DE2415490B2 - Ueberzugsmittel fuer feste arzneimittel - Google Patents

Description

teSe zn «gdn, und daß, wenn der Gehalt der dann- |$chen Komponente 70% übersteigt, die Gefahr besteht, daß der gesamte FDm im Darm zerfällt, so daß der Gehalt der Überzugsmischung an darmlös-Kdier Komponente nicht über 70%, vorzugsweise nicht über 60%, betragen sollte.

Erfindungsgemäß wurde daher zur Losung der gestellten Aufgabe ein Überzugsmittel für ein festes Arzneimittel gefunden, welches die im Patentanspruch angegebenen Merkmale aufweist

Die darmlöslichen Cellulosederivate mit Monoesterbindungen mit einer mehrbasischen Säure, die erfindungsgemäß verwendet werden, haben eine Struktur, in der eine der Säuregruppen der mehrbasischer. Säure mit der Hydroxylgruppe der Cellulose unter Bildung einer Esterbifldung verbunden ist, und diese Cellulosederivate zeichnen sich dadurch aus, daß sie in organischen Lösungsmitteln und Dannflüssigkeit löslich, jedoch in Wasser und Magensaft unlöslich sind. Soweit solche Löslichkeitseigenschaften vorliegen, kommt es auf die Art der zu verwendenden mehrbasischen Säure nicht besonders an. So werden als darmlösliche Cellulosederivate, die erfindungsgemäß verwendbar sind und die obigen Löslichkeitsanforderungen erfüllen, Monoester von mehrbasischen Säuren wie Celluloseäther Celluloseester und Celluloseäther-Ester ausgewählt, in denen ein Teil der oder alle Hydroxylgruppen des Cellulosegerüsts substituiert sind. Als mehrbasische Säuren seien erwähnt beispielsweise Phthalsäure, Bernsteinsäure, Hexahydrophthalsäure, Trimellitsäure usw., Cellulosederivate, die Monoesterbindungen mit mehrbasischen Säuren der erwähnten Art aufweisen, können durch Umsetzung mit einem Anhydrid der mehrbasischen Säure als Reaktionspartner nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele solcher darmloslichen Cellulosederivate mit Monoesterbindungen sind im folgenden mit Angabe der Art und Anteile der Substituenten besonders aufgeführt:

a) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat:

2-Hydroxypropoxylgruppe (C₃H₇O₄):

4 bis 10 Gewichtsprozent Methoxylgruppe (CH₃O):

18 bis 25 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (C₈H₅O₃):

20 bis 35 Gewichtsprozent

10

ao

b) Celluloseacetatphthalat:

Acetylgruppe (C₁H₃O):

19 bis 23,5 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (C₈H₆O₃):

30 bis 36 Gewichtsprozent

c) Äthylcellulosephthalat:

Äthoxylgruppe (CjHeO):

30 bis 40 Gewichtsprozent o-Carboxybenzoylgruppe (HOOC—C₆H₄ — CO):

25 bis 30 Gewichtsprozent

d) Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat:

2-Hydroxypropoxylgruppe (C₃H₇O₄):

5 bis 10 Gewichtsprozent Methoxylgruppe (CH₃O):

20 bis 24 Gewichtsprozent Succinylgruppe (C₄H₅O₃):

20 bis 28 Gewichtsprozent

e) Celluloseacctatsuccinat:

Acetylgruppe (C,H_aO):

20 bis 28 Gewichtsprozent Succinylgruppe (C₄H₅O₃):

18 bis 28 Gewichtsprozent

f) Hydraxypropyhnethylcellulosehexahydrophthalat:

2-Hydroxypropylgruppe (CjH₇O₂):

4 bis 9 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe (CH₃O):

17 bis 21 Gewichtsprozent Hexahydrophthalylgruppe (C₈H₁₁O₃):

30 bis 40 Gewichtsprozent

g) Celluloseacetathexahydrophthalat:

Acetylgruppe (C₁H₃O):

18 bis 24 Gewichtsprozent Hexahydrophthalylgruppe (C₈H₁₁O₃):

30 bis 38 Gewichtsprozent

h) Hydroxypropybnethylcellulosetrimellitat:

2-Hydroxypropoxylgruppe (C₃H₇O₂):

5 bis 9 Gewichtsprozent
»5 Methoxylgruppe (CH₃O):

18 bis 22 Gewichtsprozent Trimellitylgnippe (C₇H₅O₅):
26 bis 33 Gewichtsprozent

Zu den erfindungsgemäß verwendbaren in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivaten gehören solche mit einem Cellulosegerüst, die in organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch sowohl in Magensaft als auch in Dannflüssigkeit unlöslich sind. Soweit die Cellulosederivate solche Lösungseigenschaften zeigen, kommt es auf die Art der Substituenten am Cellulosegerüst nicht besonders an. Demgemäß werden die erfindungsgemäß zu verwendenden, in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivate mit der erwähnten Löslichkeitseigenschaft ausgewählt aus Celluloseäthern, Celluloseestern und Celluloseäther-Estern, worin ein Teil oder alle der Hydroxylgruppen des Cellulosegerüsts substituiert sind. Im Hinblick auf die Bedingung, daß die Cellulosederivate sowohl im Magensaft als auch in Dannflüssigkeit löslich sein sollen, werden Cellulosederivate mit einer kleinen Zahl von hydrophilen Substituenten bevorzugt. Besondere Beispiele der erfindungsgemäß zu verwendenden, in Verdauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosederivate sind:

55

i) Äthylcellulose:

Äthoxylgruppe (C₂H₅O):

44 bis 51 Gewichtsprozent

j) Acetylcellulose:

gebundene Essigsäuregruppe (C₂H₄O₂): 52 bis 62 Gewichtsprozent

k) Nitrocellulose:

Stickstoffgehalt (N):

10,5 bis 12,5 Gewichtsprozent

1) Celluloseacetatburyrat:

Acetylgruppe (C₂H₃O):

6 bis 30 Gewichtsprozent Butyrylgruppe (C₄H₇O):

15 bis 50 Gewichtsprozent

5 «

werden wobei mehrere Arten von überzogenea m) CeUuloseacetatpropionat: Körnern die sich hinsichtlich der Zusammensetzung

Acetyl_gruppe(C_lHO):^P 5 zogene £

5 I» 15 Gevachtsprozent einem **>

Für die Erfindung ist es unbedingt erforderlich, Weiterhin können gegebenenfdls so gebddete Tablet-

weni_r4ens ein dannlösiiches CeUuIosederivat und we- ten mit Zucker überzogen werden
nigstens ein in Verdauungsflüssigkeit unlösliches io Die Geschwindigkeit der Freisetorng der medm-

CeUulosederivat in Kombination miteinander zu ver- nisch wirksamen Bestandteile aus einer nut der erfin-

wenden. Falls eine oder beide der zwei Komponenten dungsgemäßen Überzugsmischung überzogenen Arz-

aus Vorpolymeren und Aciylpolymeren gewählt neizubereitung kann angestellt werden durch Ver-

find, kann man den Zweck der Erfindung nicht er- änderung des Mischungsverhältnisses der darmlosreichen. Da die erfindungsgemäß zu verwendenden 15 liehen CeUulosedenvatkornponente und der in \er-

oben angegebenen in Verdauungsflüssigkeit unlös- dauungsflüssigkeit unlöslichen Cellulosedenvatkom-

lichen CeUulosederivate keine der für das Beschich- ponente. Diese Geschwindigkeit kann auch durch

lungsverfahren nachteffigen Eigenschaften, wie Kleb- Veränderung in der Überzugsdicke eingestellt werden,

rigkeit und Fadenziehen, zeigen, kann man einen Im allgemeinen führt em größerer Gehalt an darm-

homogenen Überzug ehalten, der nach dem Heraus- *o löslicher CeUulosederivatkomponente zu einer kürzeren

lösen des darmlöslichen CeUulosederivate einen so Freisetzungszeät der aktiven Bestandteile,

homogenen halbdurchlässigen Film zurückläßt, daß Die erfindungsgemäße Uberzugsmischung wurde in

die Zeit für die Freisetzung von medizinischen Be- folgenden als Beispiele angegebenen Fallen hochst-

standteilen genau eingestellt werden kann. Wenn man wirksam aufgebracht:

andererseits als eine der Komponenten des Überzugs- *5 1- Kaliumchlorid reizt den Magen und verursacht mittels das Vinyl- oder Acrylpolymer verwendet, ver- manchmal Magenbeschwerden. Weiterhin hat Kahumläuft das Überziehverfahren schwierig und der Über- chlorid Nebenwirkungen, wie Gefaßschmerzen, wenn zugsfilm zerfällt, wenn die darmlösliche Komponente eine große Menge davon rasch im Körper absorbiert sich in der Darmflüssigkeit auflöst, so daß wiederum wird. Es ist schwierig, eine gleichbleibende Konzender Zweck der Erfindung nicht erreicht werden kann. 30 tration von Kaliumchlorid im Blut aufrechtzuerhalten, Als Grund dafür wird angenommen, daß aus einer da es rasch durch die Nieren ausgeschieden wird. Mischung von in ihrer Struktur unterschiedlichen Entsprechend sollten im Fall von Paüenten, die eine hochmolekularen Substanzen kein homogener und dauernde Versorgung mit Kalium benötigen, Kalium·· zäher Film gebildet werden kann. chloridtabletten darmlöslich sein und das Kaliumüberzugsverfahren mit der erfindungsgemäßen 35 chlorid allmählich im Darm freisetzen. Die erfindungs-Überzugsmischung können nach üblichen Methoden gemäße Überzugsmischung ist wirksam zur Hersteldurchgeführt werden. Beispielsweise werden die aus lung von darmlöslichen Kaliumchloridarzneizubereiden beiden Gruppen ausgewählten Cellulosederivate tungen mit Langzeitwirkung (allmählicher Freisetzung), in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das aus wenig- 2. Bekanntlich hat Acetylsalicylsäure eine magenstens einem Lösungsmittel der Gruppe Methylen- 40 reizende Wirkung und verursacht Magenbeschwerden chlorid, Aceton und Äthylacetat und wenigstens einem und andere Nebenwirkungen. Weiterhin zeigt die aus der Gruppe Methanol, Äthanol und Isopropanol Acetylsalicylsäure die unerwünschte Eigenschaft, daß besteht. Die erhaltene Lösung wird, falb nötig, mit sie nach Absorption in den Körper aus dem Darmeinem Farbstoff, einem Abdeckmittel, einem Weich- kanal sehr rasch vom Körper wieder ausgeschieden macher, einem Geschmacksstoff und anderen Zu- 45 wird. Um daher eine gewünschte Konzentration im Sätzen versetzt, und die erhaltene Mischung wird nach Blut aufrechtzuerhalten, soll die Acetylsalicylsäure in einem bekannten Verfahren, wie Pfannenbeschichtung Form einer darmlöslichen Arzneizubereitung den und Wirbelbettbeschichtung, auf die Arzneimittel Wirkbestandtei! allmählich abgeben. Für diesen Zweck aufgebracht. Die Mengen der aufzubringenden Cellu- kann die erfindungsgemäße Uberzugsmischung wirklosederivatmischungen hängen von Jon gewünschten 50 sam verwendet werden.

Eigenschaften der als Endprodukte erhaltenen Arznei- Die Erfindung wird im folgenden weiter erläutert mittelzubereitungen und der gewünschten Dauer der durch Beispiele, in denen die »Teile« alle Gewichtsmedizinischen Wirksamkeit ab, betragen jedoch vor- teile sind,
zugsweise 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das

Gewicht der festen Arzneimittel vor dem Überziehen, 55 B e i s ρ i e 1 1
im Fall von Körnern, und 3 bis 30 Gewichtsprozent

im Fall von Tabletten und Pillen. Falls die Menge der Es werden Tabletten mit Kaliumchlorid als wirk-Cellulosederivatmischung kleiner als die angegebene samen Bestandteil hergestellt und mit erfindungs-Menge ist, ist das überzogene Arzneimittel gegen gemäßen Uberzugsmischungen und zum Vergleich mit Magensaft nicht genügend beständig, und es treten 60 anderen Überzugsmischungen beschichtet. Die erhalunerwünschte Erscheinungen, wie Zerfall des Überzugs tenen überzogenen Tabletten werden dann bezüglich und Freisetzung der medizinisch wirksamen Bestand- der Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids in teile im Magen auf. Die Verwendung der Cellulose- einer Verdauungsflüssigkeit miteinander verglichen,
derivatmischung in einer den obigen Bereich über- 15 Teile einer 8 %igen Lösung werden zu 100 Teilen iteigenden Menge würde die Geschwindigkeit der 65 gepulvertem Kaliumchlorid gegeben, und die Mi-Freisetzung der medizinisch wirksamen Bestandteile schung wird mit einem Henschel-Mischer genügend ru stark herabsetzen und ist unwirtschaftlich. Erfin- geknetet und granuliert, indem man sie durch ein Sieb dunsseemäß kann ein bekanntes Verfahren benutzt mit 0,84 mm Maschenweite drückt. Das granulierte

Produkt wird bei Raumtemperatur 24 Stunden an der Luft getrocknet. Die erhaltenen Körner werden mit 0,5 Teilen Kaliumstearat versetzt und mittels einer rotierenden Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm und einem Gewicht von 350 mg pro Tablette gepreßt. Dann werden 1 kg

der so erhaltenen Tabletten in eine Kesselbeschichtungsmaschine gefüllt und mit einer Überzugslösung, wie in Tabelle 1 angegeben, nach der Luftsprühmethode beschichtet, um beschichtete Kaliumchloridtabletten herzustellen, die pro Tablette 25 mg Überzug aufweisen.

Tabelle 1

Bestandteile

Beschichiungslösung (Gewichtsteile)
ABCDE
(Vergleich) (Erfindung) (Erfindung) (Vergleich) (Vergleich)

Hydroxylpropylmethylcellulosephthalat

Hydroxylpropoxylgruppe
6,8 Gewichtsprozent
M ethoxy !gruppe

19.7 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe

33.8 Gewichtsprozent

Äthylcellulose

Äthoxylgruppe

49.2 Gewichtsprozent

Hydroxylpropylmethylcellulose

Hydroxypropylgruppe
9,2 Gewichtsprozent
Methoxylgruppe

29.3 Gewichtsprozent

Methylenchlorid
Äthanol

40

60

60

40

50

50

450	450	450	450	450
450	450	450	450	450

Die so erhaltenen überzogenen Tabletten wurden nach der in National Formulary (NF)XlIl angegebenen Vorschrift Auflösungstestmethode Il getestet. In diesem Werk nicht besonders angegebene Verfahren wurden wie folgt durchgeführt:

Eine überzogene Tablette wurde in jedes von 6 Reagenzgläsern des Korbgestells gegeben, und die Vorrichtung wurde eine Stunde lang unter Verwendung von 800 ml simuliertem Magensaft als Auflösungsflüssigkeit bei 37 ± 2'C betrieben. Dann wurde der simulierte Magensaft durch simulierte Darmflüssigkeit ersetzt und das Verfahren in gleicher Weise 5 Stunden lang fortgesetzt. Während der Prüfung wurden periodisch 5 ml der Auflösungslösung abgenommen und deren Chlorgehalt bestimmt, um das Verhältnis der Lösung des Kaliumchlorids aus der Tablette zu bestimmen. Die Chloridbestimmung wurde nach der Methode von Mohr durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Auflöseflüssigkeit	Gesamt-	Verhältnis (	/„) des aus der	B	überzogenen Tablette abgegebenen	D	E
	bchand-	Kaihimchlorids	(Erfindung)		(Vergleich)	fVergWch)
	lungszeit	A	0	C	0	38,2
	(Std.)	(Vergeh)		{Crfnidtxng)
Simulierter	1	0	12,3	0	99,7	76,8
Magensaft
Simulierte	2	1,9	41,8	21.6		98,1
Darmflüssigkeit			79,7			99,3
desgl.	3	4,6	99,0	51,9
desgl.	4	7,8	89,8
desgl.	5	12,5	99,6

703509/408

In Vergleichsrezeptur E ist das erfindungsgemäße darmlösliche Cellulosederivat Monoester einer mehrbasischen Säure ersetzt durch ein sowohl im Magensaft als auch der Darmflüssigkeit lösliches Cellulosederivat. In diesem Fall wird Kaliumchlorid vom simulierten Magensaft herausgelöst. Es zeigt sich also, daß bei oraler Gabe dieser überzogenen Tablette die Auflösung des Kaliumchlorids im Magensaft erfolgt und damit der Zweck der Erfindung nicht erreicht wird. Im Fall der Rezeptur A ist die Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids so gering, daß womöglich nicht die Gesamtmenge des aktiven Bettandteils im Körper absorbiert und ein Teil aus dem Körper ohne Absorption ausgeschieden wird. Im Fall Oer Rezeptur D ist die Auflösungsgeschwindigkeit tehr groß und die überzogene Tablette hat also keine Langzeitwirkung. Sie ist daher für den erfindungsgemäßen Zweck unbrauchbar.

Da bekanntlich die Verweilzeit von Nahrungsmitteln od. dgl. im Dünndarm im allgemeinen 4 bis $ Stunden beträgt, zeigt sich deutlich, daß die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Rezepturen B und C hergestellten überzogenen Tabletten sehr wirklam und geeignet sind als darmlöslich überzogene Tabletten mit allmählicher Freisetzung des Medikaments (Langzeitwirkung).

Beispiel 2

Überzogene Tabletten wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung der folgenden Uber-■ugslösungen hergestellt und in gleicher Weise wie im Beispiel 1 getestet.

Rezeptur F

55 Teile

45 Teile

Celluloseacetatphthalat

Acerylgruppe

20,1 Gewichtsprozent

Carboxybenzoylgruppe

35.1 Gewichtsprozent

Äthylcellulose

Äthoxylgruppc

49.2 Gewichtsprozent

Dibutylphthalat 20 Teile

Methylenchlorid 600 Teile

Äthanol 40OTeOe

Tabelle 3

Rezeptur G

Hydroxypropylmethylcellulose-

phthalat 50 Teile

Hydroxypropoxylgruppe

7,9 Gewichtsprozent

Methoxylgruppe

23.1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent

Acetylcellulose 50 Teile

Acetylierungsgrad, Essigsäuregehalt = 54,9 Gewichtsprozent

Triacetin 10 Teile

Aceton 800 Teile

Methanol 200 Teile

Rezeptur H

Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat 58 Teile

Hydroxypropoxylgruppe

5,6 Gewichtsprozent

Methoxylgruppe

18,3 Gewichtsprozent

Hexahydrophthalylgruppe

38.2 Gewichtsprozent
Celluloseacetatbutyrat 42 Teile

Acetylgruppe

21,2 Gewichtsprozent
Butyrylgruppe

25,5 Gewichtsprozent

Triacetin 20 Teile

Aceton 900 Teile

Äthanol 100 Teile

Rezeptur I

Äthylcellulosephthalat 57 Teile

Äthoxylgruppe

33,2 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe

26,8 Gewichtsprozent
Celluloseacetatpropionat 43 Teile

Acetylgruppe

54,33 Gewichtsprozent
Propionylgruppe

8,2 Gewichtsprozent

Triacetin 20 Teile

Aceton 800 Teile

Äthanol 200 Teile

Die Ergebnisse des Kahumchloridanflösetests an mit diesen Rezepturen hergestellten überzogenen Tabletten sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeröbrt

AuflüSGlIttssigkcit

Gesamt· behand-Inngszeit (SM.) F

abgegebenen Kaliumchlorids

ien Tablette

Simulierter Magensaft	1	0	0	0	0
Simulierte Dannflüssigkeit	2	14,8	23,4	18,2	Hi
desgl.	3	39,5	59.1	52,6	38,1
desgl.	4	79,8	85,2	78,6	83,6
desgl.	5	99.5	99,3	99,8	99,9

Tabelle 4	5	Gesamt-	Anteil (%)
Auflösungsflüssigkeit		behand-	des
		lungszeit	aufgelösten
	(Std.)	Kalium
	chlorids

Beispiel 3

20 Teile einer 8%igen Gelatinelösung wurden zu 100 Teilen gepulvertem Kaliumchlorid gegeben und die Mischung wurde mit einem Mischer durchgeknetet und dann unter Verwendung eines Extruder-Granulators und eines Siebs mit einer Maschenweite von 1,2 mm granuliert. Das granulierte Produkt wurde bei 50°C 6 Stunden lang in einem Lufttrockner xo Simultierte Darmflussigkeit getrocknet. Dann wurden 4 kg der so erhaltenen desgl. Granulatkörner in eine Fließbeschichtungsvorrichtung dese\ gegeben und unter Verwendung der folgenden Überzugslösung beschichtet: ^desgl·

Simultierter Magensaft

2
3
4
5

24,8
49,1
78,0
99,8

Überzugslösung K

Hydroxypropylmethylcellulose-

phthalat 40 Teile

Hydroxypropoxylgruppe

7,9 Gewichtsprozent

M ethoxylgruppe

23.1 Gewichtsprozent
Carboxybenzoylgruppe
22,3 Gewichtsprozent

Äthylcellulose 32 Teile

Äthoxylgruppe

49.2 Gewichtsprozent

Methylenchlorid 600 Teile

Äthanol 400 Teile

5 Arten der überzogenen Körner, die sich hinsichtlich der Überzugsmenge unterschieden (8, 13, 20, 30 und 45 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Körner vor dem Überziehen), wurden hergestellt und in gleichen Mengen miteinander gemischt. Je 500 mg der erhaltenen Mischung wurden in Hartgelatinekapseln gefüllt Die Auflösungsgeschwindigkeit des Kaliumchlorids aus diesen Kapseln wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben getestet und liefert die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse.

Beispiel 4

Da Acetylsalicylsäure den Magen reizt und Magenstörungen als Nebenwirkungen haben kann, wird sie gewöhnlich in Form einer darmlöslichen überzogenen Tablette verabreicht. Da Acetylsalicylsäure jedoch sobald sie in den Körper durch die Verdauungskanäle absorbiert ist sogleich wieder ausgeschieden wird,

as soilte zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Konzentration im Blut dieses Arzneimittel in Form einer darmlöslich überzogenen Tablette, welche es allmählich freisetzt verabreicht werden. Dieses Beispiel erläutert die gute Brauchbarkeit der erfindungs-

gemäßen Überzugsmischung zur Herstellung solcher Acetylsalicylsäure-Tabletten.

Eine Mischung von 80 Teilen Acetylsalicylsäure und 20 Teilen Lactose wurde zu einer 15%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol gegeben, und die Mischung wurde mit einem Henschel-Mischer durchgeknetet und anschließend unter Verwendung eines Extruder-Granulators und eines Siebs mit einer Maschenweite von 1,0 mm granuliert. Das granulierte Produkt wurde bei 50° C 6 Stunden lang in einem Lufttrockner getrocknet. Die so erhaltenen Körner wurden mit einer in Tabelle 5 angegebenen Überzugslösung mittels einer Fließbeschichtungsvorrichtung beschichtet. Die Menge aufgebrachter Überzugsmischung, als Feststoffe gerechnet, betrug 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Korn; vor dem Beschichten.

Tabelle 5

Bestandteile	Flüssige L	Ubcrzugsnuschusg (Qcwrcbtstcöe) MNO	30	36	P
Cefluloseacetatphthalat Acetylgruppe 204 Gewichtsprozent Carboxybenzoylgruppe 31,5 Gewichtsprozent	18	24	30	24	42
Äthylceflulose Äthoxylgruppe 49,2 Gewichteprozent	42	36	15	IS	13
Dibutylphthalat	15	15	600	600	15
Methylenchlorid	600	600	400	400	600
Äthanol	400	400	400

Alle so erhaltenen, unter Verwendung der Überzugslösungen mit den Rezepturen L bis P hergestellten Körner wurden in gleichen Mengen miteinander gemischt, je 500 mg der Mischung wurden in Hairtgelatinekapseln gefüllt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Acetylsalicylsäure wurde bezüglich der so erhaltenen Kapseln wie in Beispiel 1, jedoch mit folgnder Abwandlung bestimmt.

Die Bestimmung der Acetylsalicylsäure wurde durchgeführt, indem die Probelösung durch ein Papierfilter gefiltert wurde, 1 ml des Filtrats mit einer Pufferlösung (pH = 1,3) von KCl — HCl auf ein Gesamtvolumen von 50 ml verdünnt wurde und die Ultraviolett-Absorption unter Verwendung der ursprünglichen Auflösungsflüssigkeit als Vergleichslösung bestimmt wurde. Da die Acetylsalicylsäure während dieser Behandlung zum Teil hydrolysiert und in Salicylsäure umgewandelt wird, wurde die Auflösungsgeschwindigkeit der Acetylsalicylsäure berechnet auf der Basis der Mengen an Acetylsalicylsäure 14

und Salicylsäure. Die Gehalte an Acetylsalicylsäure und Salicylsäure wurden bestimmt durch die Absorptionen bei den Absorptionsmaxima von 278 bzw. 303 ιημ. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle aufueführt.

Tabelle 6

Auflösu ngsflüssigkcit	Behand	Gelöster
	lungsart	Anteil (%)
	(Stcn	der Acetyl
		salicylsäure

Simulierter Magensaft 1

Simulierte Darmflüssigkeit 2

desgl. 3

desgl. 4

desgl. 5

21,1 58,5 87.6 99,8

Claims (1)

1. Material, welches in den Verdauungsflüssigkeiten

   Patentarspruch: leicht löslich ist, enthält. Nach diesem Verfahren wird

   das in Verdaiiungsflüssigkeiien leicht lösliche Material

   Überzugsmittel für feste Arzneimittel, enthaltend in einer Menge von etwa 5 bis etwa 30 Gewichtspro-(1) wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe 5 zent, bezogen auf die gesamte Überzugsmischuag, HydroxypropylmethylceUulosephihalat, Cellulose- eingesetzt Wenn man nach diesem bekannten Veracetatphthalat, Äthylcellulosephthalat, Hydroxy- fahren unter Verwendung eines in sowohl Magensaft propylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuc- als auch Darmflüssigkeiten kaum löslichen filmbildencinat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydro- den Materials und eines anderen, in Darmflüssigkeit phthalat, Celluloseacetatkexahydrophthalat und io löslichen, jedoch im Magensaft kaum löslichen Ma-Hydroxypropyhnethylcellulosetrimellitat als darm- terials darmlösliche Arzneizubereitungen herstellt, die lösliches Cellulosederivat and (2) wenigstens eine medizinisch wirksame Bestandteile allmählich abgeben Verbindung aus der Gruppe Äthylcellulose, Acetyl- , "können, zeigen die erhaltenen überzogenen festen cellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat Arzneizubereitungen den Nachteil, daß nicht alle in und Celluloseacetatpropionat als ein in Verdau- 15 den überzogenen Zubereitungen enthaltenen wirkungsflüssigkeiten unlösliches Cellulosederivat, wo- samen Bestandteile vollständig freigesetzt werden bei das Mischungsverhältnis der Komponente (1) können, während sich die Zubereitung in den Verzur Komponente (2) 30 bis 70 Gewichtsprozent zu dauungskanälen befindet, da die zur Freisetzung der 70 bis 30 Gewichtsprozent beträgt. medizinisch wirksamen Bestandteile im Darmbereich

   ao erforderliche Zeit außerordentlich lang ist. Man kann daher nach diesem bekannten Verfahren keine dannlöslichen festen Arzneimittel mit guten Eigenschaften

   einer allmählichen Freisetzung der wirksamen Bestandteile erhalten.

   as Aus der US-PS 28 87 440 ist bekannt, daß eine Mischung von Äthylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose als ein darmlöslicher Überzug benutzt

   Die Erfindung betrifft Überzugsmittel für feste werden kann, und daß bei einer solchen Benutzung Arzneimittel, die besonders geeignet sind zur Her- die Geschwindigkeit der Freisetzung der medizinisch stellung von darmlöslichen Arzneimitteln, welche die 30 wirksamen Bestandteile leicht eingestellt werden kann, medizinischen Bestandteile allmählich in den Verdau- Da jedoch die in der Mischung enthaltene Hydroxyungskanälen mit geregelter Geschwindigkeit abgeben. propylmetbylcellulose sowohl im Magensaft als auch Arzneimittel, die eine Langzeitwirkung haben, indem in Darmflüssigkeiten leicht löslich ist, wird bei dem sie medizinisch wirksame Bestandteile allmählich in Arzneimittel mit einem Überzug aus der erwähnten Verdauungskanälen abgeben, sind bisher beispiels- 35 Mischung ein Teil des Überzugsfilms bereits im Magen weise hergestellt worden nach einem Verfahren, wobei herausgelöst, wodurch auch aktive Bestandteile im ein wasserunlösliches Material, wie Wachs, eine synthe- Magen gelöst werden. Da außerdem der Magensaft tische hochmolekulare Verbindung und ein höherer durch den teilweise aufgelösten Überzugsfilm in die aliphatischer Alkohol in einem geeigneten Lösungs- Arzneizubereitung eindringt, besteht die Gefahr, daß mittel gelöst werden, zu der Lösung ein Arzneimittel, 40 gegenüber dem Magensaft empfindliche medizinische ein Excipient, ein Farbstoff und andere zweckmäßige Bestandteile zersetzt werden. Tatsächlich kann man Zusätze gegeben werden, die Mischung geknetet und nach diesem Verfahren keine darmlöslich beschichdann granuliert wird, wobei gegebenenfalls den Kör- teten Arzneizubereitungen mit guten Eigenschaften der nern ein Gleitmittel beigegeben wird und sie zu allmählichen Freisetzung der medizinischen Bestand-Tabletten geformt werden. Bei diesem üblichen Ver- 45 teile erhalten.

   fahren wird die erhaltene Arzneimittelzubereitung Der Erfindung liegt in erster Linie die Aufgabe

   jedoch außerordentlich massig, da eine große Menge zugrunde. Überzugsmittel für feste Arzneimittel zu von wasserunlöslichem Material eingearbeitet wird. schaffen, besonders Überzugsmischungen, die zur Her-Da einige der wasserunlöslichen Stoffe stark klebrig stellung von darmlöslichen festen Arzneimitteln gesind, ist es oft schwierig, das Mischen überhaupt 50 eignet sind, welche medizinisch wirksame Bestandteile durchzuführen, und in einem solchen Fall können allmählich freisetzen können, wobei die Überzugsüberzogene Arzneimittel nicht bequem im technischen mischung einen Überzug liefern soll, der sich im Maßstab hergestellt werden. Ferner führt die geringste Magensaft nicht löst und diesen nicht durchdringen Veränderung der Menge des zugefügten wasserunlös- läßt, während sich der Überzug in der Darmflüssigkeit liehen Materials zu einer großen Veränderung der zur 55 mit geeigneter Geschwindigkeit löst. Freisetzung der aktiven Bestandteile erforderlichen Es wurde nun aufgrund eingehender Untersuchun-

   Zeit. Außer diesen Nachteilen haben die so hergestell- gen gefunden, daß beim Überziehen von festen Arzneiten Arzneimittelzubereitungen noch den Nachteil, daß mitteln mit einer Mischung eines darmlöslichen Celludie medizinisch wirksamen Bestandteile auch im losederivats mit Monoesterbindungen mit einer mehr-Magen allmählich freigesetzt werden, so daß diese 60 basischen Säure und eines in Verdauungsflüssigkeit Zubereitungsart nicht für Arzneimittel geeignet ist, unlöslichen Cellulosederivate, wenn der Gehalt an die im Darm löslich sein sollen. Es ist ferner ein Ver- darmlöslicher Komponente in der Mischung wenigfahren zur Herstellung von festen Antneizubereitungen, stens 30 %, vorzugsweise wenigstens 40 %, beträgt welche aktive Bestandteile allmählich abgeben, be- nach der Auflösung der darmlöslichen Komponente kannt, wonach feste Arzneimittel mit einer Überzugs- 65 der Überzugsschicht im Darm ein halbdurchlässiger mischung beschichtet werden, die ein filmbildendes Film ungelöst zurückbleibt, der sehr wirksam ist, um Material, das in Verdauungsflüssigkeiten (Magensaft die Geschwindigkeit der Freisetzung der in der Masse und Darmflüssigkeiten) kaum löslich ist, und ein des Arzneimittels enthaltenen medizinischen Bestand-