DE2815926A1 - Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2815926A1
DE2815926A1 DE19782815926 DE2815926A DE2815926A1 DE 2815926 A1 DE2815926 A1 DE 2815926A1 DE 19782815926 DE19782815926 DE 19782815926 DE 2815926 A DE2815926 A DE 2815926A DE 2815926 A1 DE2815926 A1 DE 2815926A1
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Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
Egon Dr Med Roesch
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Max Dr Rer Nat Thiel
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    • C07D317/64—Oxygen atoms

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbazolyl-C4)-oxypropanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I, ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.
-CH2-CH-CH2-I
O E2 R3
In der allgemeinen Formel I bedeutens
E1 Wasserstoff, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe, B2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylalkylgruppe , E3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,·
B4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder im Falle, dass X ein Sauerstoffatom darstellt,, gemeinsam mit E5 auch die Gruppe -CH2-O- ,
X einen Yalenzstrich, eine-CH2-Gruppe, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom r
Ar einen mono- oder bicyclischen Arylrest sowie Pyridin
E3 und B6, welche gleich oder verschieden sein koennen, jeweils Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Hydrosygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, niedere Alkylsulfonylgruppe oder auch gemeinsam eine. Methylendioxygruppe.
Die niederen Alkylreste der Substituenten R2,R3,R4,R5 und Rg enthalten 1 - S5 vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigt sein. Als bevorzugt zu nennen sind der Methyl-s Ethyl-, Isopropyl-, t.-Butyl und n-Butyl-Rest.
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Niedere Alkanoyl-Gruppen sind Gruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Pivaloylgruppe.
Die Aroylgruppe bedeutet vorzugsweise die Benzoyl- oder Naphthoylgruppe.
Eine Arylalkylgruppe ist vorzugsweise die Benzylgruppe, jedoch, können auch die Phenyl-ethyl- oder Phenyl-propyl-Gruppe in Frage kommen.
Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor und Brom.
Eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe kann 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome enthalten. Bevorzugt sind die Methoxy- und die Ethoxygruppe, die Methylmercapto-, die Methylsulfinyl- und die Methylsulfonylgruppe.
Die Aralkyloxygruppe bedeutet vorzugsweise die Benzyloxygruppe.
Unter Ar sind carbocyclische mono- und bicyclische Arylreste zu verstehen, wobei ein Ring auch teilweise hydriert sein kann. Bevorzugt sind der Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl- und der Tetrahydronaphthyl-Rest.
Als Beispiel für einen Rest, bei dem R, und R1- zusammen eine -CH^-O-Gruppe bilden, wenn X = Sauerstoff bedeutet, ist der 1, 4-Benzodioxanyl-(2)-methyl-Rest zu nennen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch vertraeglichen Salze zeigen im pharmakologischen Test vasodilatierende und ß-rezeptorblockierende Wirkungen, sie eignen sich deshalb zur Behandlung und Prophylaxe bei Kreislauf- und Herzerkrankungen, wie z.B.. Hypertension und Angina pectoris.
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Es sind bereits aus dem DBP 22 40 599 Carbazol-Derivate bekannt, die die Aktivität der ß-Rezeptoren des Sympathicus blockieren.
Die Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in ansich bekannter Weise
a) eine Verbindung der Formel II
(II),
in welcher Y eine reaktive Gruppe darstellt und E1' die fuer R, angegebene Bedeutung hat oder Y und E1' zusammen einen Valenzstrich bedeuten,
mit einer Verbindung der Formel III
HN - CH-CH-X-( Ar) (III) ,
in welcher E2, E3, E4, X, Ar, E3 und E6 die angegebene Bedeutung haben,
umsetzt oder
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b) eine Verbindung der Formel IV
0-CH2-CH-CH2-KH
(
0 R2 H1-
in welcher R1 und E2 die angegebene Bedeutung haben^, mit einer Verbindung der Formel V
Y-CH-CH-X- fArJ (ν) ,
ι t
R3 R4
in w.elcher Y, R3 , R4 , X, Ar, R5 und R6 die angegebene Bedeutung haben; umsetzt oder
c) ein Gemisch au3 einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel VI
-H6 O=C-CH-X-(AST) (Vl),
% 4*
in welcher R3, R4, X, Ar, R5 und R6 die angegebene Bedeutung haben reduziert oder
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eine Verbindung der Formel IV
mit einer Verbindung der Formel VII
^C-GH-X-(ArJ (VII),
^ E4 V^-R3
in welcher Y8 E4, X, Ar, E5 und E6 die angegebene Bedeutung haben■
umsetzt und das erhaltene Amid reduziert, worauf man gegebenenfalls die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I unuvandelt so\^ie gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Reaktive Gruppen Y der Verbindungen der Formeln II, V und VII sind insbesondere Saeurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsaeuren oder Sulfonsaeuren.
Die erfindungsgemaessen Verfahren s) und b) werden zweckmaessig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Loesungsmittel, z.B. Toluol, Diozan, Ethylenglykoldimethylether, Isopropanol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels durchgefuehrt. Die Umsetzungen der Epoxide der Formel II (Y und R1 f zusammen ein Valenz strich) mit den Aminen der Formel III kann aber auch nach Mischen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen bewirkt werden. Nach Verfahren c) wird ein Amin der Formel IV mit einer Carbonylverbindung der Formel VI in einem geeigneten Loesungsmittel (z.B. Methanol) in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) hydriert.
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Me Reduktion der nach Verfahren d) erhaltenen Amide erfolgt mittels komplexer Metallhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid. Die Veresterung von Verbindungen der Formel I mit H1 = H kann durch Umsetzung mit einem Saeurehalogenid oder Saeureanhydrid, ggf. in Gegenwart eines saeurefcindenden Mittels (z.B. Pyridin, Triethylamin), die Entfernung einer evtl. vorhandenen Benzylschutzgruppe durch katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren erfolgen.
Die bei dein erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgang sverbindungen sind in der Regel literaturbekannte Verbindungen. Neue Verbindungen werden im allgemeinen analog den für die Herstellung dieser bekannten Verbindungen beschriebenen Verfahren erhalten. So können die Amine der allgemeinen Formel III vorzugsweise durch Umsetzung von Halogen-alkyl-nitrilen mit entsprechenden Phenolen, Naphtholen oder Aryl-Verbindungen (z.B. Chloracetonitril und Phenol) und anschließender Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak hergestellt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel IV können aus dem bekannten 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol (vergl. DBP 22 40 599) durch Umsetzung mit flüssigem Ammoniak erhalten werden.
Reaktive Verbindungen der allgemeinen Formel V z.B. p-Toluolsulfonsäureester werden in der Regelaus den entsprechenden Phenolen, Naphtholen oder Aryl-Verbindungen durch Umsetzung mit Halogen-alkoholen und anschließender Veresterung mit p-Toluol-sulfonsäure hergestellt.
Die Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel VI und Säurechloride der allgemeinen Formel VII·werden aus entsprechenden Phenolen, Naphtholen und Arylverbindungen über Umsetzungen mit geeigneten Halogenalkylverbindungen erhalten.
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Eine nachträgliche Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch Oxidation geschehen, z.B. Überführung einer Alkylmercaptogruppe in eine Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe. Ferner können Hydroxygruppen nach bekannten Methoden verethert oder verestert werden, bzw. umgekehrt Ester- und Ethergruppen in Hydroxygruppen überführt werden.
Zur Ueberfuehrung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Loesungsmittel, mit der aequivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Saeure, z.B. Salzsaeure, Bromwasserstoff saeure, Phosphorsaeure, Schwefelsaeure, Essigsaeure, Citronensaeure, Maleinsaeure, Benzoesaeure um.
Die erfindungsgemaessen Verbindungen der Formel I koennen aus ihren racemischen Mischungen nach ansich bekannten Methoden ueber die diastereomeren Salze in die optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Zur Racematspaltung koennen z.B. Weinsaeure, Aepfelsaeure, Camphersaeure, Camphersulfonsaeure verwendet werden.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsiieise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen
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üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
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Beispiel 1
1-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methoxyphenyl)-ethylamino]-pro-panol-(2)
6.0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und f.6 g 2-(2-Methoxyphenyl)-ethylamin werden 20 Stunden bei 7O0C gemehrt. Man reibt mit Ether an,"saugt ab und kristallisiert aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde um.
Ausbeute: 6.0 g (6l fo d.Th.) farblose Kristalle, Fp. 135-136°C.
In analoger ¥eise erhaelt man:
a) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino]-propanol-(2)
42 io d.Th., Fp. 129-1300C, essigsaures Salz Fp. 180-1830C, aus 4-(2,3-Epoxyproposy)-carbazol und 2-(3»4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin.
b) 1-fCarbazolyl-C 4)-oxy]-3- Ϊ2-( 2-pyridyl)-ethylamino1-propanol-(2) 32 io d.Th., Fp. 105-107°C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(2-Pyridyl)-ethylamin.
c) l-fCarbazolyl-(4)-oxyl-3-r2-(4-pyridyl)-ethylaminol-propanol-(2) 24 io d.Th., Fp. 86-880C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(4-I)yiidyl)-ethylamin.
d) l-rCarbazolyl-(4)-o^yl-3-(3-phenylpropylamino)-propanol-(2) 30 io d.Th., bernsteinsaures Salz Fp. 98-990C, aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 3-I>nenylpropylainin.
e) l-rCarbazolyl-(4)-oxyl-3-r4-phenyl-butyl-(2)-aminol-propanol-(2) 13 io d.Th., Fp. 124-125OC,
aus 4-(2,5-Epoxypropoxy)-carbazol und 4-Phenyl-butyl-(2)-amin.
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Beispiel 2
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2)
22.6 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 17·4 g 2-(2-Methoxyphenoxy)-ethylamin in 75 ml Ethylenglykoldimethylether werden Stunden bei 5O0C geruehrt. Man bringt das Gemisch am Eotavapor zur Trockene, reibt mit Ether an und kristallisiert aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle um.
Ausbeute: 15.1 g (39 1° d.Th.) farblose Kristalle, Fp. 11 4-11 5°C.
In analoger Weise erhaelt man:
a) l-rCarbazolyl-(4)-oxyl-3-C2-phenoxy-ethylamino)-propanol-(2) 32 <fo d.Th., Fp. 1O5-1O7°C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-Phenoxy-ethylamin.
b) 1-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[l-phenoxy-propyl-(2)-amino]-
propanol-(2)
31 <fo d.Th., Hydrochlorid Fp. ll6-119°C, aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und l-Phenoxy-propyl-(2)-amin.
c) 1-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[l»4-benzodioxanyl-(2)-methylamino]-
propanol-(2)
28 <fo d.Th., Fp. 129-1310C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(Aminomethyl)-l,4-benzodioxan.
d) 1-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(4-carbamoylphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
13 % d.Th., Fp. 12O-122°C
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(4-Carbamoylphenoxy)-ethylamin.
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Beispiel 5
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-ethoxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2)
6.0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol -und J.l g 2-(2-Ethoxyphenoxy)-ethylamin werden 20 Stunden bei 700C geruehrt. Nach Erkalten mehrt man-mit Ether, saugt ab und kristallisiert den Rueckstand aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde um. Ausbeute: 4.4 g (42 $ d.Th.) farblose Kristalle, Fp. 127.5-128.50C.
In analoger Weise erhaelt man:
a) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(4-fluorphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2)
56 io d.Th., Pp. 145-146OC,
aus 4-(2,3-Epoxypropxy)-carbazol und- 2-(4-SIl'uorph.enoxy)-ethylamin.
b) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(4-tert.butylphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
51 io d.Th., Fp. 127-128°C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(4-tert.Butylphenoxy)-ethylamin.
c) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2,3-dimethylphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
51 ?fi d.Th., Fp. 128-129°C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-ethylamin.
d) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3- {2-[indanyl-(5)-oxy]-ethylamino} -
propanol-(2)
54 io d.Th., Fp. 143-145°C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-[lndanyl-(5)-oxy]-ethylamin.
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e) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3- ^2-[naphthyl-(l)-oxy]-ethylamino3· propanol-(2)
64 % d.Th., Fp. 116-119°C,
aus 4-(2»3-Bpoxypropoxy)-carbazol und 2-[Naphthyl-(l)-oxy]-ethylamin.
f) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(3»4-methylendioxyphenoxy)-ethyl-
amino 1-propanol- ( 2 ) ·
32 io d.Th., Pp. 142-1430C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(3»4-Methylendioxyphenoxy)-ethylamin.
g) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2)
65 io a.Th., 136-1380C,
aus 4-(2»3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-ethylamin.
h) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-propylamino]-
propanol-(2)
83 io d.Th., Pp. 137-157OC (rohes Gemisch der Diastereomeren), daraus durch zweimaliges Umkristallisieren aus Essigesterj
22 io d.Th., Pp. 173-175OC, *
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(2-Methoxyphenoxy)-propylamin.
i) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methylmercaptophenoxy)-ethyl-
amino 1-propanol- ( 2)
40 io d.Th., Fp. 83-850C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(2-Methylmercaptophenoxy)-ethylamin.
k) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-benzyloxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2) _____
56 io d.Th., Fp.
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(2-Benzylo3:yphenoxy) ethylamin.
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Die in den Beispielen J ο, 3d, 3 f, 3 g und 3 i verwendeten Ausgangsamine koennen durch literaturanaloge Umsetzungen ueber die entsprechenden nitrile hergestellt werden.
2, 5-DiraethylOhenoxy-acetonitril
100-g 2,3-Dimethylphenol, 57 ml Chloracetonitril, 110 g Kaliumcarbonat und 2.0 g Kaliumiodid werden in 300 ml Methylethylketon 5 Stunden unter Rueckfluss gemehrt» Man saugt ab, engt ein, destilliert den Eueckstand und erhaelt 88„0 g farbloses OeI, Kp13 137-142°C.
Analog erhaelt man durch Umsetzungen von 5-Iftäanolj, 3j4-Methylendioxyphenol und 2-(Methylmercapto)-phenol mit Chloracetonitril:
Indanyl-( 5 )-oxy-acetonitril„ Ep16 162-1650C 5,^Methylendioxyphenoxy-acetonitril 9 Kp12 170-175eC 2-Methylmerca-ptophenoxv-acetonitril„ Fp» 56-580C5 Kp12 173-176°G
2-flndanyl-(5)-oxy1-ethylamin
109 S Indanyl-(5)-oxy-acetonitril werden in Gegenwart von Haney-Nickel in 700 ml Ethanol und 180 ml fluess. Ammoniak bei 110 at und 900G hydriert. Nach Destillation erhaelt man 86 g farbloses OeI, Kp12 154-156OC.
Analog werden aus 2,3-Dimethylphenosy-acetonitril und 3»4-Meihylendioxyphenoxy-acetonitril durch Hydrierung erhalten:
2-(2,3-Pimethylphenoxy)-ethylajainc Kp12 129-132°C 2-(5«4-Methylendioxyphenoxy)-ethylamin. Kp13 162-164°C
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2-(2-Methylmercaptophenoxy)-ethylamin
26.7 g (2-Methylmercaptophenoxy)-acetonitril werden mit 8.5 g Lithiumaluminiumhydrid in I.3 Liter Ether reduziert (4 Stunden Rueckfluss). Nach ueblicher Aufarbeitung und Destillation werden 21.0 s farbloses OeI, Kp0 M 117-12O0C, erhalten.
Analog durch Reduktion von 2,6-Dimethoxyphenoxy-acetonitril: 2-(2,6-I)imethoxyphenoxy)-ethylamin, Kp12 16O-162°C
Beispiel 4
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methylphenoxy)-ethylamino]-propanol- ( 2 ) _______^_________________________.
6.0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 1.6 g 2-(2-Methylphenoxy)-ethylamin werden 20 Stunden bei 7O0C geruehrt. Man loest in Methylenchlorid und trennt das Gemisch durch Chromatographie an einer Kieselgelsaeule (500 ml) mit den Laufmitteln Methylenchlorid, Methylenchlorid-Essigester (9*1 und 7s3)» Essigester und Essigester-Methanol (9:l). Reihenfolge der Elution: Tertiaeres Amin, sekundaeres Amin, primaeres Ausgangsamin. Nach Anreiben mit Ether und Umkristallisieren aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde werden 5.2 g (53 <fo d.Th.) farblose Kristalle, Pp. 125-126°C, erhalten.
909842/0442
In analoger Weise erhaelt mans
a) 1-[Carbazolyl-( 4)-o:qr]-3-[2-(3-aethylphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
43 fo ά.Th., Pp. 129-1300C5
aus 4-(2,3-EPoxypropoxy)-carbazol tmd 2-(3-Methylphenoxy)-ethylamin.
Tj) l-[Carl5azolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-chlorphenoxy)-ethylaniino]-
propanol-(2)
26 io d.Th., Fp. 111-1120C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carl)azol und. 2-(2-Chlorphenoxy)-ethylamin.
c) l-[Car"bazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(3-niethoxyphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
22 io d.Th., Pp. 111-1130C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(3-Methoxyphenoxy)-ethylamin.
d) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
48 io d.Th., Pp. 106-1080C,
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol und 2-(4-Methoxyphenoxy)-ethylamin.
e) l-[Car'bazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-methoxyphenylmercapto)-ethyl-
amino 1-propanol- ( 2)
15 % d. Th., Fp. 1O8-1O9CTCl
aus 4-(2,3-Epoxypropoxy)-oarbazol und 2-(2-Methoxyphenylmercapto)-ethylamin.
&09842/0442
amino1-propanol-(2)
8 5 <f0 d.Th«, Pp«, 112-125 C (rohes Gemisch der Biastereoraeren)9 daraus durch Umkristallisieren aus Ethanol, Essigester und Toluol-Isopropanol, farblose Kristalle, Fp0 14O-141°C und aus der Mutterlauge ein xveiteres Produkt Fp. 121.5-122.5°C.
aus 4=(2s>3=Epoxypropoxy)=carbazol usd I~(2~Methoxyphenosy)~
g) I-[Carbazolyl=(4)=oxy]~3~[2= (2-siethylsiilfinylphenoxy)=etliyl amino j^-propanol=J2)
25 1 d. Th.; Oxalat ab 126°Cc Zers.
aus 4-i2s3°Spo2:ypropo3i3r)-ear"Dasoi tmd 2=(2=Methylstilfinyl= phenoxy)=ethylamino
Die YerMndraag wird aiaeli erhaltea drarsli Osiöatios von ! solyl-( 4)°Q3qr]·=^ [2-(2=msthylraercaptopiieao::y)=>ethylaiaino3'= propanoi=(2)5 vglc Beispiel 3 £o sit der aequivalesten Menge Wasserstoffperoxid ia Sssigsaeiars bei Ha~OHiteaperaii2Eo
Die Ausgangasmine der Beispiele 4s5 4 f ^ad 4 g koennen diircli literaturanaloge Dsisetziiagen wie folgt hergestellt Werdens
Durch ümsetaimg vob o-(2=-Chlorethylmereapto)=anisol in flmess» Ammonialc (S Stunden 120eC)s° OeI5 Kp0505 118-1220Cj, Hydrochlorid
l-(2-Methoxyphenosy)-propyl~(2)-amiii
Durch Hydrierung von 2-Methoxyphenoxy-aeeton in Ammoniak=EthanoI (120 at, 900C)5= OeI9 Kp13 144-1460G5 Oxalat Fp. 199=2000C (Zo)0
2-(2-Methylsulfinyl phenoxy )-ethylamiiB
Durch Oxidation von 2-(2->MethyImeroaptoj-ethyIa!nin mit 1 Aeq valent Perhydrol (30 fo) in Essigsaesre bei Hausteaperaturj OeI9 Oxalat Fp0
90984 2/044
Beispiel 5
I=[Carbazolyl~(4)=o::y]-3=[N-benzyl~2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino 1-propanol-(2)
15ol g 4-(2,3-Epo3:ypropo3:y)=carbazol und 16O2 g N-[2-(2=Keth.oxy= phenoxy)-ethyl]-benzylamin in 50 el Ethylenglykoldimethylether werSea -24 Stunden unter Rueekfluss erhitzt» Man bringt sur Trockene, reinigt ueber eine !Cieselgelsaeule mit den Laufsitteln Methylenchloridj, I-Isthylenchlorid-Sssigester (9sl und 7s3)β Essigester und reibt den Hueokstand -der Eauptfraktion mit Ether an» Ausbeute: 25*0 g (SG fo doSho} farblose Kristalle, Fp0 97=99°Co
Is analoger Weise erhaslt Ea^s
asiinol-propanGl°(2.
22 5$ d.Th. 0 farbloses OsI5 Hyßroohlorid I?p0 1090C (leichtes Gasen)0
aias 4-(25 5""EpO^yPrOpOSyj=earbasol tmd ür-Methyl-2-(2=aethosyphenoxy )-ethyl£Esin c
b) l=[Carbazolyl'=(4}=O3:yl=3=[H=butjrl=2'=(2-methosyphenoxy)«-ethyl= aEino1-propaaol°(2I
84 53 d.Th. 5 farbloses OsI, Hyaroehlorid Fp0 SMS 4-(293-Epo3:yprcposy)-carba3ol und N-[2=(2-Methosyphenoxy)-sthyl]-butylamin <.
c) l=[Carbazolyl-=(4)=o3:y]=5=[M=bensyl-2-(5-carbamoyl-2=pyridyloxy)-ethylamino l-tiropanol-f 2 )
80 <?o d.Th., Pp0
ans 4-(2,3-Epo3:ypropo23r)=oarbazol und l-[2-(5-Carbamoyl-2 pyridylosy)-ethylj-bsnzylamin.
4 2/0442
Beispiel 6
!-[Carbazolyl-^i-oxyJ^-formyloxy-^-CN-benzyl-^-^-methoxyphenoxy)-ethylamino"1-propan-hydrochlorid
Man laesst auf 7.9 g l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2) ein aus 3 ml Ameisensaeüre nand 6 ml Essigsaeureanhydrid bereitetes Ameisensaeureessigsaeure-anhydridgemisch waehrend 2 l/2 Tagen bei Raumtemperatur einwirken, giesst in Eiswasser, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonatloesung, extrahiert mit Methylenchlorid und faellt aus einer etherischen Loesung des Extraktrueckstandes das Hydrochlorid. Ausbeute: 8.1 g (91 % d.Th.) farblose Kristalle, ab 850C Sintern, ab 1200C Blasenbildung.
Beispiel 7
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-pivaloyloxy-3-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino"l-propan-hydrochlorid
Zu einer Loesung von 7·0 g l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2) in 35 ml Pyridin wird 1.9 ml Pivalinsaeurechlorid eingetragen. Nach Stehen ueber Nacht giesst man in Wasser, nimmt in Methylenchlorid auf, reinigt chromatographisch ueber eine Kieselgelsaeule und faellt aus einer etherischen Loesung der Base das Hydrochlorid. Ausbeute: 6.6 g (77 fo d.Th.) farblose Kristalle, ab 1020C Sintern, Fp. 12O0C (leichtes Gasen).
In analoger Weise erhaelt man durch Benzoylierung:
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-benzoyloxy-3-[N-benzyl-2-(2-methoxy-
phenoxy)-ethylamino~l-propan-hydroohlorid
70 fo d.Th., Fp. 1130C (leichtes Gasen)
909842/0442
Beispiel 8
l-[Cartiazolyl-(4)-oxy]-2-formyloxy"-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino1-propan-hydrochlorid
2.2 g l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-formyloxy-3-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-propan-hydrochlorid werden in 40 ml abs. Tetrahydrofuran in Gegenwart-von 0.3 g 10-proz. Palladium-Kohle bei Normaldruck hydriert. Der nach Absaugen und Einengen erhaltene Rueckstand wird beim Durcharbeiten mit Ether kristallin. Ausbeute: 1.3 g (70 $ d.Th.) farblose Kristalle, Fp. 620C (unter Blasenbildung).
In analoger Weise erhaelt man:
a) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-pivaloyloxy-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-
ethylamino1-propan-hydrochlorid
85 Jß d.Th., Fp. 199-2010C (leichtes Gasen), durch Hydrogenolyse von l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-pivaloyloxy-3-[N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-propan-hydrochlorid.
b) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-benzoyloxy-3-[2-(2-methoxyphenoxy)-
ethylamino1-propan-hydrochlorid
84 io d.Th., Fp. 1020C (unter Gasen),
durch Hydrogenolyse von l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-2-benzoyloxy-3-[N-benzyl-2-(2-mefchoxyphenoxy)-ethylamino]-propan-hydrochlorid.
c) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-ethyl-
amlno1-propanol-(2 )
Fp. 176-1780C,
durch Hydrogenolyse von l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[N-benzyl-2-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)-ethylamino]-propanol-(2).
d) 1-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3~[2-(2-hydroxyphenoxy)-ethylamino]-
propanol-(2)
77 % d. Th., Hydrochlorid, Fp, 2J4-23 5UC..
durch Hydrogenolyse von l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(2-benzyloxyphenoxy)-ethylamino]-propanol-(2).
909842/04^2
Beispiel 9
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[2-(5-i>liior-2-methoxyphenoxy)-ethylamino1-propanol-( 2 )
7.0 g l-Amino-3-[carbazolyl-(4)-oxy]-propanol-(2), 9·2 g p-Toluolsulfonsaeure-[2-(5-fluor-2-methoxyphenoxy)-ethylester] und 3· 8 ml Triethylamin werden in 20 ml Dimethylformamid 20 Stunden bei 7O0C geruehrt. Man giesst in verduennte Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und reinigt chromatographisch wie in Beispiel 4 angegeben. Nach Umkristallisieren aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde werden 2.7 g (23 i° d.Th.) farblose Kristalle, Fp. 146-1470C, erhalten.
Die Ausgangsverbindungen koennen wie folgt hergestellt werdent
40 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-carbazol werden mit 500 ml fluess. Ammoniak in 2 Liter Methanol 24 Stunden bei 5O0C geruehrt (Autoklav). Nach Einengen und Umkristallisieren aus Ethanol: 31 g farblose Kristalle, Fp. 141-1430C
p-Toluolsulfonsaeure-r2-(5-fluog-2-methoxyphenoxy)-ethylester]
40.4 g 5-Fluor-2-methoxyphenol, 24.6 ml 2-Chlorethanol und 20.7 g Kaiiumhydroxid werden in 100 ml DMF 2 Stunden bei 700C geruehrt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, destilliert den Extraktrueckstand im Feinvakuum und erhaelt 11.3 g 2-(5-Fluor-2-methoxyphenoxy)-ethanol, farbloses OeI welches beim Stehen erstarrt, Fp. 43-450C. Die weitere Umsetzung mit ~. p-Toluolsulfonsäurechlorid ergibt das Tosylat Fp. 66-680C. (aus Ethanol).
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Beispiel 10
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[l-(2-methoxyphenoxy)-propyl-(2)-amino]-propanol-(2)
Man hydriert ein Gemisch aus 8.1 g l-Amino-3-[carbazolyl-(4)-oxy]-propanol-(2) und 6.0 g (2-Methoxyphenoxy)-aceton in 250 ml Methanol in Gegenwart von 1.0 g 10-proz. Palladiumkohle (5 at, 38°C) und reinigt das erhaltene Rohprodukt chromatographisch wie in Beispiel 4 angegeben. Nach Anreiben des Rueckstandes der Hauptfraktion werden 5.5g (41 % d.Th.) farblose Kristalle, Pp. 113-117 C , rohes Diastereomerengemisch erhalten. Durch
Umkristallisieren aus Essigester und aus Ethanol wird daraus ein Produkt mit konstantem Fp. 14O-141°C erhalten.
Beispiel 11
l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[3-(2-methoxyphenyl)-propylamino]-■propanol-(2)
Zu einer Loesung von 6.0 g l-Amino-3-[carbazolyl-(4)-oxy]-propanol-(2) und 3-3 ffll Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Loesung von 4^4 g 3-(2-Methoxyphenyl)-propionsaeurechlorid in 50 ml Methylenchlorid unter Ruehren zugetropft. Nach Stehen ueber Nacht schuettelt man mit Wasser aus, trocknet die organische Phase, engt ein, ruehrt den Rueckstand mit Ether aus und erhaelt 8.2 g (84 fo d.Th.) l-[Carbazolyl-(4)-oxy]-3-[3-(2-methoxyphenyl)-propionylamino]-propanol-(2), Pp. 142-1440C. 7.7 S dieses Zwischenproduktes werden mit 1.5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran reduziert (20 Stunden Rueckfluss). Das nach ueblicher Aufarbeitung erhaltene OeI wird chromatographisch ueber eine Kieseigelsaeule gereinigt (vgl. Beispiel 4)· Durch Umkristallisieren aus Toluol unter Verwendung von Aktivkohle und Bleicherde werden 2.1 g (28 fo d.Th.) farblose Kristalle, Pp. 102-104°C, erhalten.
90 9 8/4-2/OU2

Claims (4)

Boehringer Mannheim GmbH 2206 Neue Carbazolyl-C4)-oxy-propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche
1. Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivate der allgemeinen Formel I
O-CH-, -CH-CH2 -N - CH-CH-X- f Ar~
0 E2 H3 E4 ^-^ 1^ (I)
in der
R- Wasserstoff, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe,
1*2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe,
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
X einen Valenzstrich, eine -CH^-Gruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom,
Ar einen mono- oder bicyclischen Arylrest oder Pyridin,
R^ und Rg, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alyklsulfonylgruppe oder
ORIGINAL INSPECTED
auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, wobei für den Fall, daß X ein Sauerstoffatom darstellt, R. und Rr gemeinsam auch die Gruppe -CH2-O- bedeuten kann,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-Derivaten der allgemeinen Formel I
O-CH, -CH-CH. -N - CH-CH-X- { Ar" 0 B2 R3 E4 ^
H ·
in der
Rj Wasserstoff, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Aroylgruppe,
R- Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe,
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
X einen Valenzstrich, eine -CH2-Gruppe, ein Sauerstoffoder Schwefelatom,
Ar einen mono- oder bicyclischen Arylrest oder Pyridin,
R5 und Rg, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkylmercaptogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alyklsulfonylgruppe oder auch gemeinsam eine Methylendioxygruppe bedeuten, wobei für den Fall, daß X ein Sauerstoffatom darstellt, R. und Rg gemeinsam auch die Gruppe -CH2-O- bedeuten kann,
909842/0442
sowie deren physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der Formel II
(II),
in welcher Y eine reaktive Gruppe darstellt und E1' die fuer B1 angegebene Bedeutung hat oder Y und E1' zusammen einen Valenzstrich bedeuten,
mit einer Verbindung der Pormel III
HN - CH-CH-X- f Ar"
I t I
E2 E3 E4
(III) ,
in welcher E2, E3 , E4, X, Ar, E5 und E6 die angegebene Bedeutung haben t
umsetzt oder
b) eine Verbindung der Pormel IV
0-CH2-CH-CH2-HH 0 H2
(IV),
in welcher E1 und B2 die angegebene Bedeutung haben
909842/0442
rait einer Verbindung der lOrmel Y
Y-CH-CH-X- ( Ar) (ν)
Ra Ri
in welcher Y, R3, R4 , X9 Ar, R3 und R6 die angegebene Bedeutung habenj umsetzt oder
c) ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel VI
/^v-R6 O=C - CH-X- ( Ar) (Vl),
R3 R4
in welcher R3, R4, X, Ar, R5 und R6 die angegebene Bedeutung haben, reduziert oder
d) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VII
-CH-X- (A"r) (VIl) ,
R4
in welcher Y, R4, X, Ar, R5 und R6 die angegebene Bedeutung habenj
umsetzt und das erhaltene Amid reduziert,
worauf man gegebenenfalls die nach obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Ver-
9098 42/0442
bindungen der allgmeinen Formel I umwandelt so\cie gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch Verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit vasodilatierender und/oder ß-rezeptorenblockierender Wirkung.
4. Arzneimittel enthaltend einen Wirkstoff der allgemeinen Formel I sowie an sich bekannte pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe.
./■
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