DE202007011825U1 - Pharmazeutische Dosierungsformen - Google Patents

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    • B29C2035/1658—Cooling using gas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
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    • B29K2995/0088—Molecular weight
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    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Abstract

Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
(a) Kombinieren wenigstens
(1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und
(2) mindestens eines Wirkstoffs,
um eine Zusammensetzung zu bilden;
(b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
(c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 Minute einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.

Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung (U.S. Provisional Application) mit der Seriennummer 60/840,244, eingereicht am 25. August 2006, deren Offenbarung hiermit durch Verweis eingeschlossen wird.
  • Technisches Gebiet der Anmeldung
  • Die vorliegende Anmeldung bezieht sich auf pharmazeutische Dosierungsformen, zum Beispiel auf eine manipulationssichere („tamper resistant") Dosierungsform umfassend ein Opioidanalgetikum und Verwendungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Pharmazeutische Produkte werden manchmal missbraucht. Zum Beispiel kann eine bestimmte Dosis eines Opioidagonisten wirksamer sein, wenn sie parenteral verabreicht wird, im Vergleich zu derselben Dosis, die oral verabreicht wird. Manche Formulierungen können manipuliert werden, um den darin enthaltenen Opioidagonisten für eine unerlaubte Verwendung bereitzustellen. Verzögert freisetzende Formulierungen mit Opioidagonisten werden manchmal zerdrückt, oder werden durch Drogenmissbraucher mit Lösemitteln (z.B. Ethanol) extrahiert, um das darin enthaltene Opioid für die sofortige Freisetzung bei der oralen oder parenteralen Verabreichung zu beschaffen.
  • Verzögert freisetzende Opioidagonist-Dosierungsformen, die einen Teil des Opioids bei Aussetzung gegenüber Ethanol freisetzen können, können auch dazu führen, dass ein Patient die Dosis schneller als gewollt erhält, falls ein Patient die Gebrauchsanweisungen unbeachtet lässt und die Dosierungsform zusammen mit Alkohol verwendet.
  • Es besteht immer noch ein Bedarf in der Fachwelt an pharmazeutischen oralen Dosierungsformen umfassend einen opioiden Agonisten ohne stark veränderte Opioidfreisetzungseigenschaften, wenn er in Kontakt mit Alkohol kommt und/oder mit Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerdrücken.
  • Ziele und Zusammenfassung der Erfindung:
  • Es ist ein Ziel gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend einen Wirkstoff wie z.B. ein Opioidanalgetikum, bereitzustellen, die manipulationssicher ist.
  • Es ist ein Ziel gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend einen Wirkstoff wie z.B. ein Opioidanalgetikum bereitzustellen, die widerstandsfähig gegenüber Zerdrücken ist.
  • Es ist ein Ziel gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend einen Wirkstoff wie zum Beispiel ein Opioidanalgetikum, bereitzustellen, die gegenüber der Extraktion mit Alkohol und zu rasche Freisetzung der Dosis („dose dumping") widerstandsfähig ist, wenn sie zusammen mit Alkohol verwendet wird oder in Kontakt ist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in der Form einer Tablette oder von Multipartikeln („multi particulates"), wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Umdrehungen pro Minute (Upm, „rotations per minute, rpm") in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid, SGF") bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder Referenzmultipartikel abweicht.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des freigesetzten Wirkstoffs bei 0,5 Std. nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. von abgeflachten und nicht abgeflachten Referenzmultipartikeln gemessen wird.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid und die Zusammensetzung umfasst mehr als ungefähr 5 Gew.% Oxycodonhydrochlorid.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens eine Wirkstoff;
    • (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
    • (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
    • (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 min einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
    • (a) Kombinieren wenigstens (1.) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2.) mindestens eines Wirkstoffs um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
    • (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem das Polyethylenoxid mindestens teilweise schmilzt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln,
    wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an freigesetztem Wirkstoff bei 0,5 Std. Freisetzung, nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder von Referenzmultipartikeln abweicht.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der indivduellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln,
    wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an freigesetztem Wirkstoff bei 0,5 Std. Auflösung nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol, unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. abgeflachten und nicht abgeflachten Referenzmultipartikel gemessen wird.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend eine Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln,
    wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 10 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 85 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 15 mg oder 20 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 40 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 65 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 60 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 60 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 8mg Hydromorphonhydrochlorid, und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 94 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 12 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 92 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 32 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika;
    • (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 800.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest („indentation test") unterworfen wird, eine Rissbelastung („cracking force") von mindestens ungefähr 110 N aufweist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, eine „Eindringtiefe bis zum Rissabstand" („penetration depth to crack distance") von mindestens ungefähr 1.0 mm aufweist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Dosierungsform gemäß der Erfindung gerichtet, umfassend ein Opioidanalgetikum für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerzen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, das, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist, als matrixbildendes Material bei der Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzende Dosierungsform, gerichtet, umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioiden, um der festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion zu verleihen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
    • a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
    • c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 5 min einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  • Gemäß gewissen Ausführungsformen der Erfindung ist die feste verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform zur Verwendung als Zäpfchen ausgestaltet.
  • Der Begriff „verzögerte Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf Produkte bezieht, die so formuliert sind, dass sie das Medikament nach der Aufnahme über eine verlängerte Zeitspanne verfügbar machen, was im Vergleich zu einem Medikament, das als konventionelle Dosierungsform vorliegt (z.B. als Lösung oder schnell freisetzende Dosierungsform), eine Reduktion der Dosierungsfrequenz erlaubt.
  • Der Begriff „schnelle Freisetzung" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf Produkte bezieht, die so formuliert sind, dass sie dem Medikament gestatten, sich in den gastrointestinalen Inhalten ohne Ziel der Verzögerung oder Verlängerung der Auflösung oder Absorption des Medikaments auflösen.
  • Der Begriff „feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform" bezieht sich auf die Verabreichungsform umfassend eine Einheitsdosis an Wirkstoff in einer verzögert freisetzenden Form, wie z.B. eine „verzögert freisetzende Matrixformulierung" und wahlweise andere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, die in der Fachwelt üblich sind, wie z.B. eine Schutzbeschichtung oder eine Kapsel und Ähnliches, und wahlweise jegliche andere Zusatzmerkmale oder Komponenten, die in der Dosierungsform verwendet werden. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform" auf die Dosierungsform in intakter Form, d.h. vor jeglicher Manipulation („tampering"). Die verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform kann z.B. eine Tablette sein, umfassend die verzögert freisetzende Matrixformulierung, oder eine Kapsel umfassend die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form von Multipartikeln. Die „verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform" kann einen Anteil an Wirkstoff in verzögert freisetzender Form umfassen und einen weiteren Anteil an Wirkstoff in schnell freisetzender Form, z.B. als schnell freisetzende Wirkstoffschicht, umgebend die Dosierungsform, oder eine schnell freisetzende Komponente, die innerhalb der Dosierungsform eingeschlossen ist.
  • Der Begriff „verzögert freisetzende Matrixformulierung" ist für Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als geformte feste Form einer Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Wirkstoff und mindestens ein verzögert freisetzendes Merkmal, z.B. ein verzögert freisetzendes Matrixmaterial, wie z.B. Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht. Die Zusammensetzung kann wahlweise mehr als diese beiden Verbindungen umfassen, nämlich weitere Wirkstoffe und zusätzliche Verzögerungsmittel und/oder andere Materialien, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Polyethylenoxide mit niedrigem Molekulargewicht und andere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe, die in der Fachwelt üblich sind.
  • Der Begriff „bioäquivalent/Bioäquivalenz" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf eine Dosierungsform bezieht, die geometrische Mittelwerte Cmax, AUCt und AUCinf für einen Wirkstoff bereitstellt, wobei die 90% Konfidenzintervalle, die für das Verhältnis (Test/Referenz) geschätzt werden, innerhalb des Bereichs 80,00 %-125,00 % fallen. Vorzugsweise fallen die Mittelwerte Cmax, AUCt und AUCinf innerhalb des Bereichs 80,00 %-125,00 %, sowohl wenn sie nach Nahrungsaufnahme („fed") als auch im nüchternen („fasting") Zustand bestimmt werden.
  • Der Begriff „Polyethylenoxid" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass es ein Molekulargewicht von mindestens 25.000 aufweist, das wie in der Fachwelt üblich gemessen wird, und dass es vorzugsweise ein Molekulargewicht von mindestens 100.000 aufweist. Zusammensetzungen mit niedrigerem Molekulargewicht werden üblicherweise als Polyethylenglykole bezeichnet.
  • Der Begriff „Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass es ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist. Für die Zwecke dieser Erfindung basiert das ungefähre Molekulargewicht auf rheologischen Messungen. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 1.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 2 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viskosimeters Model RVF, Spindle Nr. 1, bei 10 UpM („rpm"), bei 25°C einen Viskositätsbereich von 400 bis 800 mPas (cP) zeigt. Polyethylenoxyid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 2 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindle Nr. 3, bei 10 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 2.000 bis 4.000 mPas (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 4.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindle Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 1.650 bis 5.500 mPas (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 5.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2 bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 5.500 bis 7.500 mPas (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 7.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxids unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 7.500 bis 10.000 mPas (cP) zeigt. Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 8.000.000 aufweisend angesehen, wenn eine 1 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxyds unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 10.000 bis 15.000 mPas (cP) zeigt. Im Hinblick auf die Polyethylenoxide mit niedrigerem Molekulargewicht wird Polyethylenoxid als ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 aufweisend angesehen, wenn eine 5 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxyds unter Verwendung eines Brookfield Viscosimeters Model RVT, Spindel Nr. 1 bei 50 UpM bei 25°C einen Viscositätsbereich von 30 bis 50 mPas (cP) zeigt und Polyethylenoxid wird als ein ungefähres Molekulargewicht von 900.000 aufweisend angesehen, wenn eine 5 Gew.-%ige wässrige Lösung des Polyethylenoxyds unter Verwendung eines Brookfields Viscosimeters Model RVF, Spindel Nr. 2, bei 2 UpM bei 25°C einen Viskositätsbereich von 8.800 bis 17.600 mPas (cP) zeigt.
  • Der Begriff „Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht" ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als, basierend auf rheologischen Messungen wie oben beschrieben, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000 aufweisend definiert.
  • Der Begriff „direkte Komprimierung" ist für Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf ein Tablettierungsverfahren bezieht, worin die Tablette oder jegliche andere komprimierte Dosierungsform durch ein Verfahren hergestellt wird, umfassend die Schritte aus trockener Vermischung der Verbindungen und Komprimieren des trockenen Gemischs, um die Dosierungsform zu bilden, z.B. durch Verwendung einer Diffusionsmischung und/oder eines Konvektionsmischungsverfahrens (z.B. „Guidance for Industry", SUPAC-IR/MR: „Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum", feste orale Dosierungsformen zur sofortigen Freisetzung und modifizierten Freisetzung, Herstellungsausrüstungs-Anhang).
  • Der Begriff „Bett aus freifliessenden Tabletten" („bed of free flowing tablets") ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf eine Menge an Tabletten bezieht, die in Bezug aufeinander in Bewegung gehalten werden, wie z.B. in einem Beschichtungstiegel- oder -pfannengerät („coating pan set") bei einer geeigneten Rotationsgeschwindigkeit oder in einem flüssigen Bett aus Tabletten. Das Bett aus freifliessenden Tabletten reduziert oder verhindert vorzugsweise das Aneinanderhaften der Tabletten.
  • Der Begriff „Abflachen" („flattening") und verwandte Begriffe, wie sie im Kontext der abgeflachten Tabletten oder anderen Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bedeutet, dass eine Tablette einer Kraft ausgesetzt wird, die aus einer Richtung ausgeübt wird, die im wesentlichen senkrecht zu dem Durchmesser und im wesentlichen linear zu der Dicke z.B. einer Tablette ist. Die Kraft kann mit einer Schnittmesser-ähnlichen Bankpresse („Carver Style Bench Press") (wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt) bis zu dem Ausmaß, das nötig ist, um die Zielflachheit/reduzierte Dicke zu erreichen, ausgeübt werden. Gemäß gewissen Ausführungsformen der Erfindung resultiert das Abflachen nicht im Zerbrechen der Tablette in Stücke, jedoch können Kantennehrungen („edge spits") und Risse auftreten. Die Flachheit wird als die Dicke der abgeflachten Tablette, verglichen mit der Dicke der nicht abgeflachten Tablette, ausgedrückt in %-Dicke, basierend auf der Dicke der nicht abgeflachten Tablette, beschrieben. Außer bei Tabletten kann das Abflachen auf Dosierungsformen jeglicher Form angewendet werden, wobei die Kraft aus der Richtung, die im wesentlichen linear mit dem kleinsten Durchmesser (d.h. der Dicke) der Form ist, wenn die Form anders als kugelförmig ist, und aus jeglicher Richtung, wenn die Form kugelförmig ist, angewendet werden kann. Die Flachheit wird dann als Dicke/kleinster Durchmesser der abgeflachten Form, verglichen mit der Dicke/kleinster Durchmesser der nicht abgeflachten Form, ausgedrückt in %-Dicke, basierend auf der Dicke/kleinster Durchmesser der nicht abgeflachten Form, wenn die anfängliche Form nicht kugelförmig ist, oder die %-Dicke, basierend auf dem nicht abgeflachten Durchmesser, wenn die anfängliche Form kugelförmig ist, beschrieben. Die Dicke wird unter Verwendung einer Dickenanzeige (z.B. digitale Dickenanzeige oder digitaler Messtaster) gemessen. In den 4-6 werden Tabletten gezeigt, die unter Verwendung einer Carver Bankpresse abgeflacht wurden. Die anfängliche Form der Tabletten ist in 1-3 auf der linken Seite der Fotografie gezeigt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung kann abgesehen von der Verwendung einer Bankpresse ein Hammer verwendet werden, um die Tabletten/Dosierungsformen abzuflachen.
  • In einem derartigen Abflachungsverfahren werden Hammerschläge manuell aus einer Richtung, die im wesentlichen linear mit der Dicke der z.B. Tablette ist, ausgeübt. Die Flachheit wird dann ebenfalls als die Dicke/kleinster Durchmesser der abgeflachten Form, verglichen mit der nicht abgeflachten Form, ausgedrückt in %-Dicke, basierend auf der Dicke/kleinster Durchmesser der nicht abgeflachten Form, wenn die anfängliche Form nicht kugelförmig ist, oder die %-Dicke, basierend auf dem nicht abgeflachten Durchmesser, wenn die anfängliche Form kugelförmig ist, beschrieben. Die Dicke wird unter Verwendung einer Dickenanzeige (z.B. digitale Dickenanzeige oder digitaler Messtaster) gemessen.
  • Im Gegensatz dazu wird die Tablette/Dosierungsform, wenn ein Test auf Bruchfestigkeit oder Tablettenhärte durchgeführt wird, wie er in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, 1990, Kapitel 89 „Oral Solid Dosage Forms" (feste orale Dosierungsformen), Seiten 1633-1645, beschrieben ist, das hiermit durch Verweis eingeschlossen wird, unter Verwendung des Schleuniger-Apparats zwischen ein Paar von flachen Platten, die parallel angeordnet sind, gelegt, und mit Hilfe der flachen Platten gedrückt, so dass die Kraft im wesentlichen senkrecht zu der Dicke und im wesentlichen linear mit dem Durchmesser der Tablette ausgeübt wird, wodurch der Durchmesser in dieser Richtung reduziert wird. Dieser reduzierte Durchmesser wird als % des Durchmessers, basierend auf dem Durchmesser der Tablette vor dem Durchführen des Tests auf die Bruchfestigkeit, beschrieben. Die Bruchfestigkeit oder Tablettenhärte ist als die Kraft definiert, bei welcher die getestete Tablette/Dosierungsform zerbricht. Tabletten/Dosierungsformen, die nicht zerbrechen, aber die aufgrund der angewendeten Kraft deformiert werden, werden als bei dieser bestimmten Kraft bruchfest angesehen.
  • Ein weiterer Test, um die Stärke der Tabletten/Dosierungsformen zu quantifizieren, ist der Einkerbungstest („indentation test") unter Verwendung einer Konsistenzanalyseeinheit („Texture Analyzer"), wie z.B. der TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). Bei diesem Verfahren werden die Tabletten/Dosierungsformen oben auf einem rostfreien Fundament mit leicht konkaver Oberfläche platziert und nachfolgend durch den absinkenden Fühler der Konsistenzanalyseeinheit durchdrungen, wie z.B. eine TA-8A 1/8 Inch Durchmesser Stahlkugel-Fühler. Vor dem Beginn der Messung werden die Tabletten direkt unter dem Fühler angeordnet, so dass der herab sinkende Fühler die Tablette zentral durchdringt, d.h. im Zentrum der Tablette, und so dass die Kraft des herabsinkenden Fühlers im wesentlichen senkrecht zum Durchmesser und im wesentlichen linear mit der Dicke der Tablette angewandt wird. Als erstes beginnt sich der Fühler der Konsistenzanalyseeinheit Richtung der Tablettenprobe in der Vor-Testgeschwindigkeit zu bewegen. Sobald der Fühler die Tablettenoberfläche kontaktiert und die Auslösekraft-Anlage erreicht wird, setzt der Fühler seine Bewegung mit der Testgeschwindigkeit fort und durchdringt die Tablette. Für jede Eindringtiefe des Fühlers, welche im folgenden als „Distanz" bezeichnet wird, wird die entsprechende Kraft gemessen und werden Daten gesammelt. Sobald der Fühler die gewünschte maximale Eindringtiefe erreicht hat, ändert er seine Richtung und bewegt sich mit der Nach-Testgeschwindigkeit zurück, während weitere Daten gesammelt werden können. Die Rissbelastung ist so definiert, dass sie die Kraft des ersten lokalen Maximums ist, das in dem entsprechenden Kraft/Distanz-Diagramms erreicht wird, und wird z.B. unter Verwendung der Konsistenzanalyseeinheit Software „Texture Expert Exceed, Version 2.64 English" berechnet. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die Tablette/Dosierungsform an diesem Punkt einen strukturellen Schaden in Form von Rissen erfährt. Jedoch bleiben die gerissenen Tabletten/Dosierungsformen gemäß gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zusammenhängend, wie durch die fortgesetzte Widerstandsfähigkeit gegenüber dem herab sinkenden Fühler bewiesen wird. Die entsprechende Distanz am ersten lokalen Maximum wird nachfolgend als die „Eindringtiefe bis zum Riss"-Distanz bezeichnet.
  • Für die Zwecke gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „Bruchfestigkeit" („breaking strength") auf die Härte der Tabletten/Dosierungsformen, der vorzugsweise unter Verwendung des Schleuniger-Apparats gemessen wird, während der Begriff „Rissbelastung" („cracking force") die Stärke der Tabletten/Dosierungsformen widerspiegelt, die vorzugsweise im Einkerbungstest unter Verwendung einer Konsistenzanalyseeinheit („Texture Analyzer") gemessen wird.
  • Ein weiterer Parameter der verzögert freisetzende Matrixformulierungen, der aus dem Einkerbungstest wie oben beschrieben abgeleitet werden kann, ist die Arbeit, der die verzögert freisetzende Matrixformulierung in einem Einkerbungstest wie oben beschrieben ausgesetzt ist. Der Wert der Arbeit entspricht dem Integral der Kraft über die Distanz.
  • Der Begriff „widerstandsfähig gegenüber Zerdrücken" ist für die Zwecke gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung so definiert, dass er sich auf Dosierungsformen bezieht, die wenigstens mit einer wie oben beschriebenen Bankpresse auf nicht mehr als ungefähr 60% Dicke ohne zu Zerbrechen abgeflacht werden können, vorzugsweise auf nicht mehr als ungefähr 50% Dicke, bevorzugter nicht mehr als 40% Dicke, noch bevorzugter nicht mehr als ungefähr 30% Dicke und am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 20% Dicke, 10% Dicke oder 5% Dicke.
  • Für die Zwecke gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Dosierungsformen als „widerstandsfähig gegenüber alkoholischer Extraktion” angesehen, wenn die entsprechende Dosierungsform eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP Apparat 1 („Körbchen") bei 100 UpM in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid", SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, die bei 0,5 Std. vorzugsweise bei 0,5 und 0,75 Std., bevorzugter bei 0,5, 0,75 und 1 Std., noch bevorzugter bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std. und am bevorzugtesten bei 0,75, 1,15 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wird, zu jedem Zeitpunkt von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate, die in einem USP Apparat 1 (Körbchen) bei 100 UpM in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol gemessen wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte oder vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 15% Punkte abweicht.
  • Der Begriff „manipulationssicher" („tamper resistant") bezieht sich für die Zwecke der vorliegenden Erfindung auf Dosierungsformen, die wenigstens Widerstandfähigkeit gegenüber Zerdrücken oder Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion bereitstellen, vorzugsweise beides, wie oben definiert, und weitere manipulationssichere Merkmale aufweisen können.
  • Für den Zweck der vorliegenden Erfindung ist der Begriff „Wirkstoff" („active agent") als eine pharmazeutisch aktive Substanz definiert, welche ohne Einschränkung Opioidanalgetika umfasst.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Opioidanalgetikum" einzelne Verbindungen und Zusammensetzungen aus Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe der Opioide, und die einen analgetischen Effekt bereitstellen, wie beispielsweise ein einzelner Opioidagonist oder eine Kombination aus Opioidagonisten, ein einzelner gemischter Opioidagonist-Antagonist oder eine Kombination aus gemischten Opioidagonisten-Antagonisten, oder ein einzelner partieller Opioidagonist oder eine Kombination aus partiellen Opioidagonisten und Kombinationen aus einem Opioidagonisten, gemischten Opioidagonist-Antagonisten und partiellen Opioidagonisten mit einem oder mehreren Antagonisten, Stereoisomere, Ether oder Ester, Salze, Hydrate und Solvate davon, Zusammensetzungen aus jeglichen der Vorangehenden und Ähnliches.
  • Die vorliegende Erfindung, die hierin offenbart ist, ist insbesondere dazu bestimmt, die Verwendung des Opioidanalgetikums in Form jegliches akzeptablen Salzes zu umfassen.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, anorganische Säuresalze wie z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und ähnliches; organische Säuresalze wie z.B. Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat und ähnliches; Sulfonate wie z.B. Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, und ähnliches; Aminosäuresalze wie z.B. Arginat, Asparginat, Glutamat und ähnliches, und Metallsalze wie z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz und ähnliches; alkalische Erdmetalle wie z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz und ähnliches; organische Aminosalze wie z.B. Triethylaminosalz, Pyridylsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz und ähnliches.
  • Die Opioide, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können zu Enantiomeren, Diastereomeren oder anderen stereoisomeren Formen führen. Die vorliegende Erfindung ist auch dazu bestimmt, die Verwendung aller derartigen möglichen Formen, ebenso wie deren racemische und aufgelöste Formen und deren Zusammensetzungen, zu umfassen. Wenn die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie enthalten, ist beabsichtigt, beide E und Z geometrischen Isomere einzuschließen. Es ist beabsichtigt, dass alle Tautomere ebenso durch die vorliegende Erfindung umfasst werden.
  • Der Begriff „Stereoisomere", wie er hier verwendet wird, ist ein allgemeiner Ausdruck für alle Isomeren individueller Moleküle, die sich nur in der Orientierung ihrer Atome im Raum unterscheiden. Er umfasst Enantiomere und Isomere von Verbindungen mit mehr als einem chiralen Zentrum, die nicht Spiegelbilder voneinander sind (Diastereomere).
  • Der Begriff „chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an welches vier verschiedene Gruppen angeschlossen sind.
  • Der Begriff „Enantiomer" oder „enantiomer" bezieht sich auf ein Molekül, das mit seinem Spiegelbild nicht deckungsgleich und daher optisch aktiv ist, wobei das Enantiomer die Ebene des polarisierten Lichts in einer Richtung dreht und sein Spiegelbild die Ebene des polarisierten Lichts in die entgegengesetzte Richtung dreht.
  • Der Begriff „racemisch" bezieht sich auf eine Mischung aus gleichen Teilen von Enantiomeren und welche optisch inaktiv ist.
  • Der Begriff „Auflösung" bezieht sich auf die Trennung oder Konzentration oder Verarmung einer der zwei enantiomeren Formen eines Moleküls.
  • Opioidagonisten, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen, sind aber nicht limitiert auf, Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desmorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normophin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphene, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der vorangegehenden, und ähnliches.
  • Opioidantagonisten, die in Kombination mit den oben beschriebenen Opioidagonisten nützlich sind, sind z.B. Naloxon, Naltrexon und Nalmephen oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen oder jegliche der Vorangehenden, und ähnliches.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird z.B. eine Kombination aus Oxycodon-HCl und Naloxon-HCl in einem Verhältnis von 2:1 verwendet.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird das Opioidanalgetikum aus Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Hydraten und Solvaten davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden und ähnlichem ausgewählt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist das Opioidanalgetikum Oxycodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder ein Salz davon, wie z.B. Hydrochlorid. Die Dosierungsform unfasst von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg Oxycodonhydrochlorid, von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg Hydromorphonhydrochlorid oder von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg Oxymorphonhydrochlorid. Falls andere Salze, Derivate oder Formen verwendet werden, können äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats oder Form, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Hydrate und Solvate oder die freie Base, verwendet werden. Die Dosierungsform umfasst z.B. 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Derivats oder Form, umfassend, aber nicht limitiert auf, Hydrate und Solvate oder der freien Base. Die Dosierungsform umfasst z.B. 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Derivats oder Form umfassend, aber nicht limitiert auf, Hydrate und Solvate oder die freie Base. Die Dosierungsform umfasst z.B. 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid oder äquimolare Mengen jegliches anderen pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Derivats oder Form umfassend, aber nicht limitiert auf, Hydrate und Solvate oder die freie Base.
  • WO 2005/097801 A1 , US 7,129,248 B2 und US 2006/0173029 A1 , die hiermit alle durch Verweis eingeschlossen werden, beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von Oxycodonhydrochlorid, aufweisend einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als ungefähr 25 ppm, vorzugsweise von weniger als ungefähr 15 ppm, weniger als ungefähr 10 ppm, oder weniger als ungefähr 5 ppm, bevorzugter weniger als ungefähr 2 ppm, weniger als ungefähr 1 ppm, weniger als ungefähr 0,5 ppm oder weniger als ungefähr 0,25 ppm.
  • Der Begriff „ppm" wie hier verwendet bedeutet „parts per million" (Teile pro Million). Betreffend 14-Hydroxycodeinon, bedeutet „ppm" Teile pro Million 14-Hydroxycodeinon in einem bestimmten Probenprodukt. Der 14-Hydroxycodeinongehalt kann durch jedes in der Fachwelt bekannte Verfahren bestimmt werden, vorzugsweise durch HPLC-Analyse unter Verwendung von UV-Detektion.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, worin der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist, wird Oxycodonhydrochlorid aufweisend einen 14-Hydroxycodeinongehalt von weniger als ungefähr 25 ppm, vorzugsweise weniger als ungefähr 15 ppm, weniger als ungefähr 10 ppm, oder weniger als ungefähr 5 ppm, bevorzugter weniger als ungefähr 2 ppm, weniger als ungefähr 1 ppm, weniger als ungefähr 0,5 ppm oder weniger als ungefähr 0,25 ppm verwendet.
  • Bei gewissen anderen Ausführungsformen können andere therapeutisch wirksame Stoffe gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, entweder in Kombination mit Opioiden oder anstatt der Opioide. Beispiele derartiger therapeutisch wirksamer Stoffe umfassen Antihistaminika (z.B. Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Chlorpheniramin und Dexchlorpheniraminmaleat), nicht steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (z.B. Naproxen, Diclofenac, Indomethacin, Ibuprofen, Sulindac, Cox-2 Inhibitoren) und Acetaminophen, Antiemetika (z.B. Metoclopramid, Methylnaltrexon), Antiepileptika (z.B. Phenytoin, Meprobmat und Nitrazepam), Vasodilatatoren (z.B. Nifedipin, Papaverin, Diltiazem und Nicardipin), Hustenmittel und schleimlösende Mittel (z.B. Codeinphosphat), Antiasthmatika (z.B. Theophyllin), säurebindende Mittel, Krampflöser (z.B. Atropin, Scopolamin), Antidiabetika (z.B. Insulin), Diuretika (z.B. Ethacrynsäure, Bendrofluthiazid), Mittel gegen niedrigen Blutdruck (z.B. Propranolol, Clonidin), Mittel gegen Bluthochdruck (z.B. Clonidin, Methyldopa), Bronchodilatoren (z.B. Albuterol), Steroide (z.B. Hydrocortison, Triamcinolon, Prednison), Antibiotika (z.B. Tetracyclin), Mittel gegen Hämorrhiden, Hypnotika, Psychotropika, Durchfallmittel, Mucolytika, Sedativa, abschwellende Mittel (z.B. Pseudoephedrin), Abführmittel, Vitamine, Aufputschmittel (umfassend Appetitzügler wie z.B. Phenylpropanolamin) und Cannabinoide, ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf die Verwendung von Cox-2 Inhibitoren als Wirkstoffe gerichtet, in Kombination mit Opioidanalgetika oder anstatt von Opioidanalgetika, z.B. die Verwendung von Cox-2 Inhibitoren wie z.B. Meloxicam (4-Hydroxy-2-Methyl-N-(5-Methyl-2-Thiazolyl)-2H-1,2-Benzothiazin-3-Carboxamid-1,1-Dioxid), wie offenbart in US Nr. 10/056,347 und 11/825,938 , die hiermit durch Verweis eingeschlossen sind, Nabumeton (4-(6-Methoxy-2-Naphthyl)-2-Butanon), wie in US-Nr. 10/056,348 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist, Celecoxib (4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(Trifluoromethyl)-1H-Pyrazol-1-yl]Benzolsulfonamid), wie in US-Nr. 11/698,394 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist, Nimesulid (N-(4-Nitro-2-Phenoxyphenyl)Methanesulfonamid), wie in US-Nr. 10/057,630 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist, und N-[3-Formylamino)-4-Oxo-6-Phenoxy-4H-1-Benzopyran-7-yl], wie in US-Nr. 10/057,632 offenbart, die hiermit durch Verweis eingeschlossen ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf die Dosierungsformen gerichtet, die Wirkstoffe wie z.B. Benozdiazepine, Barbiturate oder Amphetamine verwenden. Diese können mit den entsprechenden Antagonisten kombiniert werden.
  • Der Begriff „Benzodiazepine" bezieht sich auf Benzodiazepine und Medikamente, die Derivate von Benzodiazepin sind, die in der Lage sind, die Aktivität des Zentralnervensystems herabzusetzen. Benzodiazepine umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alprazolam, Bromazepam, Chlordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Estazolam, Fluorazepam, Halazepam, Ketazolam, Lorazepam, Nitrazepam, Oxazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam, Triazolam, Methylphenidat genauso wie wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate und Mischungen daraus. Benzodiazepin – Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Flumazenil, ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate.
  • Barbiturate beziehen sich auf sedativ-hypnotische Medikamente, die sich von Barbitursäure (2,4,6,-Trioxohexahydropyrimidin) ableiten. Barbiturate umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amobarbital, Aprobarbotal, Butabarbital, Butalbital, Methohexital, Mephobarbital, Metharbital, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvatmischungen daraus. Barbiturat-Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amphetamine ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon.
  • Aufputschmittel („stimulants") beziehen sich auf Medikamente, die das Zentralnervensystem stimulieren. Aufputschmittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amphetamine, wie z.B. Amphetamin, Dextroamphetamin-Harzkomplex, Dextroamphetamin, Methamphetamin, Methylphenidat, ebenso wie pharamzeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate und Mischungen daraus. Aufputschmittel-Antagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzodiazepine, ebenso wie pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate wie hier beschrieben.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) der Tabletten des Beispiels 7.1 vor (links) und nach (rechts) dem Bruchfestigkeits-Test unter Verwendung des Schleuniger-Model 6D-Geräts zeigt.
  • 2 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) der Tabletten des Beispiels 7.2 vor (links) und nach (rechts) dem Bruchfestigkeits-Test unter Verwendung des Schleuniger-Model 6D-Geräts zeigt.
  • 3 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) der Tabletten des Beispiels 7.3 vor (links) und nach (rechts) dem Bruchfestigkeits-Test unter Verwendung des Schleuniger-Model 6D-Geräts zeigt.
  • 4 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.1 nach dem Abflachen mit einer manuellen Carver-Bankpresse (hydraulische Einheit Modell #3912) zeigt.
  • 5 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.2 nach dem Abflachen mit einer manuellen Carver-Bankpresse (hydraulische Einheit Modell #3912) zeigt.
  • 6 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.3 nach dem Abflachen mit einer manuellen Carver-Bankpresse (hydraulische Einheit Modell #3912) zeigt.
  • 7 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.1 nach 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen zeigt.
  • 8 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.2 nach 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen zeigt.
  • 9 ist eine Photographie, die eine Draufsicht (Ansicht ist linear mit der Dicke der Tablette) einer Tablette des Beispiels 7.3 nach 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen zeigt.
  • 10 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.1 zeigt.
  • 11 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.2 zeigt.
  • 12 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härtverfahrens des Beispiels 13.3 zeigt.
  • 13 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.4 zeigt.
  • 14 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 13.5 zeigt.
  • 15 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.1 zeigt.
  • 16 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.2 zeigt.
  • 17 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.3 zeigt.
  • 18 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.4 abbildet.
  • 19 ist ein Diagramm, das das Temperaturprofil des Härteverfahrens des Beispiels 14.5 zeigt.
  • 20 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.1 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
  • 21 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.2 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
  • 22 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.3 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
  • 23 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.4 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
  • 24 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 13.5 (gehärtet für 30 min, unbeschichtet).
  • 25 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 17.1 (gehärtet für 15 min bei 72°C, beschichtet).
  • 26 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 18.2 (gehärtet für 15 min bei 72°C, beschichtet).
  • 27 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.1 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
  • 28 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.2 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
  • 29 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.3 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
  • 30 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.4 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
  • 31 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 14.5 (gehärtet für 1 Std., beschichtet).
  • 32 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.1 (gehärtet für 15 min, beschichtet).
  • 33 ist ein Diagramm des Einkerbungstests („Indentation Test") nach Beispiel 20, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.2 (gehärtet für 15 min, beschichtet).
  • 34 ist ein Diagramm des Einkerbungstests gemäß Beispiel 21, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.1 (gehärtet für 15 min, beschichtet) und mit einer kommerziellen OxycontinTM 60 mg Tablette.
  • 35 ist ein Diagramm des Einkerbungstests gemäß Beispiel 21, durchgeführt mit einer Tablette aus Beispiel 16.2 (gehärtet für 15 min, beschichtet) und mit einer kommerziellen OxyContinTM 80 mg Tablette.
  • 36 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer linearen Skala [Population: volle Analyse (nach Nahrungsaufnahme)] gemäß Beispiel 26.
  • 37 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer log-linearen Skala [Population: volle Analyse (nach Nahrungsaufnahme)] gemäß Beispiel 26.
  • 38 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer linearen Skala [Population: volle Analyse (im nüchternen Zustand)] gemäß Beispiel 26.
  • 39 zeigt das Profil der mittleren Plasmaoxycodonkonzentration gegen die Zeit auf einer log-linearen Skala [Population: volle Analyse (im nüchternen Zustand)] gemäß Beispiel 26.
  • 40 zeigt repräsentative Bilder von zerdrückten OxyContinTM 10 mg und zerdrückten Beispiel 7.2-Tabletten, gemäß Beispiel 27;
    • A: zerdrückte OxyContinTM 10 mg Tablette;
    • B: zerdrückte Beispiel 7.2-Tablette
  • 41 zeigt repräsentative Bilder von gemahlenen Beispiel 7.2 und OxyContinTM 10 mg-Tabletten vor und nach 45 minütiger Auflösung, gemäß Beispiel 27:
    • A: gemahlenes OxyContinTM (10mg);
    • B: gemahlenes Beispiel 7.2;
    • C: gemahlenes OxyContinTM (10mg) nach 45 min. Auflösung;
    • D: gemahlenes Beispiel 7.2 nach 45 min. Auflösung
  • 42 zeigt Auflösungsprofile von gemahlenen Beispiel 7.2-Tabletten und zerdrückten OxyContinTM-10 mg Tabletten, gemäß Beispiel 27.
  • 43 zeigt die Graphen der Partikelgrößenverteilung der zermahlenen Tabletten (OxyContinTM 10 mg, Beispiel 7.2 und Beispiel 14.5-Tabletten), gemäß Beispiel 27.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
    • a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
    • c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 Minute einer Temperatur unterworfen wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  • Vorzugsweise wird das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt.
  • Bei einer gewissen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
    • (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
    • (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 5 Minuten einer Temperatur unterworfen wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
    Vorzugsweise wird das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus:
    • a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und
    • c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, wobei das Polyethylenoxyd wenigstens teilweise schmilzt.
  • Vorzugsweise wird das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird die Zusammensetzung in Schritt (b) geformt, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette zu bilden. Zum Formen der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in Form einer Tablette kann ein direktes Komprimierungsverfahren verwendet werden. Direkte Komprimierung ist ein effizientes und einfaches Verfahren zum Formen von Tabletten, in dem Verfahrensschritte wie Nassgranulation vermieden werden. Jedoch kann jegliches andere Verfahren zum Herstellen von Tabletten, wie es in der Fachwelt bekannt ist, verwendet werden, wie z.B. Nassgranulation („wet granulation") und nachfolgende Komprimierung der Körnchen, um die Tabletten zu bilden.
  • Bei einer Ausführungsform umfasst das Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in Schritt c) wenigstens einen Härtungsschritt, worin das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung wenigstens teilweise schmilzt. Zum Beispiel schmilzt mindestens ungefähr 20% oder mindestens ungefähr 30% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung. Vorzugsweise schmilzt mindestens ungefähr 40% oder mindestens ungefähr 50%, noch bevorzugter mindestens ungefähr 60%, mindestens ungefähr 75% oder mindestens ungefähr 90% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung. In einer bevorzugten Ausführungsform schmilzt ungefähr 100% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht.
  • Bei gewissen Ausführungsformen umfasst das Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Schritt c) wenigstens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine gewisse Zeitspanne einer erhöhten Temperatur unterworfen wird. Bei derartigen Ausführungsformen ist die Temperatur, die im Schritt c), d.h. die Härtungstemperatur, verwendet wird, mindestens ebenso hoch wie die Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das Härten bei einer Temperatur, die mindestens ebenso hoch wie die Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht ist, dazu führt, dass die Polyethylenoxid-Partikel wenigstens aneinander haften oder sogar verschmelzen. Gemäß manchen Ausführungsformen beträgt die Aushärtungstemperatur mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C oder reicht von ungefähr 62°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 80°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr bis 85°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr 80°C. Die Härtungstemperatur reicht vorzugsweise von ungefähr 68°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 68°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 68°C bis ungefähr 80°C, bevorzugter von ungefähr 70°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 70°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 70°C bis ungefähr 80°C, am bevorzugtesten von ungefähr 72°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 72°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 72°C bis ungefähr 80°C. Die Härtungstemperatur kann mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, aber weniger als ungefähr 90°C oder weniger als ungefähr 80°C betragen. Vorzugsweise liegt sie im Bereich von ungefähr 62°C bis ungefähr 72°C, insbesondere von ungefähr 68°C bis ungefähr 72°C. Vorzugsweise ist die Härtungstemperatur mindestens so hoch wie die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht oder mindestens ungefähr 62°C oder mindestens ungefähr 68°C. Bevorzugter liegt die Härtungstemperatur innerhalb des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxyds mit hohem Molekulargewicht oder beträgt mindestens ungefähr 70°C. Noch bevorzugter ist die Härtungstemperatur mindestens so hoch wie die obere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht oder mindestens ungefähr 72°C. Bei einer alternativen Ausführungsform ist die Härtungstemperatur höher als die obere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. beträgt die Härtungstemperatur mindestens ungefähr 75°C oder mindestens ungefähr 80°C.
  • Bei denjenigen Ausführungsformen, in denen das Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Schritt c) mindestens einen Härtungsschritt umfasst, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine gewisse Zeitspanne einer erhöhten Temperatur ausgesetzt wird, wird im Nachfolgenden diese Zeitspanne als die Härtungszeit bezeichnet. Zur Messung der Härtungszeit wird ein Startpunkt und ein Endpunkt des Härtungsschrittes definiert. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Startpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Härtungstemperatur erreicht wird.
  • Bei gewissen Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form zwischen dem Startpunkt und dem Endpunkt des Härtens. In derartigen Ausführungsformen ist der Endpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt wird oder wenigstens reduziert wird, z.B. durch Beendigung oder Reduzierung der Heizung und/oder durch Starten eines nachfolgenden Kühlungsschrittes, und wenn die Temperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt. Wenn die Härtungstemperatur erreicht und damit der Härtungsschritt gestartet wird, können Abweichungen von der Härtungstemperatur im Verlauf des Härtungsschrittes auftreten. Solche Abweichungen werden toleriert, solange sie einen Wert von ungefähr ± 10°C, vorzugsweise ungefähr ±6°C und bevorzugter ungefähr ± 3°C nicht überschreiten. Falls z.B. eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 75°C aufrechterhalten werden soll, kann die gemessene Temperatur zeitweise auf einen Wert von ungefähr 85°C, vorzugsweise ungefähr 81°C und bevorzugter ungefähr 78°C ansteigen, und die gemessene Temperatur kann und zeitweise auf einen Wert von ungefähr 65°C, vorzugsweise ungefähr 69°C und bevorzugter ungefähr 72°C abfallen. In den Fällen eines größeren Absinkens der Temperatur und/oder im Falle, dass die Temperatur unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht sinkt, z.B. unter ungefähr 62°C, wird der Härtungsschritt abgebrochen, d.h. es wird ein Endpunkt erreicht. Das Härten kann durch Erreichen der Härtungstemperatur wieder aufgenommen werden.
  • Bei anderen Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes zwischen dem Startpunkt und dem Endpunkt des Härtens eine parabolische oder dreieckige Form. Dies bedeutet, dass die Temperatur sich nach dem Startpunkt, d.h. dem Zeitpunkt, an dem die Aushärtetemperatur erreicht wird, weiterhin bis zu einem Maximum erhöht, und danach absinkt. Bei derartigen Ausführungsformen ist der Endpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Temperatur unter die Härtungstemperatur sinkt.
  • In diesem Zusammenhang muss festgehalten werden, dass abhängig von dem Gerät, das für das Härten verwendet wird, welches im folgenden als „Härtungseinheit" bezeichnet wird, innerhalb der Härtungseinheit verschiedene Arten von Temperaturen gemessen werden können, um die Härtungstemperatur zu charakterisieren.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann der Härtungsschritt in einem Ofen stattfinden. Bei derartigen Ausführungsformen wird die Temperatur innerhalb des Ofens gemessen. Darauf basierend, wenn der Härtungsschritt in einem Ofen stattfindet, ist die Härtungstemperatur als die Zielinnentemperatur des Ofens definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Innentemperatur des Ofens die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Temperatur innerhalb des Ofens nachfolgend um mehr als 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, in einem plateauähnlichen Temperaturprofil sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Temperatur innerhalb des Ofens in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt, sobald die Temperatur innerhalb des Ofens eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C erreicht, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C. Bei bevorzugten Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Innentemperatur des Ofens, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, z.B. ungefähr 70°C oder ungefähr 72°C oder ungefähr 73°C beträgt, oder innerhalb eines Bereichs von ungefähr 70°C bis ungefähr 75°C liegt, und die Härtungszeit vorzugsweise im Bereich von ungefähr 30 min bis ungefähr 20 Std., bevorzugter von ungefähr 30 min bis ungefähr 15 Std., oder von ungefähr 30 min bis ungefähr 4 Std. oder von ungefähr 30 min bis ungefähr 2 Std. liegt. Am bevorzugtesten liegt die Härtungszeit im Bereich von ungefähr 30 min bis ungefähr 90 min.
  • Bei gewissen anderen Ausführungsformen findet das Härten in Härtungseinheiten statt, die durch einen Luftstrom beheizt werden und die einen beheizten Luftanschluss (Einlass) und einen Auslass umfassen, wie z.B. einen Beschichtungstiegel oder -Pfanne („coating pan") oder ein Fliessbett („fluidized bed” ). Derartige Härtungseinheiten werden nachfolgend als Konvektionshärtungseinheiten bezeichnet. Bei derartigen Härtungseinheiten ist es möglich, die Temperatur der Einlassluft zu messen, d.h. die Temperatur der beheizten Luft, die in die Konvektionshärtungseinheit eintritt, und/oder die Temperatur der Auslassluft, d.h. die Temperatur der Luft, die die Konvektionshärtungseinheit verlässt. Es ist ebenfalls möglich, die Temperatur der Formulierungen innerhalb der Konvektionshärtungseinheit während des Härtungsschrittes zu bestimmen oder wenigstens zu schätzen, z.B. unter Verwendung von Infrarottemperaturmessungsinstrumenten, wie z.B. einer IR-Kanone, oder durch Messung der Temperatur unter Verwendung eines Temperaturfühlers, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurden. Darauf basierend kann die Härtungstemperatur, wenn der Härtungsschritt in einer Konvektionshärtungseinheit stattfindet, definiert werden, und die Härtungszeit kann wie folgt gemessen werden.
  • Bei einer Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 1 gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zieleinlasslufttemperatur definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Einlasslufttemperatur die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird, und die Einlasslufttemperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, in einem plateauähnlichen Temperaturprofil sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Einlasslufttemperatur in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 1, sobald die Einlasslufttemperatur eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Zieleinlasslufttemperatur, vorzugsweise mindestens ungefähr 72°C beträgt, z.B. ungefähr 75°C, und die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 1 gemessen wird, vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 2 Std., z.B. ungefähr 30 min oder ungefähr 1 Std. liegt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 2) gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zielaunlasslufttemperatur definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die Auslasslufttemperatur die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Auslasslufttemperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, in einem plateauähnlichen Temperaturprofil sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Auslasslufttemperatur in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 2, wenn die Auslasslufttemperatur eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht. Bei bevorzugten Ausführungsformen zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Zielauslasslufttemperatur, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C oder mindestens ungefähr 72°C beträgt, z.B. beträgt die Zielauslasslufttemperatur ungefähr 68°C, ungefähr 70°C, ungefähr 72°C, ungefähr 75°C oder ungefähr 78°C, und die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 2 gemessen wird, liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 1 min bis ungefähr 2 Std., vorzugsweise von ungefähr 5 min bis ungefähr 90 min, z.B. beträgt die Härtungszeit ungefähr 5 min, ungefähr 10 min, ungefähr 15 min, ungefähr 30 min, ungefähr 60 min, ungefähr 70 min, ungefähr 75 min oder ungefähr 90 min. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform liegt die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 2 gemessen wird, im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 Std.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 3 gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zieltemperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen definiert, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen, die z.B. mit einer IR-Kanone gemessen werden können, die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist (1) als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird, und die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen nachfolgend um mehr als 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht, z.B. unter ungefähr 62°C, in einem plateauähnlichen Temperaturprofil fällt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur fällt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 3, wenn die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, bevorzugter mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform, in der die Härtungszeit gemäß Verfahren 4 gemessen wird, ist die Härtungstemperatur als die Zieltemperatur definiert, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers, wie z.B. eines Drahtthermoelements, gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, und der Startpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Temperatur, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, die Härtungstemperatur erreicht. Der Endpunkt des Härtungsschrittes ist als (1) der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird, und die Temperatur, die unter Verwendung des Temperaturfühlers gemessen wird, nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die Härtungstemperatur und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxyds mit hohem Temperaturbereich, z.B. unter ungefähr 62°C, in einem plateauähnlichen Temperaturprofil sinkt, oder (2) als der Zeitpunkt, an dem die Temperatur, die unter Verwendung des Temperaturfühlers gemessen wird, in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter die Härtungstemperatur sinkt. Vorzugsweise beginnt der Härtungsschritt gemäß Verfahren 4, sobald die Temperatur, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, eine Härtungstemperatur von mindestens ungefähr 62°, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, bevorzugter von mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C erreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform zeigt das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form, wobei die Härtungstemperatur, d.h. die Zieltemperatur, die unter Verwendung eines Temperaturfühlers gemessen wird, der innerhalb der Härtungseinheit in der Nähe der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen platziert wurde, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C beträgt, z.B. beträgt sie ungefähr 70°C, und die Härtungszeit, die gemäß Verfahren 4 gemessen wurde, liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 2 Std., z.B. beträgt die Härtungszeit ungefähr 60 min oder ungefähr 90 min.
  • Falls das Härten in einer Konvektionshärtungseinheit stattfindet, kann die Härtungszeit gemäß irgendeinem der Verfahren 1, 2, 3 oder 4 gemessen werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Härtungszeit gemäß Verfahren 2 gemessen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die Härtungstemperatur als ein Zieltemperaturbereich definiert, z.B. ist die Härtungstemperatur als ein Zieleinlasslufttemperatur oder ein Zielauslasslufttemperaturbereich definiert. Bei derartigen Ausführungsformen ist der Startpunkt des Härtungsschrittes als der Zeitpunkt definiert, an dem die untere Grenze des Zieltemperaturbereichs erreicht ist, und der Endpunkt des Härtungsschrittes ist als der Zeitpunkt definiert, an dem die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Temperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C unter die untere Grenze des Zieltemperaturbereichs und/oder unter die untere Grenze des Erweichungstemperaturbereichs des Polyethylenoxids mit hohem Molekularbereich, z.B. unter ungefähr 62°C, sinkt.
  • Die Härtungszeit, d.h. die Zeitspanne, für die die verzögert freisetzende Matrixformulierung der Härtungstemperatur unterworfen wird, die z.B. gemäß Verfahren 1, 2, 3 und 4 (wie oben beschrieben) gemessen werden kann, beträgt mindestens ungefähr 1 min oder mindestens ungefähr 5 min. Die Härtungszeit kann von ungefähr 1 min bis ungefähr 24 Std. oder von ungefähr 5 min bis ungefähr 20 Std., oder von ungefähr 10 min bis ungefähr 15 Std. oder von ungefähr 15 min bis ungefähr 10 Std. oder von ungefähr 30 min bis ungefähr 5 Std. variieren, abhängig von der spezifischen Zusammensetzung und der Formulierung und der Härtungstemperatur. Die Parameter der Zusammensetzung, die Härtungszeit und die Härtungstemperatur werden so ausgewählt, dass die hier beschriebene Manipulationssicherheit („tamper resistance") erreicht wird. Gemäß gewissen Ausführungsformen variiert die Härtungszeit von ungefähr 15 min bis ungefähr 30 min. Gemäß weiteren Ausführungsformen, bei denen die Härtungstemperatur mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C beträgt oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 85°C oder von ungefähr 65°C bis ungefähr 85°C variiert, beträgt die Härtungszeit vorzugsweise mindestens ungefähr 15 min, mindestens ungefähr 30 min, mindestens ungefähr 60 min, mindestens ungefähr 75 min, mindestens ungefähr 90 min oder ungefähr 120 min. Bei bevorzugten Ausführungsformen, in denen die Härtungstemperatur z.B. mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C oder mindestens ungefähr 70°C, vorzugsweise mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C beträgt, oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 80°C, von ungefähr 65°C bis ungefähr 80°C, von ungefähr 68°C bis ungefähr 80°C, von ungefähr 70°C bis ungefähr 80°C oder von ungefähr 72°C bis ungefähr 80°C reicht, beträgt die Härtungszeit vorzugsweise mindestens ungefähr 1 min oder mindestens ungefähr 5 min. Bevorzugter beträgt die Härtungszeit mindestens ungefähr 10 min, mindestens ungefähr 15 min oder mindestens ungefähr 30 min. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen kann die Härtungszeit so kurz wie möglich gewählt werden, während dennoch die erwünschte Manipulationssicherheit erreicht wird. Zum Beispiel überschreitet die Härtungszeit vorzugsweise nicht ungefähr 5 Std., bevorzugter überschreitet sic nicht ungefähr 3 Std. und am bevorzugtesten überschreitet sie nicht ungefähr 2 Std. Vorzugsweise liegt die Härtungszeit im Bereich von ungefähr 1 min bis ungefähr 5 Std., von ungefähr 5 min bis ungefähr 3 Std., von ungefähr 15 min bis ungefähr 2 Std. oder von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 Std. Jegliche Kombination der Härtungstemperaturen und der Härtungszeiten, wie hier offenbart, liegt innerhalb der Bandbreite der vorliegenden Erfindung.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird die Zusammensetzung der Härtungstemperatur nur ausgesetzt, bis das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, das in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung vorhanden ist, seine Erweichungstemperatur erreicht hat und/oder mindestens teilweise schmilzt. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen kann die Härtungszeit weniger als ungefähr 5 min betragen, z.B. kann die Härtungszeit von ungefähr 0 min bis ungefähr 3 Std. oder von ungefähr 1 min bis ungefähr 2 Std. oder von ungefähr 2 min bis ungefähr 1 Std. variieren. Sofortiges Härten ist möglich, indem eine Härtungseinheit ausgewählt wird, die ein sofortiges Aufheizen des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht in der verzögert freisetzenden Matrixformulierung auf mindestens seine Erweichungstemperatur gestattet, so dass das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht mindestens teilweise schmilzt. Derartige Härtungseinheiten sind z.B. Mikrowellenofen, Ultraschalleinheiten, Lichteinstrahlungsgeräte wie z.B. UV-Bestrahlungsgeräte, Ultrahochfrequenz (UHF)-Felder oder jegliches Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist.
  • Dem Fachmann ist bewusst, dass die Größe der verzögert freisetzenden Matrixformulierung die Härtungszeit und Härtungstemperatur bestimmen kann, die nötig sind, um die erwünschte Manipulationssicherheit zu erreichen. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass im Falle einer großen verzögert freisetzenden Matrixformulierung, wie z.B. einer großen Tablette, eine längere Härtungszeit nötig ist, um die Hitze ins Innere der Formulierung zu leiten, als im Falle einer entsprechenden Formulierung mit kleinerer Größe. Höhere Temperatur erhöht die Wärmeleitfähigkeitsrate („thermal conductivity rate") und verringert damit die benötigte Härtungszeit.
  • Der Härtungsschritt c) kann in einem Ofen stattfinden. Vorteilhafterweise findet der Härtungsschritt c) in einem Bett aus freifliessenden verzögert freisetzenden Matrixformulierungen statt, wie z.B. in einem Beschichtungstiegel oder -Pfanne. Der Beschichtungstiegel oder -Pfanne erlaubt einen effizienten schubweisen („batch wise") Härtungsschritt, dem anschließend ein Beschichtungsschritt folgen kann, ohne dass die Dosierungsformen, z.B. die Tabletten, transferiert werden müssen. Ein derartiges Verfahren kann die Schritte umfassen aus:
    • a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden;
    • b) Formen der Zusammensetzung, um die verzögert freisetzende Matrixformulierung durch direkte Komprimierung in Form einer Tablette zu bilden;
    • c) Härten der Tablette durch – Unterwerfen eines Betts aus freifliessenden Tabletten für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 min oder mindestens ungefähr 5 min, vorzugsweise mindestens ungefähr 30 min, in einer Beschichtungspfanne einer Temperatur von ungefähr 62°C von ungefähr 90°C, vorzugsweise von ungefähr 70°C bis ungefähr 90°C, und – nachfolgendes Abkühlen des Betts aus freifliessenden Tabletten auf eine Temperatur von unter ungefähr 50°C; und nachfolgend
    • d) Beschichten der Dosierungsform in der Beschichtungspfanne.
  • Bei gewissen Ausführungsformen kann ein zusätzlicher Härtungsschritt nach Schritt d) des Beschichtens der Dosierungsform folgen. Ein zusätzlicher Härtungsschritt kann wie für Härtungsschritt c) beschrieben durchgeführt werden. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen beträgt die Härtungstemperatur des zusätzlichen Härtungsschritts vorzugsweise mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C, und die Härtungszeit liegt vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 min bis ungefähr 1 Std., z.B. ungefähr 30 min.
  • Bei gewissen Ausführungsformen wird der Zusammensetzung ein Antioxidationsmittel, z.B. BHT (butyliertes Hydroxytoluol) hinzugefügt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen führt der Härtungsschritt c) zu einem Absinken der Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, so dass die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung niedriger ist als die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung vor dem Härtungsschritt c). Vorzugsweise sinkt die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Vergleich zur Dichte der ungehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung um wenigstens ungefähr 0,5%. Bevorzugter sinkt die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Vergleich zur Dichte der ungehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung um mindestens ungefähr 0,7%, mindestens ungefähr 0,8%, mindestens ungefähr 1,0%, mindestens ungefähr 2.0% oder mindestens ungefähr 2,5%. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass die verzögert freisetzende Matrixformulierung aufgrund der Abwesenheit von erhöhtem Druck während des Härtungsschritts c) expandiert, was in einem Absinken der Dichte resultiert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung beträgt die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in der festen oralen verzögert freisetzenden pharmazeutischen Dosierungsform, vorzugsweise in einer Dosierungsform enthaltend Oxycodon-HCl als Wirkstoff, gleich oder weniger als ungefähr 1,20 g/cm3. Vorzugsweise ist sie gleich oder weniger als ungefähr 1,19 g/cm3, gleich oder weniger als ungefähr 1,18 g/cm3, oder gleich oder weniger als ungefähr 1,17g/cm3. Vorzugsweise liegt die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Bereich von ungefähr 1,10 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3, von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3 oder von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3. Vorzugsweise liegt sie im Bereich von ungefähr 1,12 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3 oder von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3, bevorzugter von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,18 g/cm3.
  • Die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung wird vorzugsweise durch das archimedische Prinzip unter Verwendung einer Flüssigkeit bekannter Dichte (ρ0) bestimmt. Die verzögert freisetzende Matrixformulierung wird zuerst in Luft gewogen und dann in eine Flüssigkeit eingetaucht und gewogen. Aus diesen zwei Gewichten kann die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung ρ durch die Gleichung:
    Figure 00490001
    bestimmt werden, wobei ρ die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung ist, A das Gewicht der verzögert freisetzenden Matrixformulierung in Luft ist, B das Gewicht der verzögert freisetzenden Matrixformulierung bei Eintauchen in eine Flüssigkeit ist, und ρ0 die Dichte der Flüssigkeit bei einer gegebenen Temperatur ist. Eine geeignete Flüssigkeit bekannter Dichte ρ0 ist z.B. Hexan.
  • Vorzugsweise wird die Dichte einer verzögert freisetzenden Matrixformulierung unter Verwendung einer von oben zu beladenden Mettler Toledo Waage Model #AB 135-S/FACT, Seriennr. 1127430072 und eines Dichtebestimmungskits 33360 gemessen. Vorzugsweise wird Hexan als Flüssigkeit bekannter Dichte ρo verwendet.
  • Die Dichtewerte in diesem Dokument entsprechen der Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung bei Raumtemperatur.
  • Die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung bezieht sich vorzugsweise auf die Dichte der unbeschichteten Formulierung, z.B. auf die Dichte einer Kerntablette. Bei den Ausführungsformen, bei denen die verzögert freisetzende Matrixformulierung beschichtet ist, z.B. bei denen die verzögert freisetzende Matrixformulierung einem Beschichtungsschritt d) nach dem Härtungsschritt c) unterzogen wird, wird die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung vorzugsweise vor der Durchführung des Beschichtungsschritts gemessen, oder durch Entfernen der Beschichtung von einer beschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung und nachfolgendes Messen der Dichte der unbeschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung.
  • Bei den oben beschriebenen Ausführungsformen kann Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000 bis 15.000.000 oder von 2.000.000 bis 8.000.000 verwendet werden. Insbesondere können Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 oder 8.000.000 verwendet werden. Insbesondere können Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 4.000.000, verwendet werden.
  • Bei Ausführungsformen, bei denen die Zusammensetzung ferner mindestens ein Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht umfasst, können Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, wie z.B. Polyethylenoxide aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 bis 900.000, verwendet werden. Der Zusatz derartiger Polyethylenoxide mit niedrigem Molekulargewicht kann verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit spezifisch maßzuschneidern, wie z.B. die Freisetzungsgeschwindigkeit einer Formulierung zu verbessern, die sonst eine Freisetzungsgeschwindigkeit bereitstellt, die für einen speziellen Zweck zu langsam wäre. Bei derartigen Ausführungsformen kann mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 verwendet werden.
  • Bei gewissen derartigen solchen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 10 Gew.-% oder mindestens ungefähr 20 Gew.-% des Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen beträgt die Härtungstemperatur weniger als ungefähr 80°C oder sogar weniger als ungefähr 77°C.
  • Bei gewissen Ausführungsformen beträgt der Gesamtgehalt des Polyethylenoxids in der Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-%. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass hohe Gehalte an Polyethylenoxid die hierin beschriebene Manipulationssicherheit gewährleisten, wie z.B. die Bruchfestigkeit und die Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion. Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid und umfasst die Zusammensetzung mehr als ungefähr 5 Gew.-% des Oxycodonhydrochlorids.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Gehalt in der Zusammensetzung des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, mindestens ungefähr 80 Gew.-%. Bei gewissen Ausführungsformen ist der Gehalt in der Zusammensetzung des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, mindestens ungefähr 85 Gew.-% oder mindestens ungefähr 90 Gew.-%. Bei derartigen Ausführungsformen kann ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 4.000.000 oder mindestens 7.000.000 verwendet werden. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid, obwohl andere Wirkstoffe ebenfalls gemäß diesem Aspekt der Erfindung verwendet werden können, und umfasst die Zusammensetzung mehr als ungefähr 5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid.
  • Bei gewissen Ausführungsformen, bei denen die Menge des Wirkstoffs in der Zusammensetzung mindestens ungefähr 20 Gew.-% beträgt, kann der Polyethylenoxidgehalt so niedrig wie ungefähr 75 Gew.-% sein. Bei einer weiteren Ausführungsform, bei der der Gehalt des Wirkstoffs in der Zusammensetzung im Bereich von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-% liegt, kann der Polyethylenoxidgehalt im Bereich von ungefähr 65 Gew.% bis ungefähr 75 Gew.-% liegen. Zum Beispiel kann der Polyethylenoxidgehalt bei Ausführungsformen, bei denen der Gehalt des Wirkstoffs in der Zusammensetzung ungefähr 32 Gew.-% beträgt, ungefähr 67 Gew.-% betragen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung wird während oder nach dem Härtungsverfahren/Härtungsschritt Magnesiumstearat zugegeben, um zu verhindern, dass die Tabletten zusammenhaften. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen wird das Magnesiumstearat am Ende des Härtungsverfahrens/Härtunsschrittes vor dem Abkühlen der Tabletten oder während des Abkühlens der Tabletten zugegeben. Andere Antihaftmittel, die verwendet werden könnten, wären Talk, Kieselsäure, geräucherte Kieselsäure („fumed silica"), kolloidales Silziumdioxid, Kalziumstearat, Carnaubawachs, langkettige Fettalkohole und Wachse, wie z.B. Sterarinsäure und Stearylalkohol, Mineralöl, Paraffin, mikrokristalline Zellulose, Glyzerin, Propylenglycol und Polyethylenglycol. Zusätzlich oder alternativ kann das Beschichten bei hoher Temperatur gestartet werden.
  • Beschichtungspfanne durchgeführt wird, kann durch Erhöhen der Pfannengeschwindigkeit während des Härtungsschrittes oder nach dem Härtungsschritt das Zusammenkleben der Tabletten verhindert oder die zusammengeklebten Tabletten getrennt werden, im letzteren Fall z.B. vor oder während des Abkühlens der Tabletten. Die Pfannengeschwindigkeit wird bis auf eine Geschwindigkeit erhöht, bei der alle Tabletten getrennt sind oder kein Zusammenhaften auftritt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung wird eine anfangliche Filmbeschichtung oder ein Teil einer Filmbeschichtung vor dem Durchführen des Härtungsschrittes c) aufgebracht. Diese Filmbeschichtung stellt eine „Überbeschichtung" für die verzögert freisetzende Matrixformulierungen oder Tabletten bereit, um als Antihaftmittel zu wirken, das heißt um zu verhindern, dass die Formulierungen oder Tabletten zusammenkleben. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist die Filmbeschichtung, die vor dem Härtungsschritt aufgebracht wird, eine Opadry-Filmbeschichtung. Nach dem Härtungsschritt c) kann ein weiterer Filmbeschichtungsschritt durchgeführt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst jegliche feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform erhältlich durch ein Verfahren gemäß jeglichem Verfahren wie oben beschrieben.
  • Unabhängig davon ist die vorliegende Erfindung auch auf feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsformen gerichtet.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsformen gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln („multiparticulates"), wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen, „basket") bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. oder bei 0,5 und 0,75 Std. oder bei 0,5, 0,75 und einer 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wird, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder der Referenzmultipartikel abweicht.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30% oder nicht mehr als ungefähr 20% oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std. oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wird, bei jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20% Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder der Referenzmultipartikel abweicht.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die einzelnen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der einzelnen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder die Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 30 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 Gew.-% an freigesetzten Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt oder zwischen ungefähr 10 und ungefähr 18 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die einzelnen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der einzelnen Multipartikel nach dem Abflachen, welche nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der einzelnen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, die bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wird, an jedem Zeitpunkt nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte Zeitpunkt von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. von abgeflachten und nicht abgeflachten Referenzmultipartikeln gemessen wird, abweicht.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60%, oder nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, die bei 0,5 Std. oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wurde, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten oder einer nicht abgeflachten Referenztablette oder entsprechend von Referenzmultipartikeln gemessen wurde.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln,
    wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten und nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wird, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wurde, zwischen ungefähr 5 und ungefähr 40 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 30 Gew.-% an freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen ungefähr 5 und ungefähr 20 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen ungefähr 10 und ungefähr 18 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  • Derartige Dosierungsformen können wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst. Die Zusammensetzung kann auch mindestens ungefähr 85 oder 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfassen. Gemäß gewissen derartigen solchen Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid, und die Zusammensetzung umfasst mehr als ungefähr 5 Gew.-% des Oxycodonhydrochlorids oder Hydromorphonhydrochlorids.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 10 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 85 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 15 mg oder 20 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 40 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 65 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 60 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 60 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 8 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 94 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 12 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 92 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) 32 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens einen Wirkstoff, vorzugsweise ausgewählt aus Opioidanalgetika;
    • (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid. Die Zusammensetzung kann auch mindestens ungefähr 85 oder 90 Gew.% Polyethylenoxid umfassen. Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen, in denen die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid, und die Zusammensetzung umfasst mehr als ungefähr 5 Gew.-% Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid. Die Zusammensetzung kann auch 15 bis 30 Gew.-% Polyethylenoxid, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens ungefähr 1.000.000, umfassen und 65 bis 80 Gew.% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, oder die Zusammensetzung kann mindestens ungefähr 20 Gew.-% oder mindestens ungefähr 30 Gew.-% oder mindestens ungefähr 50 Gew.-% Polyethylenoxid, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, umfassen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 800.000 oder mindestens 900.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.% Polyethylenoxid umfasst.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung weist die verzögert freisetzende Matrix eine Dichte auf, die gleich oder weniger als ungefähr 1,20 g/cm3 ist. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung gleich oder weniger als ungefähr 1,19 g/cm3, vorzugsweise gleich oder weniger als ungefähr 1,18 g/cm3 oder gleich oder weniger als ungefähr 1,17 g/cm3. Zum Beispiel liegt die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Bereich von ungefähr 1,10 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3, von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,20 g/cm3, oder von ungefähr 1,11 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3. Vorzugsweise liegt sie im Bereich von ungefähr 1,12 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3 oder von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,19 g/cm3, bevorzugter von ungefähr 1,13 g/cm3 bis ungefähr 1,18 g/cm3. Vorzugsweise wird die Dichte durch das archimedische Prinzip bestimmt, wie oben beschrieben.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, eine Rissbelastung („cracking force") von mindestens ungefähr 110 N aufweist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung weist die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Rissbelastung von mindestens ungefähr 110 N auf, vorzugsweise von mindestens ungefähr 120 N, mindestens ungefähr 130 N oder mindestens ungefähr 140 N, bevorzugter von mindestens ungefähr 150 N, mindestens ungefähr 160 N oder mindestens ungefähr 170 N, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 180 N, mindestens ungefähr 190 N oder mindestens ungefähr 200 N.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die vorliegende Erfindung auf eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens:
    • (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen,
    • ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und
    • (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, eine „penetration depth to crack distance" („Eindringtiefe bis zum Rissabstand") von mindestens ungefähr 1,0 mm aufweist.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung weist die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine „Eindringtiefe bis zum Rissabstand" von mindestens ungefähr 1,0 mm oder mindestens ungefähr 1,2 mm auf, vorzugsweise von mindestens ungefähr 1,4 mm, mindestens ungefähr 1,5 mm oder mindestens ungefähr 1,6 mm, bevorzugter von mindestens ungefähr 1,8 mm, mindestens ungefähr 1,9 mm oder mindestens ungefähr 2,0 mm, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 2,2 mm, mindestens ungefähr 2,4 mm oder mindestens ungefähr 2,6 mm.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen weist die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Rissbelastung von mindestens ungefähr 110 N, vorzugsweise von mindestens ungefähr 120 N, vorzugsweise von mindestens ungefähr 130 N oder mindestens ungefähr 140 N auf, bevorzugter von mindestens ungefähr 150 N, mindestens ungefähr 130 N oder mindestens ungefähr 170 N, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 180 N, mindestens ungefähr 190 N oder mindestens ungefähr 200 N auf, und/oder eine „Eindringtiefe bis zum Rissabstand” von mindestens ungefähr 1,0 mm oder mindestens ungefähr 1,2 mm, vorzugsweise von mindestens ungefähr 1,4 mm, mindestens ungefähr 1,5 mm oder mindestens ungefähr 1,6 mm, bevorzugter von mindestens ungefähr 1,8 mm, mindestens ungefähr 1,9 mm oder mindestens ungefähr 2,0 mm, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 2,2 mm, mindestens ungefähr 2,4 mm oder mindestens ungefähr 2,6 mm. Eine Kombination aus jeglichen der vorigen erwähnten Werte der Rissbelastung und „Eindringtiefe bis zum Rissabstand" ist im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen widersteht die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterworfen wird, einer Arbeit von mindestens ungefähr 0,06 J oder mindestens ungefähr 0,08 J, vorzugsweise von mindestens ungefähr 0,09 J, mindestens ungefähr 0,11 J oder mindestens ungefähr 0,13 J, bevorzugter von mindestens ungefähr 0,15 J, mindestens ungefähr 0,17 J oder mindestens ungefähr 0,19 J, am bevorzugtesten von mindestens ungefähr 0,21 J, mindestens ungefähr 0,23 J oder mindestens ungefähr 0,25 J, ohne zu reißen.
  • Die Parameter „Rissbelastung" („cracking force"), „Eindringtiefe bis zum Rissabstand" („penetration depth to crack distance") und „Arbeit" (work") werden in einem Einkerbungstest („indentation test") wie oben beschrieben bestimmt, unter Verwendung einer Konsistenzanalyseeinheit („texture analyzer"), wie zum Beispiel des TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583). Die Rissbelastung und/oder „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand" können unter Verwendung einer unbeschichteten oder beschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung bestimmt werden. Vorzugsweise werden die Rissbelastung und/oder „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand” an der unbeschichteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung bestimmt. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen wird angenommen, dass eine Beschichtung, wie zum Beispiel die Beschichtung, die in Schritt d) des Herstellungsverfahrens der festen oralen pharmazeutischen verzögert freisetzenden Dosierungsform wie oben beschrieben aufgebracht wird, nicht erheblich zu der beobachteten Rissbelastung und/oder der „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand" beiträgt. Daher wird angenommen, dass die Rissbelastung und/oder „Eindringtiefe bis zum Riss-Abstand", die für eine spezielle beschichtete verzögert freisetzende Matrixformulierung bestimmt wurden, nicht erheblich von den Werten, die für die entsprechende unbeschichtete verzögert freisetzende Matrixformulierung bestimmt wurden, abweichen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, und die Tablette oder die individuellen Multipartikel können wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht. Vorzugsweise können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht.
  • Vorzugsweise wird das Abflachen der Tabletten oder der individuellen Multipartikel mit einer Bankpresse, wie z.B. einer „Carver Style" Bankpresse, oder mit einem Hammer, wie oben beschrieben, durchgeführt.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, und die Tablette oder die individuellen Multipartikel können wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, die bei 0,5 Std. oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std. oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wurde, an jedem dieser Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder der Referenzmultipartikel abweicht. Vorzugsweise können die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wurde, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder von Referenzmultipartikeln abweicht.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform gerichtet, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln vorliegt, und die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei ungefähr 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. Auflösung freigesetzt wird, an jedem der Zeitpunkte nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. von abgeflachten und nicht abgeflachten Referenzmultipartikel gemessen wird. Vorzugsweise können die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60%, oder nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std., oder bei 0,5 und 0,75 Std., oder bei 0,5, 0,75 und 1 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1 und 1,5 Std., oder bei 0,5, 0,75, 1, 1,5 und 2 Std. der Auflösung freigesetzt wird, zu jedem Zeitpunkt nicht mehr als ungefähr 20%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate, die in einem USP-Apparat 1 („Körbchen") bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und einer nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. Referenzmultipartikel gemessen wird, abweicht.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen bricht die verzögert freisetzende Matrixformulierung nicht, wenn sie in einem Tablettenhärtetest („tablet hardness test") einer maximalen Kraft von ungefähr 196 Newton oder ungefähr 493 Newton unterworfen wird.
  • Vorzugsweise wird der Tablettenhärtetest, um die Bruchfestigkeit („breaking strength") der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen festzustellen, in einem Schleuniger-Gerät, wie oben beschrieben, durchgeführt. Zum Beispiel wird die Bruchfestigkeit unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts und unter Ausüben einer Maximalkraft von ungefähr 196 Newton oder unter Verwendung eines Schleuniger Modell 6D Geräts und Ausüben einer Maximalkraft von ungefähr 439 Newton bestimmt.
  • Es wurde auch beobachtet, dass Formulierungen der vorliegenden Erfindung lagerstabil sind, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, nachdem sie bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit („relativ humidity, RH") oder 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) mindestens einen Monat, bevorzugter mindestens 2 Monate, mindestens 3 Monate oder mindestens 6 Monate gelagert wurde, eine Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 1 Std. oder bei 1 und 2 Std., oder bei 1 und 4 Std., oder bei 1, 2 und 4 Std., oder bei 1, 4 und 12 Std., oder bei 1, 2, 4 und 8 Std., oder bei 1, 2, 4, 8 und 12 Std. Auflösung freigesetzt wurde, zu jedem Zeitpunkt nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 12%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 10%-Punkte, bevorzugter nicht mehr als ungefähr 8%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 6%-Punkte, am bevorzugtesten nicht mehr als ungefähr 5%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer Referenzformulierung vor der Lagerung abweicht. Vorzugsweise wird die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Abzählflaschen („count bottles") gelagert, wie zum Beispiel 100-er Abzählflaschen. Jegliche Kombination der vorher erwähnten Lagerzeiten, Auflösungszeitpunkte und Abweichungsgrenzen liegt innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäß einem weiteren Lagerungsstabilitätsaspekt enthält die verzögert freisetzende Matrixformulierung, nachdem sie mindestens 1 Monat, bevorzugter mindestens 2 Monate, mindestens 3 Monate oder mindestens 6 Monate bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) oder bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) gelagert wurde, eine Menge des mindestens einen Wirkstoffs in Gew.-% relativ zur Sollangabe („label claim") des Wirkstoffs für die verzögert freisetzende Matrixformulierung, die nicht mehr als ungefähr 10%-Punkte, vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 8%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 6%-Punkte, bevorzugter nicht mehr als ungefähr 5%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 4%-Punkte oder nicht mehr als ungefähr 3%-Punkte von der entsprechenden Menge des Wirkstoffs in Gew.-% relativ zu der Sollangabe des Wirkstoffs für die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Referenzformulierung vor der Lagerung abweicht. Vorzugsweise wird die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Abzählflaschen, wie z.B. 100-er Abzählflaschen, gelagert. Jegliche Kombination der vorher erwähnten Lagerungszeiten und Abweichungsgrenzen liegt innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Gemäß gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid.
  • Vorzugsweise wird die Menge des mindestens einen Wirkstoffs in Gew.-% im Verhältnis zur Sollangabe für die verzögert freisetzende Matrixformulierung durch Extrahieren des mindestens einen Wirkstoffs aus der verzögert freisetzenden Matrixformulierung und nachfolgende Analyse unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Bei gewissen Ausführungsformen, in denen der mindestens eine Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist, wird die Menge des Oxycodonhydrochlorids in Gew.-% im Verhältnis zur Sollangabe des Oxycodonhydrochlorids für die verzögert freisetzende Matrixformulierung vorzugsweise durch Extrahieren des Oxycodonhydrochlorids aus der verzögert freisetzenden Matrixformulierung mit einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid", SGF) unter konstantem magnetischem Rühren, bis die verzögert freisetzende Matrixformulierung komplett dispergiert ist, oder über Nacht, und nachfolgende Analyse unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, vorzugsweise Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie, bestimmt. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen, in denen die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form von Tabletten vorliegt, wird die Menge des Oxycodonhydrochlorids in Gew.-% im Verhältnis zur Sollangabe an Oxycodonhydrochlorid für die Tabletten vorzugsweise durch Extrahieren des Oxycodonhydrochlorids aus zwei Sätzen von jeweils 10 Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) unter konstantem magnetischen Rühren, bis die Tabletten komplett dispergiert sind, bestimmt, oder über Nacht, und nachfolgende Analyse unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, vorzugsweise Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie, bestimmt. Vorzugsweise sind die Untersuchungsergebnisse Mittelwerte aus zwei Messungen.
  • Bei gewissen Ausführungsformen ist die Erfindung auf eine feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform gerichtet, wobei die Dosierungsform eine Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 12,5 und 55 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 1 Std., zwischen 25 und 65 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 2 Std., zwischen 45 und 85 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 4 Std. und zwischen 55 und 95 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 6 Std., und wahlweise zwischen 75 und 100 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 8 Std. liegt. Vorzugsweise stellt die Dosierungsform eine Auflösungsrate bereit, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 15 und 45 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 1 Std., zwischen 30 und 60 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 2 Std., zwischen 50 und 80 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 4 Std. und zwischen 60 und 90 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 6 Std. und wahlweise zwischen 80 und 100 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 8 Std. liegt. Bevorzugter stellt die Dosierungsform eine Auflösungsrate bereit, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 17,5 und 35 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 1 Std., zwischen 35 und 55 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 2 Std., zwischen 55 und 75 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 4 Std. und zwischen 65 und 85 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 6 Std. und wahlweise zwischen 85 und 100 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 8 Std. liegt.
  • Bei gewissen derartigen Ausführungsformen ist der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid.
  • Derartige Dosierungsformen können durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • In den oben beschriebenen Ausführungsformen kann die Tablette durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung gebildet werden und dadurch ausgehärtet werden, dass die Tablette für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 min, mindestens ungefähr 5 min oder mindestens ungefähr 15 min einer Temperatur von mindestens ungefähr 60°C, mindestens ungefähr 62°C, mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C ausgesetzt wird.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung kann die oben beschriebene Tablette mit einer Polyethylenoxidpulverschicht überbeschichtet werden, indem eine Pulverschicht aus Polyethylenoxid, die den Kern umgibt, auf die gehärtete oder ungehärtete Tablette aufgebracht wird, und die Tablette mit der Pulverschicht wie oben beschrieben gehärtet wird. Eine derartige äußere Polyethylenoxidschicht bietet eine Verzögerung („lag time"), bevor die Freisetzung des Wirkstoffs beginnt und/oder eine langsamere Gesamtfreisetzungsrate.
  • Bei gewissen Ausführungsformen der Erfindung wird eine gestapelte zwei- oder mehrschichtige Tablette hergestellt, wobei mindestens eine der Schichten eine verzögert freisetzende Formulierung, wie oben beschrieben, umfasst, und mindestens eine der anderen Schichten eine schnell freisetzende Formulierung des Wirkstoffs umfasst, umfasst durch die verzögert freisetzende Formulierung oder einen zweiten unterschiedlichen Wirkstoff. Bei derartigen Ausführungsformen ist die Tablette eine zweischichtige Tablette mit einer verzögert freisetzenden Formulierungsschicht wie hier beschrieben und einer schnell freisetzenden Formulierungsschicht. Bei gewissen derartigen Ausführungsformen, insbesondere den zweischichtigen Tabletten, sind die Opioidanalgetika von der verzögert freisetzenden Schicht umfasst, und weitere nicht-opioide Analgetika werden durch die schnell freisetzende Schicht umfasst. Nicht-opioide Analgetika können nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe sein, aber auch nicht-opioide Analgetika wie z.B. Acetaminophen. Acetaminophen kann z.B. in Kombination mit Hydrocodon als Opioidanalgetikum verwendet werden. Derartige Tabletten können durch spezielle Tablettenkomprimierungstechniken hergestellt werden, die die Komprimierung von mindestens zwei Zusammensetzungen erlauben, um Tabletten mit mindestens zwei verschiedenen gestapelten Schichten zu bilden, die jede eine der mindestens zwei Zusammensetzungen umfasst. Zum Beispiel können derartige Tabletten in einer Tablettenpresse hergestellt werden, indem das Komprimierungswerkzeug mit der ersten Zusammensetzung gefüllt und die erste Zusammensetzung komprimiert wird, und nachfolgend auf die komprimierte erste Zusammensetzung die zweite Zusammensetzung gefüllt und nachfolgend die zwei Zusammensetzungen komprimiert werden, um die endgültige geschichtete Tablette zu bilden. Die schnell freisetzende Zusammensetzung kann jegliche Zusammensetzung sein, wie sie in der Fachwelt bekannt ist.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht das, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist, als matrixbildendes Material bei der Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioiden, um der festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion zu verleihen. Die Verwendung kann im Hinblick auf das beschriebene Verfahren oder die beschriebenen Formulierungen wie hier beschrieben erreicht werden oder auf jegliche andere Weise, die in der Fachwelt üblich ist.
  • Es wurde beobachtet, dass die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, umfassend ein Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, auf eine Dicke von zwischen ungefähr 15 und ungefähr 18% der nicht abgeflachten Dicke abgeflacht werden können, und dass die flache Tablette während der Auflösung teilweise oder im wesentlichen ihre anfängliche nicht abgeflachte Form wieder aufnimmt, wobei das Quellen, das während der Auflösung ebenfalls stattfindet, vernachlässigt wird, das heißt die Dicke der Tablette erhöht sich und der Durchmesser nimmt während der Auflösung beträchtlich ab. Ohne an irgend eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht ein Formgedächtnis und die Fähigkeit aufweist, nach der Deformation, zum Beispiel nach dem Abflachen, die anfängliche Form wieder herzustellen, in einer Umgebung, die die Wiederherstellung erlaubt, wie zum Beispiel einer wässrigen Umgebung, die in den Auflösungstests verwendet wird. Es wird angenommen, dass diese Fähigkeit zur Manipulationssicherheit („tamper resistance") beiträgt, insbesondere zur Widerstandsfähigkeit der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung gegenüber Alkohol.
  • Die Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung einer erfindungsgemäßen Dosierungsform für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines gewissen Zustands eines Patienten, der Behandlung benötigt, insbesondere von Schmerz.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine „zweimal-am-Tag" („twice-a-day”) feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady state") oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden einen mittleren tmax bei ungefähr 2 bis ungefähr 6 Std. oder bei ungefähr 2,5 bis ungefähr 5,5 Std. oder bei ungefähr 2,5 bis ungefähr 5 Std. bereitstellt. Die Dosierungsform kann Oxycodon oder ein Salz davon oder Hydromorphon oder ein Salz davon umfassen.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine „einmal-am-Tag" feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady state") oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden einen mittleren tmax bei ungefähr 3 bis ungefähr 10 Std. oder bei ungefähr 4 bis ungefähr 9 Std. oder bei ungefähr 5 bis ungefähr 8 Std. bereitstellt. Die Dosierungsform kann Oxycodon oder ein Salz davon oder Hydromorphon oder ein Salz davon umfassen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine „zweimal-am-Tag" feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, wobei die Dosierungsform Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 160 mg umfasst und wobei die nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady state") oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden eine mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Oxycodon bis zu ungefähr 240 ng/ml oder von ungefähr 6 ng/ml bis ungefähr 240 ng/ml bereitstellt.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, wobei die Dosierungsform Oxycodon oder ein Salz davon in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 40 mg umfasst und wobei die Dosierungsform nach der Verabreichung im stabilen Zustand („steady state") oder einer Einzeldosis an menschliche Probanden eine mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Oxycodon von ungefähr 6 ng/ml bis ungefähr 60 ng/ml bereitstellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die dem kommerziellen Produkt OxyContinTM bioäquivalent ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, die dem kommerziellen Produkt PalladoneTM, wie es 2005 in den Vereinigten Staaten verkauft wurde, bioäquivalent ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform bereitgestellt, wobei der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist und wobei eine Dosierungsform, umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid, wenn sie in einer vergleichenden klinischen Studie getestet wird, einer Referenztablette, umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid in einer Matrixformulierung umfassend:
    • a) Oxycodonhydrochlorid: 10.0 mg/Tablette
    • b) Lactose (sprühgetrocknet): 69.25 mg/Tablette
    • c) Povidone: 5.0 mg/Tablette
    • d) Eudragit® RS 30D (Feststoffes) 10.0 mg/Tablette
    • e) Triacetin® 2.0 mg/Tablette
    • l) Stearylalkohol 25.0 mg/Tablette
    • g) Talk 2.5 mg/Tablette
    • h) Magnesiumstearat 1,25 mg/Tablette;
    bioäquivalent ist, und wobei die Referenztablette durch die folgenden Schritte hergestellt wird:
    • 1. Eudragit® RS 30D und Triacetin® werden kombiniert, während sie durch ein 60er-Siebraster hindurch geführt werden, und werden ungefähr 5 min oder bis eine einheitliche Dispersion beobachtet wird, unter niedrigem Schub vermischt.
    • 2. Oxycodon-HCl, Laktose und Povidon werden in einer Flüssigbettgranulator-/Trockner (FBD)-Schale platziert und die Suspension auf das Pulver in dem Flüssigbett gesprüht.
    • 3. Nach dem Sprühen wird die Granulation, falls nötig, durch ein Nummer zwölf Raster hindurch geführt, um die Brocken zu reduzieren.
    • 4. Die trockene Granulation wird in einem Mischer platziert.
    • 5. In der Zwischenzeit wird die benötigte Menge Stearylalkohl bei einer Temperatur von ungefähr 70°C geschmolzen.
    • 6. Der geschmolzene Stearylalkohl wird unter Mischen in die Granulation eingeschlossen.
    • 7. Die gewachste Granulation wird in einen Flüssigbettgranulator-/-Trockner oder in Einsätze transferiert und sie darf auf Raumtemperatur oder darunter abkühlen.
    • 8. Die abgekühlte Granulation wird dann durch ein Nummer zwölf Raster hindurch geführt.
    • 9. Die gewachste Granulation wird in einem Mischer/Blender platziert und für ungefähr 3 min mit den benötigten Mengen Talk und Magnesiumstearat geölt.
    • 10. Das Granulat wird auf einer geeigneten Tablettierungsmaschine in 125 mg Tabletten komprimiert.
  • Pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel Cmax und tmax , AUCt, AUCinf, etc., die die Blutplasmakurve beschreiben, können in klinischen Versuchen erhalten werden, zunächst durch Einzeldosisverabreichung des Wirkstoffs, zum Beispiel von Oxycodon an eine Zahl von Testpersonen, wie zum Beispiel gesunde menschliche Probanden. Die Blutplasmawerte der einzelnen Testpersonen werden dann gemittelt, zum Beispiel wird ein mittlerer AUC, Cmax und tmax-Wert erhalten. Im Kontext der vorliegenden Erfindung beziehen sich pharmakokinetische Parameter wie zum Beispiel AUC, Cmax und tmax auf Mittelwerte. Weiterhin beziehen sich in-vivo Parameter wie zum Beispiel Werte für AUC, Cmax, tmax oder die analgetische Wirksamkeit im Kontext der vorliegenden Erfindung auf Parameter oder Werte, die nach der Verabreichung im stationären Zustand („steady state") oder einer Einzeldosis an menschliche Patienten erhalten wurden.
  • Der Cmax-Wert zeigt die maximale Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs an. Der tmax-Wert zeigt den Zeitpunkt an, an dem der Cmax-Wert erreicht wird. Mit anderen Worten ist tmax der Zeitpunkt der maximalen beobachteten Plasmakonzentration.
  • Der AUC-Wert („Area Under the Curve”, Fläche unter der Kurve) entspricht der Fläche der Konzentrationskurve. Der AUC-Wert ist proportional zu der Menge des Wirkstoffs, der insgesamt in den Blutkreislauf absorbiert wurde, und ist daher ein Maß für die Bioverfügbarkeit.
  • Der AUCt-Wert entspricht der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von der Zeit der Verabreichung bis zur letzten messbaren Plasmakonzentration und wird durch die lineare obere/logarithmische untere Trapezregel berechnet („linear up/log down trapezoidal rule").
  • AUCinf ist die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, extrapoliert auf unendlich, und wird unter Verwendung der Formel:
    Figure 00790001
    berechnet, wobei Ct die letzte messbare Plasmakonzentration und λZ die scheinbare terminale Phasenratenkonstante ist.
  • λZ ist die scheinbare terminale Phasenratenkonstante, wobei λZ die Größe der Steigung der linearen Regression der logarithmischen Konzentration gegen das Zeitprofil während der terminalen Phase ist.
  • t1/2Z ist die scheinbare terminale Plasmaphasenhalbwertszeit („apparent Plasma terminal Phase half-life") und wird gemeinhin als t1/2Z = (ln2)/λZ bestimmt.
  • Die Verzögerung tlag wird als der Zeitpunkt unmittelbar vor dem ersten messbaren Plasmakonzentrationswert geschätzt.
  • Der Begriff „gesunder" menschlicher Proband bezieht sich auf einen Mann oder eine Frau mit durchschnittlichen Werten, was Größe, Gewicht und physiologische Parameter anbetrifft, wie zum Beispiel Blutdruck etc. Gesunde menschliche Probanden werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gemäß Einschluß- und Ausschlusskriterien ausgewählt, die auf den Empfehlungen der „International Conference for Harmonization of Clinical Trials” (ICH) (Internationale Konferenz zur Harmonisierung von klinischen Versuchen) basieren und diesen entsprechen.
  • Somit umfassen die Einschlusskriterien Männer und Frauen im Alter zwischen 18 bis 50 Jahren, einschließlich, mit einem Körpergewicht zwischen 50 bis 100 kg (110 bis 220 Pfund) und einem Body Mass Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 34 (kg/m2), dass die Probanden gesund und frei von bedeutenden abnormalen Befunden sind, wie es durch die medizinische Vorgeschichte bestimmt wurde, eine ärztliche Untersuchung, Lebenszeichen, Elektrokardiogramm, dass Frauen im gebärfähigen Alter eine angemessene und verlässliche Methode der Verhütung benutzen müssen, wie zum Beispiel eine Barriere mit zusätzlichen spermiziden Schaum oder Gelee, eine Einheit in der Gebärmutter, hormonelle Verhütung (hormonelle Verhütungsmittel allein sind nicht akzeptiert), dass Frauen, die nach den Wechseljahren sind, ≥ 1 Jahr in den Wechseljahren gewesen sein müssen und Serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) angehoben haben, und dass die Probanden bereit sind, jegliche Nahrung, die während der Studie bereit gestellt wird, zu essen.
  • Ein weiteres Einschlusskriterium kann sein, dass die Probanden während der ganzen Studie von anstrengenden Betätigungen absehen und dass sie kein neues Betätigungsprogramm beginnen werden und auch nicht irgendeine besonders körperlich anstrengende Betätigung ausüben.
  • Ausschlusskriterien umfassen, dass Frauen schwanger (positiver menschlicher beta Chorion-Gonadotropin-Test) sind oder stillen, jegliche Vorgeschichte von oder gegenwärtiger Drogenoder Alkoholmissbrauch für 5 Jahre, eine Vorgeschichte von oder gegenwärtige Bedingungen, die mit Medikamentenabsorption, -Verteilung, -Metabolismus oder -Ausscheidung interferieren, Verwendung einer opioidenthaltenden Medikation in den vergangenen dreißig (30) Tagen, Vorgeschichte bekannter Empfindlichkeit gegenüber Oxycodon, Naltrexon, oder verwandter Verbindungen, jegliche Vorgeschichte von häufiger Übelkeit oder von Erbrechen, unabhängig von der Ätiologie, jegliche Vorgeschichte von Krämpfen oder Kopftraumata mit gegenwärtigen Folgekrankheiten, Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie während der dreißig (30) Tage, vorangehend der anfänglichen Dosis in dieser Studie, jegliche erhebliche Krankheit während der dreißig (30) Tage vor der anfänglichen Dosis in dieser Studie, Verwendung jeglicher Medikation umfassend Thyroidhormon-Ersatztherapie (hormonelle Verhütung ist erlaubt), Vitamine, Kräuter, und/oder Mineralersatzstoffe während der sieben Tage vor der anfänglichen Dosis, Weigerung, sich von Essen 10 Std. vor und 4 Std. nach der Verabreichung oder 4 Std. nach der Verabreichung der Studien-Medikamente fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung total fern zu halten, Konsum von alkoholischen Getränken innerhalb von achtundvierzig (48) Std. vor der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) oder irgendwann folgend auf die Verabreichung des Studienmedikaments, Vorgeschichte von Rauchen oder Verwendung von Nikotinprodukten innerhalb von 45 Tagen von der Verabreichung des Studienmedikaments oder ein positiver Urin-Kotinintest, Blut oder Blutprodukte, die innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikamente gespendet wurden oder irgendwann während der Studie, außer wie es durch das klinische Studienprotokoll erfordert wurde, positive Ergebnisse auf den Urin Medikamententest, Alkoholtest bei jedem Check-in bei jeder Zeitspanne, und Hepatitis B Oberflächenantigen (HbsAg), Hepatitis B Oberflächenantikörper HbsAb (wenn nicht immunisiert), Hepatitis C Antikörper (anti-HCV), positiver Naloxon HCl-Proben-Test („Naloxone HCl challenge test"), Vorhandensein von Gilbert's Syndrom oder jeglicher anderen hepatobiliaren Abnormalitäten, und dass der Untersucher glaubt, dass der Proband aus anderen Gründen, die oben nicht angegeben sind, nicht geeignet ist.
  • Probanden, die alle der Einschlusskriterien und keine der Ausschlusskriterien erfüllen, werden in der Studie randomisiert.
  • Die registrierte Population ist die Gruppe der Probanden, die eine Einverständniserklärung abgeben.
  • Die randomisierte Sicherheitspopulation ist die Gruppe der Probanden, die randomisiert werden, die das Studienmedikament erhalten, und die mindestens eine Sicherheitsauswertung nach der Dosis („post dose safety assessment") erhalten.
  • Die volle Analysenpopulation für die PK-Meßdaten („PK metrics") ist die Gruppe der Probanden die randomisiert werden, das Studienmedikament erhalten, und mindestens einen gültigen PK-Meßwert erhalten. Probanden, die innerhalb von 12 Std. nach der Dosierung Erbrechen erfahren, könnten, basierend auf einer visuellen Inspektion der PK-Profile vor dem Abschluß der Datenbasen, eingeschlossen werden. Probanden und Profile/Meßwerte die aus dem Analysensatz ausgeschlossen werden, werden in dem statistischen Analysenplan („Statistical Analysis Plan") dokumentiert.
  • Für den Naloxon HCl-Probentest („Naloxon HCl challenge test") werden vor dem Naloxon HCl-Probentest Lebenszeichen und Pulsoximetrie (SPO2) bestimmt. Die Naloxon HCl-Probe kann intravenös oder subkutan verabreicht werden. Für die intravenöse Route sollte die Nadel oder Kanüle während der Verabreichung in dem Arm verbleiben. 0,2 mg Naloxon HCl (0,5 ml) werden durch intravenöse Injektion verabreicht. Der Proband wird 30 Sekunden für Anzeichen von Entzugserscheinungen („withdrawal signs") oder Symptome beobachtet. Dann werden 0,6 mg Naloxon HCl (1,5 ml) durch intravenöse Injektion verabreicht. Der Proband wird 20 min auf Zeichen und Symptome von Entzug beobachtet. Für die subkutane Route werden 0,8 mg Naloxon HCl (2,0 ml) verabreicht und der Proband wird 20 min auf Zeichen und Symptome von Entzug beobachtet. Folgend auf die 20-minutige Beobachtung werden Lebenszeichen und SPO2 nach dem Naloxon HCl-Probentest bestimmt.
  • Lebenszeichen umfassen systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Pulsfrequenz, Atemfrequenz, und orale Temperatur.
  • Für die „wie fühlen Sie sich?" – Nachfrage werden die Probanden bei jeder Lebenszeichen-Messung eine „wie fühlen Sie sich?" Frage gefragt, die nicht leitend ist, wie zum Beispiel „gibt es irgendwelche Veränderungen in Ihrem Gesundheitszustand seit der Untersuchung/seit Sie zum letzten Mal gefragt wurden?". Die Antwort des Probanden wird ausgewertet, um zu bestimmen, ob ein negatives Ereignis berichtet werden muß. Die Probanden werden auch ermuntert, freiwillig negative Ereignisse, die zu irgendeiner Zeit während der Studie auftreten, zu berichten.
  • Jeder Proband, der eine genährte Behandlung erhält, konsumiert eine Standard-Hochfett-Malzeit gemäß den „Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies" (US Department of Health and Human Services, Food an Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, December 2002. Die Mahlzeit wird 30 min vor der Dosierung bereitgestellt und über eine 25 min Zeitspanne bei einer konstanten Geschwindigkeit gegessen, so dass er 5 min vor der Dosierung fertig ist.
  • Die klinischen Laboruntersuchungen, die im Laufe der klinischen Studien durchgeführt werden, umfassen Biochemie (nüchtern für mindestens 10 Std.), Hämatologie, Serologie, Urinanalyse, Untersuchung auf Missbrauchs-Medikamente und weitere Tests.
  • Die Biochemieuntersuchungen (nüchtern mindestens 10 Std.) umfassen die Bestimmungen von Albumin, alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotranferase (Alanine Transaminase, ALT), Aspartat Aminotransferase (Aspartate Transaminase, AST), Calcium, Chlorid, Kreatinin, Glukose, anorganische Phosphate, Kalium, Natrium, Gesamtbilirubin, Gesamtprotein, Harnstoff, Laktat Dehydrogenase (LDH), direktes Bilirubin und CO2.
  • Die Hämatologie-Untersuchungen umfassen die Bestimmung des Hämatokrit, Hämoglobin, Blutplättchenzählung, Zählung der roten Blutkörperchen, Zählung der weissen Blutkörperchen, Differenzial der weissen Blutkörperchen (% und absolut): Basophile, Eosinophile, Lymphozyten, Monozyten und Neutrophile.
  • Die Serologie-Untersuchungen umfassen die Bestimmung des Hepatitis B Oberflächenantigens (HbsAg), Hepatitis B Oberflächenantikörpers (HbsAb) und Hepatitis C Antikörpers (Anti-HCV).
  • Die Urinanalyse-Untersuchungen umfassen die Bestimmung der Farbe, des äußeren Erscheinungsbilds, pH, Glukose, Ketone, Urobilinogen, Nitrit, verstecktes Blut, Protein, Leukozytenesterase, mikroskopische und makroskopische Untersuchung, spezifische Schwere.
  • Die Untersuchung auf Missbrauchs-Medikamente umfasst eine Urinuntersuchung im Hinblick auf Opiate, Amphetamine, Cannabinoide, Benzodiazepine, Kokain, Cotinin, Barbiturate, Phencyclidin, Methadon und Propoxyphen und Alkoholtests, wie zum Beispiel Blutalkohol und Atemröhrchentest.
  • Weitere Tests nur für Frauen umfassen Serum-Schwangerschaftstest, Urin-Schwangerschaftstest und Test auf Serumfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) (nur für Frauen, die selbst berichten, dass sie nach den Wechseljahren seien).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mit Bezug auf die begleitenden Beispiele vollständiger beschrieben. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die folgende Beschreibung nur illustrierend ist und in keiner Weise als eine Einschränkung der Erfindung verstanden werden soll.
  • Beispiel 1
  • In Beispiel 1 wurde eine 200 mg Tablette umfassend 10 mg Oxycodon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht in Kombination mit Hydroxypropylcellulose hergestellt. Zusammensetzung:
    Bestandteile mg/Einheit %
    Oxycodon HCl 10 5
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 160 80
    Hydroxypropylcellulose (KlucelTM HXF) 30 15
    Gesamt 200 100
  • Herstellungsverfahren:
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Oxycodon-HCl, Polyethylenoxid und Hydroxypropylcellulose wurden trocken in einem Niedrig/Hochschub-Black & Decker Handy Chopper Doppelblattmischer mit einer Kapazität von 1,5 Schalen vermischt.
    • 2. Das Gemisch aus Schritt 1 wurde auf einer einstufigen („single station") Manesty Type F3 Tablettenpresse auf Zielgewicht komprimiert.
    • 3. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf eine Schale ausgebreitet und in einem Hotpack Model 435304 Ofen bei 70°C ungefähr 14,5 Std. platziert, um die Tabletten zu härten.
  • Der in-vitro Test, umfassend die Manipulationssicherheit (Hammer- und Bruchfestigkeits-Test) und Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion, wurde wie folgt durchgeführt.
  • Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Geräts 2 (Paddel, „paddle") bei 50 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid", SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Elmer UV/VIS Spektrometers Lambda 20, UV bei 230 nm getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1.1 dargestellt.
  • Es wurden ungehärtete Tabletten, gehärtete Tablette und Tabletten, mit denen herummanipuliert wurde, d.h. abgeflachte, gehärtete Tabletten, getestet. Die gehärteten Tabletten wurden mit einem Hammer durch 7 manuell durchgeführte Hammerschläge abgeflacht, um physische Manipulation auszuüben. Die Tablettendimensionen vor und nach dem Abflachen und die Auflösungsprofile wurden an getrennten Proben ausgewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1.1 dargestellt.
  • Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten Tabletten einem Test auf die Bruchfestigkeit unter Ausüben einer maximalen Kraft von 196 Newton unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1.1 dargestellt.
  • Zusätzlich wurden die gehärteten Tabletten in-vitro unter Verwendung von Ethanol/SGF-Medien bei Ethanolkonzentrationen von 0%, 20% und 40% getestet, um die Alkohol-Extrahierbarkeit auszuwerten. Das Testen wurden unter Verwendung eines USP-Geräts 2 (Paddel) bei 50 Upm in 500 ml Medien bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Elmer UV/VIS Spektrometers Lambda 20, UV bei 220 nm durchgeführt. Die Probenzeitpunkte umfassen 0,5 und 1 Std. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1.2 dargestellt. Tabelle 1.1
    Gehärtet
    Ungehärtet, ganz ganz Durch 7 Hammerschläge abgeflacht
    Tabletten Dimensionen Dicke (mm) 4.521 4.391 2.232
    Durchmesser (mm) - 7.561 10.272
    Bruchfestigkeit (N) - 196+3
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest - 7.331 -
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3 Tabletten pro Gefäß) 0.5 Std. 13 34 33
    1 Std. 18 46 45
    2 Std. 28 63 62
    4 Std. 43 81 83
    8 Std. 65 86 87
    17 Std. 85 86 87
    • 1 n = Mittelwert aus 3 Messungen 2 n = Mittelwert aus 5 Messungen
    • 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft v. 196 N ausgesetzt waren;
    • n = Mittelwert aus 3 Messungen.
    Tabelle 1.2
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 2 Tabletten pro Gefäß)
    Zeit 0% Ethanol Konzentration in SGF 20% Ethanol Konzentration in SGF 40% Ethanol Konzentration in SGF
    0.5 13 37 13 32 11 33
    1 22 50 21 46 22 43
  • Beispiel 2
  • In Beispiel 2 wurden 3 verschiedene 100 mg Tabletten umfassend 10 und 20 mg Oxycodon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht und wahlweise Hydroxypropylcellulose hergestellt. Zusammensetzung:
    Beispiel 2.1 Beispiel 2.2 Beispiel 2.3
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 10 20 10
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR301) 90 80 85
    Hydroxypropylcellulose (KlucelTM HXF) 0 0 5
    Gesamt 100 100 100
  • Herstellungsverfahren:
  • Die Herstellungsschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Oxycodon HCl, Polyethylenoxyd und Hydroxypropylcellulose wurden trocken in einem Niedrig/Hochschub-Black & Decker Handy Chopper Doppelblattmischer mit einer Kapazität von 1,5 Schalen vermischt.
    • 2. Das Gemisch aus Schritt 1 wurde auf einer einstufigen Manesty Type F3 Tablettenpresse auf Zielgewicht komprimiert.
    • 3. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf eine Schale ausgebreitet und in einem Hotpack Model 435304 Ofen bei 70-75°C ungefähr 6 bis 9 Std. platziert, um die Tabletten zu härten.
  • Das in-vitro Testen, umfassend das Testen auf die Manipulationssicherheit (Bankpresse und Test auf Bruchfestigkeit), wurde wie folgt durchgeführt.
  • Die gehärteten Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Geräts 2 (Paddel) bei 50 Upm in 500 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Elmer UV/VIS Spektrometers Lambda 20, UV bei 220 nm getestet. Es wurden gehärtete Tabletten und gehärtete abgeflachte Tabletten getestet. Die Tabletten wurden unter Anwendung von 2.500 psi mit einer Carver Style-Bankpresse abgeflacht, um physisches Manipulieren auszuüben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheitt wurden die gehärteten Tabletten einem Test auf die Bruchfestigkeit unter Ausüben einer maximalen Kraft von 196 Newton unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2
    Beispiel 2.1 Beispiel 2.2 Beispiel 2.3
    Ganz (n = 6) Abgeflacht durch Bankpresse Ganz (n = 2) Abgeflacht durch Bankpresse Ganz (n = 5) Abgeflacht durch Bankpresse
    Tabletten Dimensionen Dicke (mm) 3.36 0.58 3.14 0.84 3.48 0.49
    Durchmesser (mm) 6.48 12.80 6.58 13.44 6.46 12.86
    Dicke (%) - 17.3 - 26.8 - 14.0
    Bruchfestigkeit (N) 196+1 n/a 196+1 n/a 196+1 n/a
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 1) 0.5 Std. 34 46 42 50 40 56
    1 Std. 50 62 57 71 55 72
    2 Std. 72 78 78 91 77 89
    4 Std. 81 82 95 93 93 100
    8 Std. 82 82 95 93 94 100
    12 Std. 83 82 96 94 95 101
    • 1 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie einer Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden;
  • Beispiel 3
  • In Beispiel 3 wurde eine 200 mg Tablette, umfassend 10 mg Oxycodon HCl und Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, hergestellt. Zusammensetzung:
    Bestandteile mg/Einheit %
    Oxycodon HCl 10 5
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR 301) 188 94
    Magnesiumstearat 2 1
    Gesamt 200 100
  • Herstellungsverfahren:
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Oxycodon HCl, Polyethylenoxid und Magnesiumstearat wurden trocken in einem Niedrig/Hochschub-Black & Decker Handy Chopper Doppelblattmischer mit einer Kapazität von 1,5 Schalen vermischt.
    • 2. Das Gemisch aus Schritt 1 wurde auf einer einstufigen Manesty Type F3 Tablettenpresse auf Zielgewicht komprimiert.
    • 3. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf eine Schale platziert, die in einem Notpack Model 435304 Ofen bei 70°C 1 bis 14 Std. platziert war, um die Tabletten zu härten.
  • In-vitro Testen, umfassend Testen auf die Manipulationssicherheit (Test auf die Bruchfestigkeit), wurde wie folgt durchgeführt:
    Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Geräts 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Elmer UV/VIS Spektrometers Lambda 20 USP-Geräts, UV bei 220 nm getestet, nachdem sie für 2, 3, 4, 8 und 14 Std. gehärtet worden waren. Die Tablettendimensionen der ungehärteten und gehärteten Tabletten und Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten und ungehärteten Tabletten einem Test auf die Bruchfestigkeit unter Ausüben einer maximalen Kraft von 196 Newton unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    Ungehärtet2 Härtungszeit (Stunden)
    11 21 41 81 142
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 208 208 209 209 208 210
    Dicke (mm) 4.74 5.17 5.25 5.17 5.17 4.85
    Durchmesser (mm) 7.93 7.85 7.80 7.75 7.69 7.64
    Bruchfestigkeit (N) 176 196+3 196+3 196+3 196+3 196+3
    Auflösung (% freigesetzt (n = 2) 0.5 Std. Nicht Getestet Nicht Getestet 16 11 15 33
    1 Std. 23 18 23 50
    2 Std. 34 28 36 69
    4 Std. 54 45 58 87
    8 Std. 81 69 83 93
    12 Std. 96 83 92 94
    • 1 Tabletten Dimensionen n = 4
    • 2 Tabletten Dimensionen n = 10
    • 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden;
  • Beispiel 4
  • In Beispiel 4 werden 6 verschiedene 100 mg Tabletten (Beispiele 4.1 bis 4.6), umfassend 10 mg Oxycodon HCl, hergestellt, wobei die Menge und das Molekulargewicht der verwendeten Polyethylenoxide variiert werden. Zusammensetzung:
    4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 10 10 10 10 10 10
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR 301) 89.5 79.5 69.5 89.0 0 0
    Polyethylenoxid (MG; ungefähr 100,000; PolyoxTM N10) 0 10 20 0 0 0
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 2,000,000; PolyoxTMN-60K) 0 0 0 0 0 89.5
    Polyethylenoxid MG; ungefähr 7,000,000; PolyoxTM WSR 303) 0 0 0 0 89.5 0
    Butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0 0 0 0.5 0 0
    Magnesiumstearat 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
    Gesamt 100 100 100 100 100 100
    Mischungsgröße (g) 125 125 125 125 157.5 155.5
    Gesamte Chargengröße (g) (hergestellte Menge) 250 250 250 250 157.5 155.5
  • Die Verfahrensschritte um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Oxycodon HCl und Polyethylenoxid (und BHT, falls nötig) wurden 30 sec in einem Niedrig-/Hochschub-Black & Decker „Handy Chopper"-Doppelblattmischer trocken vermischt.
    • 2. Magnesiumstearat wurde zu dem Gemisch aus Schritt 1 zugegeben und zusätzliche 30 sec vermischt.
    • 3. Das Gemisch aus Schritt 2 wurde auf einer einstufigen „Manesty Type F 3" Tablettenpresse unter Verwendung von standardmäßigen runden (0,2656 inch) konkaven Fertigungsmitteln auf Zielgewicht komprimiert.
    • 4. Die Tabletten aus Schritt 3 wurden bei 38 Upm in eine 15 inch Beschichtungspfanne (LCDS Vector Laborentwicklungsbeschichtungssystem, „Laboratory Development Coating System"), ausgerüstet mit einer Ablenkplatte („baffle") geladen. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde innerhalb der Beschichtungspfanne in der Nähe des Betts aus Tabletten platziert, um die Temperatur im Bett zu überwachen. Das Bett aus Tabletten wurde für ein Minimum von 30 min und ein Maximum von 2 Std. auf eine Temperatur von ungefähr 70° bis ungefähr 80°C aufgeheizt. (Die Temperatur kann für jedes Beispiel aus Tabellen 4.1 bis 4.6 abgeleitet werden). Das Bett aus Tabletten wurde dann abgekühlt und abgefährt.
  • Das in-vitro Testen, umfassend das Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeitstest und Hammertest), wurde wie folgt durchgeführt:
    Ungehärtete Tabletten und Tabletten, die bei 0,5, 1, 1,5 und 2 Std. gehärtet worden waren, wurden unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Perkin Elmer UV/VIS-Spektrometers Lambda 20, UV-Wellenlänge bei 220 nm in-vitro getestet. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse, die der entsprechenden Härtungszeit und -Temperatur entsprechen, sind in den Tabellen 4.1 bis 4.6 dargestellt.
  • Als weiteren Test auf die Manipulationssicherheit wurden die gehärteten und ungehärteten Tabletten einem Bruchfestigkeitstest ausgesetzt, wobei eine Maximalkraft von 196 N unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts ausgeübt wurde, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4.1 bis 4.6 bereitgestellt.
  • Zusätzlich wurden die Tabletten mit einem Hammer unter Anwendung von 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen abgeflacht, um eine physische Manipulation auszuüben (Hammertest). Tabelle 4.1
    Beispiel 4.1
    Ungehärtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden) (n = 5)
    0.5 1.0 1.5 2.0
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 108 109 108 107 107
    Dicke (mm) 3.64 3.93 3.94 3.90 3.83
    Durchmesser (mm) 6.74 6.62 6.57 6.55 6.52
    Bruchfestigkeit (N) 94 196+2 196+2 196+2 196+2
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) zerstampft1 5.15 5.38 5.23 5.44
    Härtungsver -fahren Tablettenbett Temp °C (Temperaturfühler innerhalb der Pfanne) 0 min 19.7
    10 min - 66.2 -
    20 min - 68.6 -
    30 min - 73.5 -
    40 min - 76.9 -
    60 min - 78.9
    90 min - 79.8 -
    120 min - 80.2
    n = 3 3 2 2 2
    Auflösung (% freigesetzt) 0.5 Std. 19 21 18 18 19
    1 Std. 30 32 30 29 31
    2 Std. 47 49 46 46 50
    4 Std. 71 76 70 69 75
    8 Std. 93 96 91 89 93
    12 Std. 99 99 96 93 96
    n = 1 1 1
    Nach Hammertest3 (10 manuell ausgeführte Schläge) Dicke (mm) k.A. 1.70 2.18 2.37 2.09
    2.31 2.06 2.26
    2.39 2.66 2.28
    • 1 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten
    • 2 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden
    • 3 10 Hammerschläge ausgeübt, Tabletten flachten ab, brachen jedoch nicht; Hämmern brachte einige Kantennehrungen bei
    Tabelle 4.2
    Beispiel 4.2
    Ungehärtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden )(n = 5)
    0.5 1.0 1.5 2.0
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 108 109 109 109 107
    Dicke (mm) 3.65 3.90 3.92 3.87 3.74
    Durchmesser (mm) 6.74 6.61 6.54 6.52 6.46
    Bruchfestigkeit (N) 93 196+3 196+3 196+3 196+3
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zerstampft2 5 . 40 5 . 37 5 . 36 5 . 61
    Entspannter Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.60 5.52 5.48 5.73
    Härtungs- verfahren Tablettenbett Temp° C (Temperaturfühler innerhalb der Pfanne) 0 min 20.2 -
    10 min - 71.6
    20 min - 74.9 -
    30 min - 76.1
    40 min - 79.8
    60 min - 80.2
    90 min - 76.4 -
    120 min - 77.5
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 20 20 - 29
    1 Std. - 30 31 - 44
    2 Std. - 47 47 - 66
    4 Std. - 70 70 - 90
    8 Std. - 89 91 - 95
    12 Std. - 92 94 - 94
    n = 1 1 1 1
    Nach Hammertest (10 manuell ausgefährte Hammerschläge) Dicke (mm) k.A. 1.98 2.00 1.80 1.62
    1.96 1.76 2.06 1.95
    1.99 1.79 1.98 1.53
    • 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten
    • 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden
    Tabelle 4.3
    Beispiel 4.3
    Ungehärtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden) (n = 5)
    0.5 1.0 1.5 2.0
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 108 107 108 108 107
    Dicke (mm) 3.63 3.85 3.82 3.78 3.72
    Durchmesser (mm) 6.74 6.61 6.55 6.48 6.46
    Bruchfestigkeit (N) 91 196+3 196+3 196+3 196+3
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zerstampft2 5.58 5.60 5.56 5.72
    Entspannter Durchmesser (mm) Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode 5.77 5.75 5.68 5.82
    Härtungsverfahren Tablettenbett Temp °C (Temperatur- fühler innerhalb der Pfanne) 0 min 20.3
    10 min - 71.0 -
    20 min - 74.1
    30 min - 75.9 -
    40 min - 76.5
    60 min - 77.8
    90 min - 76.0 -
    120 min - 80.2
    n = 3 3 2
    Auflösung (% freigesetzt) 0.5 Std. - 22 23 - 33
    1 Std. - 32 35 - 52
    2 Std. - 49 54 - 76
    4 Std. - 70 80 - 93
    8 Std. - 94 95 - 96
    12 Std. - 96 96 - 96
    n = 1 1 1 1
    Nach Hammertest (10 manuell ausgeführte Hammerschläge) Dicke (mm) k.A. 2.16 1.95 1.43 1.53
    1.96 1.85 1.67 1.66
    1.91 2.03 1.65 2.08
    • 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten
    • 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden
    Tabelle 4.4
    Beispiel 4.4
    Ungehärtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden) (n = 5)
    0.5 1.0 1.5 2.0
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 101 101 101 101 101
    Dicke (mm) 3.49 3.75 3.71 3.69 3.70
    Durchmesser (mm) 6.75 6.59 6.55 6.55 6.52
    Bruchfestigkeit (N) 81 196+3 196+3 196+3 196+3
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zerstampft2 5.39 5.39 5.39 5.47
    Entspannter Durchmesser (mm) Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.58 5.59 5.58 5.63
    Härtungsverfahren Tablettenbett Temp °C 0 min 37.3
    5 min - 67.0 -
    10 min - 71.8 -
    20 min - 74.6
    30 min - 76.2 -
    (Temperaturfühler 40 min - 77.0 -
    innerhalb der 60 min - 78.7 -
    Pfanne) 90 min - 80.3 -
    120 min - 79.3
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 17 16 -
    1 Std. - 26 25 -
    2 Std. - 41 40
    4 Std. - 63 59
    8 Std. - 79 75 -
    12 Std. - 82 80
    n = 1 1 1 1
    Nach Hammertest (10 manuell 2.11 2.42 2.14 2.18
    ausgeführte Hammerschläge) - 2.29 2.25 2.28 2.09
    Dicke (mm) 2.32 2.13 2.07 2.36
    • 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten.
    • 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden.
    Tabelle 4.5
    Beispiel 4.5
    Ungehärtet (n = 10) Härtungszeit (Stunden) (n = 5)
    0.5 1.0 1.5 2.0
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 108 108 107 107 107
    Dicke (mm) 3.61 3.87 3.84 3.84 3.84
    Durchmesser (mm) 6.74 6.69 6.63 6.61 6.59
    Bruchfestigkeit (N) 116 196+ 196+3 196+3 196+3
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) zerstampft2 5.49 5.59 5.51 5.54
    Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 5.67 5.76 5.67 5.68
    Hartungsverfahren Tablettenbett Temp °C (Temperaturfühler innerhalb der Pfanne) 0 min 19.8
    5 min - 56.8 -
    10 min - 70.0 -
    20 min - 74.6 -
    30 min - 76.2
    40 min - 77.0 -
    60 min - 78.2
    90 min - 80.2 -
    120 min - 80.3
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 21 20 -
    1 Std. - 33 32
    2 Std. - 51 51 -
    4 Std. - 75 76
    8 Std. - 96 96 -
    12 Std. - 100 100
    n = 1 1 1 1
    Nach Hammertest (10 manuell ausgeführte Schläge) Dicke (mm) - 2.19 2.31 2.36 2.45
    2.15 2.48 2.42 2.08
    2.10 2.28 2.19 2.28
    • 2 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten
    • 3 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden.
    Tabelle 4.6
    Beispiel 4.6
    Härtungszeit (n = 5)
    Unge- härtet (n = 6) 10 min 20 min 0.5 Std. 1.0 Std. 1.5 Std. 2.0 Std.
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 110 108 108 109 108 109 109
    Dicke (mm) 3.65 3.93 3.89 3.89 3.87 3.85 3.85
    Durchmesser (mm) 6.73 6.71 6.63 6.61 6.57 6.55 6.53
    Bruchfestigkeit (N) 128 196+2
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest (direkt nach dem Test gemessen) Zerstampft1 5.27 5.47 5.51 5.51 5.56 5.63
    Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungs Periode) - 5.48 5.60 5.67 5.66 5.69 5.76
    Härtungsverfahren Tablettenbett Temp °C (Temperatur- fühler inneralb der Pfanne) 0 min 30.8
    5 min - 70.5 -
    10 min - 79.5 - -
    20 min - - 79.9 - - - -
    30 min - 79.6
    40 min - - 80.0
    60 min - - 79.8 -
    90 min - - 80.2 -
    120 min - - 80.4
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 19 20 -
    1 Std. - 30 30
    2 Std. - 48 51
    4 Std. - 73 78
    8 Std. - 99 99 -
    12 Std. - 99 102
    n = 1 1 1 1 1 1
    Nach Hammertest 3 (10 manuell ausgeführte Schläge) Dicke (mm) - 1.46 2.18 2.45 2.23 2.38 2.42
    1.19 2.20 2.34 2.39 2.26 2.40
    1.24 2.18 2.03 2.52 2.50 2.16
    • 1 Während des Bruchfestigkeitstests zerstampfte und zerbröckelte Tabletten
    • 2 196+ bedeutet, dass die Tabletten nicht brachen, wenn sie der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden.
    • 3 Tabletten flachten ab, brachen jedoch nicht, Hämmern brachte einige Kantennehrungen bei.
  • Beispiel 5
  • In Beispiel 5 wurden drei weitere Tabletten, umfassend 10 Gew.-% Oxycodon-HCl, hergestellt. Zusammensetzungen:
    Beispiel 5.1 Beispiel 5.2 Beispiel 5.3
    Tablette mg/Einheit (%) mg/Einheit (%) mg/Einheit (%)
    Oxycodon HCl 12 (10) 20 (10) 12 (10)
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR 301) 106.8 (89) 178 (89) 82.8 (69)
    Polyethylenoxid (1MG; 100,000; ungefähr PolyoxTM N10) 0 0 24 (20)
    Magnesiumstearat 1.2 (1) 2.0 (1) 1.2 (1)
    Gesamt 120 200 120
    Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 100 100 100
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry weißes Filmbeschichtungskonzentrat, Formel Y-5-18024-A 3.6 (3) 6.0 (3) 3. (3)
  • Die Herstellungsschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Das Polyethylenoxid wurde durch einen Sweco Sichter („Sifter"), ausgerüstet mit einem 20er Maschenraster, in geeignete getrennte Behälter hindurchgeführt.
    • 2. Ein Gemco „V" Mischer (mit I-Stange) – 10 cu. Fuß wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Polyethylenoxid N10 (nur Beispiel 5.3) verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min (Beispiel 5.1) oder 20 min (Beispiel 5.2) und 15 min (Beispiel 5.3) vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 4. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V" Mischer gegeben.
    • 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 6. Die Mischung des Schrittes 5 wurde in saubere, gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 7. Die Mischung des Schrittes 5 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 135.000 tph-Geschwindigkeit unter Verwendung von 9/32 standardmäßigen runden konkaven (ebenen) Fertigungsmitteln auf Zielgewicht komprimiert.
    • 8. Die Tabletten des Schrittes 7 wurden bei 7 Upm bei einer Pfannenbeladung von 98,6 kg (Beispiel 5.1), 92,2 kg (Beispiel 5.2) und 96,9 kg (Beispiel 5.3) in eine 48-inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur geheizt, um ungefähr 80°C (Beispiel 5.2 und 5.3) und 75°C (Beispiel 5.1) Einlasstemperatur zu erreichen, und bei der Zieleinlasstemperatur 1 Std. gehärtet.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 7 bis 10 Upm beibehalten und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur gekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Bett-Temperatur 30 bis 34°C erreicht.
    • 10. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um eine Einlasstemperatur von 55°C zu erreichen. Die Filmbeschichtung wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis ein Ziel-Gewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
    • 11. Nachdem das Beschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm eingestellt und die Auslasstemperatur auf 27°C eingestellt, der Luftdurchfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
    • 12. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend das Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeit und Hammertest) und Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion, wurden wie folgt durchgeführt:
    Tabletten, die für 0,5 Std. gehärtet wurden und Tabletten, die für 1 Std. gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Agilent UV/VIS Spectrometers Model HP8453, UV Wellenlänge bei 220 nm getestet. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse, die der entsprechenden Härtungszeit und -Temperatur entsprechen, sind in den Tabellen 5.1 bis 5.3 dargestellt.
  • Die Tabletten, die für eine Stunde gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung von Ethanol/SGF-Medien bei einer Konzentration von 40% Ethanol getestet, um die Extrahierbarkeit mit Ethanol auszuwerten. Das Testen wurde unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Agilent UV/VIS Spectrometers Model HP8453, UV Wellenlänge bei 230 nm getestet. Die Tablettenauflösungsergebnisse sind in Tabelle 5.3 dargestellt.
  • Als weiterer Test auf die Manipulationssicherheit wurden die ungehärteten Tabletten und gehärteten Tabletten einem Bruchfestigkeitstest unter Ausübung einer Maximalkraft von 439 Newton unterworfen, wobei ein Schleuniger Model 6D Apparat verwendet wurde, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5.1 bis 5.3 dargestellt.
  • Zusätzlich wurden die Tabletten mit einem Hammer unter Ausübung von 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen abgeflacht, um physisches Manipulieren auszuüben (Hammertest). Tabelle 5.1
    Beispiel 5.1
    Ungehärtet 30 min gehärtet (n = 10) 1 hr gehärtet/beschichtet (n = 10)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 119.71 120 122
    Dicke (mm) 3.632 3.91 3.88
    Durchmesser (mm) - 7.03 7.02
    Bruchfestigkeit (N) 543 4394 4384
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest - 4.18 4.26
    Härtungsverfahren Einlass-Temp °C 10 min - 75.8 75.8
    20 min - 75.1 75.1
    30 min - 76.0 76.0
    40 min - 74.5
    50 min - 73.5
    60 min - 75.6
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 19 19
    1 Std. - 31 33
    2 Std. - 47 50
    4 Std. - 71 76
    8 Std. - 93 97
    12 Std. - 99 102
    Hammertest (10 manuell ausgeführte Schläge) Gemessene Tablettendicke (mm) vor und nach Test (n = 3) - Vor Nach Vor Nach
    3.90 1.77 3.87 2.09
    • 1 14 Proben im Verfahren genommen (40 Tabletten für jede Probe) und Durchschnittswert für jede Probe gebildet. Dargestellter Wert ist Durchschnitt des Durchschnitts.
    • 2 n = 39
    • 3 n = 130
    • 4 n = 10; Die Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 438N / 439 N ausgesetzt wurden.
    Tabelle 5.2
    Beispiel 5.2
    Ungehärtet 30 min Gehärtet (n = 10) 1 Std. Gehärtet/Beschichtet
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 200.41 201 206
    Dicke (mm) 5.502 5.92 5.86
    Durchmesser (mm) - 7.03 7.01
    Bruchfestigkeit (N) 853 4394 4394
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeit - 5.52 5.72
    Härtungs- verfahren Einlass- Temp °C 10 min - 79.7 79.7
    20 min - 80.3 80.3
    30 min - 79.3 79.3
    40 min - 79.5
    50 min - 80.9
    60 min - 81.0
    Auflösung (% freigesetzt (n = 3) 0.5 Std. - 14 15
    1 Std. - 23 24
    2 Std. - 36 38
    4 Std. - 57 60
    8 Std. - 83 85
    12 Std. - 94 95
    Hammertest (10 manuell ausgeführte Hammerschläge) Tablettendicke (mm) gemessen vor und nach dem Test (n = 3) - Vor Nach Vor Nach
    5.92 2.97 5.91 2.84
    • 1 9 Proben im Verfahren genommen (40 Tabletten für jede Probe) und Durchschnittswert jeder Probe gebildet. Dargestellter Wert ist Durchschnitt des Durchschnitts
    • 2 = 27
    • 3 n = 90
    • 4 n = 10; Die Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 438N/439 N ausgesetzt wurden.
    Tabelle 5.3
    Beispiel 5.3
    Ungehärtet 30 min Gehärtet (n = 10) 1 Std. Gehärtet/Beschichtet (n =10)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 120.51 122 125
    Dicke (mm) 3.642 3.85 3.77
    Durchmesser (mm) - 7.03 7.01
    Bruchfestigkeit (N) 563 4384 4394
    Durchmesser (mm) Nach Bruchfestigkeitstest - 3.96 4.28
    Härtungs- verfahren Einlass Temp°C 10 min - 80.0 80.0
    20 min - 82.3 82.3
    30 min - 78.9 78.9
    40 min - 79.5
    50 min - 79.5
    60 min - 80.7
    SGF SGF 40% EtO H
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 3) 0.5 Std. - 20 23 21
    1 Std. - 31 37 31
    2 Std. - 50 58 50
    4 Std. - 76 86 76
    8 Std. - 95 100 99
    12 Std. - 98 100 104
    Hammertest (10 Manuell ausgeführte Schläge) Tablettendicke gemessen vor und nach dem Test (mm) (n = 3) - Vor Nach Vor Nach
    3.81 1.63 3.79 1.62
    • 1 12 Proben im Verfahren genommen (40 Tabletten für jede Probe) und Durchschnittswert jeder Probe gebildet. Dargestellter Wert ist Durchschnitt des Durchschnitts.
    • 2 n = 33
    • 3 n = 130
    • 4 n = 10; Die Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 438N/439N ausgesetzt wurden.
  • Beispiel 6
  • In Beispiel 6 wurden Tabletten umfassend Naltrexon-HCl hergestellt. Zusammensetzung:
    Tablette mg/Einheit
    Naltrexon HCl 10
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000 PolyoxTM WSR 301) 89.0
    Magnesiumstearat 1.0
    Gesamt 100
    Gesamte Chargengröße (kg) (Hergestellte Menge) 20
    Beschichtung mg/Einheit
    Basisbeschichtung Opadry Red Filmbeschichtungskonzentrat Formel Y-5-1-15139 3.0
    Spezialeffektüberbeschichtung Opadry FX-Silver Formel 62W28547 3.0
  • Die Tabletten wurden wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei ein Gemco „V" Mischer (mit I Stab) – 2 ft3, eine achtstufige rotierende Tablettenpresse bei einer Geschwindigkeit von 24.000 tph mit einem 9/32 standardmäßigen runden, konkaven (geprägten oberen/flachen unteren) Werkzeug und einem 24 inch Compu-Lab Beschichter verwendet wurde. Die Mischungszeit in Schritt 2 betrug 8 min, die Pfannenbeladung betrug 9,2 kg und die Beschichtungszeit 2 Std.
  • Beispiel 7
  • Drei weitere Beispiele umfassend jeweils 10 mg Oxycodonhydrochlorid wurden hergestellt und getestet. Zusammensetzung:
    Beispiel 7.1 Beispiel 7.2 Beispiel 7.3
    Tablette mg/Einheit (%) mg/Einheit (%) mg/Einheit (%)
    Oxycodon HCl 10 (5) 10 (6.67) 10 (10)
    Polyethyleneoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR 301) 188 (94) 138.5 (92.3) 69 (69)
    Polyethyleneoxid (MG; ungefähr 100,000; PolyoxTM N10) 0 0 20 (20)
    Magnesiumstearat 2 (1) 1.5 (1) 1 (1)
    Gesamt 200 150 100
    Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 100 100 100
    Filmbeschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry weißes Filmbeschichtungskonzentrat Formel Y-5-18024-A 6 4.5 3
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Das Magnesiumstearat wurde durch einen Sweco Sichter („Sifter"), ausgerüstet mit einem 20er Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit einem I-Stab) – 10 ft3 wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Polyethylenoxid N10 (nur Beispiel 7.3) Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei der I-Stab an war.
    • 4. Das Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen
    • 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 3 min vermischt, wobei der I-Stab aus war.
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde in saubere, gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 7. Die Mischung aus Schritt 5 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei einer Geschwindigkeit von 135.000 tph unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden, konkaven (ebenen) Werkzeugs (Beispiel 7.1 und 7.2) und unter Verwendung eines % inch standardmäßigen runden, konkaven (ebenen) Werkzeugs (Beispiels 7.3) auf Zielgewicht komprimiert.
    • 8. Die Tabletten aus Schritt 7 wurden bei einer Beladung von 97,388 kg (Beispiel 7.1), 91, 051 kg (Beispiel 7.2) und 89,527 kg (Beispiel 7.3) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Einlasstemperatur von ungefähr 75°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 1 Std. (Beispiel 7.1 und 7.2) und 30 min (Beispiel 7.3) gehärtet.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 6 bis 8 Upm beibehalten und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur abgekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Auslasstemperatur 30 bis 34°C erreicht.
    • 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Die Filmbeschichtung wurde gestartet, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis ein Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
    • 12. Nachdem das Beschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm und die Auslasstemperatur auf 27°C eingestellt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeit, Hammertest und abgeflachte Tabletten) und Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion, ebenso wie Stabilitätstests, wurde wie folgt durchgeführt:
    Gehärtete, beschichtete Tabletten (ganze und abgeflachte) wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden mit Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (high performance liquid chromatography, HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 150 mm, 3 μm Säule analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion verwendet wurde. Die Probenzeitpunkte umfassen 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 und 2,0 Std. Zusätzliche Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 4,0 und 12 Std.
  • Gehärtete beschichtete Tabletten (ganze und abgeflachte) wurden in-vitro unter Verwendung von Ethanol/SGF-Medien bei Konzentrationen von 0% und 40% getestet, um die alkoholische Extrahierbarkeit zu bewerten. Das Testen wurde unter Verwendung eines USP-Apparats (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C durchgeführt. Die Proben wurden mit Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC 18 3,0 × 150 mm, 3 μm Säule analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion verwendet wurde. Die Probenzeitpunkte umfassen 0,5, 0,75, 1,0, 1,5 und 2,0 Std.
  • Die gehärteten Tabletten wurden einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, indem eine Maximalkraft von 439 Newton ausgeübt wurde, wobei ein Schleuniger Modell 6D Apparat verwendet wurde, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die gehärteten Tabletten wurden einer hohen Menge an Druck ausgesetzt, indem eine manuelle „Carver" Bankpresse (hydraulische Einheit, Model Nr. 3912) verwendet wurde, um durch Abflachen der Tabletten physisches Manipulieren auszuüben.
  • Die gehärteten Tabletten wurden durch die manuelle Anwendung von 10 Hammerschlägen einem weiteren Bruchfestigkeitstest unterzogen, um physisches Manipulieren auszuüben.
  • Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten wie oben beschrieben in-vitro getestet wurden. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung, die Probenzeitpunkte betreffend den Auflösungstest umfassen 1,0, 4,0 und 12,0 Std.
  • Die gehärteten beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedinungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Untersuchungstest („assay test") unterworfen wurden, um den Gehalt an Oxycodon-HCl in den Tablettenproben, in % relativ zu der Sollstärke („label claim"), zu bestimmen. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung. Bei dem Untersuchungstest („assay test") wurde Oxycodon-HCl über Nacht oder bis alle Tabletten vollständig dispergiert waren, aus zwei Sätzen von jeweils zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischen Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 280 nm verwendet wurde.
  • Die gehärteten beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Oxycodon-N-Oxid (ONO)-Test unterzogen wurden, um den Gehalt des Abbauprodukts Oxycodon-N-Oxid in % relativ zu der Sollstärke des Oxycodon-HCl's zu bestimmen. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung. In dem ONO-Test wurden Oxycodonhydrochlorid und seine Abbauprodukte über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, aus einem Satz von zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 206 nm verwendet wurde.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 7.1 bis 7.3 dargestellt. Tabelle 7.1.1
    Beispiel 7.1
    Ganz (n = 10) Abgeflacht (n = 3) (15,000 lbs ausgeübt)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 205 207 204
    Dicke (mm) 5.95 1.011 0.961
    % Dicke 17.0 16.1
    Durchmesser (mm) 7.02 17.132 17.352
    Bruchfestigkeit (N) ≥ 4383
    Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeit 5.84
    Hammertest vor und nach dem Tablettendicke gemessen (mm) Vor Nach
    6.04 2.96
    5.95 3.10
    6.03 3.32
    Ganz Ganz Abgetflacht Abgeflacht
    SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH
    0.5 Std. 11 9 17 13
    Auflösung 0.75 Std. 15 12 23 18
    freigesetzt) 1.0 Std. 20 16 28 21
    (n = 3) 1.5 Std. 27 21 36 29
    2.0 Std. 34 27 44 35
    Ganz
    0.5 Std. -
    Auflösung 1 Std. 22
    (% 2 Std.
    freigesetzt) 4 Std. 57
    (n = 6) 8 Std. -
    12 Std. 97
    • 1 3 Messungen pro Tablette
    • 2 2 Messungen pro Tablette
    • 3 Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt
    Tabelle 7.1.2
    Stabilitätstests Beispiel 7.1
    Lagerbedingungen (°C/% RH) und Lagerzeit
    Anfangs 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60 3 Mo 40/75
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 22 21 21 20 21
    4 Std. 57 57 58 56 58
    12 Std. 97 98 98 97 97
    Untersuchungstest (% Oxycodon HCl)2 Untersuchung 1 96.6 96.2 97.3 97.1 95.0
    Untersuchung 2 95.3 97.2 95.7 98.7 96.0
    Durchschnitt 96.0 96.7 96.5 97.9 95.5
    ONO-Test (% Oxycodon N-Oxid)2 0.02 0.06 0.06 0.04 0.05
    • 1 [Mo = Monat(e)]; 2 Relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl.
    Tabelle 7.2.1
    Beispiel 7.2
    Ganz (n = 10) Abgeflacht (n = 3) (20,000 lbs ausgeübt)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 154 154 153
    Dicke (mm) 4.68 0.751 0.771
    % Dicke 16.0 16.5
    Durchmesser (mm) 7.02 17.14 2 16.90 2
    Bruchfestigkeit (N) 4383
    Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeit 4.93
    Hammertest Tablettendicke vor und nach gemessen (mm) Vor Nach
    4.73 2.65
    4.64 2.95
    4.67 2.60
    Ganz Ganz Abgeflacht Abgeflacht
    SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH
    0.5 Std. 14 10 21 15
    Auflösung 0.75 Std. 19 14 27 20
    (% freigesetzt) 1.0 Std. 24 17 33 26
    (n = 3) 1.5 Std. 33 23 44 36
    2.0 Std. 40 29 53 43
    Ganz
    0.5 Std. -
    Auflösung 1 Std. 26
    (% 2 Std.
    freigesetzt) 4 Std. 67
    (n = 6) 8 Std. -
    12 Std. 98
    • 1 3 Messungen pro Tablette, 2 2 Messungen pro Tablette
    • 3 Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt
    Tabelle 7.2.2
    Stabilitätstests Beispiel 7.2
    Lagerbedingungen (°C/% RH) und Lagerzeit1
    Anfangs 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60 3 Mo 40/75 6 Mo 25/60 6 Mo 40/75
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 26 24 22 23 24 25 25
    4 Std. 67 66 61 65 64 64 69
    12 Std. 98 101 97 98 99 99 97
    Untersuchungstest (% Oxycodon HCl)2 Untersuchung 1 97.1 97.7 96.4 98.4 97.3 96.3 94.1
    Untersuchung 2 96.6 96.6 96.2 98.0 96.9 96.3 94.2
    Durchschnitt 96.9 97.1 96.3 98.2 97.1 96.3 94.2
    ONO-Test (% Oxycodon N-Oxid)2 0.02 0.08 0.04 0.03 0.04 0.06 0.26
    • 1 [Mo = Monat(e)]; 2 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl.
    Tabelle 7.3.1
    Beispiel 7.3
    Ganz (n = 10) Abgeflacht (n = 3) (15,000 lbs ausgeübt)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 103 102 104
    Dicke (mm) 3.92 0.611 (15.6) 0.661 (16.8)
    Durchmesser (mm) 6.25 15.362 15.242
    Bruchfestigkeit (N) 4393
    Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeit 3.80
    Hammertest Tablettendicke vor und nach gemessen (mm) Vor Nach
    3.90 1.66
    3.89 1.97
    3.91 1.56
    Ganz Ganz Abgeflacht Abgeflacht
    SGF 40% EtOH SGF 40% EtOH
    Auflösung (% freigeset (n = 3) 0.5 Std. 19 15 26 19
    0.75 Std. 25 20 34 25
    1.0 Std. 30 25 40 31
    1.5 Std. 41 33 51 41
    2.0 Std. 50 41 60 50
    Ganz
    Auflösung freigesetzt) (n = 6) 0.5 Std.
    1 Std. 32
    2 Std.
    4 Std. 83
    8 Std. -
    12 Std. 101
    • 1 3 Messungen pro Tablette
    • 2 2 Messungen pro Tablette
    • 3 Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt.
  • Tabelle 7.3.2
    Stabilitätstests Beispiel 7.3
    Lagerbedingungen (°C/% RH) und Lagerzeit
    Anfangs 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 32 29 30 31
    4 Std. 83 76 77 78
    12 Std. 101 103 102 103
    Untersuchung (% Oxycodon HCl)2 Untersuchung 1 99.4 99.4 97.3 101.0
    Untersuchung 2 98.8 98.9 100.0 101.0
    Durchschnitt 99.1 99.1 98.6 101.0
    ONO-Test (% Oxycodon N- Oxid)2 0.05 0.01 0.01 0.02
    • 1 [Mo = Monat(e)]; 2 Relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
  • Beispiel 8
  • Zwei weitere 160 mg Oxycodonhydrochlorid Tabletten (Beispiele 8.1 und 8.2) wurden hergestellt. Zusammensetzung:
    Beispiel 8.1 Beispiel 8.2
    Bestandteile mg/Einheit % mg/Einheit %
    Oxycodonhydrochlorid 160 25 160 25
    Polyethylenoxid (hohes MG, Grad 301) 476.8 74.5 284.8 44.5
    Polyethylenoxid (niedriges MG, Grad N10) 0 0 192 30
    Magnesiumstearat 3.2 0.5 3.2 0.5
    Gesamt 640 100 640 100
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Oxycodon HCl und Polyethylenoxid wurden in einem Niedrig-/Hochschub-Black & Decker Handychopper-Doppelblattmischer mit einer 1,5 Schalen-Kapazität 30 sec. vermischt.
    • 2. Magnesiumstearat wurde zugefügt und mit dem Gemisch aus Schritt 1 zusätzliche 30 sec. vermischt.
    • 3. Das Gemisch aus Schritt 2 wurde auf einer einstufigen Manesty Type F3 Tablettenpresse unter Verwendung eines kapselförmigen Werkzeugs (7,937 × 14.290 mm) auf Zielgewicht komprimiert.
    • 4. Die Tabletten aus Schritt 2 wurden auf einem Einsatz, der in einem Notpack-Model 435304 Ofen platziert war bei 73°C, für 3 Std. platziert, um die Tabletten zu härten.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Testen auf die Manipulationssicherheit (Bruchfestigkeitstest), wurde wie folgt durchgeführt:
    Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Agilent UV/VIS-Spektrometers Model HP8453, UV-Wellenlänge bei 280 nm, getestet, nachdem sie 3 Std. einer Härtung ausgesetzt waren. Die Tablettendimensionen der ungehärteten und gehärteten Tabletten und Auflösungsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
  • Als weiteren Test der Manipulationssicherheit wurden die gehärteten und ungehärteten Tabeletten einem Bruchfestigkeitstest unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Geräts unter Ausübung einer Maximalkraft von 196 Newton unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit auf Zerbrechen auszuwerten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
  • Zusätzlich wurden die Tabletten mit einem Hammer unter Ausübung von 10 manuell durchgeführten Hammerschlägen abgeflacht, um physische Manipulation auszuüben (Hammertest). Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
    Beispiel 8.1 Beispiel 8.2
    Ungehärtet (n = 12) 3 Std. gehärtet (n = 5) Ungehärtet (n = 12) 3 Std. gehärtet (n = 10)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 648 648 643 643
    Dicke (mm) 7.07 7.42 7.01 7.20
    Breite (mm) 7.96 7.97 7.96 7.91
    Bruchfestigkeit (N) 196+1 (n = 2) 196+1 (n = 1) 196+1 (n = 2) 196+1 (n = 2)
    Auflösung (% freigesetzt) 0.5 Std. Nicht getestet 9 Nicht getestet 13
    1 Std. 15 21
    2 Std. 23 35
    4 Std. 38 59
    8 Std. 60 89
    12 Std. 76 92
    Nach Hammertest (10 manuell ausgeführte Schläge) Dicke (mm) Zerbrach leicht - Zerbrach leicht 3.80
    • 1 Der Härtetester erreichte bei 20+Kp, äquivalent zu 196+N (1 Kp = 9.807 N), die obere Grenze; die Tabletten zerbrachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 196 N ausgesetzt wurden.
  • Beispiel 9
  • Drei Beispiele umfassend jeweils 12 mg Hydromorphonhydrochlorid, wurden hergestellt und getestet. Zusammensetzung:
    Beispiel 9.1 Beispiel 9.2 Beispiel 9.3
    Tablette mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Hydromorphon HCl 12 12 12
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 7,000,000; PolyoxTM WSR 303) 483 681 829.5
    Magnesiumstearat 5 7 8.5
    Gesamt 500 700 850
    Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 100 100 100
    Filmbeschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Magnesiumstearat 0.100 0.142 0.170
    Opadry weisse Filmbeschichtungskonzentrat Formel Y-5-18024-A 15 21 25.5
    Beschichtete Chargengröße (kg) 80 79 80
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Das Hydromorphonhydrochlorid und Magnesiumstearat wurden durch einen „Sweco Sifter" (Sichter), ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in getrennte geeignete Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit I-Stange) – 10 ft3, wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr 25 kg des Polyethylenoxids WSR 303 Hydromorphonhydrochlorid Ungefähr 25 kg des Polyethylenoxids WSR 303
    • 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei die 1-Stange an war.
    • 4. Das verbleibende Polyethylenoxid WSR 303 wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 6. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 7. Die Materialien des Schrittes 6 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 8. Das Gemisch des Schrittes 7 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 9. Das Gemisch des Schrittes 8 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 133.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines %2 inch standardmäßigen runden, konkaven (ebenen) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 10. Die Tabletten des Schrittes 9 wurden bei einer Beladung von 80 kg (Beispiel 9.1 und 9.3) und 79 kg (Beispiel 9.2) in einer 48 inch-Accela Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 11. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 2 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Zieleinlasstemperatur von ungefähr 75°C zu erreichen. Die Tabletten wurden für 1 Std. und 15 min bei dem folgenden Einlasstemperaturbereich gehärtet, 75° bis 87°C (Beispiel 9.1), 75 bis 89°C (Beispiel 9.2) und 75 bis 86°C (Beispiel 9.3).
    • 12. Beim Beginn des Kühlens wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 7 Upm erhöht und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur gekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Auslasstemperatur 30 bis 34°C erreicht. Während des Kühlverfahrens wurde Magnesiumstearat zu dem Tablettenbett zugegeben, um das Zusammenhaften der Tabletten zu reduzieren.
    • 13. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Die Filmbeschichtung wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
    • 14. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm festgelegt und die Auslasstemperatur wurde auf 27°C gesetzt, der Durchfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
    • 15. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Beispiel 10
  • Eine weitere Tablette umfassend 12 mg Hydromorphonhydrochlorid wurde hergestellt. Zusammensetzung:
    Beispiel 10
    Tablette mg/Einheit
    Hydromorphon HCl 12
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 7,000,000; PolyoxTM WSR 303) 483
    Magnesiumstearat 5
    Gesamt 500
    Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 119.98
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Das Hydromorphon-HCl und Magnesiumstearat wurden durch einen Sweco Sifter, ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit I-Stange) – 10 ft3 – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr 60 kg Polyethylenoxid WSR 303 Hydromorphonhydrochlorid
    • 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 4. Das verbleibende Polyethylenoxid WSR 303 wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 6. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 7. Die Materialien des Schrittes 6 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 8. Das Gemisch des Schrittes 7 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 9. Das Gemisch des Schrittes 8 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 150.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 1/2 inch standardmäßigen runden konkaven (ebenen) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 10. Die Tabletten des Schrittes 9 wurden bei einer Beladung von 92,887 kg in einen 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 11. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 1,9 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Zieleinlasstemperatur von ungefähr 80°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 2 Std. bei dem folgenden Einlasstemperaturbereich gehärtet: 80 bis 85°C.
    • 12. Am Ende des Härtens und am Beginn des Abkühlens begann das Tablettenbett zu agglomerieren (Haften der Tabletten aneinander). Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf bis zu 2,8 Upm erhöht, aber das Tablettenbett agglomerierte voll und war für die Beschichtung nicht wiedergewinnbar.
  • Es wird angenommen, dass die Agglomeration der Tabletten verhindert werden kann, z.B. durch Senken der Härtungstemperatur, durch Erhöhen der Pfannengeschwindigkeit, durch die Verwendung von Magnesiumstearat als Antihaftmittel, oder durch Anwendung einer Unterbeschichtung vor dem Härten.
  • Jedoch wurden einige Tabletten vor dem Abkühlen als Probe für das in-vitro Testen genommen, welches wie folgt durchgeführt wurde:
    Die gehärteten Tabletten wurden in-vitro getestet, unter Verwendung eines USP-Apparats 2 (Paddel) bei 75 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines Waters Allicance System, ausgerüstet mit einer Waters Novapak C18 3,9 mm × 150 mm Säule, mit einer mobilen Phasen bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril, SDS und einem monobasischen Natriumphosphatpuffer (pH 2,9). Die Detektion erfolgte mit einem PDA Detektor. Die Probenzeitpunkte umfassen 1, 2, 4, 8, 12, 18 und 22 Std. Tabelle 10
    USP-Apparat 2
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) 1 Std. 19
    2 Std. 30
    4 Std. 48
    8 Std. 77
    12 Std. 95
    18 Std. 103
    22 Std. 104
  • Beispiel 11
  • Eine weitere Tablette umfassend 12 mg Hydromorphonhydrochlorid wurde hergestellt. Zusammensetzung:
    Tablette mg/Einheit
    Hydromorphon HCl 12
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 7,000,000; PolyoxTM WSR 303) 681
    Magnesiumstearat 7
    Gesamt 700
    Gesamte Chargengröße (kg) (hergestellte Menge) 122.53
    Filmbeschichtung mg/Einheit
    Opadry weisse Filmbeschichtungskonzentrat-Formel Y-5-18024-A 21
    Beschichtete Chargengröße (kg) 80
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Hydromorphon-HCl und Magnesiumstearat wurden durch einen „Sweco Sifter", (Sichter) ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit I-Stange) – 10 ft3 – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr 60 kg Polyethylenoxid WSR 303 Hydromorphonhydrochlorid
    • 3. Das verbleibende Polyethylenoxid WSR 303 wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 5. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 6. Die Materialien des Schrittes 5 wurden 3 min gemischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 7. Das Gemisch des Schrittes 6 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 8. Das Gemisch des Schrittes 7 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 150.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines %2 inch standardmäßigen runden konkaven (ebenen) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 9. Die Tabletten des Schrittes 8 wurden bei einer Beladung von 80.000 kg in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 1,8 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Festlegung der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Zieleinlasstemperatur von ungefähr 80°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 1,25 Std. bei dem folgenden Einlasstemperaturbereich gehärtet 75° bis 85°C.
    • 11. Am Ende des Härtens und am Beginn des Kühlens begann das Tablettenbett zu agglomerieren (Zusammenhaften der Tabletten). Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf bis zu 10 Upm erhöht und die Tabletten wurden getrennt.
    • 12. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei Ungefähr 10 Upm beibehalten und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur abgekühlt, um eine Einlasstemperatur von 25°C zu erreichen, bis die Auslasstemperatur 30 bis 34°C erreicht.
    • 13. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
    • 14. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm und die Auslasstemperatur auf 27°C eingestellt, der Luftdurchfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C abgekühlt.
    • 15. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen wurde wie folgt durchgeführt:
    Die beschichteten Tabletten wurden in-vitro getestet, unter Verwendung eines USP-Apparats 2 (Paddel) bei 75 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C unter Verwendung eines „Water Allicance System", ausgerüstet mit einer Waters Novapak C18 3,9 mm × 150 mm Säule, mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril, SDS, und einem monobasischen Natrium-Phosphatpuffer (pH 2,9). Die Detektion erfolgte mit einem PDA-Detektor. Die Probenzeitpunkte umfassen 1, 2, 4, 8, 12, 18, 22 und 24 Std. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt. Tabelle 11
    USP-Apparat 2
    Auflösung freigesetzt) (Mittelwert = 6) 1 Std. 12
    2 Std. 19
    4 Std. 29
    8 Std. 46
    12 Std. 60
    18 Std. 76
    22 Std. 84
    24 Std. 88
  • Beispiel 12
  • Zwei weitere Beispiele umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid, die Kerntabletten wie in Beispiel 2.3 dargestellt umfassen, wurden hergestellt, die mit einer Polyethylenoxidbeschichtung beschichtet wurden, um eine Verzögerung der Freisetzung bereitzustellen.
    Bestandteile mg/Einheit
    Oxycodon HCl 10
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR301) 85
    Hydroxypropyl Cellulose (KlucelTM HXF) 5
    Gesamt Tablettenkern 100
    Zusammensetzung: Druckbeschichtung („Compression coat") über Kerntablette
    Beispiel 12.1 Beispiel 12.2
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR301) 200 100
    Kerntablette 100 100
    Gesamt Tablettengewicht 300 200
  • Herstellungsverfahren:
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Eine Tablette aus Beispiel 2.3 wurde als Tablettenkern verwendet.
    • 2. Eine einstufige „Manesty Type" F3 Tablettenpresse wurde mit einem 0,3125 inch runden standardmäßigen konkaven ebenen Werkzeug ausgestattet.
    • 3. Für Beispiel 12.1 wurden ungefähr 100 mg Polyethylenoxid in der Pressform platziert, der Tablettenkern wurde manuell in der Pressform zentriert (oben auf dem Bett aus Pulver), weitere 100 mg Polyethylenoxid wurden oben auf der Tablette in der Form platziert.
    • 4. Die Materialien wurden manuell durch Drehen des Komprimierungsrades komprimiert.
    • 5. Für Beispiel 12.2 wurden ungefähr 50 mg Polyethylenoxid in der Pressform platziert, der Tablettenkern wurde manuell in der Pressform zentriert (oben auf dem Bett aus Pulver), zusätzliche 50 mg Polyethylenoxid wurden oben auf der Tablette in der Pressform platziert.
    • 6. Die Materialien wurden manuell durch Drehen des Komprimierungsrades komprimiert.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 4 und Schritt 6 wurden auf einem Einsatz in einem Hotpack Model 435304 Ofen platziert, und es wurden 3 Std. 75°C anvisiert, um die druckbeschichteten Tabletten zu härten.
  • Das in-vitro Testen wurde wie folgt durchgeführt:
    Die Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet, unter Verwendung eines Perkin Elmer UV/VIS Spectrometers Lambda 20 USP Apparats, UV bei 220 nm. Die Dimensionen und Auflösungsergebnisse der gehärteten druckbeschichteten Tabletten sind in Tabelle 12 dargestellt. Tabelle 12
    Beispiel 12.1 Beispiel 12.2
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 304 312 209 210
    Dicke (mm) 5.62 5.73 5.24 5.29
    Durchmesser (mm) 9.10 9.10 7.61 7.54
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 2) 0.5 Std. 0 1
    1 Std. 0 15
    2 Std. 1 47
    2 Std. 1 47
    4 Std. 9 95
    8 Std. 82 96
    12 Std. 97 96
  • Beispiel 13
  • In Beispiel 13 wurden fünf verschiedene 156 mg Tabletten (Beispiel 13.1 bis 13.5) umfassend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Zusammensetzungen:
    Beispiel 13.1 Beispiel 13.2 Beispiel 13.3 Beispiel 13.4 Beispiel 13.5
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 10 15 20 30 40
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PoluoxTM WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
    Magnesiumstearat 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
    Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 150 150 150 150 150
    Gesamte Chargengröße 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 6 6 6 6 6
    Gesamt Tablettengewicht (mg) 156 156 156 156 156
    Beschichtungschargengewicht (kg) 8.754 9.447 9.403 8.717 8.902
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein Patterson Kelly „V"-Mischer (mit I-Stange) 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxid WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 2. Die Materialien des Schrittes 1 wurden 5 min gemischt, wobei die I-Stange an war.
    • 3. Magnesiumstearat wurde in den „V"-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien des Schrittes 3 wurden 1 min gemischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 5. Das Gemisch des Schrittes 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
    • 6. Die Mischung des Schrittes 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 35.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven, (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 7. Die Tabletten des Schrittes 6 wurden bei einer Pfannenbeladung von 8,754 kg (Beispiel 13.1), 9,447 kg (Beispiel 13.2), 9,403 kg (Beispiel 13.3), 8,717 kg (Beispiel 13.4), 8,902 kg (Beispiel 13.5) in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt über dem Tablettenbett platziert, so dass die Fühlerspitze nahe dem sich bewegenden Bett aus Tabletten war.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur geheizt, um eine Fühlerzieltemperatur von 75°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie durch Verfahren 4 beschrieben) wurde initiiert, sobald der Temperaturfühler ungefähr 70°C anzeigte (Beispiel 13.1 bei 68,3°C, Beispiel 13.2 bei 69,9°C, Beispiel 13.3 und 13.4 bei 70,0°C, und Beispiel 13.5 bei 71,0°C). Sobald die Zielfühlertemperatur erreicht wurde, wurde die Einlasstemperatur wie notwendig angepasst, um diese Zielfühlertemperatur aufrecht zu erhalten. Die Tabletten wurden 90 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei ungefähr 60 min des Härtens auf 12 Upm erhöht (außer bei Beispiel 13.5 die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 7 Upm während des Härtens beibehalten). Es wurden nach 30 min, 60 min und 90 min Härtens Proben genommen. Das Temperaturprofil der Härteverfahren für Beispiele 13.1 bis 13.5 ist in Tabellen 13.1.1 bis 13.5.1 und 10 bis 14 dargestellt.
    • 10. Am Ende des Härtens wurde Magnesiumstearat zu dem sich bewegenden Bett an Tabletten als Antihaftmittel zugegeben. Die Menge des zugegebenen Magnesiumstearats betrug 8,75 g (Beispiel 13.1), 1,8887 g (Beispiel 13.2), 1,8808 g (Beispiel 13.3), 1,7400 g (Beispiel 13.4), und 1,784 g (Beispiel 13.5). Das Magnesiumstearat wurde in einem Wägeschiffchen abgewogen und wurde manuell appliziert, indem das Pulver manuell über das sich bewegende Tablettenbett dispergiert (verstäubt) wurde. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 12 Upm (Beispiel 13.5 bei 7 Upm) beibehalten und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur auf 21°C abgekühlt. Das Tablettenbett wurde auf eine Auslasstemperatur von < 41°C gekühlt.
    • 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 55°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 43°C erreichte, und fortgesetzt, sobald der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde.
    • 12. Nachdem das Filmbeschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit reduziert (3 bis 6 Upm) und die Einlasstemperatur wurde auf 21°C bis 25°C eingestellt, um das System zu kühlen; der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests und Dichtemessung, wurde wie folgt durchgeführt:
    Tabletten, die für 30 und 60 min gehärtet wurden, und Tabletten die für 90 min gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 150 mm, 3 μm Säule mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse entsprechend der betreffenden Härtungszeit und Temperatur sind in Tabellen 13.1.2 bis 13.5.2 dargestellt.
  • Ungehärtete Tabletten, gehärtete Tabletten und gehärtete beschichtete Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger Model 6D Apparats unter Ausübung einer Maximalkraft von 439 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten, oder unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats unter Ausübung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die Dichte der ungehärteten Tabletten und der Tabletten, die verschiedene Zeitspannen gehärtet wurden (30, 60 und 90 min-Proben) wurde gemäß dem archimedischen Prinzip bestimmt, unter Verwendung einer von oben zu beladenden Mettler Toledo Waage, Modell Nr. AB135-S/FACT, Serien Nr. 1127430072 und eines Dichtebestimmungssatzes 33360, gemäß dem folgendem Verfahren:
    • 1. Konfiguriere die Mettler Toledo Waage mit dem Dichtebestimmungssatz.
    • 2. Fülle ein Becherglas geeigneter Größe (200 ml) mit Hexan.
    • 3. Wiege die Tablette in Luft und zeichne das Gewicht als Gewicht A auf.
    • 4. Transferiere die selbe Tablette auf die untere Spule, wobei das Becherglas mit Hexan gefüllt ist.
    • 5. Bestimme das Gewicht der Tablette in Hexan und zeichne das Gewicht als Gewicht B auf.
    • 6. Führe die Dichteberechnung gemäß der Gleichung
      Figure 01420001
      wobei ρ: Dichte der Tablette A: Gewicht der Tablette in Luft B: Gewicht der Tablette, wenn in der Flüssigkeit eingetaucht ρo: Dichte der Flüssigkeit bei einer gegebenen Temperatur (Dichte von Hexan bei 20°C = 0,660 g/ml, Merck Index)
    • 7. Zeichne die Dichte auf.
  • Die berichteten Dichtewerte sind Mittelwerte von drei Tabletten und beziehen sich alle auf unbeschichtete Tabletten.
  • Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen dargestellt. Tabelle 13.1.1: Temperaturprofl des Härtungsverfahrens für Beispiel 13.1
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächliche (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 - 27 26,9 26,8 25,7
    10 - 75 74,9 59,5 56,8
    15 0 85 84,8 68,3 65,5 Härtungsbeginn
    20 5 85 84,7 71 68,4
    26 11 85 84,8 72,8 70,1
    30 15 85 84,8 74 70,9
    45 30 83 83 74,8 74,7 30 min Probe
    55 40 81 81,2 74,8 76
    61 46 81 81,2 74,7 75,9
    65 50 81 81 74,8 75,8
    70 55 81 81 74,7 75,8
    75 60 81 81,1 75 75,9 60 min Probe
    85 70 81 81,1 74,6 75,8
    95 80 81 81,1 74,8 75,9
    105 90 81 80,9 74,9 76 Härtungsende 90 min Probe
    112 - 21 35,3 49 55,6
    128 - 21 33,4 32
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 13.1.2
    Beispiel 13.1
    Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 153 153 152 158
    Dicke (mm) 4.63 4.98 4.89 4.89
    Durchmesser (mm) 7.14 7.00 6.98 6.98
    Bruchfestigkeit (N) 80 1961 1961 4382
    n = 3 n = 3 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 25 (9.5) 24 (8.4) 27 (7.3)
    2 Std. - 39 (7.7) 39 (8.7) 43 (6.6)
    4 Std. - 62 (7.0) 62 (5.8) 67 (6.8)
    8 Std. - 89 (4.7) 91 (5.0) 92 (2.9)
    12 Std. - 100 (3.3) 100 (3.6) 101 (2.4
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    • 2 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt.
    Tabelle 13.2.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahren für Beispiel 13.2
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass-Temperatur (°C) Tatsächliche Einlass-Temperatur (°C)2 Fühler Temperatur (°C)3 Auslass-Temperatur °(C)4 Bemerkungen
    0 - 23 22,7 26,1 23,8
    5 - 85 81 55,7 51,1
    10 - 85 85,1 63,7 62,3
    21 0 85 84,8 69,9 69,1 Härtungsbeginn
    31 10 85 85,1 72,4 70,9
    41 20 85 85,1 73,7 72,5
    51 30 82 82 74,8 75,8 30 min Probe
    61 40 82 81,9 75 76,2
    71 50 81 81 74,8 75,9
    81 60 81 80,8 75 75,9 60 min Probe
    91 70 81 81 74,9 76
    101 80 80,5 80,5 74,8 75,8
    111 90 80,5 80,5 74,8 75,7 Ende des Härtens, 90 min Probe
    118 - 21 23,1 50 55,1
    131 - 21 22,4 34,1 37,7
    • 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 13.2.2
    Beispiel 13.2
    Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 152 153 152 157
    Dicke (mm) 4.69 4.99 4.90 4.84
    Durchmesser ( mm) 7.14 6.98 6.95 6.95
    Bruchfestigkeit (N) 62 1961 1961 1961
    n = 6 n = 6 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 23 (10.6) 22 (8.5) 25 (5.2)
    2 Std. - 38 (10.1) 37 (7.7) 41 (4.6)
    4 Std. - 64 (9.5) 61 (8.1) 65 (3.6)
    8 Std. - 92 (6.8) 90 (4.6) 91 (2.4)
    12 Std. - 100 (3.4) 100 (3.2) 99 (2.9)
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt;
    Tabelle 13.3.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahren für Beispiel 13.3:
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass-Temperatur (°C) Tatsächliche Einlass-Temperatur (°C)2 Fühler Temperatur (°C)3 Auslasstemperatur °(C)4 Bemerkungen
    0 - 25 24,9 27,8 26,2
    5 - 90 85 58,2 53,9
    10 - 90 89,8 67 65,1
    13 0 90 90,1 70 68,3 Härtungsbeginn
    23 10 90 90 74,6 72,2
    33 20 86 85,9 74,7 73,4
    43 30 83 83,1 75,4 76,5 30 min Probe
    53 40 82 82,1 74,9 76,3
    63 50 81,5 81,8 75 76,4
    73 60 81,5 81,5 74,7 76,1 60 min Probe
    83 70 -81,5 81,5 75 76,1
    93 80 81,5 81,6 75 76,1
    103 90 81,5 81,3 75 76,1 Ende des Härtens, 90 min Probe
    109 - 21 35,5 50 57,5
    121 - 21 22,6 33,8 39,3
    • 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 13.3.2
    Beispiel 13.3
    Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 154 154 152 160
    Dicke (mm) 4.56 4.85 4.79 4.77
    Durchmesser ( mm) 7.13 7.01 6.96 6.98
    Bruchfestigkeit (N) 83 1961 1961 1961
    n = 6 n = 6 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 22 (5.8) 26 (9.2) 23 (5.7)
    2 Std. - 37 (6.4) 42 (8.6) 39 (4.7)
    4 Std. - 61 (6.3) 67 (6.3) 64 (3.7)
    8 Std. - 90 (4.5) 93 (3.3) 92 (2.7)
    12 Std. - 99 (3.1) 101 (2.2) 101 (1.8)
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Table 13.4.1 Temperaturprofil des Härtungsverfahren für Beispiel 13.4:
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass-Temperatur (°C) Tatsächliche Einlass-Temperatur (°C)2 Fühler Temperatur (°C)3 Auslasstemperatur °(C)4 Bemerkungen
    0 - 25 25 24,6 23,4
    5 - 90 85 46,8 51
    10 - 90 89,9 56,6 63,8
    15 - 90 89,8 68,5 68,7
    16 0 90 90,1 70 69,5 Härtungsbeginn
    26 10 90 90 73,6 72,9
    36 20 86 86 75,4 76,8
    46 30 84 84 75,4 77,2 30 min Probe
    56 40 83 82,9 75,1 76,8
    66 50 82 81,4 74,8 76,6
    76 60 82 81,7 74,7 76,3 60 min Probe
    86 70 82 82,1 75 76,3
    96 80 82 82,1 75,1 76,3
    106 90 82 82,1 75,1 76,4 Ende des Härtens 90 min Probe
    112 - 21 33,8 55,9 50
    126 - 21 22,1 31,6 34,6
    • 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 13.4.2
    Beispiel 13.4
    Ungehärtet (n = 5) 30 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 150 151 150 159
    Dicke (mm) 4.43 4.73 4.67 4.68
    Durchmesser ( mm) 7.13 7.00 6.97 7.00
    Bruchfestigkeit (N) 65 196 1 196 1 196 1
    n = 6 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 29 (3.2) 25 (7.9) 24 (5.5)
    2 Std. - 47 (3.1) 42 (6.7) 41 (5.2)
    4 Std. - 71 (2.4) 67 (5.2) 67 (6.2)
    8 Std. - 92 (2.5) 92 (4.3) 94 (3.2)
    12 Std. - 99 (2.1) 100 (2.8) 101 (2.2)
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Tabelle 13.5.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahren für Beispiel 13.5:
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass-Temperatur (°C) Tatsächliche Einlass-Temperatur (°C)2 Fühler Temperatur (°C)3 Auslasstemperatur °(C)4 Bemerkungen
    0 - 80 69,2 39,8 35,6
    10 - 90 80,2 64,9 65,6
    20 0 90 90,2 70,9 71 Härtungsbeginn
    25 5 90 89,9 71,7 72,4
    30 10 90 90,1 72,8 73,4
    35 15 85 87,1 74,1 76,1
    50 30 85 85 75,2 77,5 30 min Probe
    60 40 83 83,2 74,7 76,8
    80 60 83 83,1 75,1 76,5 60 min Probe
    90 70 83 83 75,3 76,6
    100 80 80 79,1 74,4 76
    110 90 80 80,1 73,6 74,7 Ende des Härtens 90 min Probe
    115 - 21 39,6 55,6 59,4
    120 - 21 24,5 41,5 45,2
    125 - 21 23 37,7 40,7
    • 1 gemäß Verfahren 4 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur;
    Tabelle 13.5.2
    Beispiel 13.5
    Ungehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet (n = 5) 90 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 156 157 154 153 158
    Dicke (mm) 4.45 4.66 4.57 4.52 4.51
    Durchmesser (mm) 7.12 7.06 7.04 7.03 7.08
    Bruchfestigkeit (N) 90 4381 4381 4381 4381
    Entspannter Durchmesser (mm) nach Bruchfestigkeitstest (NLT 15 min Entspannungsperiode) - 4.57 4.68 4.69 4.67
    n = 6 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. - 28 (5.0) 29 (5.9) - 26 (1.4)
    2 Std. - 45 (5.2) 45 (5.6) - 42 (1.4)
    4 Std. - 69 (4.8) 70 (4.4) - 68 (2 0)
    8 Std. - 93 (4.2) 94 (4.0) - 94 (4.0)
    12 Std. - 98 (3.9) ( 15022 ) - 99 (5.1)
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 438 N ausgesetzt.
    Tabelle 13.6
    Dichte (g/cm3)1 Dichteänderung nach Härten (%)2
    Ungehärtet 30 min gehärtet 60 min gehärtet 90 min gehärtet
    Beispiel 13.1 1.172 1.131 1.134 1.137 -2.986
    Beispiel 13.2 1.174 1.137 1.137 1.140 -2.896
    Beispiel 13.3 1.179 1.151 1.152 1.152 -2.290
    Beispiel 13.4 1.182 1.167 1.168 1.172 -0.846
    Beispiel 13.5 1.222 1.183 1.183 1.187 -2.864
    • 1 Dichtewert ist Mittelwert aus 3 gemessenen Tabletten, 2 Dichteänderung nach Härten entspricht beobachteter Dichteänderung in % der Tabletten, die 90 min gehärtet wurden, im Vergleich zu ungehärteten Tabletten;
  • Beispiel 14
  • In Beispiel 14 wurden fünf verschiedene 156 mg-Tabletten (Beispiel 14.1. bis 14.5) umfassend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht in einer größeren Chargengröße, verglichen mit Beispiel 13, hergestellt.
    Beispiel 14.1 Beispiel 14.2 Beispiel 14.3 Beispiel 14.4 Beispiel 14.5
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 10 15 20 30 40
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
    Magnesiumstearat 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
    Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 150 150 150 150 150
    Gesamte Chargengröße 100 kg I 100 kg 100 kg 100 kg 100 kg
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 6 6 6 6 6
    Total Tablet Weight (mg) 156 156 156 156 156
    Beschichtungschargengröße (kg) 97.480 98.808 97.864 99.511 98.788
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Magnesiumstearat wurde durch einen „Sweco Sifter", ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in einen geeigneten getrennten Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit I-Stange) – 10 ft3 – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxid WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Verbleibendes Polyethylenoxids WSR 301
    • 3. Die Materialien des Schrittes 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 4. Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 5. Die Materialien des Schrittes 4 wurden 3 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 6. Das Gemisch des Schrittes 5 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen
    • 7. Das Gemisch des Schrittes 6 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 135.000 tpa Geschwindigkeit unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 8. Die Tabletten des Schrittes 7 wurden bei einer Beladung von 97,480 kg (Beispiel 14.1), 98,808 kg (Beispiel 14.2), 97,864 kg (Beispiel 14.3), 99,511 kg (Beispiel 14.4), und 98,788 kg (Beispiel 14.5) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Auslasslufttemperatur geheizt, um eine Einlasslufttemperatur von 75°C zu erreichen. Die Tabletten wurden 1 Std. bei der Zieleinlasstemperatur gehärtet (Beispiele 14.1 bis 14.5). Der Startpunkt, der für die Bestimmung der Härtungszeit gemäß Verfahren 1 verwendet wurde, war der Punkt, an dem die Einlasstemperatur die Zieltemperatur von 75°C erreichte. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren der Beispiele 14.1 bis 14.5 ist in Tabellen 14.1.1 bis 14.5.1 und in 15 bis 19 dargestellt.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde für Beispiele 14.2, 14.4 und 14.5 bei 7 Upm beibehalten. Die Pfannengeschwindigkeit wurde für Beispiel 14.1 auf bis zu 10 Upm erhöht und für Beispiel 14.3 auf bis zu 8 Upm. Für Beispiele 14.2 bis 14.5 wurde 20 g Magnesiumstearat als Antihaftmittel zugegeben. Das Tablettenbett wurden langsam durch Absenken der Auslasstempertureinstellung (Beispiel 14.1) oder indem die Auslasstemperatur sofort auf 25°C (Beispiel 14.2) oder 30°C (Beispiel 14.3 bis 14.5) eingestellt wurde, gekühlt bis eine spezielle Auslasstemperatur von 30 bis 34°C erreicht wurde.
    • 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C anzuzielen. Das Filmbeschichten wurde gestartet, sobald die Auslasstemperatur 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde.
    • 12. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm und die Auslasstemperatur auf 27°C gesetzt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 27 bis 30°C gekühlt.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests und Stabilitätstests, wurde wie folgt durchgeführt:
    Tabletten, die gehärtet und beschichtet wurden, wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 150 mm, 3 μm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0 6,0, 8,0 und 12,0 Std. Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse entsprechend der betreffenden Härtungszeit und Temperatur sind in Tabellen 14.1.2 bis 14.5.2 dargestellt.
  • Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats unter Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerbedinungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten wie oben beschrieben in-vitro getestet wurden. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate Lagerung, die Probenzeitpunkte betreffend den Auflösungstest umfassen 1,0,2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std.
  • Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-erter Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Untersuchungstest („assay test") unterworfen wurden, um den Gehalt an Oxycodon-HCl in den Tablettenproben, zu bestimmen. Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate der Lagerung. Bei dem Untersuchungstest („assay test") wurde Oxycodon-HCl über Nacht, oder bis alle Tabletten vollständig dispergiert waren, aus zwei Sätzen von jeweils zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischen Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkerhphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 280 nm verwendet wurde.
  • Die gehärteten, beschichteten Tabletten wurden einem weiteren Stabilitätstest unterworfen, in dem sie eine gewisse Zeitspanne in 100-er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerungsbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten dem Oxycodon-N-Oxid (ONO)-Test unterzogen wurden, um den Gehalt des Abbauprodukts Oxycodon-N-Oxid und unbekannter Abbrauprodukte relativ zu der Sollstärke des Oxycodon-HCl's zu bestimmen. Die Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), 1 Monat, 2, Monate, 3 Monate und 6 Monate der Lagerung. In den ONO-Test wurden Oxycodonhydrochlorid und seine Abbauprodukte über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett aufgelöst waren, aus einem Satz aus zehn Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem Rühren in einem 1000 ml Messkolben extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurden, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 mit UV-Detektion bei 206 nm verwendet wurde.
  • Die Dichte der ungehärteten Tabletten, gehärteten Tabletten und gehärteten/beschichteten Tabletten wurde wie für Beispiel 13 beschrieben bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen dargestellt. Table 14.1.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahrens für Beispiel 14.1
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlasstemperatur. (°C)2 Einstellung Auslasstemperatur. (°C) Tatsächliche Auslasstemperatur (°C)3 Pfannen-Geschwindigkeit (rpm) Bemerkungen
    0 - 7 Belade Pfanne, Beginne Erwärmen
    20 - 65 57 56 7
    21 - 65,0 7
    28 - 70,0 7
    30 - 72,0 64 63 7
    36 0 75,0 65 65 7 Härten beginnt 0 min Probe
    43 7 73,2 7
    46 10 73 67 67
    51 15 72,2 7 15 min Probe
    56 20 71,8 67 67 8
    66 30 75,0 68 68 8 30 min Probe
    76 40 73,0 68 68 8
    81 45 74,8 8 45 min Probe
    86 50 74,3 69 69 8
    92 56 72,3 8
    96 60 71,0 69 69 8 Ende des Härtens 60 min Probe, Mg- Stearat nicht verwendet, beginne Kühlen, Tablettenfluss war klebrig
    101 - 62,0 8 Tablettenfluss beginnt klebrig zu werden
    104 - 59,2 9 Fluss sehr klumpig (Tablettenbett bildet Blätter "sheeting")
    106 - 57 62 62 10
    109 - 54,9 9 Tablettenfluss noch leicht klumpig, aber besser
    110 - 53,2 8 Wiedernormaler Tablettenfluss
    116 - 48,0 58 58 8
    126 - 29,0 30 46 7
    132 - 24,0 30 33 7
    • 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur;
    Tabelle 14.1.2
    Beispiel 14.1
    Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) (n 150 120) 150 158
    Dicke (mm) 4.42 (n = 5) 4.71 4.75
    Durchmesser (mm) 7.14 (n = 5) 7.05 7.07
    Bruchfestigkeit (N) 68 (n = 100) 1961 1961
    n = 6
    Aufslösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 25
    2 Std. - 42
    4 Std. - 67
    8 Std. - 94
    12 Std. - 101
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters, Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Tabelle 14.1.3
    Stabilitätstest Beispiel 14.1, Lagerung bei 25°C/60 % RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 25 24 24 23 23
    2 Std. 42 40 38 38 39
    4 Std. 67 64 61 61 64
    8 Std. 94 90 87 89 90
    12 Std. 101 99 94 100 97
    Untersuchungstest (mg oxycodon HCl) Untersuchung 1 9.8 9.8 9.8 9.8 9.7
    Untersuchung 2 9.8 9.9 9.8 9.9 9.8
    Durchschnitt 9.8 9.8 9.8 9.9 9.8
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.1.4
    Stabilitätstest Beispiel 14.1, Lagerung bei 40°C/75 % RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    1 Std. 25 25 25 24 23
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 2 Std. 42 - 41 38 39
    4 Std. 67 66 63 62 64
    8 Std. 94 - 89 88 90
    12 Std. 101 100 96 98 96
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 9.8 9.8 9.7 9.6 9.8
    Untersuchung 2 9.8 10.0 9.7 9.8 9.8
    Durchschnitt 9.8 9.9 9.7 9.7 9.8
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 Relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl.
    Tabelle 14.2.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahrens für Beispiel 14.
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlass-temperatur. (°C)2 Einstellung Auslasstemperatur (°C) Tatsächliche Auslasstemperatur (°C)3 Pfannengeschwindigkeit (rpm) Bemerkungen
    0 - 18 50 20 7 belade Pfanne, beginne Erwärmen
    1 - 41,0 7
    5 - 50,0 62,0
    8 - 67,7 51,0 50,5 7 langsames Einstellen der Auslasstemperatur
    10 - 71 56 55
    14 0 75,0 61,7 61,9 7 beginne Härten, 0 min Probe
    19 5 77,2 61,7 64,8 7
    21 7 77.8 7 Einlass hoch, fiel dann auf 71°C
    24 10 68,9 65,3 65,3 7
    29 15 70,6 66,1 65,5 7 15 min Probe
    33 19 72,6 7
    34 20 73,6 67,0 66,3 7
    36 22 75,0 7
    39 25 75,9 67,0 67,3 7
    44 30 73,3 67,0 67,4 7 30 min Probe
    49 35 70,1 67,2 67,0 7
    54 40 71,7 67,5 67,3 7 Einige Tabletten haften an Pfannen-Stützarmen, kein permanentes Haften
    59 45 74,3 68,0 67,9 7 45 min Probe
    64 50 75 68 68 7
    66 52 73,6 68,0 68,2 7
    69 55 72,4 68,0 68,1 7
    74 60 73,0 68 68 7 Ende des Härtens, 60 min Probe, gebe 20 g Mg-Stearat zu, Tablettenfluss leicht klebrig, basierend auf sichtbaren stufenförmigem Fluss, Fluss sofort verbessert nach Mg-Stearat Zugabe
    75 - 73 25 68 7
    78 - 44,7 25 62,3 7
    81 - 36,8 25 57,4 7 Normaler Tablettenfluss
    84 - 31,8 25 54,6 7 beobachtet während des
    85 - 30 25 53 7 Abkühlens
    94 - 23 25 33 7
    • 1 gemäß Verfahren 1, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 14.2.2
    Beispiel 14.2
    Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 150 (n = 120) 149 156
    Dicke (mm) 4.38 (n = 5) 4.68 4.70
    Durchmesser (mm) 7.13 (n = 5) 7.07 7.09
    Bruchfestigkeit (N) 70 (n = 100) 1961 1961
    n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 23
    2 Std. - 39
    4 Std. - 64
    8 Std. - 93
    12 Std. - - 100
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters,; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Tabelle 14.2.3
    Stabilitätstest Beispiel 14.2, Lagerung bei 25°C/60 % RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 23 24 26 22 24
    2 Std. 39 40 41 37 40
    4 Std. 64 65 65 61 65
    8 Std. 93 91 90 90 91
    12 Std. 100 100 97 99 99
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 14.6 14.9 14.6 14.7 14.8
    Untersuchung 2 14.8 14.9 14.7 14.8 14.9
    Durchschnitt 14.7 14.9 14.7 14.7 14.8
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.2.4
    Stabilitätstest Beispiel 14.2, Lagerung bei 40°C/75 %RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 23 25 26 22 24
    2 Std. 39 41 42 36 40
    4 Std. 64 66 66 58 65
    8 Std. 93 94 92 87 91
    12 Std. 100 102 97 97 98
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 14.6 14.8 14.7 14.6 14.9
    Untersuchung 2 14.8 14.8 14.7 14.5 14.7
    Durchschnitt 14.7 14.8 14.7 14.5 14.8
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne Unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.3.1: Temperaturprofile des Härtungsprozesses für Beispiel 14.3
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlass-temperatur. (°C)2 Einstellung Auslasstemperatur (°C) Tatsächliche Auslasstemperatur (°C)3 Pfannen-geschwindigkeit (rpm) Bemerkungen
    0 - 17,1 50 18 7 Belade Pfanne, beginne Erwärmen
    5 - 61,0 50 42,5 7
    10 - 70,2 56 55,8 7
    15 0 75,0 61,6 61,9 7 Härtungsbeginn, 0 min Probe
    20 5 78,5 62,8 65,4 7
    22 7 79,0 62,8 66,3 7 Einlass hoch
    25 10 69,7 65,6 65,6 7
    30 15 68,4 66,0 65,3 7 15 min Probe
    35 20 72,4 66,7 66,1 7
    40 25 75,6 67,5 67,3 7
    45 30 76,9 68,0 67,9 7 30 min Probe
    55 40 73,0 68,4 68,2 7
    60 45 73,9 68,6 68,4 7 45 min Probe
    65 50 75 68,9 68,8 7
    68 53 - - 7 Einige Tabletten (1-4) haften an Pfannen-Stützarm, guter Tablettenfluss
    70 55 76,2 69,6 69,6 8
    75 60 77,0 70,5 70,8 8 Ende des Härtens, 60 min Probe, gebe 20 g Mg-Stearat zu, Tablettenfluss verbesserte sich sofort
    76 - 76 30 71 8 Normaler Tablettenfluss beobachtet während Abkühlens, kein Haften
    79 - 43,9 30 60,6 8
    85 - 31,1 30 54,1 8
    86 - 30 30 53 8
    96 - 23 30 33 8
    • 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 am Auslass gemessene Temperatur
    Tabelle 14.3.2
    Beispiel 14.3
    Ungehärtet 60 min gehärtet, (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 150 (n = 120) 150 156
    Dicke (mm) 4.38 (n = 5) 4.69 4.67
    Durchmesser (mm) 7.14 (n = 5) 7.08 7.10
    Bruchfestigkeit (N) 64 (n = 110) 1961 1961
    n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 24
    2 Std. - 41
    4 Std. - 66
    8 Std. - 92
    12 Std. - 98
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Tabelle 14.3.3
    Stabilitätstest Beispiel 14.3, Lagerung bei 25°C/60% RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 25 22 24 21
    2 Std. 41 42 38 40 38
    4 Std. 66 69 61 66 63
    8 Std. 92 96 89 91 88
    12 Std. 98 102 97 99 96
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 19.6 19.4 19.5 19.4 19.8
    Untersuchung 2 19.4 19.3 19.4 19.4 19.4
    Durchschnitt 19.5 19.4 19.4 19.4 19.6
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.3.4
    Stabilitätstest Beispiel 14.3, Lagerung bei 40°C/75 %RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 27 24 23 22
    2 Std. 41 44 40 39 40
    4 Std. 66 70 63 63 65
    8 Std. 92 94 90 89 90
    12 Std. 98 102 98 98 98
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 19.6 19.3 19.6 19.3 19.7
    Untersuchung 2 19.4 19.3 19.7 19.4 19.4
    Durchschnitt 19.5 19.3 19.6 19.4 19.6
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon NOxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Table 14.4.1: Temperaturprofil des Härtungsprozesses für Beispiel 14.4
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.) Einlasstemperatur. (°C)2 Bett temp. (°C)3 Einstellung Auslasstemperatur. (°C) Tatsächliche Auslass Temperatur. (°C)4 Bemerkungen5
    0 belade Pfanne, beginne Erwärmen
    3 63,0 46,5 50,0 41,2
    5 66,7 49,9 50,0 48,0
    10 0 75,0 60,5 60,0 59,0 Härtungsbeginn, 0 min Probe
    14 4 78,4 65,2 61,5 63,6
    15 5 79,1 66,0 61,5 64,5
    20 10 67,6 66,2 63,0 64,7
    24 15 69,2 66,7 65,7 64,9 15 min Probe
    28 19 73,0 67,8 66,4 65,8
    29 20 73,5 68,0 67,0 66,0
    32 23 75,6 69,0 67,0 66,7
    34 25 75,9 69,4 67,0 67,0
    39 30 76,5 70,2 67,7 67,7 30 min Probe
    44 35 76,8 70,8 68,2 68,2
    47 38 76,7 71,0 68,8 68,4 Einige Tabletten haften an Pfannen-Stützarmen, kein permanentes Haften
    49 40 77,4 71,0 69,3 68,7
    52 43 78,7 71,5 69,5 69,2
    54 45 79,1 72,1 70,0 69,5 45 min Probe
    58 49 - 73,3 -
    59 50 81,0 73,8 70,1 70,8
    65 56 73,0 74,1 71,7 71,5
    69 60 74,0 74,5 71,7 71,3 Ende des Härtens, 60 min Probe gebe 20 g Mg-Stearat zu, Tablettenfluss leicht klebrig (basierend auf sichtbarem stufenförmigen Fluss), Fluss sofort verbessert nach Mg-Stearat zugabe
    72 - 48,9 65,3 30,0 65,3 Normaler Tablettenfluss beobachtet während des Abkühlens
    75 - 39,7 58,6 30,0 56,8
    79 - 33,2 56,4 30,0 54,6
    84 - 27,7 50,0 30,0 48,4
    • 1 Bestimmt gemäß Verfahren 1, 2 Am Einlass gemessene Temperatur, 3 Tablettenbett-Temperatur, d.h. Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen, gemessen mit einer IR-Kannone, 4 Am Auslass gemessene Temperatur, 5 Die Pfannengeschwindigkeit betrug während des ganzen Härtungsverfahrens 7 Upm;
    Tabelle 14.4.2
    Beispiel 14.4
    Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 150 (n =120) 149 157
    Dicke (mm) 4.34 (n = 5) 4.60 4.63
    Durchmesser (mm) 7.14 (n = 5) 7.09 7.14
    Bruchfestigkeit (N) 61 (n = 100) 1961 1961
    n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 22
    2 Std. - 39
    4 Std. - 66
    8 Std. - 94
    12 Std. - 100
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Tabelle 14.4.3
    Stabilitätstest Beispiel 14.4, Lagerung bei 25°C/60 % RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 22 23 24 24 23
    2 Std. 39 39 39 41 40
    4 Std. 66 64 63 68 65
    8 Std. 94 91 88 93 91
    12 Std. 100 98 96 99 98
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 28.8 28.8 28.4 28.8 29.2
    Untersuchung 2 29.1 29.0 28.8 28.8 29.2
    Durchschnitt 29.0 28.9 28.6 28.8 29.2
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relative zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.4.4
    Stabilitätstest Beispiel 14.4, Lagerung bei 40°C/75 %RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 22 26 24 24 24
    2 Std. 39 44 41 41 41
    4 Std. 66 70 64 67 67
    8 Std. 94 93 88 92 93
    12 Std. 100 99 96 98 98
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 28.8 29.3 28.2 29.0 28.4
    Untersuchung 2 29.1 29.3 28.1 28.9 28.6
    Durchschnitt 29.0 29.3 28.1 28.9 28.5
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.5.1: Temperaturprofil des Härtungsprozesses für Beispiel 14.5
    Gesamte Zeit (min.) Hartungs Zeit (min.)1 Einlasstemgeratur. (°C)2 Bett temp. (°C)3 Einstellung Einlasstemeratur ( °C ) Tatsächliche Einlasstemperatur (°C)4 Bemerkungen 5
    0 - 16,6 30 60,0 19,7 belade Pfanne, beginne Erwärmen
    1 - 32 60,0 -
    4 - 56,8 39,8 60,0 36,7
    5 - 60,1 43,9 60,0 40,4
    8 - 66,8 52,5 60,0 49,4
    10 - 69,1 56,9 60,0 53,8
    13 - 71,7 61,3 60,0 58,8
    15 - 73,3 63,5 61,0 60,8
    17 0 75,0 65,3 63,0 62,5 Härtungsbeginn, 0 min Probe
    21 4 77,7 67,3 66,0 65,0
    23 6 78,8 68,1 67,0 65,9
    25 8 79,9 69,3 67,0 66,7
    27 10 80,9 69,5 67,0 67,3
    30 13 82,4 70,1 67,0 68,2
    32 15 83,1 70,8 70,0 68,7 15 min Probe
    37 20 80,9 72,4 70,4 69,4
    38 21 80,9 71,8 71,0 69,5
    42 25 82,5 73,1 72,0 70,4 Guter Tablettenfluss und Kaskade
    45 28 84,2 76,6 71,0 72,2
    47 30 82,7 77,6 72,2 74,1 30 min Probe
    49 32 72,9 74,7 72,2 73,2
    52 35 71,2 73,8 72,2 71,4 Tablettenfluss leicht klebrig, 1-2 Tabletten kleben an Stützarmen
    56 39 75,4 74,7 72,2 71,5
    57 40 75,9 74,7 72,2 71,9
    60 43 76,9 75,5 72,2 72,8
    62 45 75,4 75,3 72,2 72,9 45 min Probe
    66 49 73,4 74,5 72,2 71,8 Tablettenfluss leicht klebrig, 1-2 Tabletten kleben an Stützarmen (kein permanentes kleben)
    69 52 75,0 75,1 72,2 71,9
    72 55 75,8 75,4 72,2 72,4
    74 57 74,8 74,8 72,2 72,5
    77 60 73,9 74,9 72,2 72,2 Ende des Härtens, 60 min Probe, gebe 20 g Mg-Stearat zu, sofort verbesserter Fluss/Kaskade, beginne Abkühlen, kein Haften an Pfannenstützarmen
    80 - 46,8 64,9 30,0 64,7 Kühlen
    - 30,0 - 2 Tabletten haften an Stützarmen (kein permanentes Haften)
    82 - 40,3 58,6 30,0 57,4 Tabletten scheinen noch zu springen, kein Haften beobachtet
    84 - 35,8 57,4 30,0 55,6 Normaler Tablettenfluss während Abkühlphase beobachtet. Setzt kühlen auf Auslasstemperatur von 30°-34°C für Beschichtungsbeginn fort
    86 - 32,5 55,9 30,0 54,2
    87 - 30,3 54,1 30,0 52,8
    89 - 28,8 51,8 30,0 51,3
    91 - 26,9 47,2 30,0 47,9
    97 - ~29 30,0 - Oben im Bett 30,3°C Unten im Bett 28,5°C
    • 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 Tablettenbett-Temp., d.h. Temp. der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen, gemessen mit IR-Kanone, 4 am Auslass gemessene Temperatur, 5 Pfannengeschwindigkeit war während des ganzen Verfahrens 7 Upm;
    Tabelle 14.5.2
    Beispiel 14.5
    Ungehärtet 60 min gehärtet (n = 5) 60 min gehärtet, beschichtet (n = 5)
    Gewicht (mg) 150 (n = 120) 149 155
    Tabletten Dimensionen Dicke (mm) 4.30 (n = 5) 4.49 4.52
    Durchmesser (mm) 7.15 (n = 5) 7.10 7.15
    Bruchfestigkeit (N) 55 (n = 110) 1961 1961
    n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 24
    2 Std. - 41
    4 Std. - 68
    8 Std. - 93
    12 Std. - 98
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt.
    Tabelle 14.5.3
    Stabilitätstest Beispiel 14.5, Lagerung bei 25 °C/60 % RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 25 27 23 25
    2 Std. 41 43 44 40 43
    4 Std. 68 69 69 66 69
    8 Std. 93 94 93 89 92
    12 Std. 98 98 97 96 96
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 37.8 38.4 36.9 37.6 39.2
    Untersuchung 2 37.9 37.6 36.5 38.1 39.2
    Durchschnitt 37.8 38.0 36.7 37.9 39.2
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.5.4
    Stabilitätstest Beispiel 14.5, Lagerung bei 40°C/75 %RH
    Lagerzeit
    Anfangs 1 Monat 2 Monate 3 Monate 6 Monate
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) SGF 1 Std. 24 26 27 25 25
    2 Std. 41 - 45 42 43
    4 Std. 68 71 72 68 69
    8 Std. 93 - 95 93 92
    12 Std. 98 97 98 99 95
    Untersuchungstest (mg Oxycodon HCl) Untersuchung 1 37.8 38.3 37.3 37.6 37.9
    Untersuchung 2 37.9 38.6 36.9 37.6 38.1
    Durchschnitt 37.8 38.5 37.1 37.6 38.0
    Test auf Abbauprodukte Oxycodon N-Oxid (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    jedes einzelne unbekannt (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    Gesamte Abbauprodukte (%)1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1 ≤ 0.1
    • 1 relativ zur Sollstärke des Oxycodon HCl
    Tabelle 14.6
    Dichte (g/cm3) Dichteänderung nach Härten (%) Dichteänderungnach Härten und Beschichten (%)
    Unge- härtet Gehärtet Gehärtet und beschichtet
    Beispiel 14.1 1.186 1.145 1.138 -3.457 -4.047
    Beispiel 14.2 1.184 1.152 1.129 -2.703 -4.645
    Beispiel 14.3 1.183 1.151 1.144 -2.705 -3.297
    Beispiel 14.4 1.206 1.162 1.130 -3.648 -6.302
    Beispiel 14.5 1.208 1.174 1.172 -2.815 -2.980
  • Beispiel 15
  • In Beispiel 15 wurden zwei verschiedene Oxycodon HCl Tablettenformulierungen unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Eine Formulierung bei 234 mg Tablettengewicht (Beispiel 15.1) mit 60 mg Oxycodon-HCl und eine Formulierung bei 260 mg Tablettengewicht (Beispiel 15.2) mit 80 mg Oxycodon-HCl. Zusammensetzungen:
    Beispiel 15.1 Beispiel 15.2
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 60 80
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR- 301) 162.75 167.5
    Magnesiumstearat 2.25 2.50
    Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 225 250
    Gesamte Chargengröße 10 kg 10 kg
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 9 10
    Gesamtes Tablettengewicht (mg) 234 260
    Beschichtungschargengröße (kg) 8.367 8.205
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein Patterson Kelly „V"-Mischer (mit I-Stange) – 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid (gesiebt durch ein 20-iger Siebraster) Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 2. Die Materialien des Schrittes 1 wurden 5 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 3. Magnesiumstearat wurde in den „V"-Mischer geladen (gesiebt durch einen 20-iger Siebraster).
    • 4. Die Materialien des Schrittes 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 5. Das Gemisch des Schrittes 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: es wurden zwei 5 kg-Gemische hergestellt, um 10 kg Tablettengemisch zur Komprimierung bereitzustellen).
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 35.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert. Eine Probe der Tablettenkerne wurde genommen.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden bei einer Pfannenladung von 8,367 kg (Beispiel 15.1) und 8,205 kg (Beispiel 15.2) in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt oberhalb des Tablettenbetts platziert, so dass die Fühlerspitze nahe dem stufenförmigen („cascading") Bett aus. Tabletten war.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Einlasstemperatur beheizt, um eine Auslasszieltemperatur von 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie durch Verfahren 2 beschrieben) wurde eingeleitet, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Einlasstemperatur wurde wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur aufrecht zu erhalten. Die Tabletten wurden 15 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 10 Upm beibehalten. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren für Beispiele 15.1 und 15.2 ist in Tabellen 15.1.1 und 15.2.1 dargestellt.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 10 Upm beibehalten. Die Einlasstemperatur wurde auf 22°C festgelegt und das Tablettenbett wurde gekühlt, bis eine Auslasstemperatur von 30,0°C erreicht wurde. Am Ende des Abkühlens wurde eine Probe der gehärteten Tabletten genommen.
    • 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 53°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 41°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht war. Die Pfannengeschwindigkeit wurde während des Filmbeschichtens auf bis zu 20 Upm erhöht.
    • 12. Nachdem das Filmbeschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit reduziert und die Einlasstemperatur auf 22°C eingestellt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das System auf eine Auslasstemperatur von < 30°C abgekühlt. Eine Probe der gehärteten/beschichteten Tabletten wurde genommen.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Tests auf die Bruchfestigkeit, wurde wie folgt durchgeführt:
    Kerntabletten (ungehärtet), 15 min gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring"), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule analysiert, mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 und 16,0 Std.
  • Die Kerntabletten (ungehärtet), 15 min gehärteten Tabletten und gehärteten/beschichteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats unter Ausübung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in den Tabellen 15.1.2 bis 15.2.2 dargestellt. Table 15.1.1: Temperaturprofil des Härtungsprozesses für Beispiel 15.1
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Tatsächlicher Einass (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 - 28 to 85 47.4 - 26.4 Beginne Erwärmen
    10 - 85 81.3 66.3 62.0
    20 - 85 84.8 73.7 70.4 Guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften
    25.5 0 85 to 74 85.0 75.1 72.0 Beginn des Härtens; 74°C Einlasseinstellung zu niedrig; Auslass sank auf 70,9°C; stelle Einlass neu auf 80°C ein
    30.5 5 80 80.0 73.6 71.9 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    35.5 10 75 75.8 72.2 73.3 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    40.5 15 73 to 22 72.8 70.6 71.9 Ende des Härtens, guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften, Beginn Abkühlen
    60 - 22 21.5 27.9 31.4
    61 - 22 22.0 27.2 29.7 Ende Abkühlen, während Kühlen kein Zusammenhaften beobachtet, guter Tablettenfluss, nehme gehärtete Tablette als Probe
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 15.1.2
    Beispiel 15.1
    Ungehärtet 15 min gehärtet Beschichtet
    n = 3 n = 3 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. 28 28 24
    2 Std. 44 44 41
    4 Std. 69 69 67
    6 Std. 85 85 84
    8 Std. 95 95 93
    12 Std. 102 102 99
    16 Std. 104 103 102
    Tabelle 15.2.1: Temperaturprofil des Härtungsprozesses für Beispiel 15.2
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Tatsächlicher Einass (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 22 to 80° 23.3 27.7 25.5 Beginne Erwärmen
    10 - 80 77.0 62.2 60.4
    20 - 80 80.0 70.1 68.4 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    30 - 80 80.1 72.5 70.6 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    35 0 80 79.9 73.6 72.0 Beginn des Härtens; Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    38 3 - 72.7 Maximale Auslasstemperatur
    40 5 74 73.5 71.8 72.3
    45 10 74 73.9 71.9 72.3 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    50 15 74 to 22 74 2 72.0 72.4 Ende des Härtens, Beginn Abkühlen
    71 - 22 21.7 28.4 30.0 Ende Abkühlen, während Kühlen kein Zusammenhaften beobachtet, guter Tablettenfluss, nehme gehärtete Tablette als Probe
    • 1 gemäß Verfahren 2 gemessen, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 15.2.2
    Beispiel 15.2
    Ungehärtet (n = 25) 15 min gehärtet (n = 5) Beschichtet (n = 5)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 254 250 257
    Dicke (mm) 4.20 4.28 4.29
    Bruchfestigkeit (N) 92 1961 1942
    n = 3 n = 3 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. 26 28 25
    2 Std. 43 42 39
    4 Std. 65 67 64
    6 Std. 83 83 82
    8 Std. 92 94 92
    12 Std. 101 102 100
    16 Std. 104 103 102
    • 1 Maximalkraft des Härtetesters; Tabletten brachen nicht, wenn der Maximalkraft von 196 N ausgesetzt;
    • 2 Vier Tabletten brachen nicht, wenn sie einer Maximalkraft von 196 N ausgesetzt waren, eine Tablette lieferte eine Bruchfestigkeit von 185 N (Probendurchschnitt, n = 5, 194 N).
  • Beispiel 16
  • In Beispiel 16 wurden zwei verschiedene Oxycodon-HCl Tablettenformulierungen unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Eine Formulierung bei 234 mg Tablettengewicht (Beispiele 16.1) mit 60 mg Oxycodon-HCl und eine Formulierung bei 260 mg Tablettengewicht (Beispiel 16.2) mit 80 mg Oxycodon-HCl. Die Formulierungen wurden, verglichen mit Beispiel 15, in einer größeren Chargengröße hergestellt. Zusammensetzungen:
    Beispiel 16.1 Beispiel 16.2
    Bestandteile: mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 60 80
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR- 301, LEO) 162.75 167.5
    Magnesiumstearat 2.25 2.50
    Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 225 250
    Gesamte Chargengröße 100 kg 100 kg
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 9 10
    Gesamttablettengewicht (mg) 234 260
    Beschichtungschargengröße (kg) 94.122 93.530
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Das Oxycodon-HCl und Magnesiumstearat wurden durch einen Sweco Sifter, ausgestattet mit einem 20-iger Siebraster, in getrennte geeignete Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit I-Stange) – 10 ft3 – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 3. Die Materialien aus Schritt 2 wurden 10 min vermischt, wobei die 1-Stange an war.
    • 4. Das Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 5. Die Materialien aus Schritt 4 wurden 2 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 7. Das Gemisch aus Schritt 6 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei einer Geschwindigkeit von 135.000 tph unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven geprägten Werkzeugs und einer Komprimierungskraft von 16,5 kN für Beispiel 16.1 und einer Komprimierungskraft von 16,0 kN für Beispiel 16.2 auf Zielgewicht komprimiert. Es wurde eine Probe der Kerntabletten wurde genommen.
    • 8. Die Tabletten aus Schritt 7 wurden bei einer Beladung von 94,122 kg (Beispiel 16.1) und 93,530 kg (Beispiel 16.2) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 Upm gesetzt und das Tablettenbett wurde durch Einstellung der Auslasslufttemperatur beheizt, um eine Auslasstemperatur von 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie durch Verfahren 2 beschrieben) wurde eingeleitet, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Tabletten wurden bei der Zielauslasstemperatur 15 min gehärtet. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren der Beispiele 16.1 und 16.2 ist in Tabellen 16.1.1 und 16.2.1 dargestellt.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 7 Upm beibehalten. Die Auslasstemperatur wurde auf 25°C eingestellt und das Tablettenbett wurde gekühlt, bis eine Auslasstemperatur von 30°C erreicht wurde.
    • 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasseinstellung von 30°C bis 38°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 40°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht war. Die Pfannengeschwindigkeit wurde während des Filmbeschichtens bei 7 Upm beibehalten.
    • 12. Nachdem das Filmbeschichten beendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 1,5 Upm reduziert und die Auslasstemperatur wurde auf 27°C eingestellt, der Luftfluss wurde bei der gegenwärtigen Einstellung beibehalten und das Tablettenbett auf eine Auslasstemperatur von < 30°C abgekühlt.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Tests auf die Bruchfestigkeit, wurde wie folgt durchgeführt:
    Beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring"), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule analysiert, mit einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detection. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0.
  • Die ungehärteten Tabletten wurden mit Hilfe von „Key Checkweigher" online Tests auf Gewicht, Dicke und Härte unterzogen.
  • Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in Tabellen 16.1.2 bis 16.2.2 dargestellt. Tabelle 16.1.1: Temperaturprofil des Härtungsprozesses für Beispiel 16.1
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlass (°C)2 IRKanone (°C)3 Einstellung Auslass (°C) Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 - 34 32 65 24 Beginn Heizen
    5 - 82 54 65 49
    10 - 89 68 65 63
    11 - 72 -
    15 - 91 71 72 67
    20 - 91 75 72 70
    21 0 92 79 72 72 Beginn Härten
    26 5 90 85 70 79
    30 9 63 -
    31 10 69 74 72 69
    36 15 80 78 72 72
    37 16 80 77 72 to 25 73 Ende des Härtens, guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften, beginn Kühlen
    42 - 31 57 25 54
    47 - 25 50 25 49
    52 - 22 36 25 36
    57 - 22 26 25 29 Ende Kühlen, kein Zusammenhaften beobachtet während des Abkühlens, guter Tablettenfluss
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung einer IR-Kanone gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 16.1.2
    Beispiel 16.1
    Ungehärtet (n = 70) Beschichtet
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 224.6 -
    Dicke (mm) 3.77 -
    Bruchfestigkeit (Kp) 5 7
    n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 24
    2 Std. - 41
    4 Std. - 67
    8 Std. - 93
    12 Std. - 99
    Tabelle 16.2.1: Temperaturprofil des Härtungsprozesses für Beispiel 16.2
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit ( min . )1 Einlass lass (°C)2 IR-Kanone (°C)3 Einstellung Auslass Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 26 22 20 23
    2 - 20 bis 65 - Beginn Heizen
    7 - 84 61 65 56
    12 - 89 69 65 65
    13.5 - 90 - 66 66
    14.5 - 89 - 67 67
    16.5 - 68 67
    17 - 90 72 68 68
    19 - 91 73 68 69
    20 - 91 - 68 70
    21 - 68 71
    22 0 91 77 68 72 Beginn Härten
    24 2 90 81 70 75
    24.5 2.5 - 70 76
    25 3 90 - 72 77
    26 4 90 - 72 78
    27.5 5.5 - 72 79
    28 6 82 83 72 78 Guter Tablettenfluss, Kein Zusammenhaften
    32 10 65 73 72 69
    33 11 - 68
    35 13 79 74 72 70
    37 15 81 76 72 to 25 72 Ende des Härtens, guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften, beginn Kühlen
    42 - 32 56 25 54
    47 - 25 50 25 48 Guter Tablettenfluss,
    52 - 22 36 25 36 Kein Zusammenhaften
    56 - 21 29 25 30 Ende Kühlen, kein Zusammenhaften beobachtet während des Abkühlens, guter Tablettenflus
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung einer IR-Kanone gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 16.2.2
    Beispiel 16.2
    Ungehärtet (n = 60) Beschichtet
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 250.8 -
    Dicke (mm) 4.05 -
    Bruchfestigkeit (Kp) 6.8
    n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 22
    2 Std. - 37
    4 Std. - 62
    8 Std. - 89
    12 Std. - 97
  • Beispiel 17
  • In Beispiel 17 wurden zwei Oxycodon-HCl Tablettenformulierungen umfassend 60 mg Oxycodon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Beispiel 17.1 ist die gleiche Formulierung wie in Beispiel 15.1 dargestellt. Die zweite Formulierung (Beispiel 17.2) umfasst 0,1% butyliertes Hydroxytoluol. Jede Tablettenformulierung wurde bei der Zielauslasstemperatur von 72°C und 75°C 15 min gehärtet, gefolgt von Filmbeschichten, und dann einem zusätzlichen Härtungsschritt für 30 min bei der Zielauslasstemperatur. Zusammensetzungen:
    Beispiel 17.1 Beispiel 17.2
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 60 60
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 162.75 162.525
    Butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0 0.225
    Magnesiumstearat 2.25 2.25
    Gesamtes Kemtablettengewicht (mg) 225 225
    Gesamte Chargengröße 5 kg 10 kg
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 9 9
    Gesamtes Tablettengewicht (mg) 234 234
    Beschichtungschargengröße (kg) 2 kg bei 72° C 6 kg bei 72° C
    2 kg bei 75° C 2 kg bei 75° C
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein Patterson Kelly „V"-Mischer mit I-Stange („I-bar") – 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid (gesiebt durch einen 20-iger Siebraster) Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 2. Die Materialien des Schrittes 1 wurden 5 min gemischt, wobei die I-Stange an war.
    • 3. Das Magnesiumstearat wurde in den „V"-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: es wurden zwei 5 kg Gemische für Beispiel 17.2 hergestellt, um 10 kg Tablettengemisch für die Komprimierung bereitzustellen).
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 30.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten, „embossed") Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert. Beispiel 17.1 wurde bei einer Komprimierungskraft von 12 kN und Beispiel 17.2 bei 6 kN, 12 kN und 18 kN komprimiert.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden in eine 15 inch – (für 2 kg Chargengröße) oder eine 24 inch – (für 6 kg Chargengröße) Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt über dem Tablettenbett platziert, so dass die Probenspitze nahe dem stufenförmigen Bett aus Tabletten war.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 7 oder 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur geheizt, um eine Auslasszieltemperatur von 72°C oder 75°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur das Ziel erreichte. Die Einlasstemperatur wurde wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur aufrecht zu erhalten. Die Tabletten wurden 15 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei den gegenwärtigen Upm beibehalten. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren für Beispiele 17.1 und 17.2 ist in den Tabellen 17.1.1 und 17.2.1 dargestellt.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei der gegenwärtigen Upm fortgesetzt. Die Einlasstemperatur wurde auf 20°C oder 22°C eingestellt und das Tablettenbett wurde gekühlt, bis eine Auslasstemperatur von ungefähr 30°C erreicht wurde. Beachte: Magnesiumstearat wurde nicht verwendet.
    • 11. Das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 52° bis 54°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 39° bis 42°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde. Die Pfannengeschwindigkeit wurde während des Filmbeschichtens auf 15 oder 20 Upm erhöht.
    • 12. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf die Höhe reduziert, die während des Härtens verwendet wurde. Das Tablettenbett wurde geheizt, indem die Einlasstemperatur so eingestellt wurde, dass die Auslasszieltemperatur von 72°C oder 75°C erreicht wurde. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur das Ziel erreichte. Die Einlasstemperatur wurde wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die beschichteten Tabletten wurden für zusätzliche 30 min gehärtet. Die Pfannengeschwindigkeit wurde bei den gegenwärtigen Upm beibehalten. Das Temperaturprofil des zusätzlichen Härtungsverfahrens für Beispiele 17.1 und 17.2 ist in den Tabellen 17.1.1 und 17.2.1 dargestellt.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests, wurde wie folgt durchgeführt:
    Kerntabletten (ungehärtet), gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring"), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 und 16,0 Std.
  • Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette auf Zerbrechen auszuwerten.
  • Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in Tabellen 17.1.2 bis 17.2.2 dargestellt. Tabelle 17.1.1
    Härtungsverfahren bei 72°C für Beispiel 17.1
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 22 bis 80 25.5 28.4 28.5 Beginn Heizen
    10 - 80 80.2 69.6 68.1
    19 0 80 bis 78 80.0 73.2 72.0 Beginn des Härtens
    24 5 78 77.9 73.2 73.0
    29 10 75 75.0 71.8 72.3
    34 15 75 75.0 72.3 72.0 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    50 - 22 22.8 28.2 29.2 Ende Kühlen, bereit zum Beschichten
    4% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht
    0 - 48 bis 80 47.8 45.1 43.1 Beginn Heizen für zusätzliches Härten
    5 - 80 80.0 68.7 64.9
    13 0 80 bis 76 80.1 73.2 72.0 Beginn zusätzliches Härten
    28 15 75 74.9 72.0 72.4 15 min zusätzliches Härten
    43 30 74 bis 22 74.0 71.5 72.1 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen
    55 - 22 24.6 32.2 34 Ende Kühlen, Ausladen
    Härtungsverfahren bei 75°C für Beispiel 17.1
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 42 bis 80 42.1 38.6 38.5 Beginn Heizen
    18 - 80 bis 83 80.1 73.0 72.4
    21 0 82 81.5 75.1 75.0 Beginn des Härtens
    26 5 77 76.6 73.5 74.7
    31 10 77.5 77.4 73.8 75.0
    36 15 77.5 bis 22 77.6 74.1 75.2 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    53 - 22 23.1 29.5 29.6 Ende Kühlen, bereit zum Beschichten
    4% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht
    0 - 48 bis 83 48.1 44.4 41.5 Beginn Heizen für zusätzliches Härten
    12 0 83 83.1 75.1 75.0 Beginn zusätzliches Härten
    27 15 78 78.11 74.4 75.4 15 min zusätzliches Härten
    42 30 76.5 bis 22 76.5 73.9 74.9 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen
    56 - 22 23.9 30.3 30.0 Ende Kühlen, Ausladen
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 17.1.2
    Beispiel 17.1
    Ungehärtet (n = 25)
    Tabletten Dimen- sionen Gewicht (mg) 225 -
    Dicke (mm) 3.86
    Dicke (mm) 3.86 -
    Bruchfestigkeit (N) 75 -
    Beispiel 17.1 gehärtet bei 72°C Beispiel 17.1 gehärtet bei 75°C
    15 min härten Beschich -tet 15 min härten Be- schich -tet
    n = 3 n = 3 n = 6 n = 3 n = 3
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. 27 27 26 28 26
    2 Std. 44 42 41 44 42
    4 Std. 68 67 66 69 67
    6 Std. 83 83 84 85 83
    8 Std. 93 92 93 95 93
    12 Std. 99 100 100 100 98
    16 Std. 100 102 102 102 99
    Tabelle 17.2.1
    Härtungsverfahren bei 72°C für Beispiel 17.2
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 80 34.8 33.8 32.1 Pfannenbeschichtung 6 kg, Beginn Heizen
    10 - 80 76.5 64.5 63.3
    20 - 80 80.1 71.1 69.9
    27.5 0 80 80.3 73.0 72.0 Beginn des Härtens
    32.5 5 73.0 73.3 71.0 73.3
    37.5 10 72.5 72.7 70.2 71.8
    42.5 15 73.6 bis 22 73.5 70.6 72.1 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    61 - 22 22.7 30.1 30 Ende Kühlen, Bereit zum Beschichten
    4% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht
    0 - 80 bis 53 53 - 39.5 Beginn Heizen für zusätzliches Härten
    15 - 80 79.9 72.3 69.7
    18 0 80 79.9 74.1 72.0 Beginn zusätzliches Härten
    33 15 73.5 73.4 70.9 72.3 15 min zusätzliches Härten
    48 30 73.5 73.5 71.4 72.5 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen
    64 - 23.0 23.9 - 30.0 Ende Kühlen, Ausladen
    Härtungsverfahren bei 75°C für Beispiel 17.2
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit (min.)1 Ein- Stellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 - 82 52.9 53 48.4 Pfannenbeschichtung 2 kg, Beginn Härten
    12 - 82 82.2 75.4 72.8
    16 - 82 bis 85 72.6 70.0 69.7
    23.5 0 85 bis 82 81.8 76.4 75.0 Beginn des Härtens
    26.5 3 82 bis 80 81.8 77.2 77.0
    32 8.5 78 80.1 76.8 77.1
    38.5 15 78 78 75.6 76.1 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    53 - 20 32.4 30.0 32.1 Ende Kühlen, bereit zum Beschichten
    4% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn des Heizens erreicht
    0 - 53.5 bis 83 53.7 - 46.5 Beginn Heizen für zusätzliches Härten
    - 0 83 83 73.7 75 Beginn zusätzliches Härten
    - 15 78 77.9 74.3 75.9 15 min zusätzliches Härten
    - 23 78 78 75.1 76.3
    - 30 78 bis 22 78 75.1 76.4 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen
    - 22 23.6 31.0 32.1 Ende Kühlen, (15 min Kühlen), Ausladen
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 17.2.2
    Beispiel 17.2
    Ungehärtete Kerntabletten (n = 5)
    Komprimierungskraft (kN) 6 12 18 12
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 226 227 227 226
    Dicke (mm) 3.93 3.87 3.86 3.91
    Bruchfestigkeit (N) 43 71 83 72
    Beispiel 17.2 gehärtet bei 72°C Beispiel 17.2 gehärtet bei 75°C
    15 min gehärtet Ungehärtet (Kern) 15 min härten beschichtet
    Komprimierungskraft (kN) 6 12 18 12
    n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 25 23 23 26 27 24
    2 Std. 41 39 37 41 43 40
    4 Std. 65 64 59 64 66 64
    6 Std. 80 81 75 79 81 80
    8 Std. 90 91 86 88 91 90
    12 Std. 98 100 97 99 101 100
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Körbchen mit Feder 1 Std. 26 24
    2 Std. 42 40
    4 Std. 66 66
    6 Std. 83 83
    8 Std. 93 92
    12 Std. 100 98
    16 Std. 102 101
  • Beispiel 18
  • In Beispiel 18 wurden vier verschiedene Oxycodon-HCl Tablettenformulierungen umfassend 80 mg Oxycodon-HCl bei einem Tablettengewicht von 250 mg unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Zwei der Formulierungen (Beispiele 18.2 und 18.3) umfassten 0,1% butyliertes Hydroxytoluol. Eine der Formulierungen (Beispiel 18.4) umfasste 0,5% butyliertes Hydroxytoluol. Drei der Formulierungen (Beispiele 18.1, 18.2 und 18.4) umfassten 1% Magnesiumstearat. Eine der Formulierungen (Beispiel 18.3) umfasste 0,5% Magnesiumstearat. Zusammensetzungen:
    Beispiel 18.1 Beispiel 18.2 Beispiel 18.3 Beispiel 18.4
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 80 (32%) 80 (32%) 80 (32%) 80 (32%)
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 167.5 167.25 166.25 166.25
    4,000,000; PolyoxTM WSR- 301) (67%) (66.9%) (67.4%) (66.5%)
    butyliertes Hydroxytoluol (BHT) 0 2.5 (1%) 2.5 (1%) 1.25 (0.5%)
    Magnesiumstearat 2.5 (1%) 2.5 (1%) 1.25 (0.5%) 2.5 (1%)
    Gesamtgewicht Kerntablette (mg) 250 250 250 250
    Gesamte Chargengröße (kg) 5 und 6.3 5 5 5
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung k.A. 7.5 10 k.A.
    Gesamt Tablettengewicht (mg) k.A. 257.5 260 k.A.
    Beschichtungschargengröße (kg) k.A. 1.975 2.0 k.A.
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein Patterson Kelly „V"-Mischer (mit I-Stange) – 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid BHT (falls benötigt) verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 10 min (Beispiel 18.1, 6,3 kg Chargengröße), 6 min (Beispiel 18.2), oder 5 min (Beispiel 18.1, 5 kg Chargengröße, Beispiel 18.3 und 18.4)vermischt, wobei die 1-Stange an war.
    • 3. Magnesiumstearat wurde in den „V"-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die 1-Stange aus war.
    • 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse auf Zielgewicht komprimiert. Die Komprimierungsparameter sind in den Tabellen 18.1 bis 18.4 dargestellt.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden bei einer Pfannenbeladung von 1,5 kg (Beispiel 18.1, gehärtet bei 72°C), 2,0 kg (Beispiel 18.1, gehärtet bei 75°C und 78°C), 1,975 kg (Beispiel 18.2, gehärtet bei 72°C und 75°C), 2,0 kg (Beispiel 18.3), 2,0 kg (Beispiel 18.4, gehärtet bei 72°C und 75°C) in eine 18 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Pfanne direkt oberhalb des Tablettenbetts platziert, so dass die Fühlerspitze nahe dem sich bewegenden Bett aus Tabletten war.
    • 9. Bei den Beispielen 18.1 bis 18.4 wurde das Tablettenbett durch Einstellen der Einlasstemperatur geheizt, um eine Zielauslasstemperatur von 72°C, 75°C oder 78°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zielauslasstemperatur erreichte. Sobald die Zielauslasstemperatur erreicht war, wurde die Einlasstemperatur wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die Tabletten wurden für Dauern von 15 min bis zu 90 min gehärtet. Nach dem Härten wurde das Tablettenbett abgekühlt. Die Temperaturprofile für die Härtungsverfahren für Beispiele 18.1 bis 18.4 sind in den Tabellen 18.1.1 bis 18.4.1 dargestellt.
    • 10. Nach dem Abkühlen wurde das Tablettenbett unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 53°C (Beispiel 18.2 und 18.3, bei Beispielen 18.1 und 18.4 wurde eine Filmbeschichtung nicht durchgeführt) erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 40°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 3% (Beispiel 18.2) und 4% (Beispiel 18.3) erreicht war.
    • 11. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war (Beispiel 18.2), wurde das Tablettenbett durch Einstellen der Einlasstemperatur beheizt, um die Auslasszieltemperatur (72°C für eine Charge und 75°C für eine Charge) zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zielauslasstemperatur erreichte. Sobald die Zielauslasstemperatur erreicht wurde, wurde die Einlasstemperatur wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die filmbeschichteten Tabletten wurden für weitere 30 min gehärtet. Nach dem zusätzlichen Härten wurde das Tablettenbett gekühlt. Das Temperaturprofil für das Härtungsverfahren für Beispiel 18.2 ist in Tabelle 18.2.1 dargestellt.
    • 12. Die Pfannengeschwindigkeit wurde reduziert und die Einlasstemperatur wurde auf 22°C eingestellt. Das System wurde auf eine Auslasstemperatur von 30°C abgekühlt.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen umfassend Bruchfestigkeitstests und Stabilitätstests wurde wie folgt durchgeführt:
    Kerntabletten (ungehärtet), gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (manches Testen umfasste einen Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring"), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detection analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassten 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, und 12,0 Std.
  • Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstests unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die Tabletten aus Beispiel 18.4 (gehärtet bei 72°C bzw. 75°C) wurden einem Stabilitätstest unterzogen, indem sie eine gewisse Zeitspanne in 6er Abzählflaschen bei verschiedenen Lagerbedingungen (25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit oder 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit) gelagert wurden und nachfolgend die Tabletten wie oben beschrieben in vitro getestet wurden. Probenzeitpunkte betreffend die Lagerung umfassen die anfängliche Probe (d.h. vor der Lagerung), zwei Wochen und 1 Monat, die Probenzeitpunkte betreffend den Auflösungstest umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 und 12,0 Std.
  • Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in den Tabellen 18.2.2 bis 18.4.2 dargestellt. Tabelle 18.1.1
    Härtungsverfahrenbei 75°C für Beispiel 18.1
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 23 bis 85 24.1 25.0 24.9 Pfannenbeladung 2.0 kg, Beginne Heizen
    10 - 85 79.6 67.4 66.5
    15 - 85 85 73.8 72.3
    19 0 85 bis 82 85.1 76.2 75 Beginn des Härtens
    22 3 82 bis 80 80.5 75.3 76.2
    29 10 78 78 74.2 75.1
    34 15 78 78.2 73.6 75.1 Probe
    49 30 78 77.8 74.5 75.5 Probe
    59 40 77.5 77.6 74.66 75.4
    64 45 77.5 77.6 74.8 75.4 Probe
    79 60 77.5 77.6 74.6 75.1 Probe
    94 75 77.5 77.5 74.5 75.1 Probe, geringes Zusammenhaften
    109 90 77.5 77.6 75.0 75.6 Ende des Härtens, nehme Probe, beginne Kühlen
    116 - 22 30.6 42.6 46.7 Geringes Haften an Stützarmen („support arms")
    122 - 22 25 - 33.5 Ende Kühlen
    Härtungsverfahren bei 78°C für Beispiel 18.1
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 82 35 37.6 35.9 Pfannenbeladung 2,0 kg, Beginn Heizen
    7 - 85 84.9 71.3 69.8
    14 - 85 84.9 75.9 75.0
    17.5 0 85 bis 83 85.1 77.4 78.0 Beginn des Härtens
    22.5 5 83 83.2 77.5 78.6
    32.5 15 82 81.9 76.9 78.4 Probe
    47.5 30 81 80.9 77.4 78.3 Probe
    57.5 40 80.5 80.6 77.5 78.1
    62.5 45 80.5 80.7 77.4 78.2 Probe
    69.5 52 80.5 80.4 77.5 78.2 Geringes Zusammenhaften
    77.5 60 80.5 80.6 77.6 78.3 Probe, Zusammenhaften
    87.5 70 - Gebe 0,3 g Mg Stearat zu
    92.5 75 80.0 79.8 77.1 78.1 Probe, weiterhin Zusammenhaften, kurze Verbesserung des Tablettenflusses bei Zugabe von Mg Stearat
    107.5 90 80.0 79.9 77.5 78.0 Probe, Beginn Kühlen
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur.
    Tabelle 18.1.2
    Beispiel 18.1 (6.3 kg Charge)
    Ungehärtete Kerntabletten
    n = 12
    Komprimierungskraft (kN)
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 250
    Dicke (mm) 4.08
    Bruchfestigkeit (N) 87
    Beispiel 18.1 gehärtet bei 72°C
    Ungehärtet 15 min gehärtet 60 min gehärtet
    n = 3 n = 3 n = 2
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 25 26 25
    2 Std. 40 40 40
    4 Std. 66 64 62
    8 Std. 95 89 91
    12 Std. 102 97 92
    Beispiel 18.1 (5.0 kg Charge)
    Ungehärtete Kerntablette
    Komprimierungskraft (kN) n = 25
    Tabletten Dimen sionen Gewicht (mg) 253
    Dicke (mm) 4.13
    Bruchfestigkeit (N) 92
    Beispiel 18.1 gehärtet bei 75°C Beispiel 18.1 gehärtet bei 78° C
    Ungehärtet 15 min gehärtet 60 min gehärtet 30 min gehärtet
    n = 3 n = 3 n = 3 n = 3
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 26
    2 Std. 40 41 42 41
    4 Std. 63 67 68 66
    8 Std. 90 94 94 93
    12 Std. 101 101 100 101
    Tabelle 18.2.1
    Härtungsverfahren bei 72°C für Beispiel 18.2
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungs zeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 - 42 bis 80 41.9 37.4 37.8 Pfannenbeladung 1.975 kg, Beginn Heizen
    10 - 80 80.0 68.0 68.6
    18 0 80 80.1 71.6 72.0 Beginn des Härtens
    28 10 75 74.5 70.7 72.4
    33 15 75 bis 22 75.0 71.1 72.3 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    47.5 - 22 22.5 30.4 30.0 Ende Kühlen, Probe bereit zum Beschichten
    3% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn Heizen erreicht
    0 - 50 bis 80 50 48.0 43.0 Beginn Heizen für zusätzliches Härten
    12 0 80 bis 77 80.0 72.1 72.0 Beginn zusätzliches Härten
    27 15 75 74.9 71.0 72.4 Probe, 15 min zusätzliches Härten
    42 30 74 bis 22 73.9 70.7 72.1 Probe, 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen
    61 - 22 - - 30 Ende Kühlen, Ausladen, Probe
    Härtungsverfahren bei 75°C für Beispiel 18.2
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungs zeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 - 42 bis 82 41.8 39 40.1 Pfannenbeladung 1.975 kg, Beginn Heizen
    13 - 82 82 73.0 72.2
    18 0 82 bis 80 81.9 75.2 75.0 Beginn des Härten
    33 15 78 bis 22 77.8 74.2 75.4 Ende des Härtens, Beginn Kühlen, kein Zusammenhaften
    49 - 22 22.5 28.8 29.5 Ende Kühlen, Proben bereit zum Beschichten
    3% Filmbeschichtung auf Tabletten auftragen, sobald Beginn Heizen erreicht
    0 - 48 bis 83 48.0 44.5 41.5 Beginn Heizen, für zusätzliches Härten
    13 0 83 83.3 75.6 75.4 Beginn zusätzliches Härten
    28 15 78 78.0 74.6 75.4 Probe, 15 min zusätzliches Härten
    44.5 31.5 77.5 bis 22 77.4 74.4 75.4 Probe, 30 min zusätzliches Härten, Beginn Kühlen
    58.5 - 22 24.2 - 30 Ende Kühlen, Ausladen, Probe
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur.
    Tabelle 18.2.2
    Beispiel 18.2
    Ungehärtete Kerntabletten
    n = 10 n = 10 n = 10
    Werkzeuggröße, („tooling size") rund (in) 3/8 3/8 13/32
    Komprimierungskraft (kN) 8 15 15
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 253 253 252
    Dicke (mm) 4.24 4.21 3.77
    Bruchfestigkeit (N) 50 68 55
    Beispiel 18.2 gehärtet bei 72°C
    Komprimierungskraft (kN) 8 15 15
    15 min härten, beschichtet 15 min härten, beschichtet 15 min härten, beschichtet
    n = 3 n = 6 n = 3 n = 6 n = 3
    Auflösungs-Körbchen* Keine Feder Mit Feder Keine Feder Mit Feder Keine Feder Mit Feder
    Auflösung1 (% freigesetzt) SGF 1 Std. 22 (4.9) 23 (6.5) 22 (4.8) 24 (5.6) 23 (2.2)
    2Std. 36(6.1) 38(5.4) 36(6.7) 39(4.4) 37(3.9)
    4 Std. 58 (5.8) 63 (2.3) 58 (7.0) 63 (2.3) 59 (5.2)
    6 Std. 75 (4.9) 80 (1.2) 75 (4.9) 80 (1.6) 76 (4.2)
    8 Std. 87 (4.1) 90 (1.2) 88 (3.1) 90 (1.8) 88 (3.2)
    12 Std. 96 (1.9) 99 (0.8) 97 (1.2) 98 (1.6) 97 (1.1)
    16 Std. 100 (1.4) 101 (2.8)
    • * Manches Testen umfasste die Verwendung einer Bremsfeder, die oben am Körbchen platziert war, um die Neigung der Tabletten zu reduzieren, am Boden des Schafts zu haften; 1 die Werte in Klammern zeigen die relative Standardabweichung an.
    Tabelle 18.3.1
    Härtungsverfahren bei 72°C für Beispiel 18.3
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C) Bemerkungen
    0 - 22 bis 80 25.1 29.4 30.1 Pfannenbeladung 2.0 kg, Beginn Heizen
    10 - 80 80.2 68.3 68.0
    19 0 80 80.0 71.8 72.0 Beginn des Härtens
    24 5 76 75.7 71.2 72.5
    29 10 76 bis 75 76.0 71.3 72.7
    34 15 75 bis 22 74.9 70.7 72.2 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    49 - 22 22.9 29.1 29.7 Ende Kühlen
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 18.3.2
    Beispiel 18.3
    Ungehärtete Kerntabletten
    Werkzeug („tooling") Rund 3/8 inch Oval 0.600 × 0.270 inch
    Komprimierungskraft (kN) 15 10-11
    n = 5 n = 5
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 250 250
    Dicke (mm) 4.20 3.80-3.84
    Bruchfestigkeit (N) 83-110 71-76
    Beispiel 18.3 gehärtet bei 72°C
    15 min härten, beschichtet 15 min härten, beschichtet
    Rund 3/8 inch Oval 0.600 × 0.270 inch
    n = 6 n = 6 n = 6
    Auflösungs-Körbchen * Keine Feder Mit Feder Keine Feder
    Auflösung1 (% freigesetzt) SGF 1 Std. 23 (7.0) 23 (4.9) 24 (7.2)
    2 Std. 37 (6.2) 38 (3.4) 40 (6.0)
    4 Std. 59 (4.6) 61 (1.9) 64 (5.0)
    6 Std. 75 (3.5) 79 (1.5) 81 (2.8)
    8 Std. 87 (2.7) 89 (2.1) 91 (2.0)
    12 Std. 98 (2.6) 98 (2.6) 98 (1.6)
    • * Manches Testen umfasste die Verwendung einer Bremsfeder, die oben am Körbchen plaziert war, um die Neigung der Tabletten zu reduzieren, am Boden des Schafts zu haften; 1 die Werte in Klammern zeigen die relative Standardabweichung an.
    Tabelle 18.4.1
    Härtungsverfahren bei 72°C für Beispiel 18.4
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass Tatsächlich (°C) Fühler (°C)3 Auslass (°C) Bemerkungen
    0 - 82 35.6 37.3 36.3 Pfannenbeladung 2.0 kg; Beginn Heizen
    8 - 82 82 69.8 68.8
    13.5 0 82 82 72.6 72.0 Beginn des Härtens
    18.5 5 80 bis 79 79.6 72.0 73.5
    23.5 10 76 75.9 71.4 73.0
    28.5 15 75 75 70.9 72.4 Probe
    38.5 25 75 74.9 70.9 72.5
    43.5 30 75 75 71.1 72.6 Probe
    51.5 38 75 75.1 71.4 72.7
    58.5 45 75 75 71.4 72.8 Probe
    68.5 55 75 75.2 71.6 73.0
    73.5 60 75 75 71.5 73 Ende des Härtens, Probe, Beginn Kühlen
    78.5 - 23 37.4 48 52.2 Weiteres Kühlen
    Härtungsverfahren bei 75°C für Beispiel 18.4
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich (°C)2 Fühler (°C)3 Auslass (°C)4 Bemerkungen
    0 85 26.1 31.0 29.1 Pfannenbeladung 2.0 kg, Beginn Heizen
    5 - 82 73.8 61.9 61.1
    11 - 82 79.9 69.3 68.3
    17.5 0 85 85 76.2 75 Beginn des Härtens
    27.5 10 78 77.8 74.4 76.1
    32.5 15 78 77.9 74.5 75.9 Probe
    39.5 22 77.55 77.4 74.1 75.6
    47.5 30 77.5 77.4 74.2 75.6 Probe
    55.5 38 77 76.9 74.0 75.4
    62.5 45 77 77 73.9 75.3 Probe
    69.5 52 77 77.2 73.8 75.3
    77.5 60 77 77.0 73.7 75.3 Ende Kühlen, Probe, Beginn Kühlen
    Beispiel 18.4
    Ungehärtete Kerntabletten
    n = 25
    Komprimierungskraft (kN) 15
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 254
    Dicke (mm) 4.15
    Bruchfestigkeit (N) 85
    Beispiel 18.4 gehärtet bei 72°C Beispiel 18.4 gehärtet bei 75°C
    Ungehärtet 15 min härten 60 min härten 15 min härten 60 min härten
    n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 26 25
    2 Std. 41 41 41 42 40
    4 Std. 63 64 65 65 64
    8 Std. 89 89 94 91 89
    12 Std. 98 99 100 100 99
    Beispiel 18.4, 2 Wochen-Stabilität 15 m in Härten bei 72°C
    Anfangs 25/601 40/751 50°C
    n = 3 n = 4 n = 4 n = 4
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 27
    2 Std. 41 40 41 42
    4 Std. 64 62 63 65
    6 Std. -
    8 Std. 89 88 90 92
    12 Std. 99 99 99 102
    Beispiel 18.4, 2-Wochen-Stabilität 15 m in Härten bei 75°C
    Anfangs 25/601 40/751 50°C
    n = 3 n = 4 n = 4 n = 4
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. 26 25 26 25
    2 Std. 42 39 41 40
    4 Std. 65 60 64 63
    6 Std. -
    Keine 8 Std. 91 84 90 91
    Feder 12 Std. 100 95 99 99
    Beispiel 18.4 1-Monats-Stabilität 15 min Härten bei 72°C
    Anfangs 25/601 40/751 50°C
    n = 3 n = 4 n = 4 n = 3
    Auflösung (% freigesetzt) SGF Keine Feder 1 Std. 26 26 26 26
    2 Std. 41 41 40 41
    4 Std. 64 63 63 66
    6 Std. - 79 79 83
    8 Std. 89 89 91 93
    12 Std. 99 98 99 101
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelement) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    • 1 Lagerbedingungen, d.h. 25°C/60 % RH oder 40°C/75 % RH
  • Beispiel 19
  • In Beispiel 19 wurden zwei verschiedene Oxycodon-HCl Tablettenformulierungen umfassend 80 mg Oxycodon-HCl bei einem Tablettengewicht von 250 mg unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Eine der Formulierungen (Beispiel 19.1) umfasste Polyethylenoxid N60K und eine Formulierung (Beispiel 19.2) umfasste Polyethylenoxid N12K. Zusammensetzungen:
    Beispiel 19.1 Beispiel 19.2
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 80 (32%) 80 (32%)
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 2,000,000; PolyoxTM WSR- N60K) 168.75 (67.5%) 0
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 1,000,000; PolyoxTM WSR-N12K) 0 168.75 (67.5%)
    Magnesiumstearat 1.25 (0.5%) 1.25 (0.5%)
    Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 250 250
    Gesamte Chargengröße (kg) 2.0 2.0
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 10 10
    Gesamttablettengewicht (mg) 260 260
    Beschichtungschargengröße (kg) 1.4 1.4
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein Patterson Kelly „V"-Mischer (mit I-Stange) – 8 quart wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids Oxycodonhydrochlorid verbleibendes Polyethylenoxid Beachte: Das Polyethylenoxid wurde durch ein 20-iger Siebraster gesiebt, das verbleibende Material wurde nicht verwendet.
    • 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 5 min gemischt, wobei die I-Stange an war.
    • 3. Magnesiumstearat wurde in den „V"-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die 1-Stange aus war.
    • 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 30.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 3/8 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert. Die Komprimierungsparameter sind in den Tabellen 19.1 und 19.2 dargestellt.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden in eine 18 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 8. Ein Temperaturfühler (Drahtthermoelement) wurde in der Beschichtungspfanne direkt oberhalb des Tablettenbetts platziert, so dass die Probenspitze nahe dem sich bewegenden Bett aus Tabletten war.
    • 9. Das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur beheizt, um eine Auslasszieltemperatur von 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zieltemperatur erreichte. Sobald die Zielauslasstemperatur erreicht wurde, wurde die Einlasstemperatur wie nötig eingestellt, um die Zielauslasstemperatur beizubehalten. Die Tabletten wurden 15 min gehärtet. Nach dem Härten wurde die Einlasstemperatur auf 22°C eingestellt und das Tablettenbett wurde gekühlt. Die Temperaturprofile für die Härtungsverfahren für Beispiele 19.1 und 19.2 sind in Tabellen 19.1.1 und 19.2.1 dargestellt.
    • 10. Nach dem Kühlen wurde das Tablettenbett unter Verwendung einer Einlasseinstellung von 53°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde gestartet, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 41°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht wurde.
    • 11. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war, wurde das Tablettenbett durch Einstellen der Einlasstemperatur auf 22°C gekühlt. Das Tablettenbett wurde auf eine Auslasstemperatur von 30°C oder weniger gekühlt.
    • 12. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Bruchfestigkeitstests, wurde wie folgt durchgeführt:
    Kerntabletten (ungehärtet), gehärtete Tabletten und gehärtete/beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen mit einer Bremsfeder („retaining spring"), die oben im Körbchen platziert wurde, um die Neigung der Tablette, am Boden des Schafts zu kleben, zu reduzieren) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassten 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 und 16,0 Std.
  • Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die Tablettendimensionen und Auflösungsergebnisse sind in den Tabellen 19.1.2 und 19.2.2 dargestellt. Tabelle 19.1.1
    Beispiel 19.1 (PEO N60K)
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 - 22 bis 80 25.3 26.4 26.9 Pfannenbeladung 1.4 kg; Beginn Heizen
    21 0 80 79.9 70.0* 72.0 Beginn des Härtens
    31 10 75.5 75.5 69.1* 72.2 Guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften
    36 15 75.5 bis 22 75.4 69.5* 72.4 Ende des Härtens, Beginne Kühlen
    50 - 22 22.6 27.5 30.0 Ende des Kühlens, Probe
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Draththermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur; * Werte mit niederiger Temperatur, verglichen mit der Auslasstemperatur. Vor dem Verarbeiten des Beispiels 19.2 wurde die Batterie gewechselt.
    Tabelle 19.1.2
    Beispiel 19.1 (PEO N60K)
    Ungehärtete Kerntabletten
    n = 15
    Komprimierungskraft (kN) 15
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 252
    Dicke (mm) 4.12
    Bruchfestigkeit (N) 112
    Beispiel 19.1 gehärtet bei 72° C
    Ungehärtet 15 min Härten Gehärtet/Beschichtet
    n = 3 n = 3 n = 6
    1 Std. 25 (2.3) 25 (2.1) 25 (3.7)
    2 Std. 40 (1.8) 40 (1.3) 40 (3.8)
    4 Std. 67 (0.7) 66 (1.5) 65 (1.4)
    6 Std. 85 (1.0) 86 (3.9) 84 (1.0)
    8 Std. 97 (0.8) 98 (1.8) 95 (0.7)
    12 Std. 101 (1.2) 103 (1.2) 102 (0.8)
    16 Std. 102 (0.7) 103 (2.0) 103 (1.1)
    Tabelle 19.2.1
    Beispiel 19.2 (PEO N12K)
    Temperatur
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einstellung Einlass (°C) Einlass tatsächlich Fühler (°C)3 Auslass(°C)4 Bemerkungen
    0 22 bis 80 27.0 31.4 30.9 Pfannenbeladung 1.4 kg; Beginn Heizen
    19.5 0 80 80.1 71.5 72.0 Beginn des Härtens
    24.5 5 77 76.7 71.0 72.8
    29 5 10 75 75.0 70.3 72.0 Guter Tablettenfluss, kein Zusammenhaften
    34 5 15 75 bis 22 75.1 70.4 72.0 Ende des Härtens, Beginn Kühlen
    49 - 22 22.4 30.0 30.0 Ende des Kühlens, Probe
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 unter Verwendung des Temperaturfühlers (Drahtthermoelements) gemessene Temperatur, 4 am Auslass gemessene Temperatur;
    Tabelle 19.2.2
    Beispiel 19.1 (PEO N12K)
    Ungehärtete Kerntabletten
    n = 15
    Komprimierungskraft (kN) 15
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 257
    Dicke (mm) 4.17
    Bruchfestigkeit (N) 107
    Beispiel 19.2 gehärtet bei 72° C
    Ungehärtet 15 min Härten Gehärtet/Beschichtet
    n = 3 n = 3 n = 6
    Auflösung 1 Std. 277 (7.6) 25 (1.0) 26 (4.0)
    (% 2 Std. 44 (4.9) 42 (0.6) 43 (3.7)
    freigesetzt) 4 Std. 72 (2.5) 70 (0.6) 71 (1.8)
    SGF 6 Std. 92 (1.1) 92 (0.6) 91 (1.2)
    Körbchen 8 Std. 102 (0.9) 101 (1.1) 100 (1.4)
    mit Feder 12 Std. 102 (1.1) 101 (0.9) 101 (1.3)
    16 Std. 103 (0.3) 103 (1.3) 102 (1.1)
  • Beispiel 20: Einkerbungstest („Indentation test")
  • Im Beispiel 20 wurden Tabletten, die den Beispielen 13.1 bis 13.5, 14.1 bis 14.5, 16.1, 16.2, 17.1 und 14.2 entsprachen, einem Einkerbungstest mit einer Konsistenzanalyseeinheit unterzogen, um die Tablettenstärke zu quantifizieren.
  • Die Einkerbungstests wurden mit einer TA-XT2 Konsistenzanalyseeinheit (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale, NY 10583), ausgerüstet mit einem TA-8A 1/8 inch Durchmesser rostfreien Stahlkugelfühler, durchgeführt. Die Fühlerhöhe wurde auf 6 mm über einem rostfreiem Sockel mit leicht konkaver Oberfläche kalibriert. Die Tabletten wurden oben auf dem rostfreien Sockel platziert und direkt unter dem Fühler ausgerichtet.
  • Jede Art der Tabletten wurde mindestens einmal getestet. Einzelne Messungswerte werden berichtet. Das Testen, das an der gleichen Art Tablette durchgeführt wurde, lieferte ähnliche Ergebnisse, falls nicht die Tablette und der Fühler falsch ausgerichtet waren. In einem solchen Fall würden nach einer Bestätigung durch visuelle Untersuchung der getesteten Tablette die Daten abgelehnt werden.
  • Die Einkerbungstests wurden mit den folgenden Parameter durchgeführt:
    Geschwindigkeit vor dem Test 0,5 mm/sec
    Testgeschwindigkeit 0,5 mm/sec
    Automatische Auslösekraft 10 gr
    Geschwindigkeit nach dem Test 1,0 mm/sec
    Testabstand 3,0 mm
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 20.1 bis 20.3 und in 20 bis 33 dargestellt. Tabelle 20.1: Rissbelastung, "Eindringtiefe bis zum Riss-" Abstand und Arbeitswerte
    Einkerbungstestergebnisse
    Rissbelastung (N) Maximalkraft (N)6 Abstand (mm)7 Arbeit (J)8
    Beispiel 13.11 - 189 3.00 0.284
    Beispiel 13.21 - 188 3.00 0.282
    Beispiel 13.31 191 - 2.91 0.278
    Beispiel 13.41 132 - 1.81 0.119
    Beispiel 13.51 167 - 1.82 0.152
    Beispiel 17.12 > 2505 > 2.0 > 0.250
    Beispiel 18.22 194 - 1.80 0.175
    Beispiel 14.13 213 - 2.52 0.268
    Beispiel 14.23 196 - 2.27 0.222
    Beispiel 14.33 161 - 1.90 0.153
    Beispiel 14.43 137 - 1.51 0.103
    Beispiel 14.5 134 - 1.39 0.093
    Beispiel 16.14 227 - 2.23 0.253
    Beispiel 16.2 224 - 2.17 0.243
    • 1 Einkerbungstest, durchgeführt mit Tabletten, die 30 min gehärtet und unbeschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 4; Härten gestartet, sobald die Fühlertemperatur 70°C erreichte, siehe Beispiel 13).
    • 2 Einkerbungstest durchgeführt mit Tabletten, die 15 min bei 72°C gehärtet und beschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 2; Härten begonnen, sobald die Auslasslufttemperatur 72°C erreichte, siehe Beispiele 17 und 18),
    • 3 Einkerbungstests durchgeführt mit Tabletten, die 1 Std. gehärtet und beschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 1; Härten begonnen, sobald die Einlasslufttemperatur 75°C erreichte, siehe Beispiel 14),
    • 4 Einkerbungstest durchgeführt mit Tabletten, die 15 min gehärtet und beschichtet waren (Härtungszeit bestimmt gemäß Verfahren 2; Härten begonnen, sobald die Auslasslufttemperatur 72°C erreichte, siehe Beispiel 16),
    • 5 die Höchstkraft überschritt die Detektionsgrenze, 6 bei den Einkerbungstests, bei denen die Tabletten unter den oben angegebenen Testbedingungen nicht rissen, ist die Maximalkraft bei der Eindringtiefe von 3,0 mm angegeben anstelle einer Rissbelastung;
    • 7 „Eindringtiefe bis zum Riss-" Abstand 8 geschätzter Wert, berechnet gemäß der Gleichung: Arbeit ≈ ½ × Kraft [N] × Abstand [m].
    Tabelle 20.2: Punktuelle („selective force values") Kraft-Werte bei inkrementeller Veränderung des Abstands von 0,1 mm
    Abstand (mm) Kraft (N)
    Bsp. 13.1 Bsp. 13.2 Bsp. 13.3 Bsp. 13.4 Bsp. 13.5 Bsp. 17.1 Bsp. 18.2
    0.0 0.18 0.18 0.15 0.17 0.24 0.14 0.35
    0.1 3.54 4.86 3.67 4.38 5.35 6.12 6.88
    0.2 8.76 10.56 9.95 10.29 12.37 15.13 15.51
    0.3 15.49 16.97 16.85 17.62 22.22 25.57 25.33
    0.4 22.85 24.19 23.81 25.44 32.98 35.86 35.21
    0.5 30.43 31.59 30.81 33.42 43.85 46.10 45.25
    0.6 37.80 38.82 38.42 41.49 55.41 56.87 55.60
    0.7 45.61 46.10 46.61 49.73 67.02 67.69 66.85
    0.8 53.30 53.08 54.53 58.37 78.43 78.71 78.24
    0.9 60.67 60.25 62.38 67.00 89.60 90.74 89.60
    1.0 68.02 67.55 70.89 75.45 100.38 103.18 101.69
    1.1 75.29 74.67 80.12 83.75 110.46 116.10 114.50
    1.2 82.81 81.40 89.03 91.14 119.87 129.90 127.13
    1.3 90.04 88.23 97.49 98.35 129.16 144.28 139.46
    1.4 96.85 95.21 105.89 105.88 138.29 158.94 151.41
    1.5 103.92 101.84 114.37 112.94 146.76 173.41 162.88
    1.6 111.30 108.30 122.31 119.59 154.61 188.13 173.95
    1.7 118.27 115.16 129.99 125.85 161.87 202.39 184.52
    1.8 125.02 121.81 136.94 131.63 167.65 216.08 193.31
    1.9 131.71 128.37 143.45 137.30 165.05 229.06 190.80
    2.0 138.09 134.64 149.56 142.86 163.03 241.23 191.16
    2.1 144.38 140.46 155.52 148.05 165.82 250 . 171 192.11
    2.2 150.54 146.46 160.93 153.34 168.86 - 191.84
    2.3 156.18 152.31 166.39 158.55 171.13 - 189.31
    2.4 161.57 157.73 171.41 163.52 172.21 - 185.17
    2.5 166.80 163.24 176.29 168.34 171.66 - 179.55
    2.6 171.67 168.53 180.67 172.34 169.90 - 173.09
    2.7 176.24 173.45 184.52 175.57 167.51 - 166.68
    2.8 180.39 178.37 187.79 177.84 164.67 - 158.70
    2.9 184.61 183.24 190.54 180.35 161.12 - 148.39
    3.0 188.65 187.97 192.92 182.88 156.21 - 137.65
    • 1 Wert der Kraft bei einem Abstand von 2.0825 mm
    Tabelle 20.3: Punktuelle Kraft-Werte bei inkrementeller Veränderung des Abstands von 0,1 mm
    Abstand (mm) Kraft (N)
    Bsp. 14.1 Bsp. 14.2 Bsp. 14.3 Bsp. 14.4 Bsp. 14.5 Bsp. 16.1 Bsp. 16.2
    0.0 0.33 0.27 0.33 0.31 0.41 0.27 0.26
    0.1 6.06 6.03 6.55 6.61 5.78 6.22 7.25
    0.2 13.81 13.05 13.65 15.53 13.51 13.88 15.52
    0.3 22.48 21.42 21.55 24.82 21.87 23.31 25.11
    0.4 31.41 29.68 29.51 34.09 31.12 33.72 35.29
    0.5 40.00 37.79 37.99 43.44 41.26 43.82 45.31
    0.6 48.85 46.69 47.69 52.78 52.22 54.19 55.47
    0.7 57.85 55.26 57.19 62.09 63.53 64.60 66.58
    0.8 66.76 64.45 66.87 71.64 74.72 75.69 78.37
    0.9 75.69 73.68 76.43 81.47 85.73 87.70 90.38
    1.0 84.63 83.33 86.31 91.14 96.72 99.88 103.07
    1.1 94.04 92.81 95.86 100.28 107.27 112.14 116.67
    1.2 103.45 101.93 105.14 109.77 118.11 124.54 130.10
    1.3 112.69 111.76 115.04 119.97 128.22 137.12 143.13
    1.4 122.63 122.04 125.05 129.55 133.77 149.34 155.78
    1.5 132.50 132.04 134.14 137.20 134.95 161.51 168.25
    1.6 141.98 141.82 142.58 135.04 139.81 173.01 180.44
    1.7 151.21 150.82 150.69 139.12 144.84 184.28 192.28
    1.8 160.27 159.44 157.82 143.60 148.83 194.58 203.45
    1.9 169.02 168.09 161.72 146.81 151.39 204.27 212.71
    2.0 177.84 176.40 162.87 148.59 152.52 213.25 218.71
    2.1 186.18 184.67 165.88 149.32 152.56 221.06 223.17
    2.2 194.39 192.38 169.78 149.19 151.29 226.97 224.84
    2.3 202.16 196.66 173.59 148.16 147.83 219.64 226.60
    2.4 208.46 199.43 176.38 146.05 141.54 210.57 228.33
    2.5 212.94 202.98 178.44 142.81 134.06 203.85 228.97
    2.6 213.83 206.77 179.87 137.70 124.24 197.33 228.49
    2.7 216.58 209.46 181.13 131.34 109.53 189.49 227.40
    2.8 219.71 211.32 182.02 123.72 88.60 181.26 225.10
    2.9 222.51 211.01 181.70 114.09 20.86 174.45 222.87
    3.0 224.59 208.85 179.91 102.93 0.16 168.70 220.36
  • Beispiel 21: Einkerbungstest
  • Im Beispiel 21 wurden Tabletten entsprechend Beispielen 16.1 (60 mg Oxycodon-HCl) und 16.2 (80 mg Oxycodon-HCl) und kommerzielle OxycontinTM 60 mg und OxycontinTM 80 mg Tabletten mit einer Konsistenzanalyseeinheit einem Einkerbungstest unterzogen, um die Tablettenstärke zu quantifizieren.
  • Die Einkerbungstests wurden wie in Beispiel 20 beschrieben durchgeführt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 21 und in den 34 und 35 dargestellt. Tabelle 21: Punktuelle Kraft-Werte bei inkrementeller Veränderung des Abstands von 0,1 mm
    Abstand (mm) Kraft (N)
    Bsp. 16.1 OxycontinTM 60 mg Bsp. 16.2 OxycontinTM 80 mg
    0.0 0.27 0.42 0.26 0.42
    0.1 6.22 14.14 7.25 14.21
    0.2 13.88 30.39 15.52 29.75
    0.3 23.31 46.53 25.11 44.30
    0.4 33.72 61.94 35.29 59.46
    0.5 43.82 78.14 45.31 75.33
    0.6 54.19 13.58 55.47 91.91
    0.7 64.60 0.30 66.58 108.71
    0.8 75.69 0.09 78.37 1.48
    0.9 87.70 0.00 90.38 1.52
    1.0 99.88 0.01 103.07 1.17
    1.1 112.14 0.01 116.67 1.31
    1.2 124.54 0.00 130.10 3.61
    1.3 137.12 0.01 143.13 7.85
    1.4 149.34 0.00 155.78 3.49
    1.5 161.51 0.00 168.25 0.15
    1.6 173.01 0.00 180.44 0.85
    1.7 184.28 0.00 192.28 1.46
    1.8 194.58 0.00 203.45 1.12
    1.9 204.27 0.00 212.71 0.81
    2.0 213.25 0.02 218.71 0.52
    2.1 221.06 -0.01 223.17 0.14
    2.2 226.97 -0.01 224.84 0.13
    2.3 219.64 -0.01 226.60 0.10
    2.4 210.57 0.01 228.33 0.09
    2.5 203.85 0.00 228.97 0.08
    2.6 197.33 0.00 228.49 0.08
    2.7 189.49 -0.01 227.40 0.07
    2.8 181.26 0.00 225.10 0.08
    2.9 174.45 0.00 222.87 0.07
    3.0 168.70 0.00 220.36 0.08
  • Vergleichsbeispiel 22
  • Im Vergleichsbeispiel 22 wurden fünf verschiedene 150 mg Tabletten (Beispiele 22.1 bis 22.5) umfassend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCl unter Verwendung der Zusammensetzungen wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, und wobei das Herstellungsverfahren des Beispiels 13 insofern verändert wurde, dass die Tabletten anstelle eines Härtungsschrittes einem Formungsschritt unterworfen wurden. Zusammensetzung:
    Beispiel 22.1 Beispiel 22.2 Beispiel 22.3 Beispiel 22.4 Beispiel 22.5
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 10 15 20 30 40
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5
    Magnesiumstearat 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
    Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 150 150 150 150 150
    Gesamte Chargengröße 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg 10 kg
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein Patterson Kelly „V"-Mischer (mit I-Stange) – 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 5 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 3. Das Magnesiumstearat wurde in den „V"-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen.
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen Tablettenpresse bei 35.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden mit einer temperaturkontrollierten Specac-Presse geformt. Die komprimierten Tabletten aus Schritt 6 wurden zwischen zwei beheizte Platten, die auf 120°C vorgeheizt waren, platziert, und dann bei einer unter Druck stehenden Einstellung von 1.000 kg komprimiert und 3 min gehalten. Die geschmolzenen Tabletten wurden vor der Dichtemessung auf Raumtemperatur abgekühlt.
  • Die Dichtemessung wurde wie folgt durchgeführt:
    Die Dichte der Tabletten vor und nach dem Formungsschritt wurde gemäß dem archimedischen Prinzip bestimmt, unter Verwendung einer von oben zu beladenden Mettler Toledo Waage, Model Nr. AB135-S/FACT, Serien Nr. 1127430072 und eines Dichtebestimmungssatzes 33360, gemäß folgendem Verfahren:
    • 1. Konfiguriere die Mettler Toledo Waage mit dem Dichtebestimmungssatz.
    • 2. Fülle ein Becherglas geeigneter Größe (200 ml) mit Hexan.
    • 3. Wiege die Tablette in Luft und zeichne das Gewicht als Gewicht A auf.
    • 4. Transferiere die selbe Tablette auf die untere Spule, wobei das Becherglas mit Hexan gefüllt ist.
    • 5. Bestimmt das Gewicht der Tablette in Hexan und zeichne das Gewicht als Gewicht B auf.
    • 6. Führe die Dichteberechnung gemäß der Gleichung
      Figure 02360001
      wobei ρ: Dichte der Tablette A: Gewicht der Tablette in Luft B: Gewicht der Tablette, wenn in der Flüssigkeit eingetaucht ρo: Dichte der Flüssigkeit bei einer gegebenen Temperatur (Dichte von Hexan bei 20°C = 0,660 g/ml, Merck Index)
    • 7. Zeichne die Dichte auf.
  • Die berichteten Dichtewerte sind Mittelwerte aus drei Tabletten und beziehen sich alle auf unbeschichtete Tabletten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 22.1 dargestellt. Tabelle 22.1
    Dichte (g/cm3)1 Dichteänderung nach dem Formen (%)3
    Ungeformte Tablette2 Geformte Tablette
    Beispiel 22.1 1.172 1.213 +3.498
    Beispiel 22.2 1.174 1.213 +3.322
    Beispiel 22.3 1.179 1.222 +3.647
    Beispiel 22.4 1.182 1.231 +4.146
    Beispiel 22.5 1.222 1.237 +1.227
    • 1 Der Dichtewert ist ein Mittelwert aus 3 gemessenen Tabletten; 2 Die Dichte der „ungeformten Tablette" entspricht der Dichte der „ungehärteten Tablette" der Beispiele 13.1 bis 13.5; 3 Die Dichteänderung nach dem Formen entspricht der beobachteten Dichteänderung in % der geformten Tabletten im Vergleich zu den ungeformten Tabletten.
  • Beispiel 23
  • Im Beispiel 23 wurden 154,5 mg-Tabletten umfassend 30 mg Hydromorphon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Zusammensetzung:
    Bestandteile mg/Einheit g/Charge
    Hydromorphon HCl 30 1000
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 119.25 3975
    Magnesiumstearat 0.75 25
    Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 150
    Gesamte Chargengröße 10 kg (2 × 5 kg)
    Beschichtung mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 4.5
    Gesamtes Tablettengewicht (mg) 154.5
    Beschichtungs-Chargengröße (kg) 8.835 kg
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein PK V-Mischer (mit I-Stange) – 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids 301 Hydromorphon-HCl Verbleibendes Polyethylenoxid 301
    • 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 5 min vermischt, wobei die Verstärkerstange („intensifier bar") AN war.
    • 3. Magnesiumstearat wurde in den PK V-Mischer geladen.
    • 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 1 min vermischt, wobei die Verstärkerstange AUS war.
    • 5. Das Gemisch aus Schritt 4 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: Es wurden zwei 5 kg Gemische erzeugt, um 10 kg für die Komprimierung bereitzustellen).
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde auf einer 8-stufigen rotierenden Tablettenpresse unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs bei 35.000 bis 80.800 tph Geschwindigkeit unter Anwendung von 5 bis 8 kN Komprimierungskraft auf Zielgewicht komprimiert.
    • 7. Die Tabletten aus Schritt 6 wurden bei einer Pfannenbeladung von 9,068 kg in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 8. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasstemperatur so beheizt, dass eine Auslasstemperatur von ungefähr 72°C erreicht wurde. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Tabletten wurden 1 Std. bei der Zielauslasstemperatur gehärtet. Es wurden nach 30 min des Härtens Tablettenproben genommen.
    • 9. Nach 1 Std. des Härtens bei der Zielauslasstemperatur von 72°C wurde die Einlasstemperatur auf 90°C gesetzt, um die Auslasstemperatur (die Bett-Temperatur) zu erhöhen.
    • 10. Nach 10 min erhöhten Heizens erreichte die Auslasstemperatur 82°C. Die Tablette behielt weiterhin guten Fluss/Bewegung im Bett. Es wurde kein Zusammenhaften beobachtet.
    • 11. Die Einlasstemperatur wurde auf 22°C eingestellt, um das Kühlen einzuleiten.
    • Während der Abkühlperiode (auf eine Auslasstemperatur von 42°C) wurde kein Zusammenhaften oder Agglomerieren der Tabletten beobachtet.
    • 12. Die Tabletten aus Schritt 11 wurden bei einer Pfannenladung von 8,835 kg in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 13. Das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasslufttemperatur auf 55°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 42°C erreichte und fortgesetzt, sobald der Zielgewichtsgewinn von 3% erreicht wurde.
    • 14. Das Filmbeschichten wurde bei einer Sprührate von 40 bis 45 g/min, Luftflussziel bei 350 cfm durchgeführt, und die Pfannengeschwindigkeit wurde bei 10 Upm eingeleitet und auf 15 Upm erhöht. Nachdem das Beschichten vollendet war, wurde die Pfannengeschwindigkeit auf 3,5 Upm eingestellt, und die Tabletten durften abkühlen.
    • 15. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen umfassend Auflösungs-, Untersuchungs („assay")- und Gehaltskonstanztest wurde wie folgt durchgeführt:
    Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet), wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37,0°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung einer Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 220 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std.
  • Tabletten, die für 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet) wurden dem Untersuchungstest („assay test") unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus zwei Sätzen von jeweils 10 Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 1000 ml Messkolben über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkerphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detektion bei 280 nm erfolgte.
  • Die Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet) wurden dem Gehaltskonstanztest („content uniformity test") unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus jeweils 10 getrennten Tabletten mit 90 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 100 ml Messkolben, bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, oder über Nacht extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüsigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detection bei 280 nm erfolgte.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt. Tabelle 23
    Beispiel 23 30 min Härten
    Untersuchung („assay") (% Oxycodon HCl)1 98.9
    Gehaltskonstanz (% Oxycodon HCl)1 97.9
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) 1 Std. 26
    2 Std. 42
    4 Std. 66
    8 Std. 92
    12 Std. 101
    • 1 relativ zur Sollstärke an Oxycodon HCl
  • Beispiel 24
  • Im Beispiel 24 wurden 150 mg-Tabletten umfassend 2 mg Hydromorphon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht hergestellt. Zusammensetzung:
    Bestandteile mg/Einheit g/Charge
    Hydromorphon HCl 2 66.5
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 147.25 4908.5
    Magnesiumstearat 0.75 25
    Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 150
    Gesamte Chargengröße 10 kg (2 × 5 kg)
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Ein PK V-Mischer (mit I-Stange) – 4 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr 600 gr Polyethylenoxid 301 Hydromorphon-HCl Ungefähr 600 gr Polyethylenoxid 301
    • 2. Die Materialien aus Schritt 1 wurden 2 min vermischt, wobei die I-Stange AN war, und dann ausgeladen.
    • 3. Ein PK V-Mischer (mit I-Stange) – 16 quart – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des verbleibenden Polyethylenoxids 301 Vor- Gemisch-Material (aus Schritt 2) Verbleibendes Polyethylenoxid 301
    • 4. Die Materialien aus Schritt 3 wurden 5 min vermischt, wobei die Verstärkerstange AN war.
    • 5. Magnesiumstearat wurde in den PK V-Mischer geladen.
    • 6. Die Materialien aus Schritt 5 wurden 1 min vermischt, wobei die Verstärkerstange AUS war.
    • 7. Das Gemisch aus Schritt 6 wurde in einen Plastikbeutel geladen (Beachte: Es wurden zwei 5 kg Gemische produziert, um 10 kg für die Komprimierung bereitzustellen).
    • 8. Das Gemisch aus Schritt 7 wurde auf einer 8-stufigen rotierenden Tablettenpresse unter Verwendung eines 9/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs bei 40,800 tph Geschwindigkeit unter Verwendung von 2 kN Komprimierungskraft auf Zielgewicht komprimiert.
    • 9. Die Tabletten aus Schritt 8 wurden bei einer Beladung von 9,146 kg in eine 24 inch Compu-Lab Beschichtungspfanne geladen.
    • 10. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Einlasslufttemperatur beheizt, um eine Auslasstemperatur von ungefähr 72°C zu erreichen. Der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) wurde ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte. Die Tabletten wurden 1 Std. bei der Zielauslasstemperatur gehärtet. Es wurden nach 30 min Härtens Tablettenproben genommen.
    • 11. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 15 Upm erhöht, sobald die Auslasstemperatur 72°C erreichte.
    • 12. Nach 1 Std. des Härtens bei der Zielauslasstemperatur wurde die Einlasstemperatur auf 22°C eingestellt, um das Abkühlen einzuleiten. Nach 3 min Abkühlens häufte das Tablettenbett formgebende große Agglomerate an Tabletten an. Ein Beschichten war nicht möglich.
    • 13. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Es wird angenommen, dass die Agglomeration der Tabletten vermieden werden kann, z.B. durch Erhöhung der Pfannengeschwindigkeit, durch die Verwendung von Magnesiumstearat als Antihaftmittel, oder durch Aufbringung einer Unterbeschichtung vor dem Härten.
  • Das in-vitro Testen, umfassend Auflösung-, Untersuchungs- und Gehaltskonstanztest, wurde wie folgt durchgeführt:
    Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet), wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37,0°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 150 mm, 5 μm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 220 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 8,0 und 12,0 Std.
  • Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet) wurden dem Untersuchungstest („assay test") unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus zwei Sätzen von jeweils 10 Tabletten mit 900 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 1000 ml Messkolben über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkerphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detection bei 280 nm erfolgte.
  • Die Tabletten, die 30 min gehärtet wurden (unbeschichtet), wurden dem Gehaltskonstanztest („content uniformity test") unterzogen. Das Oxycodonhydrochlorid wurde aus jeweils 10 getrennten Tabletten mit 90 ml einer 1:2 Mischung aus Acetonitril und simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) unter konstantem magnetischem Rühren in einem 100 ml Messkolben über Nacht, oder bis alle Tabletten komplett dispergiert waren, extrahiert. Die Probenlösungen wurden verdünnt und durch Umkehrphasenhochleistungsflüsigkeitschromatographie (HPLC) an einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 250 mm, 5 μm Säule, die bei 60°C gehalten wurde, analysiert, wobei eine mobile Phase bestehend aus Acetonitril und Kaliumphosphat monobasischem Puffer bei pH 3,0 verwendet wurde, wobei die UV-Detection bei 280 nm erfolgte.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 dargestellt. Tabelle 24
    Beispiel 24 30 min Härten
    Untersuchung („assay") (% Oxycodon HCl)1 95.7
    Gehaltskonstanz (% Oxycodon HCl)1 94.9
    Auflösung (% freigesetzt) (n = 6) 1 Std. 26
    2 Std. 39
    4 Std. 62
    8 Std. 89
    12 Std. 98
    • 1 relativ zur Sollstärke an Oxycodon HCl
  • Beispiel 25
  • Im Beispiel 25 wurden zwei verschiedene 400 mg – Tabletten umfassend 60 mg (Beispiel 25.1 und 25.2) und 80 mg (Beispiel 25.3 und 25.4) Oxycodon-HCl unter Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht und Polyethylenoxid mit niedrigem Molekulargewicht hergestellt. Es wurden für jede Formulierung zwei 100 kg Chargen hergestellt.
    Beispiel 25
    Bestandteile mg/Einheit mg/Einheit
    Oxycodon HCl 60 80
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 4,000,000; PolyoxTM WSR-301) 229.7 216
    Polyethylenoxid (MG: ungefähr 100,000; PolyoxTM WSR-N10) 106.3 100
    Magnesiumstearat 4 4
    Gesamtes Kerntablettengewicht (mg) 400 400
    Beispiel 25.1 25.2 25.3 25.4
    Gesamte Chargengröße 100 kg 100 kg 100 kg 100 kg
    Beschichtung mg/Einheit mg/Einheit
    Opadry Filmbeschichtung 16 16
    Gesamttablettengewicht (mg) 416 416
    Beispiel 25.1 25.2 25.3 25.4
    Beschichtungschargengröße (kg) 91.440 96.307 95.568 98.924
  • Die Verfahrensschritte, um die Tabletten herzustellen, waren wie folgt:
    • 1. Das Magnesiumstearat wurde durch einen „Sweco Sifter" (Sichter), ausgerüstet mit einem 20-iger Siebraster, in geeignete getrennte Behälter geführt.
    • 2. Ein Gemco „V"-Mischer (mit I-Stange) – 10 ft3 – wurde in der folgenden Reihenfolge beladen: Ungefähr die Hälfte des Polyethylenoxids WSR 301 Oxycodonhydrochlorid Polyethylenoxid WSR N10 Verbleibendes Polyethylenoxid WSR 301
    • 3. Die Materialien aus Schritt 2 wurden 10 min vermischt, wobei die I-Stange an war.
    • 4. Das Magnesiumstearat wurde in den Gemco „V"-Mischer geladen.
    • 5. Die Materialien aus Schritt 4 wurden 2 min gemischt, wobei die I-Stange aus war.
    • 6. Das Gemisch aus Schritt 5 wurde in saubere gewogene rostfreie Stahlbehälter geladen.
    • 7. Das Gemisch aus Schritt 6 wurde auf einer 40-stufigen Tablettenpresse bei 124.000 tph Geschwindigkeit unter Verwendung eines 13/32 inch standardmäßigen runden konkaven (geprägten) Werkzeugs auf Zielgewicht komprimiert.
    • 8. Die Tabletten aus Schritt 7 wurden bei einer Beladung von 91,440 kg (Beispiel 25.1), 96,307 kg (Beispiel 25.2), 95,568 kg (Beispiel 25.3) und 98,924 kg (Beispiel 25.4) in eine 48 inch Accela-Coat Beschichtungspfanne geladen.
    • 9. Die Pfannengeschwindigkeit wurde auf 6 bis 10 Upm eingestellt und das Tablettenbett wurde unter Verwendung einer Auslasslufttemperatur erwärmt, um auf eine Einlasstemperatur von 55°C abzuzielen. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur 40°C erreichte, und 10, 15 oder 16 min fortgesetzt. Diese anfängliche Filmbeschichtung wurde durchgeführt, um eine „Überbeschichtung" für die Tabletten bereitzustellen, die als ein Antihaftmittel während des Härtungsverfahrens funktionierte.
    • 10. Nach Vollendung der „Überbeschichtung" wurde das Tablettenbett durch Einstellung der Auslasslufttemperatur beheizt, um eine Zieleinlasslufttemperatur von 75°C (Beispiel 25.1 und 25.3) zu erreichen oder um eine Zielauslasstemperatur von 78°C (Beispiel 25.2 und 25.4) zu erreichen. Die Tabletten wurden 65 min (Beispiel 25.1), 52 min (Beispiel 25.2), 80 min (Beispiel 25.3) und 55 min (Beispiel 25.4) bei der Zieltemperatur gehärtet. Bei Beispiel 25.1 und 25.3 wurde der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 1 beschrieben) ausgelöst, sobald die Einlasstemperatur die Zieleinlasstemperatur erreicht. Bei Beispiel 25.2 und 25.4 wurde der Härtungsstartpunkt (wie in Verfahren 2 beschrieben) ausgelöst, sobald die Auslasstemperatur die Zielauslasstemperatur erreichte. Das Temperaturprofil der Härtungsverfahren der Beispiele 25.1 bis 25.4 ist in Tabellen 25.1.1 bis 25.4.1 dargestellt.
    • 11. Während des Härtungsverfahrens wurde die Pfannengeschwindigkeit von 7 auf 9 Upm (Beispiel 25.1 und 25.3) und von 10 auf 12 Upm (Beispiel 25.2 und 25.4) erhöht. Bei Beispielen 25.1 bis 25.4 wurden 20 g Magnesiumstearat als Antihaftmittel zugegeben. Das Tablettenbett wurde durch Einstellen der Auslasstemperatureinstellung auf 30°C gekühlt.
    • 12. Nach dem Abkühlen wurde das Tablettenbett durch Verwendung einer Einlasseinstellung von 53°C erwärmt. Das Filmbeschichten wurde begonnen, sobald die Auslasstemperatur ungefähr 39°C erreichte, und fortgesetzt, bis der Zielgewichtsgewinn von 4% erreicht war.
    • 13. Nachdem das Filmbeschichten vollendet war, wurde das Tablettenbett durch Einstellen der Auslasstemperatur auf 27°C gekühlt. Das Tablettenbett wurde auf eine Auslasstemperatur von 30°C oder weniger gekühlt.
    • 14. Die Tabletten wurden ausgeladen.
  • Das in-vitro Testen umfassend Bruchfestigkeitstests wurde wie folgt durchgeführt:
    Gehärtete und beschichtete Tabletten wurden in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C getestet. Die Proben wurden durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer Waters Atlantis dC18 3,0 × 150 mm, 3 μm Säule unter Verwendung einer mobilen Phase bestehend aus einer Mischung aus Acetonitril und nicht basischem Kaliumphosphatpuffer (pH 3,0) bei 230 nm UV-Detektion analysiert. Die Probenzeitpunkte umfassen 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0 und 12,0 Std.
  • Die ungehärteten Tabletten wurden unter Verwendung eines Schleuniger 2E/106 Apparats durch Anwendung einer Maximalkraft von 196 Newton einem Bruchfestigkeitstest unterzogen, um die Widerstandsfähigkeit der Tablette gegenüber Zerbrechen auszuwerten.
  • Die Ergebnisse sind in den Tabellen 25.1.2 bis 25.4.2 dargestellt. Tabelle 25.1.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahrens für Beispiel 25.1
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlass Temperatur (°C)2 Einstellung Einlasstemp. (°C) Tatsächliche Auslasstemp. (°C)3 Pfannengeschwindigkeit (rpm) Bemerkungen
    0 - 52 60 41 7
    5 0 75 60 59 7 Beginn Härten
    15 10 81 65 66 7
    25 20 85 68 70 7
    35 30 73 71 70 9
    45 40 75 72 72 9
    55 50 75 72 72 9
    65 60 74 72 72 9
    70 65 75 72 72 9 Ende Härten, Zugabe 20 mg Mg-St.
    71 - 74 30 72 9 Beginn Kühlen
    81 - 32 30 52 9
    91 - 24 30 36 9
    94 - 23 30 30 9 Ende Kühlen
    • 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 am Auslass gemessene Temperatur
    Tabelle 25.1.2
    Beispiel 25.1
    Ungehärtet Gehärtet, Beschichtet
    Tabletten Dimension Gewicht (mg) 401 (n = 120) -
    Bruchfestigkeit (N) 112 (n = 50) -
    Tabelle 25.2.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahrens für Beispiel 25.2
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlass Temperatur (°C)2 Einstellung Auslasstemp. (°C) Tatsächliche Auslasstemp. (°C)3 Pfannengeschwindigkeit (rpm) Bemerkungen
    0 - 69 65 46 10
    3 - 75 65 53 10
    13 - 85 70 65 10
    23 - 90 75 69 10
    33 0 90 77 77 10 Beginn Härten
    43 10 78 77 75 10
    53 20 79 77 77 10
    63 30 81 77 77 10
    73 40 80 77 77 12
    83 50 79 77 77 12
    85 52 80 77 77 12 Ende Härten, gebe 20 mg Mg-St. zu
    86 - 80 30 77 12 Beginn Kühlen
    96 - 37 30 54 12
    106 - 29 25 47 12
    116 - 24 25 30 12 Ende Kühlen
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 am Auslass gemessene Temperatur
    Tabelle 25.2.2
    Beispiel 25.2
    Ungehärtet Gehärtet, beschichtet Anfangsdaten gehärtet, beschichtet Zweite Testdaten
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 400 (n = 120) - -
    Bruchfestigkeit (N) 103 (n = 40) - -
    n = 6 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 23 24
    2 Std. - 39 43
    4 Std. - 62 70
    6 Std. - 79 88
    8 Std. - 90 99
    12 Std. - 97 103
    Tabelle 25.3.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahrens für Beispiel 25.3
    Gesamte Zeit (min.) Härtungszeit (min.)1 Einlass Temperatur (°C)2 Einstellung Einlasstemp. (°C) Tatsächliche Auslasstemp. (°C)3 Pfannengeschwindigkeit (rpm) Bemerkungen
    0 - 55 65 39 7
    5 0 75 65 58 7 Beginn Härten
    15 10 82 66 66 7
    25 20 86 68 70 7
    35 30 76 72 72 7
    45 40 75 72 72 7
    55 50 75 72 72 7
    65 60 75 72 72 9
    75 70 74 72 72 9
    85 80 74 72 72 9 Ende Härten, Zugabe 20 mg Mg-St.
    86 - 75 30 72 9 Beginn Kühlen
    96 - 33 30 53 9
    106 - 26 30 39 9
    112 - 23 30 30 9 Ende Kühlen
    • 1 gemäß Verfahren 1 bestimmt, 2 am Einlass gemessene Temperatur, 3 am Auslass gemessene Temperatur
    Tabelle 25.3.2
    Beispiel 25.3
    Ungehärtet Gehärtet, Beschichtet Anfangsdaten Gehärtet, Beschichtet zweite Testdaten
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 400 (n = 120) - -
    Dicke (mm) - - -
    Durchmesser (mm) - - -
    Bruchfestigkeit (N) 111 (n = 40) - -
    Tabelle 25.4.1: Temperaturprofil des Härtungsverfahren für Beispiel 25.4
    Gesamte Zeit (min.) Hartungszeit (min.)1 Einlass temp. (°C)2 Einstellung Auslasstemp. Tatsächliche Auslasstemp. Pfannengeschwindigkeit (Upm) Bemerkungen
    0 - 60 70 43 10
    10 - 80 75 64 10
    20 - 85 75 69 10
    30 - 88 76 74 10
    33 0 88 78 78 10 Beginn Härten
    43 10 75 78 76 12
    53 20 84 78 79 12
    63 30 82 78 78 12
    73 40 79 78 78 12
    83 50 82 78 78 12
    88 55 80 78 78 12 Ende Härten, Zugabe 20 g Mg St.
    89 - 79 30 78 12 Beginn Kühlen
    99 - 38 25 54 12
    109 - 26 25 45 12
    113 - 23 25 34 12 Ende Kühlen
    • 1 gemäß Verfahren 2 bestimmt, am Einlass gemessene Temperatur, 3 am Auslass gemessene Temperatur
    Tabelle 25.4.2
    Beispiel 25.4
    Ungehärtet Gehärtet, Beschichtet Anfangsdaten Gehärtet, Beschichtet Zweite Testdaten
    Tabletten Dimensionen Gewicht (mg) 400 (n = 120) -
    Dicke (mm) -
    Durchmesser (mm) - - -
    Bruchfestigkeit (N) 101 (n = 40) - -
    n = 6 n = 6
    Auflösung (% freigesetzt) SGF 1 Std. - 25 29
    2 Std. - 42 47
    4 Std. - 66 73
    6 Std. - 84 91
    8 Std. - 96 99
    12 Std. - 100 101
    Tabelle 25.5
    Dichte (g/cm3)1 Dichteänderung nach Härten (%)2
    Ungehärtet 30 min härten 60 min härten
    Beispiel 25.1 1.205 1.153 1.138 -5.560
    Beispiel 25.3 1.207 1.158 1.156 -4.225
    • 1 Die Dichte wurde wie für Beispiel 13 beschrieben gemessen. Der Dichtewert ist ein Mittelwert der 3 gemessenen Tabletten; 2 Die Dichteänderung nach dem Härten entspricht der beobachteten Dichteänderung in % der Tabletten, die für 60 min gehärtet wurden, im Vergleich zu den ungehärteten Tabletten.
  • Beispiel 26
  • Im Beispiel 26 wurde eine randomisierte offene („open-label"), vier Behandlungen („four-treatment") umfassende, vier Zeitspannen umfassende („four-period"), vier Behandlungslinien („four-way") Einzeldosis-Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die pharmakokinetischen Charakteristika und relative Bioverfügbarkeit von drei manipulationssicheren Oxycodon-Formulierungen im nüchternen („fasted) und genährten („fed") Zustand (10 mg Oxycodon-HCl Tabletten der Beispiele 7.1 bis 7.3, relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (10 mg)) auszuwerten.
  • Die Behandlungen der Studie waren wie folgt:
  • Testbehandlungen:
    • Behandlung 1A: 1 × Oxycodon-HCl 10 mg Tablette des Beispiels 7.3 (Formulierung 1A), verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
    • Behandlung 1B: 1 × Oxycodon-HCl 10 mg Tablette des Beispiels 7.2 (Formulierung 1B), verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
    • Behandlung 1C: 1 × Oxycodon-HCl 10 mg Tablette des Beispiels 7.1 (Formulierung 1C), verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
  • Referenzbehandlung:
    • Behandlung OC: 1 × OxyContin® 10 mg Tablette, verabreicht im nüchternen oder genährten Zustand.
  • Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im nüchternen oder genährten Zustand verabreicht.
  • Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
  • Auswahl der Probanden
  • Selektionsverfahren
  • Bei allen potentiellen Probanden wurden bei einem Auswahlbesuch, der innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis-Verabreichung erfolgte, die folgenden Auswahlverfahren durchgeführt:
    • – Einverständniserklärung
    • – Gewicht, Größe, Bodymass Index (BMI), und demographische Daten
    • – Auswertung der Einschluss/-Ausschlusskriterien.
    • – Medizinische Vorgeschichte und Medikationsvorgeschichte, umfassend Begleitmedikation.
    • – Lebenszeichen – Blutdruck, Atemfrequenz, orale Temperatur und Pulsrate (nach ungefähr 5 min Sitzen) und Blutdruck und Pulsrate nach ungefähr 2 min Stehen und Pulsoximetrie (SPO2), umfassend die Frage „wie fühlen Sie sich?".
    • – Ärztliche Routineuntersuchung (kann alternativ beim Check-in zur Zeitspanne 1 durchgeführt werden).
    • – Klinische Laborauswertungen (umfassend Biochemie, Hämatologie, und Urinanalyse [UA]).
    • – 12-Ader Elektrokardiogramm (EG).
    • – Untersuchungen auf Hepatitis (umfassend Hepatitis B – Oberflächenantigen [HbsAg], Hepatitis B – Oberflächenantikörper [HbsAb], Hepatitis C – Antikörper [Anti-HCV]), und ausgewählte Missbrauchsdrogen).
    • – Serum – Schwangerschaftstest (nur bei weiblichen Probanden).
    • – Test auf Serumfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) (nur postmenopausale Frauen.) Einschlusskriterien Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen.
    • – Männer und Frauen im Alter von 18 bis 50 (einschließlich).
    • – Körpergewicht im Bereich von 50 bis 100 kg (110 bis 220 lbs) und BMI ≥ 18 und ≤ 34 (kg/m2).
    • – Gesund und frei von bedeutenden abnormalen Befunden, wie sie durch medizinische Vorgeschichte, ärztliche Untersuchung, Lebenszeichen und EG bestimmt wurden.
    • – Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine angemessene und verlässliche Methode der Verhütung benutzen (z.B. Sperre mit zusätzlichem spermiziden Schaum oder Gelee, in der Gebärmutter befindliche Einheit, hormonelle Verhütung (hormonelle Kontrazeptiva alleine sind nicht akzeptabel)). Postmenopausale Frauen müssen > 1 Jahr nach der Menopause sein und müssen Serum FSH erhöhen.
    • – Bereit, alle Nahrung, die während der Studie bereitgestellt wird, zu essen.
  • Ausschlusskriterien
  • Die folgenden Kriterien schlossen potentielle Probanden aus der Studie aus.
    • – Frauen, die schwanger (positiver menschlicher beta Chorion-Gonadotropin-Test) sind oder stillen.
    • – Jegliche Vorgeschichte von oder gegenwärtiger Drogen- oder Alkoholmissbrauch für 5 Jahre.
    • – Eine Vorgeschichte von oder gegenwärtige Bedingungen, die mit der Medikamentenabsorption, -Verteilung, -Metabolismus oder -Ausscheidung interferieren.
    • – Verwendung einer opioid-enthaltenden Medikation in den vergangenen dreißig Tagen.
    • – Eine Vorgeschichte bekannter Empfindlichkeit gegenüber Oxycodon, Naltrexon, oder verwandter Verbindungen.
    • – Jegliche Vorgeschichte von häufiger Übelkeit oder von Erbrechen, unabhängig von der Ätiologie.
    • – Jegliche Vorgeschichte von Krämpfen oder Kopftraumata mit gegenwärtigen Folgekrankheiten.
    • – Teilnahme an einer klinischen Medikamentenstudie während der dreißig Tage vorangehend der anfänglichen Dosis in dieser Studie.
    • – Jegliche erhebliche Krankheit während der dreißig Tag vor der anfänglichen Dosis in dieser Studie.
    • – Verwendung irgendwelcher Medikation umfassend Thyroidhormon-Ersatztherapie (hormonelle Verhütung ist erlaubt), Vitamine, Kräuter, und/oder Mineralersatzstoffe, während der sieben Tage vor der anfänglichen Dosis.
    • – Weigerung, sich von Essen 10 Std. vor und 4 Std. nach der Verabreichung oder 4 Std. nach der Verabreichung der Studien-Medikamente fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung total fern zu halten.
    • – Konsum von alkoholischen Getränken innerhalb von achtundvierzig (48) Std. von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) oder irgendwann folgend auf die anfängliche Verabreichung des Studienmedikaments.
    • – Vorgeschichte von Rauchen oder Verwendung von Nikotinprodukten innerhalb von 45 Tagen von der Verabreichung des Studienmedikaments oder ein positiver Urin-Kotinintest.
    • – Blut oder Blutprodukte, die innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikamente gespendet wurden oder irgendwann während der Studie, außer wie es durch das klinische Studienprotokoll erfordert wurde.
    • – Positive Ergebnisse auf den Urin-Medikamententest, Alkoholtest beim Check-in bei jeder Zeitspanne, und HbsAg, HbsAb (wenn nicht immunisiert), Anti-HCV.
    • – Positiver Naloxon HCl-"Challenge"-Test.
    • – Anwesenheit von Gilbert's Syndrom oder jeglicher anderen hepatobiliaren Abnormalitäten.
    • – Der Untersucher glaubt, dass der Proband aus anderem Grund/anderen Gründen, die nicht ausdrücklich angegeben sind, nicht geeignet ist.
  • Die Probanden, die alle Einschlusskriterien und keine der Auschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie randomisiert. Es war vorgesehen, dass ungefähr 34 Probanden randomisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass 30 Probanden die Studie vollenden sollten. Jeglicher Proband, der abbrach, konnte ersetzt werden.
  • Die Probanden wurden durch den Zufallszuordnungsplan („random allocation schedule, RAS") in einem 2:1 Verhältnis dem nüchternen oder genährten Zustand zugewiesen, wobei 20 Probanden zu einem nüchternen Zustand und 10 Probanden zu einem genährten Zustand randomisiert wurden.
  • Check-in Verfahren
  • Am Tag –1 der Zeitspanne 1 wurden die Probanden in die Studieneinheit gelassen und erhielten einen Naloxon-HCl Probentest („challenge test"). Die Ergebnisse des Tests mussten negativ sein, damit die Probanden in der Studie fortfahren durften. Vor und nach dem Naloxon-HCl wurden die Lebenszeichen und SPO2 gemessen.
  • Die folgenden Verfahren wurden ebenfalls für alle Probanden beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt:
    • - Verifikation der Einschluss-/Ausschlusskriterien, umfassend Verifikation der Bereitschaft, sich nach den Koffein- oder Xanthinbeschränkungen zu richten.
    • – Ärztliche Routineuntersuchung nur beim Check-in der Zeitspanne 1 (falls nicht bei der Selektion durchgeführt).
    • – Lebenszeichen – Blutdruck, Atemfrequenz und Pulsrate (nach ungefähr 5 min Sitzen)
    • – und SPO2, umfassend die Frage „wie fühlen Sie sich ?".
    • – Untersuchung auf Alkohol (im Wege von Alkoholtest – Röhrchen), Cotinin, und ausgewählte Missbrauchsdrogen.
    • – Urin-Schwangerschaftstest (bei allen weiblichen Probanden).
    • – Verifikation der Medikations- und ärztlichen Vorgeschichte.
    • – Begleitende Medikationsbeobachtung und – Aufzeichnung.
    • – Beobachtung und Aufzeichnung von ungünstigen Vorfällen.
  • Damit die Probanden ihre Teilnahme an der Studie fortsetzen, mussten die Ergebnisse der Drogenuntersuchung (umfassend Alkohol und Cotinin) vorhanden sein, und vor der Dosierung negativ sein. Zusätzlich wurde die fortgesetzte Einhaltung der begleitenden Medikation und weiteren Restriktionen beim Check-in und durchgehend durch die Studie in der geeigneten Quelldokumentation verifiziert.
  • Vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 wurden die Probanden in einer Behandlungssequenz randomisiert, bei welcher Test- und Referenzbehandlungen in einer spezifizierten Reihenfolge erhalten wurden. Die Behandlungssequenz gemäß dem Zufallszuordnungsplan (RAS) wurde von einem Biostatistiker vorbereitet, der nicht in der Auswertung der Ergebnisse der Studie involviert war. Die Randomisierung wurden in dieser Studie verwendet, um die Gültigkeit der statistischen Vergleiche über die Behandlungen zu verbessern.
  • Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 26.1 dargestellt. Tabelle 26.1
    Zeitspanne 1 Zeitspanne 2 Zeitspanne 3 Zeitspanne 4
    Sequenz Behandlung
    1 OC 1C 1A 1B
    2 1A OC 1B 1C
    3 1B 1A 1C OC
    4 1C 1B OC 1A
  • Studienverfahren
  • Die Studie umfasste 4 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne („washout period") von 7 Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
  • Bei jeder Studienzeitspanne wurden den Probanden eine der Test-Oxycodonformulierungen (10 mg) oder OxyContin® – 10 mg Tabletten (OC) mit 240 ml Wasser, folgend einem 10 Std. Fasten über Nacht (für die nüchternen Behandlungen) verabreicht. Die Probanden, die nüchterne Behandlungen erhielten, setzten das Fasten nach der Dosierung für 4 Std. fort. Die Probanden, die genährte Behandlungen erhielten, begonnen die Standardmahlzeit (FDA Hochfettfrühstück) 30 min vor der Verabreichung des Medikaments. Die Probanden erhielten die Dosis 30 min nach dem Beginn der Mahlzeit, und es wurde für mindestens 4 Std. nach der Verabreichung der Dosis keine Nahrung zugelassen.
  • Die Probanden erhielten Naltrexon-HCl 50 mg Tabletten bei –12, 0, 12, 24 und 36 Std., relativ zu jeder Testformulierung oder OxyContin®-Dosierung.
  • Die Probanden standen oder waren in einer aufrechten, sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Studienmedikation erhielten. Die Probanden verblieben mindestens 4 Std. in einer aufrechten Position.
  • Der klinischen Laborprobennahme ging ein Entzug (d.h. mindestens 10 Std.) von Nahrung (nicht umfassend Wasser) voraus. Das Fasten war für die Studientage, an denen keine Dosis verabreicht wurde, nicht erforderlich.
  • Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (einschließlich Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SPO2 beobachtet.
  • Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
  • Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter („indwelling catheter") und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer (6 ml – Zug K2EDTA Vacutainer® evakuierte Sammelröhrchen) genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandemmassenspektrometrische Methode quantifiziert.
  • Studienabschlussverfahren
  • Die folgenden Verfahren wurden in der Ambulanz für alle Probanden am Ende der Studie (Studienabschluss) oder bei Wegfall aus der Studie durchgeführt:
    • – Begleitende Medikationsauswertung.
    • – Lebenszeichen und SPO2, umfassend die Frage „wie fühlen Sie sich ?".
    • – Ärztliche Untersuchung.
    • – 12-Ader EKG.
    • – Klinische Laboruntersuchungen (umfassend Biochemie [nüchtern für mindestens 10 Std.], Hämatologie und Urinanalyse).
    • – Auswertung der ungünstigen Ereignisse.
    • – Serum-Schwangerschaftstest (nur für weibliche Probanden).
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in den Tabellen 26.2 bis 26.5 dargestellt. Tabelle 26.2: Mittlere plasmapharmakokinetische Messdaten Behandlungen 1A, 1B, 1C und OC (genährter Zustand)
    Behandlung 1A-genährt
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 12 12 12 11 12 12 12
    MEAN 11.3 5.08 122 134 4.22 0.170 0.0833
    SD 5.54 2.46 55.3 42.5 0.884 0.0292 0.195
    MIN 0.372 1.00 1.13 86.2 3.34 0.114 0
    MEDIAN 10.7 5.00 120 121 3.94 0.177 0
    MAX 20.5 10.0 221 223 6.10 0.207 0.500
    GEOMEAN 8.63 NA 85.8 128 NA NA NA
    Behandlung 1C-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf tl/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 12 12 12 12 12 12 12
    MEAN 14.2 5.25 133 134 4.37 0.164 0.0833
    SD 3.36 1.48 40.2 40.3 0.947 0.0283 0.195
    MIN 8.11 3.00 63.7 64.5 3.28 0.0990 0
    MEDIAN 14.2 5.00 126 127 4.22 0.165 0
    MAX 18.5 8.00 205 207 7.00 0.211 0.500
    GEOMEAN 13.8 NA 127 128 NA NA NA
    Behandlung 1C-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 12 12 12 12 12 12 12
    MEAN 17.1 4.21 138 139 4.41 0.162 0.0417
    SD 4.66 1.21 42.9 42.9 0.843 0.0263 0.144
    MIN 11.6 1.50 91.4 92.5 3.43 0.107 0
    MEDIAN 16.5 4.50 122 123 4.03 0.173 0
    MAX 27.9 6.00 218 219 6.49 0.202 0.500
    GEOMEAN 16.5 NA 133 134 NA NA NA
    Behandlung OC-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 12 12 12 12 12 12 12
    MEAN 13.2 3.17 142 143 4.83 0.146 0
    SD 3.20 1.85 39.3 39.5 0.702 0.0189 0
    MIN 8.85 1.00 95.2 95.9 3.93 0.105 0
    MEDIAN 12.3 2.25 124 125 4.76 0.146 0
    MAX 18.1 6.00 218 219 6.59 0.176 0
    GEOMEAN 12.8 NA 137 138 NA NA NA
    • NA = keine Angabe.
    Tabelle 26.3: Mittlere plasmapharmakokinetische Messdaten Behandlungen 1A, 1B, 1C und OC (nüchterner Zustand)
    Behandlung 1A-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 20 20 20 20 20 20 20
    MEAN 8.84 4.60 109 111 4.66 0.156 0.0250
    SD 2.25 1.90 20.1 20.3 1.26 0.0279 0.112
    MIN 4.85 2.00 69.0 69.8 3.56 0.0752 0
    MEDIAN 8.53 5.00 114 114 4.29 0.162 0
    MAX 13.2 10.0 138 139 9.22 0.195 0.500
    GEOMEAN 8.56 NA 108 109 NA NA NA
    Behandlung 1B-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 19 19 19 19 19 19 19
    MEAN 9.97 4.58 115 116 4.67 0.156 0
    SD 1.82 1.18 23.8 23.8 1.24 0.0309 0
    MIN 6.90 2.00 75.2 76.3 3.53 0.0878 0
    MEDIAN 10.0 5.00 121 122 4.35 0.159 0
    MAX 14.1 6.00 152 153 7.90 0.197 0
    GEOMEAN 9.81 NA 113 114 NA NA NA
    Behandlung 1C-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 22 22 22 22 22 22 22
    MEAN 13.6 3.75 110 111 4.18 0.169 0.0227
    SD 3.79 1.38 18.5 18.5 0.594 0.0256 0.107
    MIN 8.64 1.00 70.6 71.1 2.92 0.135 0
    MEDIAN 12.9 3.75 112 113 4.13 0.169 0
    MAX 23.7 6.00 142 143 5.14 0.237 0.500
    GEOMEAN 13.2 NA 108 109 NA NA NA
    Behandlung OC-nüchtern
    Cmax tmax AUCt AUCinf t1/2z λz tlag
    (ng/mL) (Std.) (ng·Std./mL) (ng·Std./mL) (Std.) (1/Std.) (Std.)
    N 19 19 19 19 19 19 19
    MEAN 9.73 2.82 114 115 4.82 0.154 0
    SD 1.67 0.960 26.0 26.2 1.41 0.0379 0
    MIN 7.38 1.00 76.3 77.8 3.11 0.0839 0
    MEDIAN 9.57 3.00 112 112 4.37 0.159 0
    MAX 13.2 5.00 181 183 8.27 0.223 0
    GEOMEAN 9.60 NA 112 113 NA NA NA
    • NA = keine Angabe.
    Tabelle 26.4: Statistische Ergebnisse der Oxycodon-Pharmakokinetik-Messung: Bioverfügbarkeit Beispiel 7.1 bis 7.3 Tabletten relativ zu OxyContin® 10 mg im genährten Zustand (Population: volle Analyse)
    Vergleich (Test vs. Ref) Cmax AUCt
    LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a 90% Konfidenzintervallb LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a 90% Konfidenzintervallb
    1A vs. OC 67.5 [47.84 , 95.16] 62.6 [39.30 , 99.83]
    1B vs. OC 108.0 [76.59 , 152.33] 92.9 [58.31 , 148.14]
    1C vs. OC 129.0 [91.54 , 182.07] 97.0 [60.83 , 154.52]
    • 1 Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen logarithmischen (ln) – Messwerts, kalkuliert durch Transformieren des ln – Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert; Verhältnis des Mess-Mittelwertes für ln – transformierte Maße (ausgedrückt als %). ln – transformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala (Test = Behandlung 1A, 1B, 1C; Referenz = Behandlung OC); b 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des Mess-Mittelwerts (ausgedrückt als %). ln – transformierte Konfidenzgrenzen, rücktransformiert auf die lineare Skala.
    Tabelle 26.5: Statistische Ergebnisse der Oxycodon-Pharmakokinetik-Messung: Bioverfügbarkeit Beispiel 7.1 bis 7.3 Tabletten relativ zu OxyContin® 10 mg im nüchternen Zustand (Population: Volle Analyse)
    Vergleich (Test vs. Ref) Cmax AUCt
    LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a 90% Konfidenz- intervallb LS Mittleres Verhältnis (Test/Referenz)a 90% Konfidenzintervallb
    1A vs. OC 89.5 [82.76 , 96.89] 97.0 [92.26, 102.79]
    1B vs. OC 99.0 [91.33, 107.30] 101.0 [95.42, 106.57]
    1C vs. OC 133.0 [123.23, 143.86] 96.4 [91.43, 101.68]
    • a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen logarithmischen (ln) – Messwerts, kalkuliert durch Transformieren des In – Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert;
    • c Verhältnis des Mess-Mittelwertes für in – transformierte Maße (ausgedrückt als %). ln –transformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala (Test = Behandlung 1A, 1B, 1C; Referenz = Behandlung OC);
    • b 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des Mess-Mittelwerts (ausgedrückt als %). ln –transformierte Konfidenzgrenzen, rücktransformiert auf die lineare Skala.
  • Beispiel 27
  • Im Beispiel 27 wurden die Oxycodon-HCl-Tabletten aus Beispiel 7.2, und aus Beispiel 14.2 bis 14.5 umfassend entsprechend 10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCl einer Auswahl an Tests auf die Manipulationssicherheit unterzogen, wobei mechanische Gewalt und chemische Extraktion angewendet wurden, um deren Widerstandsfähigkeit gegenüber physischer und chemischer Manipulation auszuwerten.
  • Die Testergebnisse werden mit den Kontrolldaten verglichen, definiert als Prozent des aktiven pharmazeutischen Bestandteils („Active Pharmaceutical Ingredient, API"), der bei den intakten Tabletten nach einer in-vitro Auflösung für 45 min in simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzym (SGF) freigesetzt wird. Dieser Vergleichswert wurde als ein Referenzpunkt ausgewählt, um die Höhe des API's abzuschätzen, die im Körper (nach 45 min) vorhanden ist, wenn das Produkt wie vorgeschrieben eingenommen wird. Die vorhandenen Ergebnisse für die gegenwärtig vermarktete Formulierung, OxyContinTM, sind zum Vergleich ebenfalls dargestellt.
  • Es wurden 5 Tabletten mit verschiedener Stärke (10, 15, 20, 30 und 40 mg Oxycodon-HCl, entsprechend Beispiel 7.2 und Beispielen 14.2 bis 14.5) hergestellt. Alle Tablettenstärken sind ungefähr von der selben Größe und Gewicht, daher wurde das Testen mit den begrenzenden Tablettenstärken mit dem niedrigsten API zu Hilfsstoff-Verhältnis (10 mg, Beispiel 7.2) und dem höchsten API zu Hilfsstoff-Verhältnis (40 mg, Beispiel 14.5) durchgeführt. Zusätzlich wurde das Grad 1-Testen mit den Zwischen-Tablettenstärken (15, 20 und 30 mg, Beispiele 14.2, 14.3 und 14.4) durchgeführt, um die Widerstandsfähigkeit gegenüber physischer Manipulation und nachfolgender chemischer Extraktion, wenn ein Mörser und Pistill verwendet wurde, auszuwerten. Weitere Tests wurde bei diesen Tabletten nicht durchgeführt, da höhergradige Tests eine Kaffeemühle verwenden, was in ähnlichen Partikelgrößenverteilungen und einem ähnlichen Gehalt an extrahiertem API bei den gemahlenen begrenzenden Tabletten (Beispiele 7.2 und 14.5) resultiert.
  • Die experimentellen Techniken, die für diese Tests verwendet wurden, wurden so ausgelegt, dass sie Verfahren zum Simulieren und Auswerten üblicher Methoden des Missbrauchs bereitstellen. Es wurden vier Grade der Manipulationssicherheit allgemein definiert, um eine Abschätzung des relativen Grades der Manipulationssicherheit bereitzustellen. Es wurden verschiedene Vorgehensweisen beim Manipulieren betrachtet; diese umfassen mechanische Gewalt (die angewendet wird, um das Medikamentenprodukt zu beschädigen), Verfügbarkeit und Toxizität der Extraktionslösemittel, Länge der Extraktion und thermische Behandlung. Jeder höhere Grad der Manipulationssicherheit stellt eine Erhöhung des Grades der Schwierigkeit dar, der nötig ist, um ein Medikamentenprodukt zu manipulieren. Die Definitionen der Grade der Manipulationssicherheit, umfassend Beispiele der Ausrüstung und Reagenzien, sind in Tabelle 27.1 dargestellt. Tabelle 27.1: Definitionen und Beispiele des Testens
    Grad Definition Grad der Schwierigkeit Beispiele der Ausrüstung Beispiele des Reagenz
    0 Geeignet, direkt ohne Vorbereitung mißbraucht zu werden Vernachlässigbar k.A. Keine
    1 Leicht missbrauchbar durch eine Vielzahl von Mitteln ohne Reagenz oder mit einem leicht erhältlichen Reagenz, Minimal Werkzeug zum Zerdrücken (Hammer, Schuh, Pillenbrech- maschine, etc) Wasser, Spirituosen (Vodka, Gin, etc.), Essig, Soda, Speiseöl
    Reagenzien sind direkt einnehmbar und die Extraktionszeit ist kürzer
    2 Leicht missbrauchbar mit zusätzlicher Vorbereitung, die etwas Planung erfordert Mässig Werkzeuge für intravenöse Verabreichung, Mahlwerkzeug (Kaffemühle, Mixer), Mikrowellenofen 100%-iges Ethanol (Spiritus, Everclear) stark saure und basische Lösungen
    Reagenzien sind direkt einnehmbar, obwohl gesundheitsschädlicher, Extraktionszeit ist kürzer, und thermale Behandlung wird angewendet;
    3 Darstellung zum Missbrauch erfordert Kenntnisse der Medikamentenchemie, umfasst weniger leicht erhältliche Reagenzien, kann industrielle Werkzeuge erfordern, umfasst komplexe Verfahren (z.B. 2- Phasen-Extraktion) Erheblich Schlagmühle (z.B. Fizzmill) Zusätzlich zu vorher erwähnten Lösemitteln: Methanol, Äther, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat.
    Manche Reagenzien sind gesundheitsschädlich und nicht direkt einnehmbar, Extraktionszeit und Temperatur sind erhöht
  • Testergebnisse
  • Kontrolldaten („eingenommen wie angewiesen") und Spezifikationsgrenzen
  • Das Auflösungs-Testen an den intakten Tabletten aus Beispiel 7.2, und aus Beispiel 14.2 bis 14.5, wurde in-vitro unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C durchgeführt. Proben wurden bei 45 min Auflösung genommen und durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Die Durchschnittsergebnisse einer dreifachen Analyse sind in Tabelle 27.2 dargestellt und mit den äquivalenten Daten für OxyContinTM-10 mg Tabletten verglichen. Tabelle 27.2: Kontrollergebnisse – % API freigesetzt bei 45 min.
    Probenherstellung % Oxycodon freigesetztes HCl1 45 min
    OxyContinTM 10 mg Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.2 (15 mg) Bsp. 14.3 (20 mg) Bsp. 14.4 (30 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    Nichts (intakte Tableten) 34 19 20 20 18 19
    • 1 relativ zur Sollstärke
  • Zusätzlich enthält Tabelle 27.3 die 1-Stunden-Auflösungs-Spezifikationsgrenzen für jede der untersuchten Tabletten. Dies illustriert den Bereich der akzeptablen Medikamentenfreisetzung bei 1 Std. für alle der in dieser Studie getesteten Formulierungen. Es sollte beachtet werden, dass die obere akzeptable Grenze für die in-vitro 1-Stunden-Freisetzung von Oxycodon-HCl aus OxyContin-10 mg Tabletten 49% beträgt. Tabelle 27.3: Auflösung (% freigesetzt) Spezifikationsgrenzen
    Produkt 1 Std. Spezifikationsgrenze
    Beispiel 7.2 15-35
    Beispiel 14.2 15-35
    Beispiel 14.3 15-35
    Beispiel 14.4 15-35
    Beispiel 14.5 15-35
    OxyContinTM 10 mg 29-49
  • Grad 1–Testen
  • Das Grad 1-Testen umfasste das Zerdrücken mit einem Mörser und Pistill und einfache Extraktion.
  • Grad 1-Ergebnisse-Zerdrücken
  • Nach dem Zerdrücken in einem Mörser und Pistill wurde das in-vitro Testen dreifach für jedes Produkt unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C wie oben für die Kontrolldaten beschrieben durchgeführt. Die Tabletten des Beispiels 7.2 konnten unter Verwendung eines Mörsers und Pistills nicht zerdrückt werden, und daher wurde die Freisetzung des API im Vergleich zu den Kontrollergebnissen nicht erheblich erhöht. Obwohl es schwierig war, konnten die Tabletten der Beispiele 14.2 bis 14.5 (15, 20, 30 und 40 mg Tabletten) in große Stücke unter Verwendung eines Mörser und Pistills zerbrochen werden, wobei wenig bis gar kein Pulver produziert wurde. Diese Reduzierung der Partikelgröße resultierte in einer höheren Freisetzung des API; jedoch stellt das Anschwellen der Tablettenmatrix, wenn sie in SGF aufgelöst wurde, Schutz gegenüber Dosierungsabfall („dose dumping") bereit, da weniger als die Hälfte des API's nach 45 min freigesetzt wurde. Die OxyContinTM Tabletten wurden unter Verwendung eines Mörsers und Pistills leicht zu einem Pulver reduziert, was in der Freisetzung des meisten APIs resultierte. 40 enthält repräsentative Bilder der zerdrückten Tabletten. Tabelle 27.4 enthält die durchschnittlichen Ergebnisse in Prozent API, das nach dem Zerdrücken freigesetzt wurde. Table 27.4: Ergebnisse für Zerdrücken – % API, freigesetzt bei 45 min
    Probenherstellung % freigesetztes Oxycodon HCl1
    OxyContinTM 10 mg Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.2 (15 mg) Bsp. 14.3 (20 mg) Bsp. 14.4 (30 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    Zerdrückte Tabletten 92 20 41 44 42 43
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 20 20 18 19
    • 1relativ zur Sollstärke
  • Zusätzlichen konnten die Tabletten aus Beispiel 14.5 nicht zwischen zwei Löffeln zerdrückt werden, was zeigte, dass zusätzlich Werkzeuge verwendet werden müssten, um die Tabletten zu zerdrücken. Umgekehrt wurden OxyContinTM-Tabletten leicht zwischen zwei Löffeln zerdrückt.
  • Grad 1-Ergebnisse – einfache Extraktion
  • Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und aus Beispiel 14.2 bis 14.5 wurden in einem Mörser und Pistill zerdrückt und in einem Gelenkarbeits-Rüttler („wrist-action-shaker") über einen 10°-Winkel 15 min in verschiedenen Lösemitteln bei Raumtemperatur heftig geschüttelt. Wie vorher erwähnt, blieben die Tabletten aus Beispiel 7.2 durch das Zerdrücken in einem Mörser und Pistill unbeeinflusst und die Extraktionsmengen wurden daher nicht erhöht. Die Tabletten aus Beispiel 14.2 bis 14.5 wurden vor der Extraktion unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zerdrückt. Aufgrund des Anschwellens der Tablettenmatrix in den getesteten Lösemitteln blieben die zerdrückten Tabletten widerstandsfähig gegenüber umfassendem Dosierungsabfall, während die OxyContinTM-Tabletten fast das gesamte API freisetzten. Tabelle 27.5 enthält die durchschnittliche Menge an API, das bei jedem Lösemittel freigesetzt wurde. Tabelle 27.5: Ergebnisse der einfachen Extraktion – % freigesetztes API bei 15 Minuten
    % freigesetztes Oxycodon HCl1
    Zerdrückte Tabletten in Extraktions-Lösemittel OxyContinTM (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.2 (15 mg) Bsp. 14.3 (20 mg) Bsp. 14.4 (30 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    Wasser 92 8 32 30 28 51
    40% EtOH (v/v) 101 5 24 18 22 40
    Essig 102 11 28 35 41 54
    Speiseöl 79 0 2 1 2 6
    0.026M Sodalösung 95 6 26 25 29 50
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 20 20 18 19
    • 1 relativ zur Sollstärke
  • Grad 2-Testen
  • Das Grad 2-Testen umfasste Mahlen, simulierte intravenöse (IV) Bereitstellung, thermische Behandlung und Extraktion.
  • Grad 2-Ergebnisse-Mahlen
  • Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und Beispiel 14.5 wurden in einer Cuisanart® – Kaffeemühle mit rostfreien Stahlblättern (Model DCG-12BC) 1 min gemahlen. Der Energieausstoß der Kaffeemühle (1 min) wurde als 10,5 kJ bestimmt. Material äquivalent zu einer Dosierungseinheit wurde dreifach entfernt und durch Auflösungs-Testen unter Verwendung eines USP-Apparats 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C, wie für die Kontrolldaten oben beschrieben, analysiert. Nach 1 min wurden die Tabletten aus Beispiel 7.2 und Beispiel 14.5 auf ähnliche Partikelgrößenverteilungen gemahlen, was darin resultierte, dass beide Tablettenstärken ungefähr die Hälfte des API's freisetzten. Die OxyContinTM-Tabletten wurden in eine Mischung aus größeren Stücken und etwas Pulver gemahlen, was in einer fast vollständigen Freisetzung des API's resultierte. Tabelle 27.6 enthält die durchschnittliche Menge des API's, die aus den gemahlenen Tabletten freigesetzt wurde. Wie vorher erwähnt schwellen die gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 und werden gelatinös. Dieses Phänomen bietet Schutz gegenüber Dosierungsabfall. 41 enthält repräsentative Bilder der gemahlenen Tabletten vor und nach der Auflösung. Tabelle 27.6: Ergebnisse des Mahlens – % freigesetztes API bei 45 min
    % freigesetztes Oxycodon HCl1
    Probenherstellung OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    Gemahlene Tabletten 93 47 52
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 19
    • 1 relativ zur Sollstärke
  • Relative in-vitro Auflösungsrate
  • Um die relative Freisetzungsrate des API's festzustellen, wurden alle 5 min von t = 0 bis t = 40 min für die gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 (Kaffeemühle) und die zerdrückten OxyContinTM-10 mg Tabletten (Mörser und Pistill) Auflösungsproben genommen. Die OxyContinTM-Tablette kann leichter und wirksamer unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zerdrückt werden. Obwohl aus den gemahlenen Tabletten des Beispiels 7.2 über 45 min ungefähr die Hälfte des API's freigesetzt wird, wird es in einer schrittweisen Rate freigesetzt, die für ein Produkt mit kontrollierter Freisetzung charakteristisch ist. Ein Dosierungsabfall wird nicht beobachtet. Umgekehrt resultiert die Auflösung von gemahlenen OxyContinTM-Tabletten in einem kompletten Dosierungsabfall innerhalb von 10 min. Dies wird in 42 illustriert.
  • Partikelgrößenverteilung der gemahlenen Tabletten
  • Die gemahlenen Tabletten (Kaffemühle) aus Beispiel 7.2 und 14.5 und die zerdrückten OxyContinTM-10 mg Tabletten (Mörser und Pistill) wurden durch Sieben analysiert, um die Partikelgrößenverteilung des gemahlenen Materials auszuwerten. Die Tabletten wurden 12 min durch Vibration gesiebt. Die verwendeten Siebe und die entsprechenden Maschengrößen sind in Tabelle 27.7 dargestellt. Wie in den Partikelgrößenverteilungsgraphen in 43 gezeigt, sind 70 bis 80% der gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 größer als 600 um. Die große Partikelgröße des gemahlenen Materials ist wahrscheinlich unangenehm zum Schnupfen. OxyContinTM 10 mg resultierte in einer viel kleineren Partikelgrößenverteilung. Tabelle 27.7: Siebgrößen und entsprechende Maschengröße
    Sieb Nr. Maschengröße (μm)
    30 600
    40 425
    60 250
    80 180
    120 125
    200 75
    325 45
  • Ergebnisse des Grads 2 – simulierte intravenöse Bereitstellung
  • Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden in der Kaffeemühle (wie oben beschrieben) gemahlen und auf einen Löffel platziert. Die OxyContinTM 10 mg Tabletten wurden zwischen zwei Löffeln zerdrückt. Es wurden 2 ml Wasser zu jedem Löffel zugegeben, um das Medikamentenprodukt zu extrahieren oder aufzulösen. Die gemahlenen Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden, nachdem das Wasser zugegeben wurde, viskos, was darin resultierte, dass eine kleine Menge (< 0,3 ml) der Flüssigkeit in eine Insulinspritze gezogen und auf den API-Gehalt analysiert werden konnte. Es wurde sehr wenig API entdeckt. Bei den zerdrückten OxyContin 10 mg Tabletten wurde ungefähr 1 ml umfassend die Hälfte des API's entdeckt. Tabelle 27.8 umfasst die Ergebnisse der simulierten intravenösen Bereitstellung. Tabelle 27.8: Ergebnisse der simulierten IV – % API freigesetzt
    % freigesetztes Oxycodon HCl1
    Probenherstellung OxyContinTM (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    Simulierte intravenöse Bereitstellung 49 1 4
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 19
    • 1 relativ zur Sollstärke
  • Grad 2 Ergebnisse – thermische Behandlung
  • Die thermische Behandlung wurde in der Mikrowelle versucht; jedoch war das Testen in kleinen Wasservolumina nicht erfolgreich. Das gemahlene Tablettenmaterial aus Beispiel 7.2 und 14.5 konnte nicht in 10 bis 20 ml kochendem Wasser gehalten werden, daher wurde die Wassermenge auf 100 ml erhöht. Nach 3 min bei hoher Leistung in einem 800 Watt Mikrowellenofen (GE Model JE835) wurde die verbleibende Flüssigkeit auf API-Gehalt analysiert. Zusätzlich wurde die Extraktion in einer kleinen Menge kochendem Wasser ausgewertet, indem 10 ml kochendes Wasser in ein Fläschchen, enthaltend eine zermahlene Tablette, zugegeben wurde. Das Fläschchen wurde 15 min heftig geschüttelt. Wie in Tabelle 27.9 gezeigt, behielt die gemahlene Tablette nach Anwendung der thermischen Behandlung die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung, die den kompletten Dosierungsabfall verhinderten. Das Mikrowellenexperiment wurde nicht mit zerdrückten OxyContin Tabletten durchgeführt; jedoch sind Vergleichsdaten aus dem Experiment mit kochendem Wasser dargestellt. Tabelle 27.9: Ergebnisse der thermischen Behandlung – % API freigesetzt
    % freigesetztes Oxycodon HCl1
    Probenherstellung OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    Gemahlene Tabletten in 100 ml heißem Wasser (Mikrowelle 3 min) N/A 44 52
    Gemahlene Tabletten in 10 ml heißem Wasser (15 min geschüttelt) 89 58 61
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung 34 19 19
    • 1 relativ zur Sollstarke
  • Grad 2-Ergebnisse – Extraktion
  • Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden in einer Kaffeemühle (wie mit dem oben beschriebenen Verfahren) gemahlen und nachfolgend in verschiedenen Lösemitteln bei Raumtemperatur 15 min geschüttelt. Die OxyContinTM Tabletten wurden unter Verwendung eines Mörsers und Pistills zerdrückt. Tabelle 27.10 enthält die durchschnittliche Menge des API, die in jedem Lösemittel freigesetzt wurde. Die gemahlenen Tabletten blieben in einer Vielzahl an Lösemitteln widerstandfähig gegenüber umfassendem Dosierungsabfall. Tabelle 27.10: Extraktionsergebnisse – % freigesetztes API bei 15 min
    % freigesetztes Oxycodon HCl1
    Gemahlene Tabletten bei Extraktionslösemittel OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    100% EtOH 96 53 48
    0.1N HCl 97 45 51
    0.2N NaOH 16 27 17
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 19
    • 1 relativ zur Sollstärke
  • Grad 3-Testen
  • Das Grad 3-Testen umfasste Extraktion für 30 min bei Raumtemperatur (RT) und 50°C.
  • Grad 3-Ergebnisse – Fortgeschrittene Extraktion (RT, 50°C)
  • Die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 wurden in einer Kaffeemühle (wie durch das oben beschriebene Verfahren) gemahlen und nachfolgend in verschiedenen Lösemitteln 60 min bei Raumtemperatur heftig geschüttelt. Zusätzlich wurden die gemahlenen Tabletten in verschiedenen Lösemitteln, die 60 min bei 50°C unter Verwendung eines geheizten Wasserbades gehalten wurden, extrahiert. In jedem Fläschchen wurden Rührfische platziert, um die Flüssigkeit zu rühren. Nach 1 Std. Extraktion behielten die gemahlenen Tabletten einige Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung, die Schutz gegenüber kompletten Dosierungsabfall bieten. Die Extraktion bei erhöhten Temperaturen ist aufgrund der erhöhten Löslichkeit der Tablettenmatrix bei höheren Temperaturen in den meisten getesteten Lösemitteln nicht erheblich wirksamer. In der Tabelle 27.11 sind die freigesetzten Mengen für die Tabletten aus Beispiel 7.2 und 14.5 mit der 15 minütigen Extraktion für die zerdrückten OxyContinTM 10 mg Tabletten verglichen. Tabelle 27.11: Ergebnisse der fortgeschrittenen Extraktion – % freigesetztes API bei 60 min
    Gemahlene Tabletten in Extraktionslöse mittel % freigesetztes Oxycodon1 (RT) % freigesetztes Oxycodon1 (50°C)
    *OxyContin (10 mg) Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg) *OxyContin 10 mg Bsp. 7.2 (10 mg) Bsp. 14.5 (40 mg)
    40% Ethanol (v/v) 101 55 56 N/A 61 65
    100% Ethanol 96 66 61 78 67
    Speiseöl 79 2 4 7 4
    0.1N HCl 97 58 62 62 69
    0.2N NaOH 16 38 35 41 17
    70% 97 48 35 49 69
    Isopropanol (v/v)
    Aceton 60 37 38 N/A N/A
    Methanol 92 71 82 72 61
    Ethylacetat 83 25 5 39 30
    Ether 78 10 2 N/A N/A
    Kontrolle – intakte Tabletten (45 min Freisetzung) 34 19 19 34 19 19
    • 1 relativ zur Sollstärke; * Daten für zerdrücktes OxyContin bei 15 min zum Vergleich.
  • Beispiel 28
  • Im Beispiel 28 wurde eine randomisierte offene („open-label") Einzelzentrums-(„single center") Einzeldosis zweifache („two-way"), zwei Zeitspannen umfassende Überkreuzstudie mit zwei Behandlungslinien („two-treatment") an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon-HCl (10 mg) Formulierung aus Beispiel 14.1 relativ zu der kommerziellen OxyContin Formulierung (10 mg) im ernährten Zustand auszuwerten.
  • Die Studienbehandlungen waren wie folgt:
    Testbehandlung: 1 × Tablette aus Beispiel 14.1 (10 mg Oxycodon HCl)
    Referenzbehandlung: 1 × OxyContin® 10 mg Tablette
  • Die Behandlungen wurden jeweils oral im ernährten Zustand als Einzeldosis mit 8 oz. (240 ml) Wasser verabreicht.
  • Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
  • Auswahl der Probanden
  • Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 durchgeführt.
  • Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden von der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben aus der Studie ausgeschlossen, ausser dass Punkt 11 der Ausschlusskriterien für diese Studie sich auf die „Weigerung, sich in den 4 Std. nach der Verabreichung der Studienmedikamente von Nahrung fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung komplett fernzuhalten" bezieht.
  • Probanden, die alle Einschlusskriterien, und keine der Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie randomisiert. Es wurde angenommen, dass ungefähr 84 Probanden randomisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
  • Check-in – Verfahren
  • Die Check-in Verfahren, die am Tag –1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 durchgeführt. Die Laborproben vor der Dosierung (Tag –1, nur Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SPO2 nach einem Fasten über Nacht (10 Std.) gemessen worden waren.
  • Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuordnungssplan („random allocation schedule, RAS") zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 28.1 dargestellt. Tabelle 28.1
    Zeitspanne 1 Zeitspanne 2
    Sequenz Behandlung
    1 1 × OxyContin® 10 mg 1 × Beispiel 14.1
    2 1 × Beispiel 14.1 1 × OxyContin® 10 mg
  • Studienverfahren
  • Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspannen eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std. Verfahren zum Studienort zurück.
  • Bei jeder Studienzeitspanne wurden die Probanden folgend auf ein Fasten über Nacht von 10 Std. mit einer Standardmahlzeit (FDA, Hochfettfrühstück) 30 min vor der Verabreichung entweder der Formulierung aus Beispiel 14.1 oder der OxyContin® 10 mg Tabletten mit 240 ml Wasser ernährt. Nach der Dosisverabreichung war für mindestens 4 Std. keine Nahrung zugelassen.
  • Die Probanden erhielten Naltrexon-HCl 25 mg Tabletten bei –12, 0 und 12 Std. relativ zu der Formulierung des Beispiels 14.1 oder zu der OxyContin® Dosis.
  • Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Formulierung des Beispiels 14.1 oder OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben ein Minimum von 4 Std. in einer aufrechten Position.
  • An den Studientagen ohne Dosisverabreichung war Fasten nicht erforderlich.
  • Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SPO2 beobachtet.
  • Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
  • Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandemmassenspektrometrische Methode quantifiziert.
  • Die Studienbeendigungsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 28.2 dargestellt. Tabelle 28.2: Statistische Ergebnisse der pharmakokinetischen Messdaten für Oxycodon: Bioverfügbarkeit der Formulierung aus Beispiel 14.1 relativ zu OxyContin® 10 mg im genährten Zustand (Population: volle Analyse)
    LS Mittelwerta Test/Referenzc 90% Konfidenzintervalld
    Messwert N (Test)b N (Referenz)b
    Cmax (ng/mL) 79 13.9 81 13.3 105 (101.06; 108.51)
    AUCt (ng·Std./mL) 79 138 81 145 95.7 (93.85; 97.68)
    AUCinf (ng·Std./mL) 79 139 81 146 95.6 (93.73; 97.53)
    • a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (1n) kalkuliert durch Transformieren des in – Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert;
    • b Test = Bsp. 14.1 Tablette; Referenz = OxyContin® 10 mg Tablette Verhältnis des Mess-Mittelwertes für ln – transformierte Maße (ausgedruckt als %). ln – rücktransformiertes
    • c Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala
    • d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). ln –transformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.1 den OxyContin® 10 mg Tabletten im genährten Zustand bioäquivalent sind.
  • Beispiel 29
  • Im Beispiel 29 wurde eine randomisierte offene, zwei Behandlungslinien umfassende, zwei Zeitspannen umfassende, zwei Wege Einzelzentrums- („single center") Einzeldosis-Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon HCl (10 mg) Formulierung aus Bsp. 14.1 im nüchternen Zustand relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (10 mg) auszuwerten.
  • Die Studienbehandlungen waren wie folgt:
    Testbehandlung: 1 × Tablette des Beispiels 14.1 (10 mg Oxycodon-HCl)
    Referenzbehandlung: 1 × OxyContin® 10 mg Tablette
  • Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im nüchternen Zustand verabreicht.
  • Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
  • Auswahl der Probanden
  • Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
  • Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden in der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben aus der Studie ausgeschlossen.
  • Probanden, die alle Einschlusskriterien und keine Auschlusskriterien erfüllten, wurden in der Studie randomisiert. Es war vorgesehen, dass ungefähr 84 Probanden randomisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
  • Check-in Verfahren
  • Die Check-in Verfahren, die am Tag –1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 beschrieben durchgeführt. Die Laborproben vor der Dosierung (Tag –1, Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SPO2 nach einem Fasten über Nacht (10 Std.) gemessen worden waren.
  • Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuordnungsplan („random allocation schedule, RAS") zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 29.1 dargestellt. Tabelle 29.1
    Zeitspanne 1 Zeitspanne 2
    Sequenz Behandlung
    1 1 × OxyContin®10 mg 1 × Beispiel 14.1
    2 1 × Beispiel 14.1 1 × OxyContin® 10 mg
  • Studienverfahren
  • Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
  • Bei jeder Studienzeitspanne wurden den Probanden die Formulierung des Beispiels 14.1 oder OxyContin® 10 mg Tabletten mit 240 ml Wasser folgend auf ein 10 ständiges Fasten über Nacht verabreicht. Die Probanden enthielten sich weiterhin mindestens 4 Std. nach der Dosisverabreichung der Nahrung.
  • Die Probanden erhielten Naltrexon-HCl 25 mg Tabletten bei -12,0, 12 Std. relativ zu der Formulierung aus Beispiel 14.1 oder zu der OxyContin® Dosis.
  • Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Formulierung aus Beispiel 14.1 oder OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben mindestens 4 Std. in einer aufrechten Position.
  • Der klinischen Laborprobennahme (Tag –1) ging ein Entzug (d.h. mindestens 10 Std.) von Nahrung (nicht umfassend Wasser) voraus. Das Fasten war für die Studientage ohne Dosisverabreichung nicht erforderlich.
  • Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SPO2 beobachtet.
  • Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
  • Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandemmassenspektrometrische Methode quantifiziert.
  • Die Studienabschlussverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 29.2 dargestellt. Tabelle 29.2: Statistische Ergebnisse der pharmakokinetischen Messdaten für Oxycodon: Bioverfügbarkeit der Formulierung aus Beispiel 14.1 relativ zu OxyContin® 10 mg im nüchternen Zustand (Population: volle Analyse)
    LS Mittelwerta Test/Referenzc 90% Konfidenz Intervalld
    Messwert N (Test)b N (Referenz)b
    Cmax (ng/mL) 81 9.36 81 9.15 102 (99.35, 105.42)
    AUCt (ng·Std./mL) 81 107 81 109 98.3 (95.20, 101.48)
    AUCinf (ng·Std./mL) 81 108 81 110 98.0 (94.94, 101.19)
    • a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (1n) kalkuliert durch Transformieren des ln – Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert;
    • b Test = Bsp. 14.1 Tablette; Referenz = OxyContin® 10 mg Tablette Verhältnis des Mess-Mittelwertes für ln – transformierte Maße (ausgedrückt als %). ln – rücktransformiertes
    • c Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala
    • d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). ln –transformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.1 den OxyContin® 10 mg Tabletten im nüchterenen Zustand bioäquivalent sind.
  • Beispiel 30
  • Im Beispiel 30 wurde eine randomisierte offene, zwei Behandlungslinien umfassende, zwei Zeitspannen umfassende, zwei Wege umfassende Einzelzentrums- Einzeldosis Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon HCl (40 mg) Formulierung aus Bsp. 14.5 im genährten Zustand relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (40 mg) auszuwerten.
  • Die Studienbehandlungen waren wie folgt:
    Testbehandlung: 1 × Tablette aus Beispiel 14.5 (40 mg Oxycodon HCl)
    Referenzbehandlung: 1 × OxyContin® 40 mg Tablette
  • Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im genährten Zustand verabreicht.
  • Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
  • Probandenauswahl
  • Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben ausgeführt.
  • Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden von der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 aus der Studie ausgeschlossen, ausser dass Punkt 11 der Ausschlusskriterien für diese Studie sich auf die „Weigerung, sich in den 4 Std. nach der Verabreichung der Studienmedikamente von Nahrung fern zu halten und sich von Koffein oder Xanthin während jeder Einweisung komplett fernzuhalten" bezieht.
  • Probanden, die alle Einschlusskriterien, und keine der Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie randomisiert. Es wurde angenommen, dass ungefähr 84 Probanden randomisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
  • Check-in – Verfahren
  • Die Check-in Verfahren, die am Tag –1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 durchgeführt. Die Laborproben vor der Dosierung (Tag –1, nur Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SPO2 nach einem Fasten für ein Minimum von 4 Std. gemessen worden waren.
  • Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuordnungssplan („random allocation schedule, RAS") zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 30.1 dargestellt. Tabelle 30.1
    Zeitspanne 1 Zeitspanne 2
    Sequenz Behandlung
    1 1 × OxyContin® 40 mg 1 × Beispiel 14.5
    2 1 × Beispiel 14.5 1 × OxyContin® 40 mg
  • Studienverfahren:
  • Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Verabreichung der Studienmedikamente bis 48 Std. nach der Verabreichung der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
  • Bei jeder Studienzeitspanne wurden die Probanden folgend auf ein Fasten über Nacht von 10 Std. 30 min vor der Verabreichung entweder der Formulierung aus Beispiel 14.5 oder der OxyContin® 40 mg Tabletten mit 240 ml Wasser mit einer Standardmahlzeit (FDA, Hochfettfrühstück) ernährt. Nach der Dosierung war für mindestens 4 Std. keine Nahrung zugelassen.
  • Die Probanden erhielten Naltrexon-HCl 50 mg Tabletten bei -12, 0, 12, 24 und 36 Std. relativ zu der Formulierung des Beispiels 14.5 oder zu der OxyContin® Dosisverabreichung.
  • Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position während sie ihre Dosis der Formulierung des Beispiels 14.5 oder von OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben ein Minimum von 4 Std. in einer aufrechten Position.
  • An den Studientagen ohne Dosisverabreichung war Fasten nicht erforderlich.
  • Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SPO2 beobachtet.
  • Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
  • Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandemmassenspektrometrische Methode quantifiziert.
  • Die Studienbeendigungsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 30.2 dargestellt. Tabelle 30.2: Statistische Ergebnisse der pharmakokinetischen Messdaten für Oxycodon: Bioverfügbarkeit der Formulierung aus Beispiel 14.5 relativ zu OxyContin® 40 mg im genährten Zustand (Population: Volle Analyse)
    LS Mittelwerta Test/ Referenzc 90% Konfidenzintervalld
    Messwert N (Test)b N (Referenz)b
    Cmax (ng/mL) 76 59.8 80 59.9 99.9 (95.40, 104.52)
    AUCt (ng·Std./mL) 76 514 80 556 92.5 (90.01, 94.99)
    AUCinf (ng·Std./mL) 76 516 80 558 92.4 (90.00, 94.96)
    • a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (ln) kalkuliert durch Transformieren des ln – Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert;
    • b Test = Bsp. 14.5 Tablette; Referenz = OxyContin® 40 mg Tablette Verhältnis des Mess-Mittelwertes für ln – transformierte Maße (ausgedrückt als %). ln – rücktransformiertes
    • c Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala
    • d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). ln – transformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.5 den OxyContin® 40 mg Tabletten im genährten Zustand bioäquivalent sind.
  • Beispiel 31
  • Im Beispiel 31 wurde eine randomisierte offene, zwei Behandlungslinien umfassende, zwei Zeitspannen umfassende, zwei Wege umfassende Einzelzentrums-Einzeldosis-Überkreuzstudie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt, um die Bioäquivalenz der Oxycodon HCl (40 mg) Formulierung im nüchternen Zustand relativ zu der kommerziellen OxyContin® Formulierung (40 mg) auszuwerten.
  • Die Studienbehandlungen waren wie folgt:
    Testbehandlung: 1 × Tablette aus Beispiel 14.5 (40 mg Oxycodon HCl)
    Referenzbehandlung: 1 × OxyContin® 40 mg Tablette
  • Die Behandlungen wurden jeweils oral mit 8 oz. (240 ml) Wasser als Einzeldosis im nüchternen Zustand verabreicht.
  • Da diese Studie an gesunden menschlichen Probanden durchgeführt wurde, wurde der Opioidantagonist Naltrexonhydrochlorid verabreicht, um die opioid-bezogenen ungünstigen Vorfälle zu minimieren.
  • Probandenauswahl
  • Die Selektionsverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
  • Probanden, die die Einschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben erfüllten, wurden in der Studie eingeschlossen. Potentielle Probanden wurden gemäß den Ausschlusskriterien wie für Beispiel 26 beschrieben aus der Studie ausgeschlossen.
  • Probanden, die alle Einschlusskriterien und keine der Auschlusskriterien erfüllten, wurden in der Studie randomisiert. Es wurde vorgesehen, dass ungefähr 84 Probanden randomisiert würden, wobei darauf abgezielt wurde, dass ungefähr 76 Probanden die Studie vollenden würden.
  • Check-in Verfahren
  • Die Check-in Verfahren, die am Tag –1 der Zeitspanne 1 und beim Check-in für jede Zeitspanne durchgeführt wurden, wurden wie in Beispiel 26 durchgeführt. Die Laborproben vor der Dosierung (Tag –1, nur Zeitspanne 1) (Hämatologie, Biochemie und Urinanalyse) wurden genommen, nachdem die Lebenszeichen und SPO2 nach einem Fasten für ein Minimum von 4 Std. gemessen worden waren.
  • Die Probanden wurden vor der ersten Dosis in Zeitspanne 1 gemäß dem Zufallszuordnungsplan („random allocation schedule, RAS") zufällig einer Behandlungssequenz wie für Beispiel 26 beschrieben, zugeteilt. Die Behandlungssequenzen für diese Studie sind in Tabelle 31.1 dargestellt. Tabelle 31.1
    Zeitspanne 1 Zeitspanne 2
    Sequenz Behandlung
    1 1 × OxyContin® 40 mg 1 × Beispiel 14.5
    2 1 × Beispiel 14.5 1 × OxyContin®40 mg
  • Studienverfahren
  • Die Studie umfasste 2 Studienzeitspannen, jeweils mit einer Einzeldosisverabreichung. Es gab zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Studienzeitspanne eine Auswaschzeitspanne von mindestens sechs Tagen. Während jeder Zeitspanne wurden die Probanden von dem Tag vor der Administration der Studienmedikamente bis zu 48 Std. nach der Administration der Studienmedikamente am Studienort eingewiesen und kehrten für 72 Std.-Verfahren zum Studienort zurück.
  • Bei jeder Studienzeitspanne wurden den Probanden die Formulierung des Beispiels 14.5 oder OxyContin® 40 mg Tabletten mit 240 ml Wasser folgend auf ein 10 ständiges Fasten über Nacht verabreicht. Die Probanden enthielten sich weiterhin mindestens 4 Std. nach der Dosis der Nahrung.
  • Die Probanden erhielten Naltrexon-HCl 50 mg Tabletten bei -12,0, 12, 24 und 36 Std. relativ zu der Formulierung aus Beispiel 14.5 oder zu der OxyContin® Dosisverabreichung.
  • Die Probanden standen oder waren in einer aufrecht sitzenden Position, während sie ihre Dosis der Formulierung aus Beispiel 14.5 oder OxyContin® erhielten. Die Probanden verblieben mindestens 4 Std. in einer aufrechten Position.
  • Fasten war für die Studientage ohne Dosisverabreichung nicht erforderlich.
  • Während der Studie wurden ungünstige Ereignisse und die begleitende Medikation aufgezeichnet und die Lebenszeichen (umfassend Blutdruck, Körpertemperatur, Pulsrate und Atemfrequenz) und SPO2 beobachtet.
  • Blutproben zur Bestimmung der Oxycodon-Plasmakonzentrationen wurden an jedem Probanden vor der Dosierung und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48 und 72 Std. nach der Dosierung bei jeder Zeitspanne genommen.
  • Für jede Probe wurden über einen Dauerkatheter und/oder direkte Venipunktion 6 ml Venenblut in Röhrchen enthaltend K2EDTA-Gerinnungshemmer genommen. Die Plasmakonzentrationen an Oxycodon wurden durch eine validierte flüssigchromatographische tandemmassenspektrometrische Methode quantifiziert.
  • Die Studienabschlussverfahren wurden wie für Beispiel 26 beschrieben durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 31.2 dargestellt. Tabelle 31.2: Statistische Ergebnisse der pharmakokinetischen Messdaten für Oxycodon: Bioverfügbarkeit der Formulierung aus Beispiel 14.5 relativ zu OxyContin® 40 mg im nüchternen Zustand (Population: volle Analyse)
    LS Mittelwerta Test/Referenzc 90% Konfidenz-Intervalld
    Messwert N (Test)b N (Referenz)b
    Cmax (ng/mL) 85 46.1 83 47.7 96.6 (92.80, 100.56)
    AUCt (ng·Std./mL) 85 442 83 463 95.5 (92.93, 98.18)
    AUCinf (ng·Std./mL) 85 444 82 468 94.8 (92.42, 97.24)
    • a Mittelwert der kleinsten Quadrate aus ANOVA. Mittelwert des natürlichen Logarithmus (1n) kalkuliert durch Transformieren des ln – Mittelwerts zurück auf die lineare Skala, d.h. geometrischer Mittelwert;
    • b Test = Bsp. 14.5 Tablette; Referenz = OxyContin® 40 mg Tablette
    • c Verhältnis des Mess-Mittelwertes für ln – transformierte Maße (ausgedrückt als %). ln – rücktransformiertes Verhältnis, transformiert auf die lineare Skala
    • d 90% Konfidenzintervall für das Verhältnis des metrischen Mittelwerts (ausgedrückt als %). ln – transformierte Konfidenzgrenzen, transformiert auf die lineare Skala.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Tabletten aus Beispiel 14.5 den OxyContin® 40 mg Tabletten im nüchternen Zustand bioäquivalent sind.
  • Die vorliegende Erfindung soll im Umfang nicht durch die speziellen Ausführungsformen, die in den Beispielen offenbart sind, beschränkt werden, die als Illustrationen einiger Aspekte der Erfindung gedacht sind, und jegliche Ausführungsformen, die funktionell äquivalent sind, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Gewiss werden dem Fachmann verschiedene Modifikationen der Erfindung zusätzlich zu denen, die gezeigt und beschrieben wurden, offensichtlich sein, und es ist beabsichtigt, dass diese innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche fallen.
  • Es wurde eine Anzahl von Referenzen zitiert, deren vollständige Offenbarungen hiermit durch Verweis in jeder Hinsicht eingeschlossen wird.

Claims (160)

  1. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus: (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 Minute einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  2. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 1, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 5 Minuten einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  3. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 1, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 15 Minuten einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  4. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) geformt wird, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette zu bilden.
  5. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt wird.
  6. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) einer Temperatur von mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C ausgesetzt wird.
  7. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 6, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Temperatur von ungefähr 62°C bis ungefähr 90°C, von ungefähr 65°C bis ungefähr 90°C oder von ungefähr 68°C bis ungefähr 90°C ausgesetzt wird.
  8. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 6, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von ungefähr 1 Minute bis ungefähr 5 Stunden oder von ungefähr 5 Minuten bis ungefähr 3 Stunden einer Temperatur von mindestens ungefähr 62°C oder mindestens ungefähr 68°C ausgesetzt wird.
  9. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 6, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von ungefähr 15 Minuten einer Temperatur von mindestens ungefähr 62°C oder von mindestens ungefähr 68°C ausgesetzt wird.
  10. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 6, wobei die Dosierungsform für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 15 Minuten, mindestens ungefähr 30 Minuten, mindestens ungefähr 60 Minuten oder mindestens ungefähr 90 Minuten einer Temperatur von mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C, mindestens ungefähr 70°C, mindestens ungefähr 72°C oder mindestens ungefähr 75°C oder von ungefähr 62°C bis ungefähr 85°C ausgesetzt wird.
  11. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1-10, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) einer Temperatur von mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C, aber weniger als ungefähr 90°C oder weniger als ungefähr 80°C unterworfen wird.
  12. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei der Härtungsschritt c) in einem Ofen mit einer Innentemperatur stattfindet.
  13. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 12, wobei die Temperatur des Schrittes c) die Ziel-Innentemperatur des Ofens ist, und wobei der Härtungsschritt beginnt, wenn die Innentemperatur des Ofens diese Temperatur erreicht, und der Härtungsschritt entweder endet, wenn die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Innentemperatur des Ofens anschließend um mehr als 10°C unter diese Temperatur oder unter ungefähr 62°C fällt, in einem plateauähnlichen Temperaturprofil, oder wenn die Innentemperatur des Ofens in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter diese Temperatur fällt.
  14. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 13, wobei das Temperaturprofil während des Härtungsschrittes eine plateauähnliche Form zeigt, und wobei die Temperatur vorzugsweise mindestens 68°C beträgt und die Härtungszeit vorzugsweise in dem Bereich von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 20 Stunden liegt.
  15. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei der Härtungsschritt c) in einer Konvektionshärtungseinheit stattfindet, umfassend eine Eingangsluft-Temperatur, eine Auslassluft-Temperatur und/oder einen Temperaturmessfühler.
  16. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 15, wobei die Temperatur des Schrittes c) definiert ist als die Ziel-Eingangsluft-Temperatur und wobei der Aushärteschritt beginnt, sobald die Eingangsluft-Temperatur diese Temperatur erreicht und der Aushärteschritt entweder endet, wenn die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Eingangsluft-Temperatur nachfolgend um mehr als ungefähr 10°C oder unter ungefähr 62°C in einem plateauähnlichen Profil fällt, oder wenn die Eingangslufttemperatur in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter diese Temperatur fällt.
  17. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 16, wobei das Temperaturprofil während des Aushärteschritts eine plateauähnliche Form zeigt und wobei die Temperatur vorzugsweise wenigstens ungefähr 72°C beträgt und die Aushärtezeit vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 2 Stunden liegt.
  18. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 15, wobei die Temperatur des Schrittes c) die Ziel-Auslasslufttemperatur ist und wobei der Aushärteschritt beginnt, sobald die Auslasslufttemperatur diese Temperatur erreicht und der Aushärteschritt entweder endet, wenn die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Auslasslufttemperatur anschließend um mehr als ungefähr 10°C unter diese Temperatur oder unter ungefähr 62°C in einem plateauähnlichen Temperaturprofil fällt, oder wenn die Auslasslufttemperatur in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter diese Temperatur fällt.
  19. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 18, wobei das Temperaturprofil während des Aushärteschritts eine plateauähnliche Form zeigt und wobei diese Temperatur vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C beträgt und die Aushärtezeit vorzugsweise im Bereich von ungefähr von 1 Minute bis ungefähr 2 Stunden liegt.
  20. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 15, wobei die Temperatur des Schrittes c) die Zieltemperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen ist, und wobei der Aushärteschritt beginnt, sobald die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen diese Temperatur erreicht und der Aushärteschritt entweder endet, wenn die Heizung gestoppt oder zumindest reduziert wird und die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen anschließend um mehr als ungefähr 10°C unter diese Temperatur oder unter ungefähr 62°C in einem plateauähnlichen Temperaturprofil sinkt, oder wenn die Temperatur der verzögert freisetzenden Matrixformulierungen in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter dieser Temperatur sinkt.
  21. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 15, wobei die Temperatur des Schrittes c) die Zieltemperatur ist, die unter Verwendung eines Temperaturmessfühlers gemessen wird, und wobei der Aushärteschritt beginnt, sobald die Temperatur, die unter Verwendung des Temperaturmessfühlers gemessen wird, diese Temperatur erreicht, und der Aushärteschritt entweder endet, wenn die Heizung gestoppt oder wenigstens reduziert wird und die Temperatur, die unter Verwendung des Messfühlers gemessen wird, anschließend um mehr als ungefähr 10°C unter diese Temperatur oder unter 62°C in einem plateauähnlichen Temperaturprofil sinkt oder wenn die Temperatur, die unter Verwendung des Messfühlers gemessen wird, in einem parabolischen oder dreieckigen Temperaturprofil unter diese Temperatur sinkt.
  22. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 21, wobei das Temperaturprofil während des Aushärteschritts eine plateauähnliche Form aufweist und wobei die Temperatur vorzugsweise mindestens ungefähr 68°C beträgt und die Aushärtezeit vorzugsweise im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 2 Stunden liegt.
  23. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und 15 bis 22, wobei der Aushärteschritt c) in einem Bett von frei fließenden verzögert freisetzenden Matrixformulierungen stattfindet.
  24. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 23, wobei das Aushärten in einer Beschichtungspfanne stattfindet.
  25. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1-24, umfassend einen weiteren Schritt des Beschichtens der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung.
  26. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 25, umfassend die Schritte aus: (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; (b) Formen der Zusammensetzung, um die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette durch direkte Komprimierung zu bilden; (c) Härten der Tablette durch – Aussetzen eines Betts von freifliessenden Tabletten für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 Minute einer Temperatur von ungefähr 62°C bis ungefähr 90°C in einer Beschichtungspfanne und – anschließendes Abkühlen des Betts aus freifliessenden Tabletten auf eine Temperatur von unter ungefähr 50°C; und anschließend (d) Beschichten der Dosierungsform in der Beschichtungspfanne.
  27. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus a) Kombinieren wenigstens a. mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und b. mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, wobei das Polyethylenoxid wenigstens teilweise schmilzt.
  28. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 27, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) geformt wird, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette zu bilden.
  29. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 28, wobei die Zusammensetzung in Schritt b) durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt wird.
  30. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 29, wobei mindestens ungefähr 20%, mindestens ungefähr 40% oder mindestens ungefähr 75% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht schmilzt.
  31. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 30, wobei ungefähr 100% des Polyethylenoxids mit hohem Molekulargewicht schmilzt.
  32. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei der Härtungsschritt c) in einem Ofen stattfindet.
  33. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei der Härtungsschritt c) in einer Konvektionshärtungseinheit stattfindet.
  34. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei der Härtungsschritt c) in einem Bett von freifliessenden verzögert freisetzenden Matrixformulierungen stattfindet.
  35. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 34, wobei das Aushärten in einer Beschichtungspfanne („coating pan") stattfindet.
  36. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 27 bis 35, umfassend einen weiteren Schritt des Beschichtens der gehärteten Matrixformulierung zur verzögerten Freisetzung.
  37. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 36, wobei der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist.
  38. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 37, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramide, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydrooxipethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperdin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden.
  39. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 37, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden.
  40. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 39, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  41. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 40, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  42. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41, wobei der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist und das Oxycodonhydrochlorid einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als ungefähr 25 ppm, vorzugsweise weniger als ungefähr 15 ppm, weniger als ungefähr 10 ppm, oder weniger als ungefähr 5 ppm aufweist.
  43. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 37, wobei das Opioidanalgetikum Oxymorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  44. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 43, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  45. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 37, wobei das Opioidanalgetikum Hydromorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  46. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 45, wobei die Dosierungsform 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  47. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 46, wobei das mindestens eine Polyethylenoxid ein ungefähres Molekulargewicht, basierend auf rheologischen Messungen, von 2.000.000 bis 8.000.000 aufweist.
  48. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 47, wobei das mindestens eine Polyethylenoxid ein ungefähres Molekulargewicht, basierend auf rheologischen Messungen, von 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 oder 8.000.000 aufweist.
  49. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 48, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  50. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 49, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 bis 900.000.
  51. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 50, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000.
  52. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 51, wobei der Gesamtgehalt an Polyethylenoxid in der Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.% beträgt.
  53. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 52, wobei der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist und der Gesamtgehalt an Oxycodonhydrochlorid in der Zusammensetzung mehr als ungefähr 5 Gew.-% beträgt.
  54. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 53, wobei der Gehalt in der Zusammensetzung des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 mindestens ungefähr 80 Gew.-% beträgt.
  55. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 54, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 10 Gew.-% oder mindestens ungefähr 20 Gew.-% des Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst.
  56. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 55, wobei die Dosierungsform einer Temperatur von weniger als ungefähr 80°C oder weniger als ungefähr 77°C ausgesetzt wird.
  57. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 56, wobei der Härtungsschritt c) zu einer Abnahme in der Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung führt.
  58. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 57, wobei die Dichte der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung im Vergleich zur Dichte der ungehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung um mindestens ungefähr 0,5%, vorzugsweise mindestens ungefähr 0,7% abnimmt.
  59. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln („multi particulates"), wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die wenn sie in einem USP-Apparat 1 Körbchen, „basket" bei 100 UpM („rotations per minute, rpm") in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid, SGF") bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std der Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder Referenzmultipartikeln abweicht.
  60. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 59, wobei die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50%, oder nicht mehr als ungefähr 40%, oder nicht mehr als ungefähr 30%, oder nicht mehr als ungefähr 20%, oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder Referenzmultipartikel abweicht.
  61. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 5 und 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. beträgt.
  62. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 61, wobei die Tablette oder Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50% oder nicht mehr als ungefähr 40% oder nicht mehr als ungefähr 30% oder nicht mehr als ungefähr 20% oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel und die nicht abgeflachte Referenztablette oder Referenzmultipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 5 und 50 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen 5 und 30 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen 5 und 20 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen 10 und 18 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. liegt.
  63. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine Matrixformulierung zur verzögerten Freisetzung, umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine invitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an freigesetztem Wirkstoff bei 0,5 Std. Auflösung, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder entsprechend abgeflachter oder nicht abgeflachter Referenzmultipartikel gemessen wird.
  64. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 63, wobei die Tablette oder Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% oder nicht mehr als ungefähr 50% oder nicht mehr als ungefähr 40% oder nicht mehr als ungefähr 30% oder nicht mehr als ungefähr 20% oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, der bei 0,5 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als ungefähr 20% Punkte oder nicht mehr als ungefähr 15% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. von Referenzmultipartikeln gemessen wird.
  65. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung umfassend einen Wirkstoff in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wird, zwischen 5 und 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. beträgt.
  66. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 65, wobei die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als ungefähr 50% oder nicht mehr als ungefähr 40% oder nicht mehr als ungefähr 30% oder nicht mehr als ungefähr 20% oder nicht mehr als ungefähr 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% oder 0% Ethanol bei 37°C gemessen wird, zwischen 5 und 40 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen 5 und 30 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen 5 und 20 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. oder zwischen 10 und 18 Gew.-% freigesetztem Wirkstoff nach 0,5 Std. beträgt.
  67. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus Opioid-Analgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  68. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 67, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid oder Hydromorphonhydrochlorid ist und die Zusammensetzung mehr als 5 Gew.-% des Oxycodonhydrochlorids oder Hydromorphonhydrochlorids umfasst.
  69. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 67, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, umfasst.
  70. Feste orale verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 10 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 85 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  71. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 15 mg oder 20 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  72. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 40 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 65 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  73. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 60 mg oder 80 mg Oxycodonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 60 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  74. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 8 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 94 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  75. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 12 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 92 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  76. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) 32 mg Hydromorphonhydrochlorid; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 90 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  77. Eine feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Zusammensetzung umfasst, umfassend wenigstens: (1) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioid-Analgetika; (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  78. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 77, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  79. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 77, wobei die Zusammensetzung mindestens umfasst: 1. 15 bis 30 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und 65 bis 80 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000; oder 2. mindestens ungefähr 20 Gew.% oder mindestens ungefähr 30 Gew.% oder mindestens ungefähr 50 Gew.-% Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
  80. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 800.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioidanalgetika; und wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  81. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 80, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 900.000 umfasst.
  82. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59 bis 81, wobei die Dichte der verzögert freisetzenden Matrixformulierung gleich oder weniger als ungefähr 1,20 g/cm3, vorzugsweise gleich oder weniger als ungefähr 1,19 g/cm3 beträgt.
  83. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterzogen wird, eine Rissbelastung von mindestens ungefähr 110 Newton aufweist.
  84. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, wenn sie einem Einkerbungstest unterzogen wird, eine „Eindringtiefe bis zum Rissabstand" von wenigstens ungefähr 1,0 mm aufweist.
  85. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 83 und 84, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung eine Rissbelastung von mindestens ungefähr 120 Newton, mindestens ungefähr 130 Newton oder mindestens ungefähr 140 Newton und/oder eine „Eindringtiefe bis zum Riss"-Abstand von mindestens ungefähr 1,2 mm, vorzugsweise von mindestens ungefähr 1,4 mm, mindestens ungefähr 1,5 mm oder mindestens ungefähr 1,6 mm aufweist.
  86. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 83 und 84, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Arbeit von mindestens ungefähr 0,06 J ohne Reißen widersteht.
  87. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59, 61, 63, 65, 67, 70 bis 77, 80, 83 und 84, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, nachdem sie mindestens einen Monat bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit („relative humidity, RH") gelagert wurde, eine Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 1, 4 und 12 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als ungefähr 15%-Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer Referenzformulierung vor der Lagerung abweicht.
  88. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 87, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) gelagert wurde.
  89. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59, 61, 63, 65, 67, 70 bis 77, 80, 83 und 84, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung, nachdem sie mindestens 1 Monat bei 25°C und 60% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) gelagert wurde, eine Menge des mindestens einen Wirkstoffs in Gew.-% relativ zu der Sollangabe des Wirkstoffs für die verzögert freisetzende Matrixformulierung enthält, die nicht mehr als ungefähr 10%-Punkte von der entsprechenden Menge des Wirkstoffs in Gew.-% relativ zu der Sollangabe des Wirkstoffs für die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Referenzformulierung vor der Lagerung abweicht.
  90. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 89, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert wurde.
  91. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59, 61, 63, 65, 67, 70 bis 77, 80, 83 und 84, wobei die Dosierung eine Auflösungsrate bereitstellt, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, zwischen 12,5 und 55 Gew.-% des freigesetzten Wirkstoffs nach 1 Std., zwischen 25 und 65 Gew.-% des freigesetzten Wirkstoffs nach 2 Std., zwischen 45 und 85 Gew.-% des freigesetzten Wirkstoffs nach 4 Std. und zwischen 55 und 95 Gew.-% des freigesetzten Wirkstoffs nach 6 Std. liegt.
  92. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59, 61, 63, 65, 67, 70 bis 77, 80, 83 und 84, wobei der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist und wobei die Dosierungsform, wenn sie in einer vergleichenden klinischen Studie getestet wird, dem kommerziellen Produkt OxyContinTM bioäquivalent ist.
  93. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59, 61, 63, 65, 67, 70 bis 77, 80, 83 und 84, wobei der Wirkstoff Oxycodonhydrochlorid ist, und wobei eine Dosierungsform umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid, wenn sie in einer vergleichenden klinischen Studie getestet wird, einer Referenztablette bioäquivalent ist, umfassend 10 mg Oxycodonhydrochlorid in einer Matrixformulierung umfassend: a) Oxycodonhydrochlorid: 10.0 mg/Tablette b) Lactose (sprühgetrocknet): 69.25 mg/Tablette c) Povidon : 5.0 mg/Tablette d) Eudragit® RS 30D (Feststoffe): 10.0 mg/Tablette e) Triacetin® : 2.0 mg/Tablette f) Stearylalkohol: 25.0 mg/Tablette g) Talk: 2.5 mg/Tablette h) Magnesiumstearat: 1.25 mg/Tablette; und wobei die Referenztablette durch die folgenden Schritte hergestellt wird: 1. Eudragit® RS 30D und Triacetin® werden, während sie durch ein 60-er Siebraster geführt werden, kombiniert, und bei niedrigem Schub ungefähr 5 min, oder bis eine einheitliche Dispersion beobachtet wird, vermischt. 2. Oxycodon-HCl, Lactose und Povidon werden in der Schale eines Wirbelschichtgranulators/Trockners (FBD) platziert, und die Suspension auf das Pulver in dem Flüssigbett gesprüht. 3. Nach dem Sprühen wird die Granulation durch ein Nr. 12 Raster gefährt, falls nötig, um die Klumpen zu reduzieren. 4. Die trockene Granulation wird in einem Mischer platziert. 5. In der Zwischenzeit wird die benötigte Menge an Stearylalkohol bei einer Temperatur von ungefähr 70°C geschmolzen. 6. Der geschmolzene Stearylalkohol wird unter Mischen in die Granulation eingebracht. 7. Die mit Wachs versehene Granulation wird auf einen Flüssigbettgranulator/Trockner oder auf Schalen transferiert und darf auf Raumtemperatur oder darunter abkühlen. 8. Die abgekühlte Granulation wird dann durch ein Nr. 12 Raster geführt. 9. Die mit Wachs versehene Granulation wird in einen Mischer/Blender platziert und mit den benötigten Mengen Talk und Magnesiumstearat ungefähr 5 min gefettet. 10. Das Granulat wird auf einer geeigneten Tablettiermaschine in 125 mg Tabletten komprimiert.
  94. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Ansprüchen 83 bis 93, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  95. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 94, wobei die Zusammensetzung mindestens ungefähr 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
  96. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59 bis 95, wobei der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist.
  97. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 96, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Detromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethlymethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normophin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden.
  98. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 96, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrat und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden.
  99. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 97, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  100. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 99, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  101. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 96, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid, aufweisend einen 14-Hydroxycodeinon-Gehalt von weniger als ungefähr 25 ppm, vorzugsweise von weniger als ungefähr 15 ppm, weniger als ungefähr 10 ppm, oder weniger als ungefähr 5 ppm ist.
  102. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 96, wobei das Opioidanalgetikum Oxymorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von ungefähr 1 mg bis ungefähr 500 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  103. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 102, wobei die Dosierungsform 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  104. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 96, wobei das Opioidanalgetikum Hydromorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  105. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 104, wobei die verzögert freisetzende Dosierungsform 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  106. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59 bis 105, die in Form einer Tablette vorliegt, die durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt und durch wenigstens Aussetzen der Tablette für eine Zeitspanne von mindestens ungefähr 1 min, vorzugsweise mindestens ungefähr 5 min oder mindestens ungefähr 15 min einer Temperatur von mindestens ungefähr 60°C oder mindestens ungefähr 62°C gehärtet wurde.
  107. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59 bis 106, die in Form einer Tablette vorliegt und welche mit einer Schicht aus Polyethylenoxidpulver überbeschichtet ist, um eine Tablette zu bilden, die eine Kerntablette und eine Schicht aus Polyethylenoxid aufweist, die die Kerntablette umgibt.
  108. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59 bis 106, die in Form einer gestapelten zwei- oder mehrschichtigen Tablette vorliegt, wobei eine der Schichten eine verzögert freisetzende Formulierung umfasst und eine der anderen Schichten eine schnell freisetzende Formulierung umfasst.
  109. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 108, wobei die verzögert freisetzende Formulierung und die schnell freisetzende Formulierung die gleichen oder verschiedene Wirkstoffe umfassen.
  110. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 108, wobei die verzögert freisetzende Formulierung ein Opioidanalgetikum umfasst und die schnell freisetzende Formulierung ein Nicht-Opioidanalgetikum umfasst.
  111. Verwendung einer Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 59 bis 110 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz, wobei die Dosierungsform ein Opioidanalgetikum umfasst.
  112. Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, das, aufweisend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist, als matrixbildendes Material bei der Herstellung einer festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioiden, um der festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion zu verleihen.
  113. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, erhältlich durch ein Verfahren umfassend wenigstens die Schritte aus: (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; (b) Formen der Zusammensetzung, um eine verzögert freisetzende Matrixformulierung zu bilden; und (c) Härten der verzögert freisetzenden Matrixformulierung, umfassend mindestens einen Härtungsschritt, in dem die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 5 min einer Temperatur ausgesetzt wird, die mindestens der Erweichungstemperatur des Polyethylenoxids entspricht.
  114. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 113, wobei die Zusammensetzung so geformt wird, dass eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette gebildet wird.
  115. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 114, wobei die Zusammensetzung durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung gebildet wird.
  116. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 115, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) einer Temperatur von mindestens 60°C ausgesetzt wird.
  117. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 116, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung einer Temperatur von 65°C bis 90°C ausgesetzt wird.
  118. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 116, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung für eine Zeitspanne von mindestens 15 min oder mindestens 30 min einer Temperatur von mindestens 60°C oder von 65°C bis 90°C ausgesetzt wird.
  119. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 116, wobei die Dosierungsform für eine Zeitspanne von mindestens 60 min, mindestens 75 min, mindestens 90 min oder für 120 min einer Temperatur von mindestens 60°C oder von 65°C bis 85°C ausgesetzt wird.
  120. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 119, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Schritt c) einer Temperatur von mindestens 60°C, aber weniger als 90°C oder weniger als 80°C ausgesetzt wird.
  121. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 120, wobei der Härtungsschritt c) in einem Ofen stattfindet.
  122. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 120, wobei der Härtungsschritt c) in einem Bett von freifliessenden verzögert freisetzenden Matrixformulierungen stattfindet.
  123. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 122, wobei die Härtung in einer Beschichtungspfanne stattfindet.
  124. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 123, umfassend einen weiteren Schritt des Beschichtens der gehärteten verzögert freisetzenden Matrixformulierung
  125. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 124, umfassend die Schritte aus: (a) Kombinieren wenigstens (1) mindestens eines Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und (2) mindestens eines Wirkstoffs, um eine Zusammensetzung zu bilden; (b) Formen der Zusammensetzung, um die verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette durch direkte Komprimierung zu bilden; (c) Härten der Tablette durch – Unterwerfen eines Betts von freifliessenden Tabletten für eine Zeitspanne von mindestens 30 min einer Temperatur von 70°C bis 90°C in einer Beschichtungspfanne und – anschließend Abkühlen des Betts von freifliessenden Tabletten auf eine Temperatur von unter 50°C; – und anschließend (d) Beschichten der Dosierungsform in der Beschichtungspfanne.
  126. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 125, wobei der Wirkstoff ein Opioidanalgetikum ist.
  127. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 126, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin, Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diamorphon, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Dimenodaxol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etonitazen, Etorphin, Dihydroetorphin, Fentanyl und Derivate, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levorphanol, Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin, Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Narcein, Nicomorphin, Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Nalbuphen, Normorphin, Norpipanon, Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, Sufentanil, Tilidin, Tramadol, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden.
  128. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 126, wobei das Opioidanalgetikum ausgewählt ist aus der Gruppe Codein, Morphin, Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon oder Oxymorphon oder pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate und Solvate davon, Mischungen aus jeglichen der Vorangehenden.
  129. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 126, wobei das Opioidanalgetikum Oxycodonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 5 bis 500 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  130. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 129, wobei die Dosierungsform 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxycodonhydrochlorid umfasst.
  131. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 126, wobei das Opioidanalgetikum Oxymorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 1 mg bis 500 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  132. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 131, wobei die Dosierungsform 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, oder 80 mg, 90 mg, 120 mg oder 160 mg Oxymorphonhydrochlorid umfasst.
  133. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 126, wobei das Opioidanalgetikum Hydromorphonhydrochlorid ist und die Dosierungsform von 1 mg bis 100 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  134. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 133, wobei die Dosierungsform 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg oder 64 mg Hydromorphonhydrochlorid umfasst.
  135. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 134, wobei das mindestens eine Polyethylenoxid, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000 bis 8.000.000 aufweist.
  136. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 134, wobei das mindestens eine Polyethylenoxid, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 oder 8.000.000 aufweist.
  137. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 136, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst.
  138. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 137, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000 bis 900.000, umfasst.
  139. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 137, wobei die Zusammensetzung weiterhin mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von 100.000, umfasst.
  140. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 139, wobei der Gesamtgehalt an Polyethylenoxid in der Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% beträgt.
  141. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 140, wobei der Gehalt des mindestens einen Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000, in der Zusammensetzung mindestens 80 Gew.% beträgt.
  142. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 113 bis 141, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 und mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst, wobei die Zusammensetzung mindestens 10 Gew.-% oder mindestens 20 Gew.-% des Polyethylenoxids aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von weniger als 1.000.000, umfasst.
  143. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 142, wobei die Dosierungsform einer Temperatur von weniger als 80°C oder weniger als 77°C ausgesetzt wird.
  144. Feste orale pharmazeutische verzögert freisetzende Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln („multi particulates") wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate aufweist, die, wenn sie in einem USP-Apparat (Körbchen, „basket") bei 100 UpM („rotations per minute, rpm") in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme („simulated gastric fluid, SGF") bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. der Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als 20% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder Referenzmultipartikeln abweicht.
  145. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 144, wobei die Tablette oder die Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als 50%, oder nicht mehr als 40%, oder nicht mehr als 30%, oder nicht mehr als 20%, oder nicht mehr als 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte Tablette oder die abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge des Wirkstoffs, der bei 0,5 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als 20% Punkte oder nicht mehr als 15% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate einer nicht abgeflachten Referenztablette oder von Referenzmultipartikeln abweicht.
  146. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung in Form einer Tablette oder von Multipartikeln, wobei die Tablette oder die individuellen Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als 60% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die abgeflachten oder nicht abgeflachten Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an freigesetztem Wirkstoff bei 0,5 Std. Auflösung, nicht mehr als 20% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder entsprechend abgeflachter oder nicht abgeflachter Referenzmultipartikel gemessen wird.
  147. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 146, wobei die Tablette oder Multipartikel wenigstens ohne Zerbrechen abgeflacht werden können, charakterisiert durch eine Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel nach dem Abflachen, die nicht mehr als 60% oder nicht mehr als 50% oder nicht mehr als 40% oder nicht mehr als 30% oder nicht mehr als 20% oder nicht mehr als 16% der Dicke der Tablette oder der individuellen Multipartikel vor dem Abflachen entspricht, und wobei die abgeflachte oder nicht abgeflachte Tablette oder die individuellen Multipartikel eine in-vitro Auflösungsrate bereitstellen, die, wenn sie in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) umfassend 40% Ethanol bei 37°C gemessen wird, dadurch charakterisiert ist, dass die prozentuale Menge an Wirkstoff, der bei 0,5 Std. Auflösung freigesetzt wird, nicht mehr als 20% Punkte oder nicht mehr als 15% Punkte von der entsprechenden in-vitro Auflösungsrate abweicht, die in einem USP-Apparat 1 (Körbchen) bei 100 Upm in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit ohne Enzyme (SGF) bei 37°C ohne Ethanol unter Verwendung einer abgeflachten und nicht abgeflachten Referenztablette oder bzw. von Referenzmultipartikeln gemessen wird.
  148. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform, umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (2) mindestens einen Wirkstoff; und wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  149. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß Anspruch 148, wobei die Zusammensetzung mindestens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst, aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000.
  150. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform umfassend eine verzögert freisetzende Matrixformulierung, wobei die verzögert freisetzende Matrixformulierung umfasst: eine Zusammensetzung umfassend wenigstens: (1) mindestens einen Wirkstoff; (2) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein ungefähres Molekulargewicht von mindestens 1.000.000; und (3) mindestens ein Polyethylenoxid aufweisend, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von weniger als 1.000.000.
  151. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 150, wobei die Zusammensetzung wenigstens 80 Gew.-% Polyethylenoxid umfasst.
  152. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 148 bis 151, die in Form einer Tablette vorliegt, die durch direkte Komprimierung der Zusammensetzung geformt und durch Aussetzen der Tablette einer Temperatur von wenigstens 60°C für eine Zeitspanne von wenigstens 15 min gehärtet wurde.
  153. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 144 bis 152, die in Form einer Tablette vorliegt und welche mit einer Schicht aus Polyethylenoxidpulver überbeschichtet ist, um eine Tablette zu bilden, die eine Kerntablette und eine Schicht aus Polyethylenoxid aufweist, die die Kerntablette umgibt.
  154. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 144 bis 152, die in Form einer gestapelten zwei- oder mehrschichtigen Tablette vorliegt, wobei eine der Schichten eine verzögert freisetzende Formulierung umfasst und eine der anderen Schichten eine schnell freisetzende Formulierung umfasst.
  155. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 154, wobei die verzögert freisetzende Formulierung und die schnell freisetzende Formulierung die gleichen oder verschiedene Wirkstoffe umfassen.
  156. Verzögert freisetzende Dosierungsform gemäß Anspruch 154, wobei die verzögert freisetzende Formulierung ein Opioidanalgetikum umfasst und die schnell freisetzende Formulierung ein Nicht-Opioidanalgetikum umfasst.
  157. Verwendung einer Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 144 bis 152 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schmerz, wobei die Dosierungsform ein Opioidanalgetikum umfasst.
  158. Verwendung von Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, das, basierend auf rheologischen Messungen, ein Molekulargewicht von mindestens 1.000.000 aufweist, als matrixbildendes Material bei der Herstellung einer oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform umfassend einen Wirkstoff ausgewählt aus Opioiden, um der festen oralen verzögert freisetzenden Dosierungsform Widerstandsfähigkeit gegenüber alkoholischer Extraktion zu verleihen.
  159. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 58 und 113 bis 143, wobei das Härten bei Atmosphärendruck durchgeführt wird.
  160. Feste orale verzögert freisetzende pharmazeutische Dosierungsform gemäß einem der Ansprüche 23, 24, 122 und 123, wobei Magnesiumstearat während oder nach dem Härtungsschritt zugegeben wird.
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CA (2) CA2661573C (de)
CL (3) CL2007002485A1 (de)
CO (1) CO6160317A2 (de)
CR (2) CR10691A (de)
CY (7) CY1110573T1 (de)
DE (5) DE602007012747D1 (de)
DK (11) DK2292229T3 (de)
DO (2) DOP2009000026A (de)
EA (3) EA018311B1 (de)
ES (11) ES2361721T3 (de)
GT (2) GT200900023BA (de)
HK (12) HK1133192A1 (de)
HR (11) HRP20090688T1 (de)
IL (10) IL197214A (de)
IN (1) IN2015DN01813A (de)
JO (2) JO2858B1 (de)
MA (1) MA30766B1 (de)
ME (7) ME01064B (de)
MX (2) MX360849B (de)
MY (3) MY146650A (de)
NZ (3) NZ608651A (de)
PE (5) PE20080765A1 (de)
PL (11) PL2292229T3 (de)
PT (11) PT2292230E (de)
RS (11) RS52401B (de)
SA (1) SA07280459B1 (de)
SI (11) SI2311459T1 (de)
TN (1) TN2009000059A1 (de)
TW (1) TWI341213B (de)
UA (2) UA96306C2 (de)
WO (1) WO2008023261A1 (de)
ZA (1) ZA200900755B (de)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2507522C (en) 2002-12-13 2015-02-24 Durect Corporation Oral drug delivery system
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
HUE037643T2 (hu) 2004-06-12 2018-09-28 Collegium Pharmaceutical Inc Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
LT2767292T (lt) 2004-09-17 2016-12-12 Durect Corporation Palaikomosios vietinės anestezijos mišinys su saib
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8337883B2 (en) 2006-11-03 2012-12-25 Durect Corporation Transdermal delivery systems
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
CN105534936B (zh) 2007-08-13 2020-07-31 Ohemo 生命科学股份有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
CA2706658A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions or inflammation associated with a chronic condition
EP2249811A1 (de) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmazeutische dosierform
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
CA2737257C (en) * 2008-09-18 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(.epsilon.-caprolactone)
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
PL2379111T3 (pl) 2008-12-12 2013-08-30 Paladin Labs Inc Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2393487B1 (de) 2009-02-06 2016-11-02 Egalet Ltd. Gegen missbrauch resistente pharmazeutische zusammensetzungen
EP2424363A1 (de) * 2009-05-01 2012-03-07 Atley Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen mit einem antihistaminikum, hustenlindernden und abschwellenden mittel mit retard-formulierung
CA2760689A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
EP2445487A2 (de) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Retard-formulierungen
PE20120572A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion
EP2456427B1 (de) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Heißschmelzextrudierte retardierte pharmazeutische Darreichungsform
AU2010286354A1 (en) * 2009-08-31 2012-04-19 Depomed, Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen
AU2010300641B2 (en) 2009-09-30 2016-03-17 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2531176B1 (de) * 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Herstellung einer pulverförmigen pharmazeutischen zusammensetzung mittels eines extruders
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
CA2798885C (en) 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
CH705273B1 (de) 2010-05-10 2016-06-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
AR081931A1 (es) 2010-06-15 2012-10-31 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9233076B2 (en) 2010-12-13 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
ES2643291T3 (es) * 2010-12-22 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas
CN104856966A (zh) * 2010-12-22 2015-08-26 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
PL2688556T3 (pl) * 2011-03-25 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
EP2736495B1 (de) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Verfälschungssichere multipartikular-tablette, die eine sofortige wirkstofffreigabe bereitstellt
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
WO2013038268A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
EP2755640B1 (de) * 2011-09-16 2017-07-26 Purdue Pharma LP Manipulationssichere pharmazeutische formulierungen
EP2768537B1 (de) * 2011-10-18 2019-02-20 Purdue Pharma LP Acrylpolymerformulierungen
WO2013072395A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer
US20150224097A1 (en) * 2011-11-22 2015-08-13 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate Release Abuse Deterrent Tablet
US20150265536A1 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2877161A1 (de) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Missbrauchssichere pharmazeutische zusammensetzungen zur kontrollierten freisetzung
EP2872121B1 (de) 2012-07-12 2018-09-05 SpecGx LLC Missbrauchssichere pharmazeutische zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung
US9101636B2 (en) 2012-11-30 2015-08-11 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CN105120659A (zh) 2013-03-15 2015-12-02 度瑞公司 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物
BR112015021002B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-28 Mallinckrodt Llc Forma de dosagem sólida farmacêutica compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo
US11571390B2 (en) 2013-03-15 2023-02-07 Othemo Life Sciences, Inc. Abuse deterrent compositions and methods of use
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
CN105916505A (zh) 2013-11-13 2016-08-31 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
AU2015237723B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
EP3142646A1 (de) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Manipulationssichere kapselformulierung mit tapentadol mit unmittelbarer freisetzung
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US11617712B2 (en) 2014-07-03 2023-04-04 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
EP3169315B1 (de) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Missbrauchssichere flüssigkeitsfülldosierform mit unmittelbarer freisetzung
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP5888387B1 (ja) * 2014-10-22 2016-03-22 ミツミ電機株式会社 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック
MX2017013643A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas y una matriz.
MX2017013633A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas.
MX2017013636A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde diferentes particulas.
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2017059374A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Kashiv Pharma Llc Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA3003950C (en) * 2015-10-23 2020-05-12 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
AU2017216904B2 (en) * 2016-02-08 2021-11-18 SpecGx LLC Glucomannan containing pharmaceutical compositions with extended release and abuse deterrent properties
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
US20180028670A1 (en) 2016-08-01 2018-02-01 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
JP2019524761A (ja) 2016-08-12 2019-09-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エフェドリン及びその誘導体の改変防止製剤
DE202016105585U1 (de) * 2016-10-06 2017-01-23 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten
USD857156S1 (en) * 2016-11-02 2019-08-20 Innovative Water Care, Llc Chemical tablet for aquatic systems
EP3554548A4 (de) 2016-12-19 2020-08-19 The Regents of The University of California Nicht brechbare tablettenformulierungen
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019003062A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Zenvision Pharma Llp INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT
CN111031996B (zh) * 2017-07-10 2022-04-15 盖尔凯普科技有限公司 双释放剂型胶囊及其制备方法、装置和系统
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2019073028A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grünenthal GmbH DOSAGE FORMS WITH MODIFIED RELEASE, DISSUASIVE FROM ABUSE
CA3075292A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms
EP3727384A4 (de) * 2017-12-20 2021-11-03 Purdue Pharma L.P. Missbrauchshemmende darreichungsformen von morphinsulfat
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
KR20210054521A (ko) * 2018-09-06 2021-05-13 파흐호흐슐레 노르트베스치바이츠 약물 방출 제어형 제형
MX2021002459A (es) 2018-09-25 2021-04-29 SpecGx LLC Formas de dosificacion en capsula disuasorias del abuso de liberacion inmediata.
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
CA3113198A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020075134A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
WO2020079699A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity
CN111251521B (zh) * 2018-12-03 2022-07-22 沈欣 液态珠丸的制造方法
EP3698776A1 (de) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit sofortiger freisetzung und widerstand gegen lösungsmittelextraktion
KR20220008824A (ko) 2019-04-17 2022-01-21 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 실로시빈으로 불안 장애, 두통 장애 및 섭식 장애를 치료하는 방법
CN110946086B (zh) * 2019-12-04 2023-05-12 北京猫猫狗狗科技有限公司 一种下料装置以及下料控制方法
EP4084786A1 (de) 2019-12-30 2022-11-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosierungsschema mit esketamin zur behandlung einer schweren depressiven störung
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
USD943706S1 (en) * 2020-06-10 2022-02-15 Emily Florence Johns Shower steamer
CN114659554B (zh) * 2022-03-01 2023-04-25 安徽农业大学 一种生物质颗粒机故障诊断方法

Family Cites Families (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1479293A (en) 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US1485673A (en) * 1924-03-04 Ministrator
US636438A (en) 1899-02-08 1899-11-07 Charles H Lovejoy Molder's chaplet.
US2654756A (en) 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
US3885027A (en) 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966747A (en) * 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US3888027A (en) 1973-07-30 1975-06-10 Kennametal Inc Arrangement for enhancing blade life
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) * 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
GB1598458A (en) 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3002664C2 (de) 1980-01-25 1989-05-18 Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg Weiche Kontaktlinse
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4501828A (en) * 1983-01-20 1985-02-26 General Technology Applications,Inc. Dissolving water soluble polymers
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
EP0228417B1 (de) 1985-06-24 1990-08-29 Ici Australia Limited Einnehmbare kapseln
US4619988A (en) 1985-06-26 1986-10-28 Allied Corporation High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide)
DE3689195T2 (de) 1985-06-28 1994-05-05 Carrington Lab Inc Verfahren zur Herstellung von Aloe-Erzeugnissen, Erzeugnisse und Zusammensetzungen dazu.
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (de) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
EP0277289B8 (de) 1986-11-10 2003-05-21 Biopure Corporation Hochreines, halbsynthetisches Blutsurrogat
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5051222A (en) 1989-09-01 1991-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
EP0612253A4 (de) * 1991-11-12 1995-08-09 Nepera Inc Anklebenok hydrogele mit verlängerter lebensdauer und verfahren zu ihrer herstellung.
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
WO1993010758A1 (en) 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
JP3722293B2 (ja) 1991-12-18 2005-11-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 新規な薬学的固体分散物
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
DE69216642T2 (de) 1992-01-13 1997-05-07 Pfizer Verfahren zur herstellung von tabletten mit hoher festigkeit
US5393528A (en) * 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
KR100355130B1 (ko) 1992-09-18 2003-01-30 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 하이드로겔서방성정제
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
FR2701152B1 (fr) 1993-02-03 1995-03-10 Digipress Sa Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage.
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
EP1442745A1 (de) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Oral anzuwendende opioidhaltige Zusammensetzungen mit verlängerter Wirkung
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
ES2168290T3 (es) 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
EP0744941B1 (de) 1994-02-16 2003-06-04 Abbott Laboratories Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen
DE69505949T2 (de) 1994-02-17 1999-06-02 Pankaj Modi Arzneimittel, impfstoffe und hormone in polylaktidbeschichteten mikropartikel
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
SI9520049A (en) 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Controlled-release dosage forms of azithromycin
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2130410C (en) 1994-08-18 2001-12-04 Albert John Kerklaan Retractable expandable jack
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5516808A (en) 1994-10-27 1996-05-14 Sawaya; Assad S. Topical cellulose pharmaceutical formulation
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
ATE214596T1 (de) 1995-04-14 2002-04-15 Pharma Pass Feste zusammensetzungen mit einem nicht-amorphem wirkstoff und polyäthylenoxyd
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5634702A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Fistonich; Juraj Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
WO1997033566A2 (en) 1996-03-12 1997-09-18 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) * 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
ES2202605T3 (es) 1996-04-10 2004-04-01 Warner-Lambert Company Llc Desnaturalizantes para sales de aminas simpatomimeticas.
US5886164A (en) * 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
GB9611328D0 (en) 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
WO1997045091A2 (en) 1996-05-31 1997-12-04 Euro-Celtique, S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
US5955096A (en) 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
AU3508097A (en) 1996-06-26 1998-01-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
US5730564A (en) 1996-07-24 1998-03-24 Illinois Tool Works Inc. Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
US7176251B1 (en) 1996-11-05 2007-02-13 Novamont S.P.A. Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
DE19724181A1 (de) 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL121038A0 (en) 1997-06-09 1997-11-20 Technion Res & Dev Foundation A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood
AU8532798A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Roland Bodmeier Compounds which delay the release of active substances
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
PT1009387E (pt) 1997-07-02 2006-08-31 Euro Celtique Sa Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol
DE69806399T2 (de) * 1997-09-26 2003-02-20 Magna Interior Sys Inc Befestigungsvorrichtung zum verbinden von zwei innenpaneelen
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
DE19758564A1 (de) 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung
EP1033975B1 (de) * 1997-11-28 2002-03-20 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
GB9726365D0 (en) 1997-12-13 1998-02-11 Ciba Sc Holding Ag Compounds
TW527196B (en) 1997-12-22 2003-04-11 Schering Corp Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
RU2241458C2 (ru) 1997-12-22 2004-12-10 Эро-Селтик, С.А. Комбинации агонист/антагонист опиоида
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
JP3753254B2 (ja) 1998-03-05 2006-03-08 三井化学株式会社 ポリ乳酸樹脂組成物及びそれからなるフィルム
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0974343B1 (de) 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Verfahren zur Herstellung einer festen Zubereitung enthaltend Metoprolol
US6117452A (en) 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
IE981008A1 (en) 1998-12-02 2000-06-14 Fuisz Internat Ltd Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents
EP1005863A1 (de) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Dosisformen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe enthaltend ein kurzer wirkung Hypnotikum oder einem Salz davon
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
CA2388560A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6177567B1 (en) 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
WO2001045644A2 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Combe International Ltd. Dental adhesive device and method for producing same
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
JP2003522144A (ja) 2000-02-08 2003-07-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE10025947A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit
DE10025948A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
EP1285902A4 (de) 2000-05-29 2007-04-18 Shionogi & Co Verfahren zur markierung von tritium
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
WO2002026928A1 (en) 2000-09-28 2002-04-04 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
CN101317825A (zh) * 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20030004177A1 (en) * 2001-05-11 2003-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CN1525851A (zh) * 2001-05-11 2004-09-01 ������ҩ�����޹�˾ 抗滥用阿片样物质控释剂型
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
JP2004534056A (ja) 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
EP1404331B1 (de) * 2001-07-06 2007-10-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
WO2003015531A2 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
KR20040060917A (ko) 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
BR0212020A (pt) 2001-08-06 2005-08-16 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030069318A1 (en) * 2001-08-21 2003-04-10 Wenbin Dang Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040253310A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
AU2002342755A1 (en) 2001-09-26 2003-04-14 Klaus-Jurgen Steffens Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance
US20030229158A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 Chen Jen Chi Polymer composition and dosage forms comprising the same
JP2005509605A (ja) 2001-09-28 2005-04-14 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
CA2476201C (en) 2002-02-21 2009-09-01 Biovail Laboratories Incorporated Modified release formulations of at least one form of tramadol
GB0204772D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
DE10217232B4 (de) * 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
DE60325715D1 (de) * 2002-04-29 2009-02-26 Alza Corp Methoden und darreichungsformen zur kontrollierten freisetzung von oxykodon
CA2486075A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
CN103405431B (zh) * 2002-05-17 2016-04-13 台湾J药品有限公司 阿片和阿片样化合物及其用途
RU2004134728A (ru) 2002-05-31 2005-06-10 Алза Корпорейшн (Us) Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона
US7776314B2 (en) * 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2004004693A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
AU2003261223A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
CA2495182A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorphs
PL215110B1 (pl) 2002-09-20 2013-10-31 Fmc Corp Kompozycja nadajaca sie do rozpylania
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
AU2003225944A1 (en) * 2002-09-28 2004-04-19 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage forms with two cores and an opening
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
EP2316440A1 (de) 2003-04-30 2011-05-04 Purdue Pharma L.P. Transdermale Dosierungsformen, die eine Wirkstoffkomponente und eine Entgegengesetzt wirksame Komponente an der Distalen seite der Wirkstoffschicht sowie eine Verbindung für Flüssigkeiten zwischen der Oberfläche mit Wirkstoff und dem Antagonisten enthalten
US20060251724A1 (en) 2003-05-06 2006-11-09 Farrell Thomas P Method for preparing thermoformed compositions containing acrylic polymer binders, pharmaceutical dosage forms and methods of preparing the same
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050031655A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Emulsion composition
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE502004004205D1 (de) 2003-08-06 2007-08-09 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
WO2005030166A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Oros push-stick for controlled delivery of active agents
US20050074493A1 (en) 2003-10-03 2005-04-07 Mehta Atul M. Extended release formulations of opioids and method of use thereof
RU2006118323A (ru) 2003-10-29 2007-12-10 Алза Корпорейшн (Us) Лекарственные формы оксикодона с контролируемым высвобождением для одноразового перорального применения
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005070760A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Antoine Sakellarides Shock absorbing system for rowing boat oarlock
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
PL1740156T3 (pl) * 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
JP2006002884A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Mitsubishi Plastics Ind Ltd 連結具
JP2006002886A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Noriatsu Kojima 排水管
WO2006002286A1 (en) * 2004-06-22 2006-01-05 Magna International Inc. Sealing molding for a motor vehicle
JP5700904B2 (ja) 2004-07-01 2015-04-15 グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング （１ｒ，２ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノールを含有する乱用防止経口投与形態物
PL1765303T5 (pl) 2004-07-01 2023-05-22 Grünenthal GmbH Tabletka doustna zabezpieczona przed nadużywaniem
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
CA2594373A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20080274183A1 (en) 2005-02-04 2008-11-06 Phillip Michael Cook Thermoplastic articles containing a medicament
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
JP5371427B2 (ja) * 2005-07-07 2013-12-18 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド 高水溶性薬剤用徐放性医薬組成物
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US7778314B2 (en) 2006-05-04 2010-08-17 Texas Instruments Incorporated Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CN101652370A (zh) 2006-12-04 2010-02-17 诺拉姆科有限公司 制备14-羟基可待因酮水平减少的羟考酮的方法
CL2008000095A1 (es) 2007-01-12 2008-05-16 Wyeth Corp Composicion de tableta en tableta que comprende una tableta central con estrogenos, un rellenador/diluyente, un rellenador/aglomerante, un componente polimerico y una capa de tableta exterior comprimida con agentes terapeuticos, un rellenador/diluyen
NZ577560A (en) 2007-01-16 2012-01-12 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8671872B2 (en) 2009-02-16 2014-03-18 Thomas Engineering Inc. Production coater with exchangeable drums
EP2456427B1 (de) * 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Heißschmelzextrudierte retardierte pharmazeutische Darreichungsform
US9492492B2 (en) * 2010-12-17 2016-11-15 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof
ES2643291T3 (es) * 2010-12-22 2017-11-22 Purdue Pharma L.P. Formas de dosificación de liberación controlada con cierre inviolable recubiertas
US9846413B2 (en) * 2011-09-08 2017-12-19 Fire Avert, Llc. Safety shut-off device and method of use
US10764498B2 (en) * 2017-03-22 2020-09-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium
US10764499B2 (en) * 2017-06-16 2020-09-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Motion blur detection

Also Published As

Publication number Publication date
US10076499B2 (en) 2018-09-18
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KR101514388B1 (ko) 2015-04-23
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US20140030327A1 (en) 2014-01-30
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US20090081290A1 (en) 2009-03-26
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CN105213345A (zh) 2016-01-06
US20170319497A1 (en) 2017-11-09
TWI341213B (en) 2011-05-01
US9486413B2 (en) 2016-11-08
US20130259940A1 (en) 2013-10-03
US20170128372A1 (en) 2017-05-11
ES2388591T3 (es) 2012-10-16
US20170348241A1 (en) 2017-12-07
US8911719B2 (en) 2014-12-16
EP2399580B1 (de) 2013-04-03
US20170319492A1 (en) 2017-11-09
US20170128373A1 (en) 2017-05-11
CY1111897T1 (el) 2015-11-04
MY146650A (en) 2012-09-14
US20150335585A1 (en) 2015-11-26
HRP20120641T1 (hr) 2012-08-31
KR101649838B1 (ko) 2016-08-19
CN107412179A (zh) 2017-12-01
HK1246175A1 (zh) 2018-09-07
JP2012167102A (ja) 2012-09-06
AR103463A2 (es) 2017-05-10
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US20150335584A1 (en) 2015-11-26
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US20170128370A1 (en) 2017-05-11
KR20160099738A (ko) 2016-08-22
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