen Methylen-chlorid und 20 Gew,-Teilen Methanol. Die beiden Kammern wurden mit dem Cellulose-acetat unter Bildung einer semipermeablen Wand mit einer Dicke von 177,8/um (7 mils) überzogen. Die überzogenen Teile bzw. Kammern wurden 1 Woche in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50⁰C getrocknet. Dann wurde mit einem Laser eine Öffnung durch die Wand in eine Kammmer und dann durch die Wand in die andere Kammer gebohrt. Die Öffnungen besaßen einen Durchmesser von 228,6/um (9 mil) zur Abgabe jedes Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Die osmotischen Systeme besaßen eine mittlere Abgabegeschwindigkeit von 2 mg/h Hydralazin-hydrochlorid und von 13 mg/h für Metoprolol-fumarat. Die Fig. 7 zeigt die kumulative Menge Hydralazin-hydrochlorid, die über einen Zeitraum von 24 h abgegeben wird und Fig. 8 zeigt die kumulative Menge Metoprolol-fumarat, die aus der Vorrichtung innerhalb von 24 h abgegeben wird. Die senkrechten Striche in dem Diagramm zeigen die Minimal- und Maximalwerte oder den gesamten Bereich der experimentellen Daten.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt und eine Vorrichtung hergestellt, die in der ersten Kammer eine

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Wirkstoffzubereitung enthielt, umfassend 50 mg Hydralazin-hydrochlorid, 208,5 mg Mannit, 8,0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 8,2 mg Stearinsäure und in der zweiten Kammer eine Zubereitung, umfassend 190 mg Metoprolol-fumarat, 10,2 mg Polyvinyl-pyrrolidon und 3,0 mg Magnesium-stearat,

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet. Die osmotische_f zur oralen Verabreichung geeignete Vorrichtung nach diesem Beispiel enthielt in der ersten Kammer eine Wirkstoff zubereitung, umfassen!50 mg Hydralazin-hydrochlorid, 208,5 mg Mannit, 8,0 mg Hydroxypropyl-methylcellulose und 8,2 mg Stearinsäure und in der zweiten Kammer eine Wirkstoffzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 290 mg Oxprenolol-sebacinat, 96,1 mg Natriumbicarbonat, 16,3 mg Polyvinyl-pyrrolidon und 4,0 mg Magnesium-stearat. Die Oxprenolol-sebacinat-Zubereitung wurde hergestellt, indem man zunächst das Oxprenolol-sebacinat und Natriumbicarbonat vermischte und das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gab, das Polyvinylpyrrolidon mit einem Gemisch aus Ethanol und Wasser vermischte und dann das nasse Polyvinyl-pyrrolidon zu dem Gemisch aus Oxprenold-sebacinat und Natriumbicarbonat zugab. Dann wurde das eben hergestellte nasse Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 2 mm gegeben und über Nacht bei 50⁰C in einem Ofen mit Zwangsumluft getrocknet. Anschließend wurde das getrocknete Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und Magnesium-stearat zugesetzt. Die Tablettier- und Beschichtungsverfahren sind in Beispiel 1 angegeben. Die Vorrichtung gab Hydralizin-hydrochlorid mit einer Geschwindigkeit von 3 mg/h und Oxprenolol-sebacinat mit einer Geschwindigkeit von 8 mg/h ab.

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Beispiel 4

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung, umfassend in einer ersten Kammer eine Hydralizin-hydrochlorid-Zubereitung und in einer zweiten Kammer eine Metoprololfumarat-Zubereitung und eine Trennwand bestehend im wesentlichen aus Polyacrylamid-hydrogel (Handelsname Cyanamer^A 370) ein Hydro gel-polymer mit einem Molgewicht von etwa 200 000.

Beispiel 5

Die Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden angewandt zur Herstellung einer Abgabevorrichtung, die getrennt in den Kammern Salbutamol und Theophyllin, Chlordiazepoxid-hydrochlorid und Clidinium-bromid, Acetaminophen und Oxycodon, Pindolol und Thiazid, Cimetidin und Salbutamol, Burimamid und Pirenzepin, Cimetidin und Propanthelin, Cimetidin und Isopropamid und ähnliches enthielt.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei alle Bedingungen wie oben beschrieben waren und der Wirkstoff in der ersten Kammer ausgewählt war aus der Gruppe bestehend aus Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychischen Anregungsmitteln, Tranquilizern, krampflösenden Mitteln, Muskelrelaxantien, Antiparkinson Mitteln, Analgetica, entzündungshemmenden Mitteln, Anesthetica, Muskelkontraktionsmitteln, antimikrobiellen Mitteln, Antimalariamitteln, Hormonen, sympathomimetischen und diuretischen Mitteln und der Wirkstoff in der zweiten Kammer ein anderer Wirkstoff aus der gleichen Gruppe war.

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Beispiel 7

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die Vorrichtung so ausgebildet war, daß sie in das Auge eingesetzt werden konnte und der Augenwirkstoff in der ersten Kammer Pilocarpin-hydrochlorid und der Wirkstoff in der zweiten Kammer Epinephrin-hydrochlorid war.

Die erfindungsgemäßen durch Osmose wirksamen Abgabevorrichtungen führen'zu genauen Abgabegeschwindigkeiten in der Umgebung der Anwendung, während gleichzeitig die Struktur der Charakter des Systems erhalten bleiben.

Bei der AnwendungVVird der Wirkstoff aus jeder Kammer getrennt abgegeben, indem durch die Wand jeder Kammer mit einer durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wane gesteuerten Geschwindigkeit Flüssigkeit eingesaugt wird, wodurch in jeder Kammer eine Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält und durch die Öffnung mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.

*) der erfindungsgemäßen Vorrichtung

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Claims

Patentansprüche 10 15 20

1. Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtung zur geregelten Freisetzung von Wirkstoffen an eine biologische Umgebung, bestehend im wesentlichen aus

a) einer Wand (12) aus einem semipermeablen Material, das für den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist, und die umgibt und bildet

b) eine erste Kammer (15), enthaltend eine Wirkstoffzubereitung (18,20), die über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt _f

c) eine zweite Kammer (16), enthalte·! eine Wirkstoffzubereitung (21,20), die ebenfalls über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit einen osmotischen Druckgradienten erzeugt,

d) ein er T rennwand (17 ) zwischen der ersten und zweiten Kammer, die aus einem Hydrogel besteht, das sich in Gegenwart von Flüssigkeit ausdehnt,

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e) einer ersten Öffnung (13) in der Wand_s die die erste Kammer (15) mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet und

f) einer zweiten Öffnung (14) in der Wand_p die die zweite Kammer (16) mit der Umgebung verbindet.

2. Vorrichtung nach Anspruch A, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung in der ersten und/oder zweiten Kammer eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs und ein, osmotisch wirksames Mittel enthält.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2₉ dadurch gekennzeichnet, daß die beiden Kammern unter- schiedliche Wirkstoffe enthalten«,

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g e kennze ichnet „ daß sie zur oralen Verabreichung geeignet ist₀

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4₅ dadurch g e gennzeichnetp daß die Wand aus einem Material hergestellt worden ist₉ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose-acylats, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylatj Cellulose-acetat₉ Cellulose-diacetat und Cellulose-triacetatj Ethylcellulose und Cellulose-acetatbutyrat„

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5₉ dadurch g e kennzeichne t₉ daß das Hydrogel vernetzt ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6 _s dadurch g e Kennzeichnet ρ daß die die erste und/oder zweitevDxldende Wand (12) aus einem Laminat aus einer je semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht besteht.

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