DE10361596A1 - Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegen Mißbrauch gesicherten, thermogeformten Darreichungsformen, enthaltend neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Mißbrauchspotential sowie ggf. physiologisch verträglichen Hilfsstoffen mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymer mit einer Bruchfestigkeit von mindestens 500 N.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen, pharmazeutischen Darreichungsformen mit zumindest vermindertem Missbrauchspotential, indem man
    • a) eine Formulierungsmischung enthaltend wenigstens einen Wirkstoff mit Missbrauchspotential und wenigstens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C), das eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist unter Krafteinwirkung zu der Darreichungsform formt,
    • b) gegebenenfalls die Formlinge vereinzelt und gegebenenfalls jeweils nach Größen separiert und
    • c) nach oder während einer Erwärmung bis wenigstens zum Erweichungspunkt des Polymeren (C) solange unter einer Krafteinwirkung lässt, bis die Formlinge eine Bruchhärte von mindestens 500 N aufweisen, gegebenenfalls mit einer Umhüllung versieht und die Formlinge gegebenenfalls alle wieder vermischt.
  • Eine Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen weist neben einer ausgezeichneten Wirksamkeit auf ihrem betreffenden Anwendungsgebiet auch ein Missbrauchspotential auf, d.h. sie können von einem Missbraucher eingesetzt werden, um Wirkungen herbeizuführen, die nicht ihrem Bestimmungszweck entsprechen.
  • So werden beispielsweise Opiate, die eine exzellente Wirksamkeit bei der Bekämpfung von starken bis sehr starken Schmerzen zeigen, von Missbrauchern häufig zum Einleiten rauschartiger, euphorisierender Zustände verwendet.
  • Um Missbrauch zu ermöglichen, werden die entsprechenden Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln vom Missbraucher zerkleinert, z. B. gemörsert, der Wirkstoff aus dem so erhaltenen Pulver mit Hilfe einer vorzugsweise wässrigen Flüssigkeit extrahiert und die resultierende Lösung, ggf. nach Filtration durch Watte oder Zellstoff, parenteral, insbesondere intravenös, appliziert. Bei dieser Art der Verabreichung kommt es zu einem gegenüber der oralen, missbräuchlichen Applikation noch zusätzlich beschleunigten Anfluten des Wirkstoffes mit dem vom Missbraucher gewünschten Ergebnis, nämlich den Kick. Dieser Kick wir auch erreicht, wenn die gepulverte Darreichungsform nasal appliziert, d. h. geschnupft wird.
  • Da retardierte Darreichungsformen, die Wirkstoffe mit Missbrauchspotential enthalten, üblicherweise selbst bei einer oralen Einnahme von missbräuchlich hohen Mengen nicht zu dem vom Missbraucher gewünschten Kick führen, werden auch diese zum Missbrauch zerkleinert und extrahiert.
  • Zur Verhinderung des Missbrauchs wurde in dem US-A- 4,070,494 vorgeschlagen, der Darreichungsform ein quellbares Mittel zuzusetzen. Dieses quillt bei der Zugabe von Wasser zur Extraktion des Wirkstoffes auf und bewirkt, dass das vom Gel separierte Filtrat nur eine geringe Menge an Wirkstoff enthält.
  • Ein entsprechender Ansatz zur Verhinderung des parenteralen Missbrauchs liegt auch der in der WO 95/20947 offenbarten Mehrschichttablette zugrunde, die den Wirkstoff mit Missbrauchspotential und mindestens einen Gelbildner jeweils in unterschiedlichen Schichten getrennt aufweist.
  • Ein weiterer Ansatz zur Verhinderung des parenteralen Missbrauchs wird in der WO 03/015531 A2 offenbart. Dort wird eine Darreichungsform enthaltend ein analgetisches Opioid und einen Farbstoff als aversives Mittel beschrieben. Die Farbe, die durch unzulässige Manipulation der Darreichungsform freigesetzt wird, soll der Missbraucher davon abhalten, diese manipulierte Darreichungsform zu verwenden.
  • Eine weitere bekannte Möglichkeit zur Erschwerung des Missbrauchs besteht darin, der Darreichungsform Antagonisten der Wirkstoffe, wie z. B. Naloxon oder Naltexon im Fall von Opiaten, oder Verbindungen, die zu physiologischen Abwehrreaktionen führen, wie z. B. Raolix Ipecacuama = Brechwurz, der Darreichungsform zuzusetzen.
  • Da aber nach wie vor in den meisten Fällen für den Missbrauch eine Pulverisierung der Darreichungsformen enthaltend einen zum Missbrauch geeigneten Wirkstoff notwendig ist, war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von gegen Missbrauch geschützten Darreichungsformen zur Verfügung zu stellen, mit denen die dem Missbrauch vorangehende Pulverisierung der Darreichungsform mit den einem potentiellen Missbraucher üblicherweise zur Verfügung stehenden Mitteln erschwert bzw. verhindert und somit eine Darreichungsform für Wirkstoffe mit Missbrauchspotential hergestellt wird, die bei bestimmungsgemäßer Applikation die gewünschte therapeutische Wirkung gewährleistet, aus der aber die Wirkstoffe nicht durch einfaches Pulverisieren in eine zum Missbrauch geeignete Form übergeführt werden können.
  • Diese Aufgabe wurde durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von festen, pharmazeutischen Darreichungsformen mit zumindest vermindertem Missbrauchspotential gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
    • a) eine Formulierungsmischung enthaltend wenigstens einen Wirkstoff mit Missbrauchspotential und wenigstens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C), das eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, unter Krafteinwirkung zu der Darreichungsform formt,
    • b) gegebenenfalls die Formlinge vereinzelt und gegebenenfalls jeweils nach Größen separiert und
    • c) nach oder während einer Erwärmung bis wenigstens zum Erweichungspunkt des Polymeren (C) solange unter einer Krafteinwirkung lässt, bis die Formlinge eine Bruchhärte von mindestens 500 N aufweisen, gegebenenfalls mit einer Umhüllung versieht und die Formlinge gegebenenfalls alle wieder vermischt.
  • Durch den Einsatz von Polymeren (C) mit der angegebenen Mindestbruchfestigkeit in dem erfindungsgemäßen Verfahren, vorzugsweise in solchen Mengen, dass auch die Darreichungsform eine solche Mindestbruchfestigkeit aufweist, gelingt es, ein Pulverisieren der Darreichungsform mit üblichen Mitteln und damit den anschließenden Missbrauch erheblich zu erschweren bzw. zu verhindern.
  • Ohne ausreicdhende Zerkleinerung ist eine parenteral, insbesondere intravenöse, gefahrlose Applikation nicht möglich oder die Extraktion des Wirkstoffes daraus dauert für den Missbraucher zu lange bzw. ein Kick bei missbräuchlicher, oralen Einnahme erfolgt nicht, da keine spontane Freisetzung passiert.
  • Unter einer Zerkleinerung wird erfindungsgemäß die Pulverisierung der Darreichungsform mit üblichen Mitteln verstanden, die einem Missbraucher üblicherweise zur Verfügung stehen, wie z. B. einen Mörser und Pistill, einen Hammer, ein Schlegel oder andere gebräuchliche Mittel zum Pulverisieren unter Krafteinwirkung, wobei ein gegebenenfalls anfallender Feinanteil (Teilchengröße ≤ 0,3 mm) von 5 Gew.% nicht überschritten werden darf.
  • Die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform ist daher zur Verhinderung des parenteralen, nasalen und/oder oralen Missbrauchs von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Missbrauchspotential geeignet.
  • Pharmazeutische Wirkstoffe mit Missbrauchspotential sind dem Fachmann ebenso wie deren einzusetzende Mengen und Verfahren zu deren Herstellung bekannt und können als solche, in Form ihrer entsprechenden Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate, als Racemate oder Stereoisomere in der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen. Die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform eignet sich auch für die Verabreichung von mehreren Wirkstoffen. Vorzugsweise wird sie zur Verabreichung eines bestimmten Wirkstoffs eingesetzt.
  • Die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform eignet sich insbesondere zur Verhinderung des Missbrauchs eines pharmazeutischen Wirkstoffs, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Opiaten, Opioiden, Tranquillantien, vorzugsweise Benzodiazepinen, Barbituraten, Stimulantien und weiteren Betäubungsmitteln.
  • Ganz besonders eignet sich die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform zur Verhinderung des Mißbrauchs eines Opiates, Opioids, Tranquillanz oder eines anderen Betäubungsmittels, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-{1- [2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl]-4-methoxymethyl-4-piperidyl}propionanilid (Alfentanil), 5,5-Diallylbarbitursäure (Allobarbital), Allylprodin, Alphaprodin, 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin (Alprazolam), 2-Diethylaminopropiophenon (Amfepramon), (±)-a-Methylphenethylamin (Amfetamin), 2-(a-Methylphenethylamino)-2-phenylacetonitril (Amfetaminil), 5-Ethyl-5-isopentylbarbitursäure (Amobarbital), Anileridin, Apocodein, 5,5-Diethylbarbitursäure (Barbital), Benzylmorphin, Bezitramid, 7-Brom-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Bromazepam), 2-Brom-4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Brotizolam), 17-Cyclopropylmethyl-4,5a-epopxy-7a[(S)-1-hydroxy-1,2,2-trimethyl-propyl]-6-methoxy-6,14-endo-ethanomorphinan-3-ol (Buprenorphin), 5-Butyl-5-ethylbarbitursäure (Butobarbital), Butorphanol, (7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-dimethyl-carbamat (Camazepam), (1S,2S)-2-Amino-1-phenyl-1-propanol (Cathin/D-Norpseudoephedrin), 7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylamin-4-oxid (Chlordiazepoxid), 7-Clor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion (Clobazam), 5-(2-Choorphenyl)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Clonazepam), Clonitazen, 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure (Clorazepat), 5-(2-Chlorphenyl)-7-ethyl-1-methyl-1H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2(3H)-on (Clotiazepam), 10-Chlor-11b-(2chlorphenyl)-2,3,7,11b-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on (Cloxazolam), (–)-Methyl-[3β-benzoyloxy-2β(1aH,5aH)-tropancarboxylat] (Cocain), 4,5a-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-7-morphinen-6a-ol (Codein), 5-(1-Cyclohexenyl)-5-ethylbarbitursäure (Cyclobarbital), Cyclorphan, Cyprenorphin, 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Delorazepam), Desomorphin, Dextromoramid, (+)-(1-Benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl)propionat (Dextropropoxyphen), Dezocin, Diampromid, Diamorphon, 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiatepin-2(3H)-on (Diazepam), 4,5a-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-6a-morphinanol (Dihydrocodein), 4,5α-Epoxy-17-methyl-3,6a-morphinandiol (Dihydromorphin), Dimenoxadol, Dimephetamol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, (6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol(Dronabinol), Eptazocin, 8-Chlor-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Estazolam), Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethyl-[7-chlor-5-(2-fuorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4 benzodiazepin-3-carboxylat] (Ethylloflazepat), 4,5a-Epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7- morphinen-6α-ol (Ethylmorphin), Etonitazen, 4,5α-Epoxy-7α-(1-hydroxy-1-methylbutyl)-6-methoxy-17-methyl-6,14-endo-etheno-morphinan-3-ol (Etorphin), N-Ethyl-3-phenyl-8,9,10-trinorbornan-2-ylamin (Fencamfamin), 7-[2-(α-Methylphenethylamino)ethyl]-theophyllin) (Fenetyllin), 3-(α-Methylphenethylamino)propionitril (Fenproporex), N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid (Fentanyl), 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Fludiazepam), 5-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Flunitrazepam), 7-Chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Flurazepam), 7-Chlor-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Halazepam), 10-Brom-11b-(2-fluorphenyl)-2,3,7,11b-tetrahydro[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on (Haloxazolam), Heroin, 4,5α-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanon (Hydrocodon), 4,5α-Epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morphinanon (Hydromorphon), Hydroxypethidin, Isomethadon, Hydroxymethylmorphinan, 11-Chlor-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[1,3]oxazino[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dion (Ketazolam), 1-[4-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-4-piperidyl]-1-propanon (Ketobemidon), (3S,6S)-6-Dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-ylacetat (Levacetylmethadol (LAAM)), (–)-6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon (Levomethadon), (–)-17-Methyl-3-morphinanol (Levorphanol), Levophenacylmorphan, Lofentanil, 6-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinylmethylen)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4] benzodiazepin-1(4H)-on (Loprazolam), 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Lorazepam), 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Lormetazepam), 5-(4-Chlorphenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (Mazindol), 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin (Medazepam), N-(3-Chlorpropyl)-α-methylphenethylamin (Mefenorex), Meperidin, 2-Methyl-2-propyltrimethylendicarbamat (Meprobamat), Meptazinol, Metazocin, Methylmorphin, N,α-Dimethylphenethylamin (Metamfetamin), (±)-6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon (Methadon), 2-Methyl-3-o-tolyl-4(3H)-chinazolinon (Methaqualon), Methyl-[2-phenyl-2-(2-piperidyl)acetat] (Methylphenidat), 5-Ethyl-1-methyl-5-phenylbarbitursäure (Methylphenobarbital), 3,3-Diethyl-5-methyl-2,4-piperidindion (Methyprylon), Metopon, 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin (Midazolam), 2-(Benzhydrylsulfinyl)acetamid (Modafinil), 4,5α-Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3,6α-diol (Morphin), Myrophin, (±)-trans-3-(1,1- Dimethylheptyl)-7,8,10,10α-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo [b, d]pyran-9(6αH)-on (Nabilon), Nalbuphen, Nalorphin, Narcein, Nicomorphin, 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Nimetazepam), 7-Nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Nitrazepam), 7-Chlor-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Nordazepam), Norlevorphanol, 6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hexanon (Normethadon), Normorphin, Norpipanon, der geronnene Saft der zur Art Papaver somniferum gehörenden Pflanzen (Opium), 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Oxazepam), (cis-trans)-10-Chlor-2,3,7,11b-tetrahydro-2-methyl-11b-phenyloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)-on (Oxazolam), 4,5α-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanon (Oxycodon), Oxymorphon, Pflanzen und Pflanzenteile der zur Art Papaver somniferum (einschließlich der Unterart setigerum) gehörenden Pflanzen (Papaver somniferum), Papaveretum, 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon (Pernolin), 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol (Pentazocin), 5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure (Pentobarbital), Ethyl-(1-methyl-4-phenyl-4-piperidincarboxylat) (Pethidin), Phenadoxon, Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Pholcodein, 3-Methyl-2-phenylmorpholin (Phenmetrazin), 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure (Phenobarbital), α,α-Dimethylphenethylamin (Phentermin), 7-Chlor-5-phenyl-1-(2-propinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Pinazepam), α-(2-Piperidyl)benzhydrylalkohol (Pipradrol), 1'-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)[1,4'-bipiperidin]-4'-carboxamid (Piritramid), 7-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Prazepam), Profadol, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, N-(1-Methyl-2-piperidinoethyl)-N-(2-pyridyl)propionamid, Methyl{3-[4-methoxycarbonyl-4-(N-phenylpropanamido)piperidino]propanoat} (Remifentanil), 5-sec-Butyl-5-ethylbarbitursäure (Secbutabarbital), 5-Allyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure (Secobarbital), N-{4-Methoxymethyl-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidyl}propionanilid (Sufentanil), 7-Chlor-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Temazepam), 7-Chlor-5-(1-cyclohexenyl)-1-methyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on (Tetrazepam), Ethyl-(2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylat) (Tilidin (cis und trans)), Tramadol, 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin (Triazolam), 5-(1-Methylbutyl)-5-vinylbarbitursäure (Vinylbital), (1R*,2R*)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (1R,2R,4S)-2-[Dimethylamino)methyl-4-(p-fluorbenzyloxy)-1-(m-methoxyphenyl)cyclohexanol, (1R, 2R)-3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohexyl)-phenol, (1S,2S)-3(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (2R,3R)-1-Dimethylamino-3(3-Methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol, 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl 2-(4-isobutyl-phenyl)-propionat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)phenyl 2-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-propionat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl 2-(4-isobutyl-phenyl)-propionat, 3-(2-Dimethylaminomethyl-cyclohex-1-enyl)-phenyl 2-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-propionat, (RR-SS)-2-Acetoxy-4-trifluoromethyl-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4-trifluoromethyl-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-4-Chloro-2-hydroxy-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4-methyl-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)-phenyl-ester, (RR-SS)-2-Hydroxy-5-nitro-benzoesäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester, (RR-SS)-2',4'-Difluoro-3-hydroxy-biphenyl-4-carbonsäure 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl ester sowie für entsprechende stereoisomere Verbindungen, jeweils deren entsprechende Derivate, insbesondere Ester oder Ether, und jeweils deren physiologisch verträgliche Verbindungen, insbesondere deren Salze und Solvate.
  • Die Verbindungen (1R*,2R*)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol, (1R,2R,4S)-2-[Dimethylamino)methyl-4-(p-fluorbenzyloxy)-1-(m-methoxyphenyl)cyclohexanol oder deren stereoisomere Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Verbindungen, insbesondere deren Hydrochloride, deren Derivate, wie Ester oder Ether sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise aus aus EP-A-693475 bzw. EP-A-780369 bekannt. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird mindestens ein synthetisches oder natürliches Polymeres (C) mit einer Bruchfestigkeit, gemessen nach der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methode, von mindestens 500 N eingesetzt.
  • Bevorzugt wird hierfür mindestens ein Polymeres ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymethylenoxid, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Polystyrol, Polyacrylat, deren Copolymerisate, und Mischungen aus mindestens zwei der genannten Polymeren eingesetzt. Die Polymeren zeichnen sich durch ein Molekulargewicht von mindestens 0,5 Mio., bestimmt durch rheologische Messungen, aus. Ganz besonders bevorzugt sind thermoplastische Polyalkylenoxide, wie Polyethylenoxide, mit einem Molekulargewicht von mindestens 0,5 Mio., vorzugsweise bis 15 Mio., bestimmt durch rheologische Messungen. Diese Polymeren weisen eine Viskosität bei 25 °C von 4500 bis 17600 cP, gemessen an einer 5 Gew.% wässrigen Lösung mit Hilfe eines Brookfield Viskosimeter, Model RVF (Spindel Nr. 2/Rotationsgeschwindigkeit 2 rpm), von 400 bis 4000 cP, gemessen an einer 2 Gew.% wässrigen Lösung mit Hilfe des genannten Viskosimeters (Spindel Nr. 1 bzw. 3/Rotationsgeschwindigkeit 10 rpm) bzw. von 1650 bis 10000 cP, gemessen an einer 1 Gew.% wässrigen Lösung mit Hilfe des genannten Viskosimeters (Spindel Nr. 2/Rotationsgeschwindigkeit 2 rpm) auf.
  • Die Polymeren werden als Pulver eingesetzt.
  • In der Formulierungsmischung bzw. in den erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsformen sind mindestens 50 Gew.%, vorzugsweise mindestens 60 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge, Polymere (C) vorhanden.
  • Des weiteren können zusätzlich zur Erzielung der notwendigen Bruchfestigkeit der erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform mindestens ein natürliches oder synthetisches Wachs (D) mit einer Bruchfestigkeit, gemessen nach der in der vorliegenden Anmeldung offenbarten Methode von mindestens 500 N mitverwendet werden.
  • Bevorzugt werden Wachse mit einem Erweichungspunkt von mindestens 60°C eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Carnaubawachs und Bienenwachs. Ganz besonders bevorzugt ist Carnaubawachs. Carnaubawachs ist ein natürliches Wachs, das aus den Blättern der Carnaubapalme gewonnen wird und einen Erweichungspunkt = 80°C aufweist. Beim zusätzlichen Einsatz der Wachskomponente wird diese zusammen mit wenigstens einem Polymeren (C) in solchen Mengen eingesetzt, dass die Darreichungsform eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist.
  • Zur Herstellung der gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform wird der Wirkstoff, die Komponente (C) und ggf. (D) und ggf. mindestens eine der nachfolgend aufgeführten ggf. vorhandenen weiteren missbrauchsverhindernden Komponenten (a) – (f) zunächst vermischt und die resultierende Formulierungsmischung durch Krafteinwirkung zu der Darreichungsform geformt.
  • Die Bereitstellung der Formulierungsmischung erfolgt in einem dem Fachmann bekannten Mischgerät. Das Mischgerät kann beispielsweise ein Wälzmischer, Schüttelmischer, Schermischer oder Zwangsmischer sein.
  • Die resultierende Formulierungsmischung wird vorzugsweise direkt durch Krafteinwirkung zu der Darreichungsform vorzugsweise ohne Wärmeeinwirkung geformt. Beispielsweise kann die Formulierungsmischung durch Direkttablettierung zu Tabletten geformt werden. Bei einer Direkttablettierung wird mit Hilfe eines Tablettierwerkzeuges, d. h. einem Unterstempel, Oberstempel und einer Matrize verpresst.
  • Die Formulierungsmischung kann auch zuerst granuliert und anschließend geformt werden.
  • Die Formgebung wird vorzugsweise unter einer Krafteinwirkung durchgeführt, wobei Drucke von ≥ 0,5 kN, vorzugsweise von 1 bis 10 kN, durchgeführt werden. Die Kraft wird vorzugsweise mit Hilfe einer Presse, vorzugsweise Tablettenpresse, mit Formwalzen oder mit Walzen ausgerüstete Formbänder ausgeübt. Die Formulierungsmischung kann auch mit Hilfe eines Extruders zu einem Strang extrudiert werden, der zu Formlingen mit der gewünschten Größe vereinzelt wird. Wenn bei der Krafteinwirkung auch eine Erwärmung erfolgt, sollte die Erwärmung unter 60°C bleiben.
  • Sofern die Formulierungsmischung zu multipartikulären Formlingen, wie Granulaten, Pellets, verarbeitet wird, sollten diese eine Mindestgröße von 0,5 mm, vorzugsweise eine Größe von 0,5 bis 3 mm aufweisen. Vor der Weiterverarbeitung können diese Formlinge, soweit sie nicht eine weitgehend einheitliche Größe aufweisen, vorzugsweise nach Größen separiert werden. Diese Separierung kann mit Hilfe der Siebtechnik erfolgen.
  • Die Formlinge werden in dem weiteren Verfahrensschritt c) nochmals einer Krafteinwirkung ausgesetzt, wobei entweder vor oder während der Krafteinwirkung die Formlinge bis wenigstens zum Erweichungspunkt des Polymeren (C), vorzugsweise auf ≥ 60°C erwärmt werden. Es wird eine Kraft von mindestens 0,05 kN, vorzugsweise von 0,1 bis zu einer Krafteinwirkung von 100 kN, besonders bevorzugt bis zu 50 kN, ganz besonders bevorzugt bis maximal 10 kN, angewandt. Die Dauer der Behandlung mit Kraft ist, wie für jeden Fachmann bekannt, von der Stärke der angewandten Kraft, der Erwärmung vor oder während der Krafteinwirkung und ggf. von der Größe der Formlinge abhängig und kann durch einfache Versuche ermittelt werden, damit die Formlinge nach der Krafteinwirkung eine Bruchhärte von mindestens 500 N, gemessen nach der nachfolgend angegebenen Methode, aufweisen.
  • Die Krafteinwirkung kann mit Hilfe der vorstehend angegebenen Apparaturen kontinuierlich oder diskontinuierlich erfolgen. Das gesamte erfindungsgemäß0e Verfahren kann kontinuierlich und diskontinuierlich erfolgen.
  • 1 zeigt eine Vorrichtung, mit der die Formlinge 1, hier Tabletten, nach der Erwärmung zwischen Formbändern mit Druckwalzen 2 eine Krafteinwirkung erfahren. Dabei sind die parallel oben und unten laufenden Formbänder mit Mitteln zur Aufnahme der Tabletten ausgerüstet. Mit den Formbändern kann jeweils auch eine Folie, vorzugsweise eine Aluminiumfolie oder eine funktionelle Folie, mitlaufen – in 1 nicht abgebildet –, so dass während der Krafteinwirkung auch gleichzeitig eine Umhüllung des Formlings 1, hier Tablette, erfolgen kann. So umhüllte Formlinge können zu einer gewünschten Anzahl von zusammenhängenden Darreichungsformen, wie z. B. Blistern, vereinzelt werden.
  • Die Erwärmung der Formlinge kann auf verschiedenste Art und Weise durchgeführt werden. Bevorzugt ist ein Erhitzen in Öfen, d. h. mit Hilfe einer erwärmten Gasatmosphäre, oder mit Strahlungswärme. Es ist auch möglich, die Erwärmung durch elektromagnetische Wellen, insbesondere durch Mikrowellen, durchzuführen. Neben Öfen, die im diskontinuierlichen Betrieb befüllt werden, sind auch Tunnelöfen geeignet, in denen die Formlinge kontinuierlich durch diesen Ofen transportiert werden. In einem weiteren bevorzugten Verfahrensvariante erfolgt die Wärmezufuhr über das Transportband zu den Formlingen (1).
  • Wie bereits ausgeführt, kann die Krafteinwirkung mit Hilfe einer Tablettenpresse erfolgen, wobei die Formlinge (1) der Matrize erwärmt zugeführt werden. Insbesondere kann dies auch mit einer Manteltablettenherstellung gekoppelt werden, wobei das äußere Hüllmaterial, das aufgepresst wird, aus Hilfsstoffen oder aus einer Wirkstoff/Hilfsstoffmischung bestehen kann.
  • Besonders bevorzugt ist eine Verfahrensweise, bei der die Krafteinwirkung gemäß c) über Formwalzen erfolgt (s. 1). Bei dieser Verfahrensweise werden die erwärmten Formlinge (1) zwei gegenläufigen Druckwalzen (2) zugeführt, die als Profil-Vertiefungen zur Aufnahme der einzelnen Tabletten aufweisen. Zwischen den Walzen führt die Krafteinwirkung auf die erwärmten Formlinge (1) zur gewünschten mechanischen Festigkeit der Darreichungsform.
  • Diese Verfahrensweise eignet sich für eine kontinuierliche Durchführung, wobei die Zufuhr der Formlinge zu den Walzen über ein Transportband erfolgt, über das die Formlinge zuvor direkt der Erwärmung im Tunnelofen, unter einer Strahlungsquelle oder über das Band zugeführt werden, bevor sie der Krafteinwirkung ausgesetzt werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Arbeitsweise werden die Formlinge (1) in einem Träger (3), der ein Profil für die Formlinge (1) aufweist und besonders bevorzugt als Endlos- Transportband ausgelegt ist, transportiert. Dieser Träger (3) wird mit einem zweiten Formband (5), das ebenso ein Teilprofil der Formlinge (1) aufweist, in Deckung gebracht und auf beide Seiten der Trägerbänder Kraft ausgeübt. Diese Verfahrensweise wird in 2 dargestellt.
  • Im Folgenden wurden die Bezugszeichen weggelassen.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann es von Vorteil sein, auf den Formprofilen, in denen auf die Formlinge Kraft ausgeübt wird und auf die Formlinge Trennmittel mit Formprofilen aufzubringen, damit die Formlinge wieder leicht vom Trägerband bzw. den Druckwalzen abgelöst werden können. Als Trennmittel eignen sich pharmazeutisch übliche Trennmittel, wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat. Bevorzugt sind Trennmittel, die bei der Prozesstemperatur ihren Aggregatzustand nicht ändern.
  • Weiterhin kann es vorteilhaft sein, in den Vorrichtungen, mit deren Hilfe die Krafteinwirkung ausgeübt wird, mechanische Trennhilfen vorzusehen, die die Formlinge nach der Krafteinwirkung aktiv ausstoßen. Dies kann z. B. durch Löcher, durch die unter Druck ein Gas geblasen wird, erfolgen oder durch mechanische Stempel.
  • Zur Beschleunigung und Optimierung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Formlinge nach der Krafteinwirkung gemäß c) rasch abgekühlt werden. Dies kann z. B. durch Transport der Formlinge in oder durch einen Kühlraum erfolgen oder durch Einbringen in ein Kühlmedium, wie z. B. in ein flüssiges Gas.
  • Die erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsformen zeichnen sich dadurch aus, dass sie aufgrund ihrer Härte nicht zu pulverisieren, z. B. durch Mörsern sind. Ein oraler, parenteraler, inbesondere intravenöser oder nasaler Missbrauch ist dadurch praktisch ausgeschlossen. Um jedoch jeden möglichen Missbrauch bei einer Zerkleinerung und/oder bei einer dennoch ggf. durch außergewöhnliche Krafteinwirkung auftretende Pulverisierung der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsformen vorzubeugen, können die erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsformen in einer bevorzugten Ausführungsform als Hilfsstoffe (B) weitere missbrauchs-erschwerende bzw. -verhindernde Mittel enthalten.
  • So kann die erfindungsgemäß erhaltene, gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform, die neben einem oder mehreren Wirkstoffen mit Missbrauchspotential mindestens einem härtebildenden Polymer (C) und ggf. mindestens einen Wachs (D) noch wenigstens eine der nachfolgenden Komponenten (a)–(e) als Hilfsstoffe (B) aufweist:
    • (a) wenigstens einen den Nasen- und/oder Rachenraum reizenden Stoff,
    • (b) wenigstens ein viskositätserhöhendes Mittel, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wässrigen Flüssigkeit aus der Darreichungsform gewonnenen Extrakt ein Gel bildet, welches vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wässrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt,
    • (c) wenigstens einen Antagonisten für jeden der Wirkstoffe mit Missbrauchspotential,
    • (d) wenigstens ein Emetikum.
    • (e) wenigstens einen Farbstoff als aversives Mittel
    • (f) wenigstens einen Bitterstoff
  • Die Komponenten (a) bis (f) sind jeweils für sich allein zusätzlich zur Sicherung der erfindungsgemäßen Darreichungsform gegen Missbrauch geeignet. So eignet sich die Komponente (a) bevorzugt zur Sicherung gegen nasalen, oralen und/oder parenteralen, vorzugsweise intravenösen, Missbrauch, die Komponente (b) bevorzugt gegen parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen und/oder nasalen Missbrauch, die Komponente (c) bevorzugt gegen nasalen und/oder parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, Missbrauch, die Komponente (d) vorzugsweise gegen parenteralen, besonders bevorzugt intravenösen, und/oder oralen und/oder nasalen Missbrauch, die Komponente (e) als visuelles Abschreckungsmittel gegen oralen oder parenteralen Missbrauch und die Komponente (f) gegen oralen oder nasalen Missbrauch. Durch die erfindungsgemäße Mitverwendung von wenigstens einer der vorstehend genannten Komponenten, gelingt es, bei erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsformen noch effektiver gegen Missbrauch vorzubeugen.
  • In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Darreichungsform auch zwei oder mehrere der Komponenten (a)–(f) in einer Kombination aufweisen, vorzugsweise (a), (b) und ggf. (c) und/oder (f) und/oder (e) bzw. (a), (b) und ggf. (d) und/oder (f) und/oder (e).
  • In einer weiteren Ausführungsform kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform sämtliche Komponenten (a)–(f) aufweisen.
  • Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (a) umfasst, kommen als den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoffe erfindungsgemäß sämtliche Stoffe in Betracht, die bei entsprechender Applikation über den Nasen- und/oder Rachenraum eine Reaktion des Körpers hervorrufen, die entweder für den Missbraucher so unangenehm ist, dass der die Applikation nicht weiter fortsetzen will oder kann, z.B. ein Brennen, oder die auf physiologische Art und Weise einer Aufnahme des entsprechenden Wirkstoffes entgegenwirken, z.B. über eine vermehrte nasale Sekretbildung oder Niesen. Diese üblicherweise den Nasen- und/oder Rachenraum reizenden Stoffe können auch bei parenteraler, insbesondere intravenöser, Applikation ein sehr unangenehmes Gefühl bis hin zu unerträglichen Schmerzen verursachen, so dass der Missbraucher die Einnahme nicht länger fortsetzen will oder kann.
  • Besonders geeignete, den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoffe sind solche Stoffe, die ein Brennen, einen Juckreiz, einen Niesreiz, eine vermehrte Sekretbildung oder eine Kombination mindestens zweier dieser Reize verursachen. Entsprechende Stoffe und deren üblicherweise einzusetzenden Mengen sind dem Fachmann an sich bekannt oder können durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
  • Der den Nasen- und/oder Rachenraum reizende Stoff der Komponente (a) basiert vorzugsweise auf einem oder mehreren Inhaltsstoffen oder einem oder mehreren Pflanzenteilen wenigstens einer Scharfstoffdroge.
  • Entsprechende Schartstoffdrogen sind dem Fachmann an sich bekannt und werden beispielsweise in "Pharmazeutische Biologie – Drogen und ihre Inhaltsstoffe" von Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2., bearbeitete Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart- New York, 1982, Seiten 82 ff., beschrieben. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
  • Vorzugsweise kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform die Pflanzenteile der entsprechenden Scharfstoffdrogen in einer Menge von 0,01 bis 30 Gew.%, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5 Gew.%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungseinheit, enthalten.
  • Kommen ein oder mehrere Inhaltsstoffe entsprechender Scharfstoffdrogen zum Einsatz, beträgt deren Menge in einer erfindungsgemäßen Darreichungseinheit bevorzugt 0,001 bis 0,005 Gew.%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungseinheit.
  • Unter Darreichungseinheit wird eine separate bzw. separierbare Dosiseinheit, wie z. B. eine Tablette oder eine Kapsel, verstanden.
  • Vorzugsweise kann der erfindungsgemäßen Darreichungsform als Komponente (a) einer oder mehrere Inhaltsstoffe wenigstens einer Scharfstoffdroge, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer), Curcumae Iongae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (Pfeffer), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma und Zingiberis Rhizoma, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Capsici Fructus (Paprika), Capsici Fructus acer (Cayennepfeffer) und Piperis nigri Fructus (Pfeffer), hinzugefügt werden.
  • Bei den Inhaltsstoffen der Scharfstoffdrogen handelt es sich bevorzugt um o-Methoxy(Methyl)-phenol-Verbindungen, Säureamid-Verbindungen, Senföle oder Sulfidverbindungen oder um davon abgeleiteten Verbindungen.
  • Besonders bevorzugt ist wenigstens ein Inhaltsstoff der Scharfstoffdrogen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Myristicin, Elemicin, Isoeugenol, β-Asaron, Safrol, Gingerolen, Xanthorrhizol, Capsaicinoiden, vorzugsweise Capsaicin, Capsaicin- Derivate, wie N-vanillyl -9E-octadecenamid, Dihydrocapsaicin, Nordihydrocapsaicin, Homocapsaicin, Norcapsaicin, und Nomorcapsaicin, Piperin, vorzugsweise trans-Piperin, Glucosinolaten, vorzugsweise auf Basis von nichtflüchtigen Senfölen, besonders bevorzugt auf Basis von p-Hydroxybenzylsenföl, Methylmercaptosenföl oder Methylsulfonylsenföl, und von diesen Inhaltsstoffen abgeleiteten Verbindungen.
  • Eine weitere Möglichkeit bei der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform gegen Missbrauch vorzubeugen, besteht darin, wenigstens ein viskositätserhöhendes Mittel als weitere Missbrauchs-verhindernde Komponente (b) der Darreichungsform zuzusetzen, das in einem mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an einer wässrigen Flüssigkeit aus der Darreichungsform gewonnenen Extrakt ein Gel bildet, das kaum gefahrlos applizierbar ist und vorzugsweise beim Einbringen in eine weitere Menge einer wässrigen Flüssigkeit visuell unterscheidbar bleibt.
  • Visuelle Unterscheidbarkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass das mit Hilfe einer notwendigen Mindestmenge an wässriger Flüssigkeit gebildete, wirkstoffhaltige Gel beim Einbringen vorzugsweise mit Hilfe einer Injektionsnadel, in eine weitere Menge wässriger Flüssigkeit von 37°C im wesentlichen unlöslich und zusammenhängend bleibt und nicht auf einfache Weise so dispergiert werden kann, dass eine parenterale, insbesondere intravenöse, gefahrlose Applikation möglich ist. Vorzugsweise beträgt die Dauer der visuellen Unterscheidbarkeit wenigstens eine Minute, vorzugsweise mindestens 10 Minuten.
  • Die Viskositätserhöhung des Extrakts führt dazu, dass dessen Nadelgängigkeit bzw. Spritzbarkeit erschwert oder sogar unmöglich gemacht wird. Sofern das Gel visuell unterscheidbar bleibt, bedeutet dies, dass das erhaltene Gel beim Einbringen in eine weitere Menge wässriger Flüssigkeit, z.B. durch Einspritzen in Blut, zunächst in Form eines weitgehend zusammenhängenden Fadens erhalten bleibt, der zwar durch mechanische Einwirkung in kleinere Bruchstücke zerteilt, nicht aber so dispergiert oder sogar gelöst werden kann, dass eine parenterale, insbesondere intravenöse, Applikation gefahrlos möglich ist. In Kombination mit mindestens einer ggf. vorhandenen Komponente (a) bis (e) führt dies zusätzlich zu unangenehmen Brennen, Erbrechen, schlechtem Geschmack und/oder zur visuellen Abschreckung.
  • Eine intravenöse Applikation eines entsprechenden Gels würde daher mit großer Wahrscheinlichkeit zur Verstopfung von Gefäßen, verbunden mit schweren Embolien bis hin zum Tod des Missbrauchers führen.
  • Zur Überprüfung, ob ein viskositätserhöhendes Mittel als Komponente (b) zur Anwendung in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform geeignet ist, wird der Wirkstoff mit dem viskositätserhöhenden Mittel gemischt und in 10 ml Wasser bei einer Temperatur von 25 °C suspendiert. Bildet sich hierbei ein Gel, welches den obenstehend genannten Bedingungen genügt, eignet sich das entsprechende viskositätserhöhende Mittel zur Missbrauchs-Vorbeugung bzw. – Verhinderung bei den erfindungsgemäßen Darreichungsformen.
  • Sofern der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform die Komponente (b) hinzugefügt wird, kommen vorzugsweise eine oder mehrere viskositätserhöhende Mittel zum Einsatz, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus mikrokristalliner Cellulose mit 11 Gew.-% Carboxymethylcellulose-Natrium (Avicel® RC 591), Carboxymethylcellulose-Natrium (Blanose®, CMC-Na C300P®, Frimulsion BLC-5®, Tylose C300 P®), Polyacrylsäure (Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981), Johannisbrotkernmehl (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN-1), Pektine wie Citrus-Pectin (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), Apfelpektin, Pektin aus Zitronenschale, Wachsmaisstärke (C*Gel 04201®), Natriumalginat (Frimulsion ALG (E401)®), Guarkernmehl (Frimulsion BM®, Polygum 26/1-75®), Iota-Carrageen (Frimulsion D021®), Karaya Gummi, Gellangummi (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), Galaktomannan (Meyprogat 150®), Tarakernmehl (Polygum 43/1®), Propylenglykoalginat (Protanal-Ester SD-LB®), Natrium-Hyaluronat, Tragant, Taragummi (Vidogum SP 200®), fermentiertes Polysaccharid- Welan Gum (K1A96), Xanthan-Gummi (Xantural 180®). Xanthane sind besonders bevorzugt. Die in Klammern angegebenen Bezeichnungen sind die Handelsnamen, unter denen die jeweiligen Materialien am Markt geführt sind. Im allgemeinen ist eine Menge von 0,1 bis 5 Gew.% der/des genannten viskositätserhöhenden Mittels ausreichend, um die vorstehend genannten Bedingungen zu erfüllen.
  • Die viskositätserhöhenden Mittel der Komponente (b), sofern vorgesehen, liegen in der erfindungsgemäßen Darreichungsform bevorzugt in Mengen von ≥ 5 mg pro Darreichungseinheit, d.h. pro Dosiereinheit vor.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kommen als Komponente (b) solche viskositätserhöhenden Mittel zum Einsatz, die bei der Extraktion aus der Darreichungsform mit der notwendigen Mindestmenge an wässriger Flüssigkeit ein Gel bilden, das Luftblasen einschließt. Die so erhaltenen Gele zeichnen sich durch ein trübes Erscheinungsbild aus, durch das der potentielle Missbraucher zusätzlich optisch gewarnt und von dessen parenteraler Applikation abgehalten wird.
  • Es ist auch möglich, die viskositätserhöhenden Mittel und die übrigen Bestandteile in räumlich voneinander getrennter Anordnung in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform zu formulieren.
  • Des weiteren kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform zur Vorbeugung und Sicherung gegen Missbrauch die Komponente (c) aufweisen, nämlich einen oder mehrere Antagonisten für den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe mit Missbrauchspotential, wobei die Antagonistenmenge vorzugsweise räumlich getrennt von den übrigen Bestandteilen der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen und keine Wirkung bei bestimmungsgemäßer Verwendung entfalten.
  • Geeignete Antagonisten zur Verhinderung des Missbrauchs der Wirkstoffe sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen.
  • Sofern der in der Darreichungsform vorliegende Wirkstoff ein Opiat oder ein Opioid ist, kommt als Antagonist bevorzugt ein Antagonist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naloxon, Naltrexon, Nalmefen, Nalid, Nalmexon, Nalorphin oder Naluphin, jeweils ggf. in Form einer entsprechenden physiologisch verträglichen Verbindung, insbesondere in Form einer Base, eines Salzes oder Solvates, zum Einsatz. Vorzugsweise werden die entsprechenden Antagonisten, sofern eine Ausrüstung mit der Komponente (c) vorgesehen ist, in einer Menge von ≥ 10 mg, besonders bevorzugt in einer Menge von 10 bis 100 mg, ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 10 bis 50 mg auf pro Darreichungsform, d.h. pro Dosiereinheit eingesetzt.
  • Weist die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform als Wirkstoff ein Stimulanz auf, ist der Antagonist bevorzugt ein Neuroleptikum, vorzugsweise wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Haloperidol, Promethacin, Fluophenozin, Perphenazin, Levomepromazin, Thioridazin, Perazin, Chlorpromazin, Chlorprotheaxin, Zucklopantexol, Flupentexol, Prithipendyl, Zotepin, Penperidol, Piparmeron, Melperol und Bromperidol.
  • Vorzugsweise weist die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform diese Antagonisten in einer üblichen, dem Fachmann bekannten therapeutischen Dosierung, besonders bevorzugt in einer gegenüber der üblichen Dosierung verdoppelten bis verdreifachten Menge pro Dosiereinheit auf.
  • Sofern die Kombination zur Vorbeugung und Sicherung der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform gegen Missbrauch die Komponente (d) umfasst, kann sie wenigstens ein Emetikum aufweisen, das vorzugsweise in einer räumlich getrennten Anordnung von den übrigen Komponenten der erfindungsgemäßen Darreichungsform vorliegen und bei bestimmungsgemäßer Anwendung keine Wirkung im Körper entfalten sollte.
  • Geeignete Emetika zur Verhinderung des Missbrauchs eines Wirkstoffs sind dem Fachmann an sich bekannt und können als solche oder in Form entsprechender Derivate, insbesondere Ester oder Ether, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Verbindungen, insbesondere in Form ihrer Salze oder Solvate in der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform vorliegen.
  • In der erfindungsgemäß erhaltenen Darreichungsform kann bevorzugt ein Emetikum auf Basis eines oder mehrerer Inhaltsstoffe von Radix Ipecacuanhae (Brechwurzel), vorzugsweise auf Basis des Inhaltsstoffes Emetin, in Betracht, wie sie z.B. in „Pharmazeutische Biologie – Drogen und ihre Inhaltsstoffe" von Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2., bearbeitete Auflage, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York 1982 beschrieben werden. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
  • Vorzugsweise kann die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform als Komponente (d) das Emetikum Emetin aufweisen, bevorzugt in einer Menge von ≥ 10 mg, besonders bevorzugt ≥ 20 mg und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von ≥ 40 mg pro Darreichungsform, d.h. Dosiereinheit.
  • Ebenfalls bevorzugt kann als Emetikum Apimorphin in der erfindungsgemäßen Missbrauchssicherung zum Einsatz kommen, vorzugsweise in einer Menge von vorzugsweise ≥ 3 mg, besonders bevorzugt ≥ 5 mg und ganz besonders bevorzugt ≥ 7 mg pro Dosiereinheit.
  • Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform die Komponente (e) als weiteren missbrauchsverhindernden Hilfsstoff enthält, so wird durch den Einsatz eines solchen Farbstoffes, insbesondere bei dem Versuch, den Wirkstoff für eine parenterale, vorzugsweise intravenöse Applikation, zu extrahieren, eine intensive Farbgebung einer entsprechenden wässrigen Lösung hervorgerufen, die zur Abschreckung beim potentiellen Missbraucher führen kann. Auch ein oraler Missbrauch, der üblicherweise über eine wässrige Extraktion des Wirkstoffes eingeleitet wird, kann durch diese Farbgebung verhindert werden. Geeignete Farbstoffe sowie die für die notwendige Abschreckungswirkung erforderlichen Mengen sind der WO 03/015531 zu entnehmen, wobei die entsprechende Offenbarung als Teil der vorliegenden Offenbarung gelten soll und hiermit als Referenz eingeführt wird.
  • Sofern die erfindungsgemäß erhaltene Darreichungsform als weiteren missbrauchsverhindernden Hilfsstoff die Komponente (f) enthält, so wird durch diesen Zusatz von wenigstens einem Bitterstoff durch die damit eintretende Geschmacksverschlechterung der Darreichungsform der orale und/oder nasale Missbrauch zusätzlich verhindert.
  • Geeignete Bitterstoffe sowie die für den Einsatz wirksamen Mengen sind der US-2003/0064099 A1 zu entnehmen, deren entsprechende Offenbarung als Offenbarung der vorliegenden Anmeldung gelten soll und hiermit als Referenz eingeführt wird. Vorzugsweise eignen sich als Bitterstoffe Aromaöle, vorzugsweise Pfefferminzöl, Eukalyptusöl, Bittermandelöl, Menthol, Fruchtaromastoffe, vorzugsweise Aromastoffe von Zitronen, Orangen, Limonen, Grapefruit oder Mischungen davon, und/oder Denatonium-Benzoat.
  • Die erfindungsgemäß erhaltene feste Darreichungsform eignet sich zur oralen oder rektalen, vorzugsweise zur oralen Einnahme bei Mensch und Tier. Die oral applizierbare, erfindungsgemäße Darreichungsform kann in multipartikulärer Form, bevorzugt in Form von Mikrotabletten, Mikrokapseln, Mikropellets, Granulaten, Sphäroiden, Perlen oder Pellets, ggf. in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst, vorliegen. Vorzugsweise weisen die multipartikulären Formen eine mindest Größe von 0,5 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 3,5 mm, besonders bevorzugt im Bereich von bis zu 2 mm auf. Je nach gewünschter Darreichungsform werden ggf. auch die üblichen Hilfsstoffe (B) zur Formulierung der Darreichungsform mitverwendet.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form einer Tablette, einer Kapsel oder in Form eines oralen osmotischen therapeutischen Systems (OROS) vor, vorzugsweise wenn mindestens noch eine weitere missbrauchsverhindernde Komponente (a) – (f) vorhanden ist.
  • Sofern die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in der erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform vorhanden sind, ist darauf zu achten, dass sie so formuliert oder so gering dosiert sind, dass sie bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform praktisch keine den Patienten oder die Wirksamkeit des Wirkstoffs beeinträchtigende Wirkung entfalten können.
  • Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform die Komponente (d) und/oder (f) enthält, ist die Dosierung so zu wählen, dass bei bestimmungsgemäßer oraler Applikation keine negative Wirkung hervorgerufen wird. Wird jedoch die vorgesehene Dosierung der Darreichungsform versehentlich, insbesondere durch Kinder, oder beim Missbrauch überschritten, wird Übelkeit bzw. Brechreiz bzw. schlechter Geschmack hervorgerufen. Die jeweilige Menge der Komponente (d) und/oder (f), die vom Patienten bei bestimmungsgemäßer oraler Applikation noch toleriert wird, kann vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden.
  • Sofern aber unabhängig von der praktisch nicht möglichen Pulverisierbarkeit der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform zur Sicherung der Darreichungsform enthaltend die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) vorgesehen ist, sollten diese Komponenten bevorzugt in einer so hohen Dosierung zum Einsatz kommen, dass sie bei einer missbräuchlichen Applikation der Darreichungsform eine intensive negative Wirkung beim Missbraucher hervorrufen. Dies gelingt vorzugsweise durch eine räumliche Trennung zumindest des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f), wobei bevorzugt der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in wenigstens einer Untereinheit (X) und die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) in wenigstens einer Untereinheit (Y) vorliegen, und wobei die Komponenten (c), (d) und (f) bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform bei Einnahme und/oder im Körper nicht ihre Wirkung entfalten und die übrigen Formulierungskomponenten insbesondere die Komponente ( C) identisch sind.
  • Sofern die erfindungsgemäße Darreichungsform wenigstens 2 der Komponenten (c) und (d) bzw. (f) aufweist, können diese jeweils in derselben oder in verschiedenen Untereinheiten (Y) vorliegen. Vorzugsweise liegen, sofern vorhanden, alle Komponenten (c) und (d) und (f) in ein- und derselben Untereinheit (Y) vor.
  • Untereinheiten im Sinne der vorliegenden Erfindung sind feste Formulierungen, die jeweils neben üblichen, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen den (die) Wirkstoff(e), vorzugsweise auch mindestens ein Polymer (C) und gegebenenfalls wenigstens eine der gegebenenfalls vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) bzw. vorzugsweise jeweils wenigstens ein Polymer (C) und den (die) Antagonisten) und/oder das Emetikum (die Emetika) und/oder die Komponente (e) und/oder die Komponente (f) und gegebenenfalls wenigstens eine der gegebenenfalls vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) enthalten. Dabei ist darauf zu achten, dass vorzugsweise jede der Untereinheiten nach dem vorstehend angegebenen, erfindungsgemäßen Verfahren formuliert werden, sofern die mechanische Fertigkeit gewünscht bzw. erforderlich ist.
  • Ein wesentlicher Vorteil der getrennten Formulierung der Wirkstoffe von den Komponenten (c) bzw. (d) bzw. (f) in Untereinheiten (X) und (Y) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform besteht darin, dass bei ihrer bestimmungsgemäßen Applikation die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei Einnahme und/oder im Körper praktisch nicht freigesetzt werden oder nur in so geringen Mengen freigesetzt werden, dass sie keine den Patienten oder den Therapieerfolg beeinträchtigende Wirkung entfalten oder bei der Passage durch den Körper des Patienten nur an solchen Freisetzungsorten abgegeben werden, an denen eine für ihre Wirksamkeit ausreichende Resorption nicht gegeben ist. Vorzugsweise werden die Komponenten (c) und/oder (d) und/oder (f) bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform im Körper des Patienten praktisch nicht freigesetzt oder vom Patienten nicht wahrgenommen.
  • Der Fachmann versteht, dass diese vorstehend genannten Bedingungen in Abhängigkeit von den jeweils eingesetzten Komponenten (c), (d) und/oder (f) sowie der Formulierung der Untereinheiten bzw. der Darreichungsform variieren können. Die für die jeweilige Darreichungsform optimale Formulierung kann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Entscheidend ist, wenn erforderlich zur Missbrauchsverhinderung, dass die jeweiligen Untereinheiten das Polymer (C) enthalten und in der angegebenen Weise formuliert und erfindungsgemäß hergestellt wurden.
  • Sollte es den Missbrauchern wider Erwarten gelingen, eine solche erfindungsgemäße Darreichungsform, welche die Komponenten (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) in Untereinheiten (Y) aufweist, zum Zwecke der missbräuchlichen Einnahme des Wirkstoffes zu zerkleinern und ein Pulver zu erhalten, das mit einem geeigneten Extraktionsmittel extrahiert wird, wird neben dem Wirkstoff auch die jeweilige Komponente (c) und/oder (e) und/oder (f) und/oder (d) in einer Form erhalten, in der sie von dem Wirkstoff nicht auf einfache Weise zu separieren ist, so dass sie bei der Applikation der manipulierten Darreichungsform, insbesondere bei oraler und/oder parenteraler Verabreichung, ihre Wirkung bei Einnahme und/oder im Körper entfaltet und zusätzlich eine der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) entsprechende negative Wirkung beim Missbraucher hervorruft oder ein Versuch, den Wirkstoff zu extrahieren durch die Farbgebung abschreckt und so den Missbrauch der Darreichungsform verhindert.
  • Die Formulierung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform, in der eine räumliche Trennung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe von den Komponenten (c), (d) und/oder (e), vorzugsweise durch Formulierung in verschiedenen Untereinheiten erfolgt ist, kann in vielfältiger Art und Weise erfolgen, wobei die entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemäßen Darreichungsform jeweils in beliebiger räumlicher Anordnung zueinander vorliegen können, sofern die vorstehend genannten Bedingungen für die Freisetzung der Komponenten (c) und/oder (d) erfüllt sind.
  • Der Fachmann versteht, dass die ggf. auch vorliegenden Komponente(n) (a) und/oder (b) bevorzugt sowohl in den jeweiligen Untereinheiten (X) und (Y) als auch in Form von eigenständigen, den Untereinheiten (X) und (Y) entsprechenden Untereinheiten in der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform formuliert werden können, so lange die Sicherung der Darreichungsform gegen den Missbrauch wie auch die Wirkstofffreisetzung bei bestimmungsgemäßer Applikation durch die Art der Formulierung nicht beeinträchtig werden und das Polymer (C) vorzugsweise mit formuliert und die Formulierung vorzugsweise gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform liegen die Untereinheiten (X) und (Y) in multipartikulärer Form vor, wobei Granulate, Sphäroide, Perlen oder Pellets bevorzugt sind und sowohl für die Untereinheit (X) als auch (Y) dieselbe Form, d.h. Gestaltung gewählt wird, damit keine Separierung der Untereinheiten (X) von (Y) durch mechanische Auslese möglich ist. Die multipartikulären Formen weisen bevorzugt eine Größe im Bereich von 0,1 bis 3 mm, vorzugsweise 0,5 bis 2 mm auf.
  • Die Untereinheiten (X) und (Y) in multpartikulärer Form können auch bevorzugt in eine Kapsel abgefüllt oder zu einer Tablette verpresst werden, wobei die jeweiligen Endformulierungen dergestalt erfolgen, dass die Untereinheiten (X) und (Y) auch in der resultierenden Darreichungsform erhalten bleiben.
  • Die jeweiligen multipartikulären Untereinheiten (X) bzw. (Y) mit identischer Formgebung sollten auch nicht visuell voneinander unterscheidbar sein, damit sie vom Missbraucher nicht durch einfaches Sortieren voneinander separiert werden können. Dies kann beispielsweise durch das Aufbringen identischer Überzüge gewährleistet werden, die neben dieser Egalisierungsfunktion auch weitere Funktionen übernehmen können, wie z.B. die Retardierung eines oder mehrerer Wirkstoffe oder eine magensaftresistente Ausrüstung der jeweiligen Untereinheiten.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Untereinheiten (X) und (Y) jeweils schichtförmig zueinander angeordnet.
  • Bevorzugt sind hierfür die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) in der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform vertikal oder horizontal zueinander angeordnet, wobei jeweils auch eine oder mehrere schichtförmige Untereinheiten (X) und eine oder mehrere schichtförmige Untereinheiten (Y) in der Darreichungsform vorliegen können, so dass neben den bevorzugten Schichtenfolgen (X)-(Y) bzw. (X)-(Y)-(X) beliebige andere Schichtenfolgen in Betracht kommen, ggf. in Kombination mit Schichten enthaltend die Komponenten (a) und/oder (b).
  • Ebenfalls bevorzugt ist eine erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform, in der die Untereinheit (Y) einen Kern bildet, der von der Untereinheit (X) vollständig umhüllt wird, wobei zwischen diesen Schichten eine Trennschicht (Z) vorhanden sein kann. Ein entsprechender Aufbau eignet sich bevorzugt auch für die vorstehend genannten multipartikulären Formen, wobei dann beide Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine ggf. vorhandene Trennschicht (Z), die vorzugsweise der erfindungsgemäßen Härteanforderung genügen sollte, in ein- und derselben multipartikulären Form nach dem erfindungsgemäßen Verfahren formuliert werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform bildet die Untereinheit (X) einen Kern, der von der Untereinheit (Y) umhüllt wird, wobei letztere wenigstens einen Kanal aufweist, der von dem Kern an die Oberfläche der Darreichungsform führt.
  • Zwischen einer Schicht der Untereinheit (X) und einer Schicht der Untereinheit (Y) kann die erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform jeweils eine oder mehrere, vorzugsweise eine, ggf. quellbare Trennschicht (Z) zur räumlichen Trennung der Untereinheit (X) von (Y) aufweisen.
  • Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform die schichtförmigen Untereinheiten (X) und (Y) sowie eine ggf. vorhandene Trennschicht (Z) in einer zumindest teilweise vertikalen oder horizontalen Anordnung aufweist, liegt sie bevorzugt in Form einer Tablette, eines Coextrudats oder Laminats vor, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.
  • Hierbei kann in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die freie Oberfläche der Untereinheit (Y) vollständig und ggf. zumindest ein Teil der freien Oberfläche der Untereinheiten) (X) und ggf. zumindest ein Teil der freien Oberfläche der ggf. vorhandenen Trennschichten) (Z) mit wenigstens einer die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (e) und/oder (d) und/oder (f) verhindernden Barriereschicht (Z') überzogen sein. Auch die Barriereschicht (Z') sollte vorzugsweise die erfindungsgemäßen Härtevoraussetzungen erfüllen.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform, die eine vertikale oder horizontale Anordnung der Schichten der Untereinheiten (X) und (Y) und wenigstens eine dazwischen angeordnete Push-Schicht (p) sowie ggf. eine Trennschicht (Z) aufweist, in der sämtliche freie Oberflächen des aus den Untereinheiten (X) und (Y), der Push-Schicht und der ggf. vorhandenen Trennschicht (Z) bestehenden Schichtaufbaus mit einem semipermeablen Überzug (E) ausgerüstet sind, der für ein Freisetzungsmedium, d.h. üblicherweise eine physiologische Flüssigkeit, durchlässig, für den Wirkstoff und für die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) im wesentlichen undurchlässig ist, und wobei dieser Überzug (E) im Bereich der Untereinheit (X) wenigstens eine Öffnung zur Freisetzung des Wirkstoffes aufweist.
  • Eine entsprechende Darreichungsform ist dem Fachmann beispielsweise unter der Bezeichnung orales osmotisches therapeutisches System (OROS), ebenso wie geeignete Materialien und Verfahren zu dessen Herstellung, u.a. aus US 4,612,008 , US 4,765,989 und US 4,783,337 bekannt. Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat die Untereinheit (X) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform die Form einer Tablette, deren Steg und ggf. eine der beiden Grundflächen mit einer die Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) enthaltenden Barriereschicht (Z') bedeckt ist.
  • Der Fachmann versteht, dass die bei der erfindungsgemäßen Herstellung der jeweiligen Darreichungsformen jeweils zum Einsatz kommenden Hilfsstoffe der Untereinheiten) (X) bzw. (Y) sowie ggf. der vorhandenen Trennschichten) (Z) und/oder der Barriereschichten) (Z') in Abhängigkeit von deren Anordnung in der Darreichungsform, der Applikationsart sowie in Abhängigkeit von dem jeweiligen Wirkstoff der ggf. vorhandenen Komponenten (a) und/oder (b) und/oder (e) und der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) variieren. Die Materialien, die über die jeweils erforderlichen Eigenschaften verfügen sind, dem Fachmann an sich bekannt.
  • Sofern die Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) aus der Untereinheit (Y) der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform mit Hilfe einer Umhüllung, vorzugsweise einer Barriereschicht, verhindert wird, kann die Untereinheit aus üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien bestehen, vorzugsweise wenigstens ein Polymer (C) enthalten und vorzugsweise erfindungsgemäß hergestellt sein.
  • Ist eine entsprechende Barriereschicht (Z') zur Verhinderung der Freisetzung der Komponente (c) und/oder (d) und/oder (f) nicht vorgesehen, sind die Materialien der Untereinheiten so zu wählen, dass eine Freisetzung der jeweiligen Komponente (c) und/oder (d) aus der Untereinheit (Y) praktisch ausgeschlossen ist.
  • Bevorzugt können hierzu die nachstehend aufgeführten Materialien zum Einsatz kommen, die auch für den Aufbau der Barriereschicht geeignet sind und sollten vorzugsweise wenigstens ein Polymer (C) zur Erfüllung der Härtebedingungen enthalten.
  • Bevorzugte Materialien sind solche, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Glucanen, Skleroglucanen, Mannanen, Xanthanen, Copolymeren aus Poly[bis(p-carboxyphenoxy)propan und Sebacinsäure, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 20:80 (unter der Bezeichnung Polifeprosan 20® am Markt geführt), Carboxymethylcellulosen, Celluloseethern, Celluloseestern, Nitrocellulosen, Polymeren auf Basis von (Meth)acrylsäure sowie deren Estern, Polyamiden, Polycarbonaten, Polyalkylenen, Polyalkylenglykolen, Polyalkylenoxiden, Polyalkylenterephtalate, Polyvinylalkohole, Polyvinylether, Polyvinylester, halogenierte Polyvinyle, Polyglykolide, Polysiloxane sowie Polyurethane und deren Copolymeren.
  • Besonders geeignete Materialien können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat (von niederem, mittlerem oder erhöhtem Molekulargewicht), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphtalat, Carboxymethylcellulose, Cellulosetriacetat, Natrium-Cellulosesulfat, Polymethylmethacrylat, Polyethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacrylat, Polyhexylmethacrylat, Polyisodecylmethacrylat, Polylaurylmethacrylat, Polyphenylmethacrylat, Polymethylacrylat, Polyisopropylacrylat, Polyisobutylacrylat, Polyoctatdecylacrylat, Polyethylen, Polyethylen niederer Dichte, Polyethylen hoher Dichte, Polypropylen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyethylenterephtalat, Polyvinylalkohol, Polyvinylisobutylether, Polyvinylacetat und Polyvinylchlorid.
  • Besonders geeignete Copolymere können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Copolymeren aus Butylmethacrylat und Isobutylmethacrylat, Copolymeren aus Methylvinylether und Maleinsäure mit erhöhtem Molekulargewicht, Copolymeren aus Methylvinylether und Maleinsäuremonoethylester, Copolymeren aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid sowie Copolymeren aus Vinylalkohol und Vinylacetat.
  • Weitere, zur Formulierung der Barriereschicht besonders geeignete Materialien sind Stärke gefülltes Polycaprolacton (WO 98/20073), aliphatische Polyesteramide ( DE 19 753 534 A1 , DE 19 800 698 A1 , EP 0 820 698 A1 ), aliphatische und aromatische Polyesterurethane ( DE 19822979 ), Polyhydroxyalkanoate, insbesondere Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvaleriate), Casein ( DE 4 309 528 ), Polylactide und Copolylactide ( EP 0 980 894 A1 ). Die entsprechenden Beschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
  • Ggf. können die vorstehend genannten Materialien mit weiteren üblichen, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glycerylmonostearat, halbsynthetischen Triglyceridderivaten, halbsynthetischen Glyceriden, hydriertem Rizinusöl, Glycerylpalmitostearat, Glycerylbehenat, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearat, Talkum, Natriumbenzoat, Borsäure und kolloidalem Silica, Fettsäuren, substituierten Triglyceriden, Glyceriden, Polyoxyalkylenglykolen und deren Derivate abgemischt werden.
  • Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform eine Trennschicht (Z') aufweist, kann diese, ebenso wie die nicht umhüllte Untereinheit (Y) vorzugsweise aus den vorstehend, für die Barriereschicht beschriebenen Materialien bestehen. Der Fachmann versteht, daß auch über die Dicke der Trennschicht die Freisetzung des Wirkstoffes bzw. der Komponente (c) und/oder (d) aus der jeweiligen Untereinheit gesteuert werden kann.
  • Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform kann einen oder mehrere Wirkstoffe zumindest teilweise in retardierter Form aufweisen, wobei die Retardierung mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Materialien und Verfahren erzielt werden kann, beispielsweise durch Einbetten des Wirkstoffes in eine retardierende Matrix oder durch das Aufbringen eines oder mehrerer retardierender Überzüge. Die Wirkstoffabgabe muss aber so gesteuert sein, dass die vorstehend genannten Bedingungen jeweils erfüllt sind, z.B. das bei bestimmungsgemäßer Applikation der Darreichungsform der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe praktisch komplett freigesetzt wird, bevor die ggf. vorhandenen Komponente (c) und/oder (d) eine beeinträchtigende Wirkung entfalten können.
  • Die kontrollierte Freisetzung aus der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform wird vorzugsweise durch Einbettung des Wirkstoffes in eine Matrix erzielt. Die als Matrixmaterialien dienenden Hilfsstoffe kontrollieren die Wirkstofffreisetzung. Matrixmaterialien können beispielweise hydrophile, gelbildende Materialien sein, woraus die Wirkstofffreisetzung hauptsächlich durch Diffusion erfolgt, oder hydrophobe Materialien sein, woraus die Wirkstofffreisetzung hauptsächlich durch Diffusion aus den Poren in der Matrix erfolgt.
  • Als Matrixmaterialien können physiologisch verträgliche, hydrophile Materialien verwendet werden, welche dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise werden als hydrophile Matrixmaterialien Polymere, besonders bevorzugt Celluloseether, Celluloseester und/oder Acrylharze verwendet. Ganz besonders bevorzugt werden als Matrixmaterialien Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(meth)acrylsäure und/oder deren Derivate, wie deren Salze, Amide oder Ester eingesetzt.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Matrixmaterialien aus hydrophoben Materialien, wie hydrophoben Polymeren, Wachsen, Fetten, langkettigen Fettsäuren, Fettalkoholen oder entsprechenden Estern oder Ethern oder deren Gemische. Besonders bevorzugt werden als hydrophobe Materialien Mono- oder Digliceride von C12–C30-Fettsäuren und/oder C12–C30-Fettalkohole und/oder Wachse oder deren Gemische eingesetzt.
  • Es ist auch möglich, Mischungen der vorstehend genannten hydrophilen und hydrophoben Materialien als Matrixmaterialien einzusetzen.
  • Des weiteren können auch die Komponenten (C) und ggf. vorhandene Komponente (D) als ggf. zusätzliche Matrixmaterialien dienen.
  • Sofern die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform zur oralen Applikation vorgesehen ist, kann sie bevorzugt auch einen magensaftresistenten Überzug aufweisen, der sich in Abhängigkeit vom pH-Wert der Freisetzungsumgebung auflöst.
  • Durch diesen Überzug kann erreicht werden, dass die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform den Magentrakt unaufgelöst passiert und der Wirkstoff erst im Darmtrakt zur Freisetzung gelangt. Vorzugsweise löst sich der magensaftresistente Überzug bei einem pH-Wert zwischen 5 und 7,5 auf.
  • Entsprechende Materialien und Verfahren zur Retardierung von Wirkstoffen sowie zum Aufbringen magensaftresistenter Überzüge sind dem Fachmann beispielsweise aus „Coated Pharmaceutical Dosage Forms – Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" von Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1. Auflage, 1998, Medpharm Scientific Publishers bekannt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
  • Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit A) Zur Überprüfung, ob ein Polymer als Komponente (C) eingesetzt werden kann, wird das Polymer zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Höhe von 5mm mit einer Kraft von 150 N, bei einer Temperatur entsprechend mindestens dem Erweichungspunkt des Polymeren und bestimmt mit Hilfe eines DSC-Diagramms des Polymeren verpresst. Mit so hergestellten Tabletten wird gemäß der Methode zur Bestimmung der Bruchfestigkeit von Tabletten, veröffentlicht im Europäisches Arzneibuch 1997, Seite 143, 144, Methode Nr. 2.9.8. unter Einsatz der nachstehend aufgeführten Apparatur die Bruchfestigkeit bestimmt. Als Apparatur für die Messung wird ein Einsäulen-Tischmodell mit der Bezeichnung „Material-Prüfmaschine TMTC-FR2.5 TH.D09" der Firma Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Deuschland eingesetzt.
  • Als bruchfest bei einer bestimmten Krafteinwirkung werden auch die Tabletten eingestuft, bei denen kein Bruch feststellbar, aber ggf. eine plastische Verformung der Tablette durch die Krafteinwirkung erfolgt ist.
  • Bei der erfindungsgemäß hergestellten Darreichungsform, sofern sie als Tablette vorliegt, kann die Bruchfestigkeit nach derselben Meßmethode erfolgen. Analog wird die Bruchfestigkeit von Formlingen mit einer anderen Formgebung geprüft.
  • Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
  • Beispiele:
  • In einer Reihe von Beispielen wurde Tramadolhydrochlorid als Wirkstoff verwendet. Tramadolhydrochlorid wurde, obwohl Tramadol kein Wirkstoff mit üblichem Mißbrauchspotential ist, da es nicht unter das Betäubungsmittelgesetz fällt, aber wodurch das experimenteller Arbeiten erleichtert wird. Tramadol ist außerdem ein Vertreter der Klasse der Opioide mit ausgezeichneter Wasserlöslichkeit.
  • Beispiel 1:
    Figure 00330001
  • Tramadol Hydrochlorid und Polyethylenoxidpulver wurden in einem Freifallmischer gemischt. Die Pulvermischung wurde auf einer Ekzenterpresse vom Typ Korsch EKO zu Tabletten gepresst. Das Tablettierwerkzeug hat einen Durchmesser von 10 mm und einen Wölbungsradius von 8 mm. Diese Tabletten wurden mit Hilfe eines Labor-Siegelgeräts (Kopp Labor-Siegelgerät SPGE 20 Siegelnahtfestigkeitsprüfgerät Hot- und COLD-Tack der Fa. Kopp) weiterbehandelt. Anstelle der Siegelschienen wurden zwei Metallschienen eingebaut. In diese wird jeweils eine konkave Wölbung eingefräst, die einen Durchmesser von 10 mm und einen Radius von 8 mm aufweist. Die Oberfläche der Wölbung ist mit Teflon beschichtet. Nach Einbau der Schienen in das Siegelgerät ergeben zwei komplementäre Wölbungen eine Linsenform, in die die Tabletten jeweils eingelegt werden.
  • Die Siegelbacken wurden zuvor auf 130°C aufgeheizt und auf die Tabletten eine Kraft von 750 N für 2,5 min eingewirkt.
  • Die Bruchfestigkeit der Tabletten wird nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
  • Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffs Tramadol aus den Tabletten wurde in der Blattrührerapparatur mit Sinker nach Pharm Eur. bestimmt. Die Temperatur des Freisetzungsmediums betrug 37°C und die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers 75min–1. Als Freisetzungsmedium wurde Darmsaft pH 6,8 verwendet. Die jeweils zu einem Zeitpunkt im Lösungsmedium freigesetzte Menge an Wirkstoff wurde spektralphotometrisch bestimmt.
  • Figure 00340001
  • Beispiel 2:
    Figure 00350001
  • Wie in Beispiel 1 angegeben, wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Wölbungsradius von 8 mm hergestellt.
  • Auch die Weiterbehandlung erfolgte wie im Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass die Siegelbacken auf 100°C aufgeheizt wurden.
  • Die Bruchfestigkeit der Tabletten werden nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
  • Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zubereitung wurde in der Blattrührerapparatur mit Sinker nach Pharm Eur. bestimmt. Die Temperatur des Freisetzungsmediums betrug 37°C und die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers 75min–1. Als Freisetzungsmedium wurde Darmsaft pH 6,8 verwendet. Die jeweils zu einem Zeitpunkt im Lösungsmedium freigesetzte Menge an Wirkstoff wurde spektralphotometrisch bestimmt.
  • Figure 00350002
  • Beispiel 3:
    Figure 00360001
  • Es wurden wie in Beispiel 1 beschrieben Tabletten hergestellt.
  • Die Bruchfestigkeit dieser Tabletten wurde nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
  • Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffs aus der Zubereitung wurde in der Blattrührerapparatur mit Sinker nach Pharm Eur. bestimmt. Die Temperatur des Freisetzungsmediums betrug 37°C und die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers 75min–1. Als Freisetzungsmedium wurde Darmsaft pH 6,8 verwendet. Die jeweils zu einem Zeitpunkt im Lösungsmedium freigesetzte Menge an Wirkstoff wurde spektralphotometrisch bestimmt.
  • Figure 00360002
  • Beispiel 4:
    Figure 00370001
  • Wie in Beispiel 1 angegeben, wurden Tabletten hergestellt.
  • Anschließend wurden die Tabletten in einem Mikrowellenofen für 10 min bei 700 Watt erwärmt. Die Weiterbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1 angegeben mit dem Unterschied, dass bei dem Siegelgerät 2 Schienen mit jeweils 5 konkaven Wölbungen verwendet und mit Hilfe von auf 100°C aufgeheizten Siegelbacken jeweils 5 erhitzte Tabletten mit einer Kraft von 1000 N für 30 sek. behandelt wurden. Die Bruchfestigkeit der Tabletten wird nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
  • Beispiel 5:
    Figure 00370002
  • Wie in Beispiel 1 angegeben, wurden Tabletten hergestellt.
  • Anschließend wurden die Tabletten in einem Umluftschrank für 45 min bei 110°C erwärmt. Die Weiterbehandlung der Tabletten erfolgte wie in Beispiel 4 angegeben mit dem Unterschied, dass die Siegelbacken auf 130°C aufgeheizt wurden.
  • Die Bruchfestigkeit der Tabletten wird nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.
  • Beispiel 6:
    Figure 00380001
  • Wie in Beispiel 1 angegeben, wurden Tabletten hergestellt.
  • Die Weiterbehandlung erfolgte wie in Beispiel 4 angegeben mit dem Unterschied, dass die Siegelbacken auf 130°C aufgeheizt und die Tabletten in der Unterschiene für 2 Minuten vorerwärmt und mit einer Kraft von 10 N belastet wurden.
  • Die Bruchfestigkeit der Tabletten wird nach der vorstehend beschriebenen Methode bestimmt. Bei der Krafteinwirkung von 500 N trat kein Bruch auf. Die Tabletten konnten weder mit einem Hammer noch mit Hilfe von Mörser und Pistill zerkleinert werden.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von festen, pharmazeutischen Darreichungsformen mit zumindest vermindertem Missbrauchspotential, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Formulierungsmischung enthaltend wenigstens einen Wirkstoff mit Missbrauchspotential und wenigstens ein synthetisches oder natürliches Polymer (C), das eine Bruchfestigkeit von mindestens 500 N aufweist, unter einer Krafteinwirkung zu der Darreichungsform formt, b) gegebenenfalls die Formlinge vereinzelt und gegebenenfalls jeweils nach Größen separiert und c) nach oder während einer Erwärmung bis wenigstens zum Erweichungspunkt des Polymeren (C) solange unter einer Krafteinwirkung lässt, bis die Formlinge eine Bruchhärte von mindestens 500 N aufweisen, gegebenenfalls mit einer Umhüllung versieht und die Formlinge gegebenenfalls alle wieder vermischt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es kontinuierlich durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierungsmischung mindestens zu 50 Gew.% aus der Komponente (C) besteht.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierungsmischung zumindest aus 60 Gew.% aus der Komponente (C) besteht.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass a) die Formgebung der Formulierungsmischung unter einer Krafteinwirkung von mindestens 0,5 kN und gegebenenfalls einer Erwärmung auf < 60°C erfolgt.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß c) die Formlinge vor oder während einer Krafteinwirkung von mindestens 0,05 kN, vorzugsweise von 0,1 bis 100 kN, auf ≥ 60°C erwärmt werden.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Krafteinwirkung gemäß a) bzw. c) mit Hilfe einer Presse, vorzugsweise einer Tablettenpresse, Formwalzen oder mit Walzen ausgerüsteten Formbänder ausgeübt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formgebung nach a) zu Tabletten erfolgt.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Formgebung nach a) zu einer multipartikulären Darreichungsform mit einer Mindestgröße von 0,5 mm, vorzugsweise von 1 bis 3,5 mm, erfolgt.
  10. Verfahren nach einem Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoffe opioide Wirkstoffe eingesetzt werden.
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DE10361596A DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2003-12-24 Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
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ES07000943T ES2407143T3 (es) 2003-08-06 2004-08-05 Forma de dosificación protegida contra un posible abuso
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DK04763833T DK1658054T3 (da) 2003-08-06 2004-08-05 Indgivelsesform, som er sikret mod misbrug
PT04763833T PT1658054E (pt) 2003-08-06 2004-08-05 ''forma de dosagem que está salvaguardada de abuso''
PCT/EP2004/008792 WO2005016313A1 (de) 2003-08-06 2004-08-05 Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
AU2004264666A AU2004264666B2 (en) 2003-08-06 2004-08-05 Abuse-proofed dosage form
EP07000943.6A EP1842533B1 (de) 2003-08-06 2004-08-05 Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
NZ545202A NZ545202A (en) 2003-08-06 2004-08-05 Abuse-proofed dosage form comprising opiods and a high molecular weight polyethylene oxide
PL07000943T PL1842533T3 (pl) 2003-08-06 2004-08-05 Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
AT04763833T ATE365545T1 (de) 2003-08-06 2004-08-05 Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
KR1020127011700A KR20120104199A (ko) 2003-08-06 2004-08-05 남용 방지 제형
JP2006522320A JP4939217B2 (ja) 2003-08-06 2004-08-05 乱用防止剤形
PL04763833T PL1658054T3 (pl) 2003-08-06 2004-08-05 Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
BR122018068298A BR122018068298B8 (pt) 2003-08-06 2004-08-05 processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento
PT70009436T PT1842533E (pt) 2003-08-06 2004-08-05 Forma de dosagem protegida contra abuso
CN2004800289660A CN1863513B (zh) 2003-08-06 2004-08-05 防止滥用的剂型
EP04763833A EP1658054B1 (de) 2003-08-06 2004-08-05 Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
CL2004002016A CL2004002016A1 (es) 2003-08-06 2004-08-06 Forma de dosificacion termoformada a prueba de abuso que contiene (a) uno o mas principios activos susceptibles de abuso, (b) opcionalmente sustancias auxiliares, (c) al menos un polimero sintetico o natural definido y (d) opcionalmente al menos una
ARP040102830A AR045353A1 (es) 2003-08-06 2004-08-06 Forma de dosificacion a prueba de abuso
ARP040104887A AR046994A1 (es) 2003-12-24 2004-12-22 Proceso para la produccion de una forma de dosificacion a prueba de abuso
CN2004800418549A CN1917862B (zh) 2003-12-24 2004-12-23 防滥用给药形式的制备方法
CA002551231A CA2551231A1 (en) 2003-12-24 2004-12-23 Method for the production of an administration form which is secured against misuse
AU2004308653A AU2004308653B2 (en) 2003-12-24 2004-12-23 Process for the production of an abuse-proofed dosage form
DK04804271.7T DK1699440T3 (da) 2003-12-24 2004-12-23 Fremgangsmåde til fremstilling f en indgivelsesform, der er sikret mod misbrug
EP04804271A EP1699440B1 (de) 2003-12-24 2004-12-23 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
SI200431334T SI1699440T1 (sl) 2003-12-24 2004-12-23 Postopek za pripravo proti zlorabi zaščitene dajalne oblike
AT04804271T ATE447942T1 (de) 2003-12-24 2004-12-23 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
PL04804271T PL1699440T3 (pl) 2003-12-24 2004-12-23 Sposób wytwarzania postaci aplikacyjnej zabezpieczonej przed nadużywaniem
DE502004010368T DE502004010368D1 (de) 2003-12-24 2004-12-23 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
PT04804271T PT1699440E (pt) 2003-12-24 2004-12-23 Processo para a produção de uma forma de administração segura contra utilização abusiva
PCT/EP2004/014679 WO2005063214A1 (de) 2003-12-24 2004-12-23 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform
JP2006546080A JP4895821B2 (ja) 2003-12-24 2004-12-23 乱用防止製剤の製造方法
ES04804271T ES2336571T3 (es) 2003-12-24 2004-12-23 Procedimiento para la produccion de una forma farmaceutica a prueba de abuso.
PE2005000026A PE20050814A1 (es) 2003-12-24 2005-01-03 Proceso para la produccion de una forma de dosificacion a prueba de abuso
EC2006006345A ECSP066345A (es) 2003-08-06 2006-02-06 Forma de administración a prueba de abuso
IL173558A IL173558A (en) 2003-08-06 2006-02-06 A form of administration that is protected from use
NO20061054A NO339522B1 (no) 2003-08-06 2006-03-03 Misbrukssikret doseringsform
IL176296A IL176296A0 (en) 2003-12-24 2006-06-14 Method for the production of an administration form which is secured against misuse
US11/471,438 US20070003616A1 (en) 2003-12-24 2006-06-20 Process for the production of an abuse-proofed dosage form
HK07102732.2A HK1099511A1 (en) 2003-12-24 2007-03-13 Method for the production of an administration form which is secured against misuse
CY20071101201T CY1107738T1 (el) 2003-08-06 2007-09-17 Διασφαλισμενη εναντια σε καταχρηση μορφη χορηγησης
HR20070456T HRP20070456T3 (en) 2003-08-06 2007-09-27 Dosage form that is safeguarded from abuse
HK08103836.4A HK1113744A1 (en) 2003-08-06 2008-04-07 Dosage form that is secured against misuse
US12/140,718 US20090005408A1 (en) 2003-12-24 2008-06-17 Process for the production of an abuse-proofed dosage form
CY20101100142T CY1110609T1 (el) 2003-12-24 2010-02-11 Μεθοδος για την παρασκευη μιας διασφαλισμενης εναντια σε καταχρηση μορφης χορηγησης
HRP20130453TT HRP20130453T1 (en) 2003-08-06 2013-05-24 Dosage form that is secured against misuse
CY20131100494T CY1114062T1 (el) 2003-08-06 2013-06-19 Διασφαλισμενη εναντια σε καταχρηση μορφη χορηγησης
US13/962,098 US20130320592A1 (en) 2003-12-24 2013-08-08 Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US14/091,640 US20140086847A1 (en) 2003-08-06 2013-11-27 Dosage form that is safeguarded from abuse
US14/458,526 US20140356294A1 (en) 2003-08-06 2014-08-13 Dosage that is safeguarded from abuse
US14/580,578 US20150164811A1 (en) 2003-12-24 2014-12-23 Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US14/618,030 US20150150978A1 (en) 2003-08-06 2015-02-10 Dosage that is safeguarded from abuse
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DE502004010368T Active DE502004010368D1 (de) 2003-12-24 2004-12-23 Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten darreichungsform

Country Status (19)

Country Link
US (6) US20070003616A1 (de)
EP (1) EP1699440B1 (de)
JP (1) JP4895821B2 (de)
CN (1) CN1917862B (de)
AR (1) AR046994A1 (de)
AT (1) ATE447942T1 (de)
AU (1) AU2004308653B2 (de)
CA (1) CA2551231A1 (de)
CY (1) CY1110609T1 (de)
DE (2) DE10361596A1 (de)
DK (1) DK1699440T3 (de)
ES (1) ES2336571T3 (de)
HK (1) HK1099511A1 (de)
IL (1) IL176296A0 (de)
PE (1) PE20050814A1 (de)
PL (1) PL1699440T3 (de)
PT (1) PT1699440E (de)
SI (1) SI1699440T1 (de)
WO (1) WO2005063214A1 (de)

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8323889B2 (en) 2004-07-01 2012-12-04 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US8894904B2 (en) 2007-08-17 2014-11-25 Gruenenthal Gmbh Star distributor
US8939748B2 (en) 2007-06-01 2015-01-27 Grünenthal GmbH Method for the production of a form of administration of a medicament
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
EP1610767B1 (de) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
ATE365545T1 (de) * 2003-08-06 2007-07-15 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
EP1765303B2 (de) * 2004-07-01 2022-11-23 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, oral tablette
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
AU2007275034A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) * 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20090006161A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-01 Yen-Fu Chen Systems and methods for managing events of event scheduling applications
US8200520B2 (en) * 2007-10-03 2012-06-12 International Business Machines Corporation Methods, systems, and apparatuses for automated confirmations of meetings
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2445487A2 (de) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Retard-formulierungen
CA2775890C (en) 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
EP2366378A1 (de) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Donepezilformulierungen mit verzögerter Freisetzung
AU2011297954B2 (en) 2010-09-02 2014-05-15 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
PE20141171A1 (es) 2011-10-06 2014-09-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
JP6085307B2 (ja) 2011-11-17 2017-02-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形
EP2819657A1 (de) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Manipulationssichere pharmazeutische darreichungsform mit nichtionischem tensid
EP2846835B1 (de) 2012-05-11 2017-09-06 Grünenthal GmbH Thermogeformte manipulationssichere, pharmazeutische darreichungsform mit zink
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
EP3446685A1 (de) 2012-11-30 2019-02-27 Acura Pharmaceuticals, Inc. Selbstregulierende freisetzung eines pharmazeutischen wirkstoffs
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014365038B2 (en) 2013-12-16 2019-09-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
EP3122336A4 (de) 2014-03-26 2017-10-25 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd Missbrauchssichere biphasische feste darreichungsform mit unmittelbarer freisetzung
WO2016124530A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
BR112017022856A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-17 Gruenenthal Gmbh combinação de dose fixa inviolável que proporciona rápida liberação de duas drogas a partir de partículas
AU2016251853A1 (en) 2015-04-24 2017-11-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
BR112017022335A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh combinação de dose fixa inviolável que fornece rápida liberação de dois fármacos a partir de partículas e matriz
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018007507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form
US20180028670A1 (en) 2016-08-01 2018-02-01 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
CN109862879A (zh) 2016-08-12 2019-06-07 格吕伦塔尔有限公司 麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CN111465390A (zh) 2017-10-13 2020-07-28 格吕伦塔尔有限公司 调释防滥用剂型
EP3473246A1 (de) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Missbrauchshemmende formulierungen mit sofortiger freisetzung
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
KR101951249B1 (ko) * 2018-05-08 2019-02-22 주식회사 지티앤티 펠릿 성형 장치
EP3698776A1 (de) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit sofortiger freisetzung und widerstand gegen lösungsmittelextraktion
WO2021219577A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Dosage form comprising hot-melt extruded pellets containing eva copolymer and gliding agent
WO2021219576A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Grünenthal GmbH Multiparticulate dosage form containing eva copolymer and additional excipient

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030124185A1 (en) * 2001-08-06 2003-07-03 Benjamin Oshlack Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform

Family Cites Families (578)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
CH503520A (de) 1969-12-15 1971-02-28 Inventa Ag Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen
DE2210071A1 (de) * 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) * 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) * 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) * 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) * 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) * 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) * 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) * 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) * 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) * 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
WO1987000045A1 (en) 1985-06-24 1987-01-15 Ici Australia Limited Ingestible capsules
AU607681B2 (en) 1985-06-28 1991-03-14 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) * 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (de) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation Bioresorbierbare Polymere von hohem Molekulargewicht und Implantate davon
US5229164A (en) 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US5198226A (en) * 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
JPS62232433A (ja) 1986-03-31 1987-10-12 ユニオン、カ−バイド、コ−ポレ−シヨン アルキレンオキシド重合用触媒の製造方法
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) * 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
AU622610B2 (en) 1986-11-10 1992-04-16 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) * 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
DE3868077D1 (de) * 1987-01-14 1992-03-12 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
KR900700071A (ko) 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4954346A (en) 1988-06-08 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) * 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) * 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
SU1759445A1 (ru) 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (de) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Kaubare kugelige überzogene Mikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
EP0662320B1 (de) 1991-08-30 2001-05-30 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Trockene gelzusammensetzung
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
ATE183642T1 (de) 1991-10-04 1999-09-15 Yoshitomi Pharmaceutical Tablette mit verzögerter freisetzung
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
DK0615438T3 (da) 1991-12-05 1996-11-11 Mallinckrodt Veterinary Inc En carbohydratglasmatrix til langvarig frigivelse af et terapeutisk middel
JP3722293B2 (ja) 1991-12-18 2005-11-30 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 新規な薬学的固体分散物
US5200194A (en) 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
ATE136459T1 (de) * 1992-05-22 1996-04-15 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung retardierter arzneimittelzubereitungen
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
HU226456B1 (en) 1992-09-18 2008-12-29 Astellas Pharma Inc Sustained-release hydrogel preparation
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
AU683044B2 (en) 1992-12-23 1997-10-30 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5914132A (en) 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP0647448A1 (de) 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Oral verabreichbare, Opioid-Analgetika enthaltende Arzneimittel mit verlängerter Wirkung
DK0654263T3 (da) 1993-11-23 2002-04-29 Euro Celtique Sa Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med langvarig frigivelse
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
AU1266895A (en) 1993-12-20 1995-07-10 Procter & Gamble Company, The Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
IL112106A0 (en) 1993-12-22 1995-03-15 Ergo Science Inc Accelerated release composition containing bromocriptine
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
MX9603480A (es) 1994-02-16 1997-12-31 Abbott Lab Procedimiento para preparar formulaciones farmaceuticas en particulas finas.
SE9503924D0 (sv) * 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) * 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
RO114740B1 (ro) 1994-05-06 1999-07-30 Pfizer Compozitie cu eliberare controlata, procedeu de obtinere a acesteia si metoda de tratament
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6063405A (en) 1995-09-29 2000-05-16 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5908850A (en) * 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) * 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DK0914097T3 (da) * 1996-03-12 2002-04-29 Alza Corp Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
EP0914158B2 (de) 1996-04-05 2006-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht
US5886164A (en) * 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
WO1997046224A1 (en) 1996-06-06 1997-12-11 Bifodan A/S Enteric coating, comprising alginic acid, for an oral preparation
ATE427124T1 (de) * 1996-06-26 2009-04-15 Univ Texas Heiss-geschmolzene extrudierbare pharmazeutische formulierung
US6093420A (en) 1996-07-08 2000-07-25 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
ATE287928T1 (de) * 1996-11-05 2005-02-15 Novamont Spa Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, die stärke und ein thermoplastisches polymer enthalten
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ATE302597T1 (de) 1997-06-06 2005-09-15 Depomed Inc Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung
ATE322892T1 (de) 1997-07-02 2006-04-15 Euro Celtique Sa Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
IE970588A1 (en) * 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
CA2303036A1 (en) 1997-09-10 1999-03-18 Alliedsignal Inc. Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
PT1033975E (pt) * 1997-11-28 2002-07-31 Knoll Ag Processo para a preparacao de substancias biologicamente activas nao-cristalinas isentas de dissolventes
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
EP1036107A1 (de) * 1997-12-03 2000-09-20 Basf Aktiengesellschaft Polyetheresteramide
US6228863B1 (en) * 1997-12-22 2001-05-08 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
WO1999040156A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Alkylene oxide polymer compositions
DE19807535A1 (de) * 1998-02-21 1999-08-26 Asta Medica Ag Pharmazeutische Kombinationen mit Tramadol
DE69918233T2 (de) 1998-03-05 2005-02-24 Mitsui Chemicals, Inc. Polymilchsäure zusammensetzung und daraus hergestellter film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
JP2002510878A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 低ｋ誘電体をエッチングする方法
ES2221370T3 (es) 1998-04-03 2004-12-16 Egalet A/S Composicion de liberacion controlada.
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) * 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
GT199900148A (es) 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
US6268177B1 (en) * 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1005863A1 (de) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Dosisformen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe enthaltend ein kurzer wirkung Hypnotikum oder einem Salz davon
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
WO2000040205A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
CN1145493C (zh) 1999-02-04 2004-04-14 尼基摩株式会社 动脉硬化防止材料
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
WO2000077360A1 (fr) * 1999-06-11 2000-12-21 Hitachi, Ltd. Moteur a injection directe et injecteur de carburant utilise dans ledit moteur
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
JP2003522127A (ja) 1999-07-29 2003-07-22 ロクセニ ラボラトリーズ インコーポレイテッド オピオイド徐放性製剤
US6562375B1 (en) * 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
ATE324909T1 (de) 1999-08-04 2006-06-15 Astellas Pharma Inc Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden
EP1210106A2 (de) 1999-08-18 2002-06-05 The General Hospital Corporation Verfahren, zusammensetzungenund kits zur förderung der genesung von schäden des zentralen nervensystems
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
MXPA02002193A (es) 1999-08-31 2002-09-30 Gr Nenthal Gmbh Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
DK1299104T3 (da) 2000-02-08 2009-08-03 Euro Celtique Sa Orale opioidagonistformuleringer sikret mod forfalskning
US20020015730A1 (en) * 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
AU2001274947B2 (en) * 2000-05-23 2006-08-17 Acorda Therapeutics, Inc. Nrg-2 nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
EP1363673A2 (de) 2000-09-25 2003-11-26 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzung zur herabsetzung der nebenwirkungen in behandlungen mit chemotherapeutika
WO2002026061A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Danisco A/S Antimicrobial agent
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
DE10049817B4 (de) * 2000-10-09 2006-12-07 Siemens Ag Induktionsvorrichtung mit Dämpfungseinrichtung
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
WO2002036099A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
EP1241110A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Ausgabeeinheit für sauerstoff-empfindlichen Medikamenten
US6946146B2 (en) 2001-04-18 2005-09-20 Nostrum Pharmaceuticals Inc. Coating for a sustained release pharmaceutical composition
US20020187192A1 (en) * 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
ES2260437T3 (es) 2001-05-01 2006-11-01 UNION CARBIDE CHEMICALS &amp; PLASTICS TECHNOLOGY CORPORATION Composicion farmaceutica que comprende poli(oxidos de alquileno) que tienen cantidades reducidas de compuestos formicos.
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
WO2002090316A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 The Johns Hopkins University Method of inhibiting methamphetamine synthesis
US20030065002A1 (en) 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
DE60216078T2 (de) 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
WO2002094172A2 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
CA2452871C (en) 2001-07-06 2011-10-04 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
BR0210855A (pt) 2001-07-06 2006-10-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Método de fabricação de formulações de liberação prolongada
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
JP4256259B2 (ja) * 2001-07-18 2009-04-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドン及びナロキソンの医薬配合物
US6883976B2 (en) * 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
HUP0401344A2 (hu) 2001-08-06 2004-11-29 Euro-Celtique S.A. Gyógyszerkészítmények opioidokkal való visszaélés megakadályozására, és eljárás előállításukra
BR0212019A (pt) 2001-08-06 2005-08-09 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para o tratamento da dor, métodos de preparação de uma forma de dosagem e métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
JP3474870B2 (ja) * 2001-08-08 2003-12-08 菱計装株式会社 昇降機
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030059397A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
ES2298401T3 (es) 2001-09-21 2008-05-16 Egalet A/S Dispersiones solidas de liberacion controlada de carvedilol.
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
WO2003028698A2 (de) 2001-09-26 2003-04-10 Steffens Klaus-Juergen Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
AU2002337686B2 (en) 2001-09-26 2008-05-15 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
BR0212951A (pt) 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
ES2261741T3 (es) 2001-10-09 2006-11-16 THE PROCTER &amp; GAMBLE COMPANY Composiciones acuosas para tratar una superficie.
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) * 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
JP4551089B2 (ja) 2001-10-29 2010-09-22 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 三次元印刷により製造されたゼロ次放出プロフィール投薬形態のような徐放投薬形態を製造するためのシステム
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US20030125347A1 (en) * 2001-11-02 2003-07-03 Elan Corporation Plc Pharmaceutical composition
AU2002366638A1 (en) 2001-12-06 2003-06-23 Scolr Pharma, Inc. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030158265A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Ramachandran Radhakrishnan Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) * 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
CA2708900C (en) 2002-04-05 2019-06-04 Purdue Pharma Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
WO2003089506A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
BR0309620A (pt) 2002-04-29 2005-03-15 Alza Corp Métodos e formas de dosagem para liberação controlada de oxicodona
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US20030224051A1 (en) 2002-05-31 2003-12-04 Fink Tracy A. Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
AU2003234395B2 (en) 2002-05-13 2008-01-24 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
US20070196481A1 (en) 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
EP1539112A1 (de) 2002-08-21 2005-06-15 Phoqus Pharmaceuticals Limited VERWENDUNG EINER WûSSRIGEN L SUNG VON ZITRONENSûURE UND EINEM WASSERL SLICHEN ZUCKER, WIE LACTITOL ALS GRANULATIONSFL SSIGKEIT BEI DER HERSTELLUNG VON TABLETTEN
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
US20040052844A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
DK1635830T3 (da) 2002-09-17 2009-02-23 Wyeth Corp Granulatformulering af rapamycinesteren CCI-779
WO2004026263A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
AU2003271024A1 (en) 2002-09-21 2004-04-08 Jin Wang Sustained release compound of acetamidophenol and tramadol
JP2004143071A (ja) 2002-10-23 2004-05-20 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
KR20050083816A (ko) 2002-10-25 2005-08-26 라보팜 인코포레이트 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US7018658B2 (en) 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20040121003A1 (en) 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
ATE454169T1 (de) 2003-03-13 2010-01-15 Controlled Chemicals Inc Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer
WO2004084869A1 (en) 2003-03-26 2004-10-07 Egalet A/S Matrix compositions for controlled delivery of drug substances
EP1610767B1 (de) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphin-system mit kontrollierter freisetzung
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
JP5501553B2 (ja) 2003-04-21 2014-05-21 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 同時押出逆作用剤粒子を含有する改変防止剤形およびその製造工程
EP2316440A1 (de) 2003-04-30 2011-05-04 Purdue Pharma L.P. Transdermale Dosierungsformen, die eine Wirkstoffkomponente und eine Entgegengesetzt wirksame Komponente an der Distalen seite der Wirkstoffschicht sowie eine Verbindung für Flüssigkeiten zwischen der Oberfläche mit Wirkstoff und dem Antagonisten enthalten
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
HU227142B1 (en) 2003-07-02 2010-08-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Capsule of improved release containing fluconazole
US20050015730A1 (en) * 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
ATE365545T1 (de) 2003-08-06 2007-07-15 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US20050063214A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
CA2539027C (en) 2003-09-25 2010-02-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
WO2005032524A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Alza Corporation Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) * 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
CN1933837A (zh) 2003-10-29 2007-03-21 阿尔扎公司 一天一次经口受控释放氧可酮剂型
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
JP2007513147A (ja) 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法
US20070269505A1 (en) 2003-12-09 2007-11-22 Flath Robert P Tamper Resistant Co-Extruded Dosage Form Containing An Active Agent And An Adverse Agent And Process Of Making Same
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
CA2551815A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms
EP1750717B1 (de) 2004-02-11 2017-07-19 Rubicon Research Private Limited Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung und verbesserter bioverfügbarkeit
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
PL2351555T3 (pl) 2004-02-23 2017-06-30 Euro-Celtique S.A. Odporne na nadużywanie transdermalne urządzenie do podawania opioidu
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
PL1740156T3 (pl) 2004-04-22 2011-12-30 Gruenenthal Gmbh Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US20050271594A1 (en) 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
TWI356036B (en) 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
SI1612203T1 (sl) 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
WO2006002886A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
WO2006002883A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
EP1765303B2 (de) 2004-07-01 2022-11-23 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, oral tablette
DE602005007237D1 (de) 2004-07-27 2008-07-10 Unilever Nv Haarpflegezusammensetzungen
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US7426948B2 (en) 2004-10-08 2008-09-23 Phibrowood, Llc Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof
US20060177380A1 (en) 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
SI1849470T1 (sl) 2005-01-26 2017-10-30 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Zdravilo proti raku, ki vsebuje alfa,alfa,alfa-trifluorotimidin in zaviralec timidin-fosforilaze
EP2319499A1 (de) 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alkoholresistente Arzneiformen
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2889810A1 (fr) 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
MX2007009281A (es) 2005-02-10 2007-09-25 Lufecycle Pharma As Composicion farmaceutica estable que comprende una combinacion de dosis fija de fenofibrato y un inhibidor de 3-hidroxi 3-metilglutaril-coenzima a reductasa.
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (de) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Darreichungsform enthaltend Oxycodon und Naloxon
PT1861405E (pt) * 2005-03-04 2009-07-27 Euro Celtique Sa Método de diminuír a quantidade de cetonas insaturadas em alfa-beta numa composição de opiáceos
US20060204575A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Hengsheng Feng Amphetamine formulations
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
CN101227892B (zh) 2005-04-08 2013-06-05 舌交付有限公司 口腔给药系统
JP5400377B2 (ja) 2005-05-10 2014-01-29 ノバルティス アーゲー 圧縮性に乏しい治療用化合物を有する組成物の製造法
WO2006128471A2 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Egalet A/S A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids
WO2006133733A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
RU2008104638A (ru) 2005-07-07 2009-08-20 Фарнэм Компаниз, Инк. (Us) Фармацевтические композиции хорошо растворимых в воде лекарственных средств, обеспечивающих их замедленное высвобождение
DE102005032806A1 (de) 2005-07-12 2007-01-18 Röhm Gmbh Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
CA2617164A1 (en) 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
US20070048373A1 (en) 2005-08-30 2007-03-01 Cima Labs Inc. Dried milled granulate and methods
CN101326192B (zh) 2005-10-14 2012-06-20 社团法人北里研究所 新型二氢伪红霉素衍生物
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2008134071A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
DE102005058569B4 (de) 2005-12-08 2010-07-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
AU2007205866B2 (en) 2006-01-21 2012-11-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
EP1813276A1 (de) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Manipulationssichere Dosierformen
FR2897267A1 (fr) 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
ATE448231T1 (de) 2006-03-02 2009-11-15 Mallinckrodt Inc Verfahren zur herstellung von morphinan-6-on- produkten mit geringen konzentrationen von alpha-,beta-ungesättigten ketonverbindungen
US20100226855A1 (en) 2006-03-02 2010-09-09 Spherics, Inc. Rate-Controlled Oral Dosage Formulations
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
US8465759B2 (en) 2006-03-24 2013-06-18 Auxilium Us Holdings, Llc Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
MX2008012264A (es) 2006-03-24 2009-02-20 Auxilium Int Holdings Inc Composiciones estabilizadas que contienen farmacos labiles alcalinos.
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
WO2007138466A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
MX2008016372A (es) 2006-06-19 2009-05-28 Alpharma Inc Composiciones farmaceuticas.
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
WO2008008120A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
AU2007275034A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
KR101400824B1 (ko) * 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
KR20090113243A (ko) 2006-10-10 2009-10-29 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 강건한 서방형 제제
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
DE102006062120A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Grünenthal GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung
WO2008079404A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Combinatorx, Incorporated Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders
NZ577560A (en) 2007-01-16 2012-01-12 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
US20080181932A1 (en) 2007-01-30 2008-07-31 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
EP2433654A3 (de) 2007-02-08 2013-05-15 Kempharm, Inc. Citrullin und Homocitrullin Prodrugs von Amphetaminen und Verfahren zur deren Herstellung
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
JP5452236B2 (ja) 2007-03-02 2014-03-26 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド ロウ様物質を用いた徐放性組成物
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (de) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Gefriergetrocknete pharmazeutische Zweischicht-Zusammensetzungen sowie Methoden zur Herstellung und Verwendung derselben
US20080260836A1 (en) 2007-04-18 2008-10-23 Thomas James Boyd Films Comprising a Plurality of Polymers
EP2061587A1 (de) 2007-04-26 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited Herstellung mehrerer minikapseln
WO2008142627A2 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
CA2687192C (en) 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
CA2690956C (en) 2007-07-01 2017-01-03 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
RU2477995C2 (ru) 2007-07-20 2013-03-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков
WO2009034541A2 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
PL2200593T3 (pl) 2007-09-13 2017-02-28 Cima Labs Inc. Preparat leku odporny na nadużywanie
WO2009051819A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
DK2596784T3 (en) 2007-11-23 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Tapentadol compositions
WO2009088414A2 (en) 2007-12-06 2009-07-16 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
JP5646340B2 (ja) 2007-12-12 2014-12-24 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ポリマー性対イオンと活性成分との塩
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
RU2493830C2 (ru) 2008-01-25 2013-09-27 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
CA2717456A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2100598A1 (de) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalationszusammensetzung enthaltend Aclidinium zur Behandlung von Asthma sowie chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung
TWI519322B (zh) 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
AU2009243681B2 (en) 2008-05-09 2013-12-19 Grunenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CN102076329B (zh) * 2008-07-03 2013-03-06 诺瓦提斯公司 熔融制粒法
JP2012501967A (ja) 2008-08-20 2012-01-26 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 調節放出型多粒子のホットメルト押出成形
FR2936709B1 (fr) 2008-10-02 2012-05-11 Ethypharm Sa Comprimes alcoolo-resistants.
WO2010044842A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
US20100104638A1 (en) * 2008-10-27 2010-04-29 Wei-Guo Dai Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
CL2009002073A1 (es) 2008-11-14 2010-12-24 Portola Pharm Inc Composicion farmaceutica solida para la liberacion controlada de un agente activo activo en el tracto gastrointestinal que comprende al menos un agente acido con solubilidad de menos de 0,3 mg/ml en solucion acuosa a un ph alrededor del pka del agente acido, un polimero hidrofilo, un alcanizador; uso en trastornos cardiovasculares.
WO2010066034A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US20100203129A1 (en) * 2009-01-26 2010-08-12 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
EP3184105A1 (de) 2009-02-06 2017-06-28 Egalet Ltd. Missbrauchssichere pharmazeutische zusammensetzungen
US9730899B2 (en) 2009-03-18 2017-08-15 Evonik Roehm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
EP2246063A1 (de) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. GnRH Analoge enthaltende Retardformulierungen
WO2010141505A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2445487A2 (de) * 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Retard-formulierungen
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
PL2456427T3 (pl) * 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
EP2997965B1 (de) 2009-07-22 2019-01-02 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform für oxidationsempfindliche opioide
CA2775890C (en) 2009-09-30 2016-06-21 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
WO2011059074A1 (ja) 2009-11-13 2011-05-19 森六ケミカルズ株式会社 微粉末の製造方法および同方法で製造された微粉末
EP2506838A1 (de) 2009-12-01 2012-10-10 Noven Pharmaceuticals, INC. Transdermale testosteronvorrichtung und freisetzung
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
EA029077B1 (ru) 2010-03-09 2018-02-28 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Устойчивая к спирту фармацевтическая лекарственная форма
WO2011123866A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Alltranz Inc. Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
EP2555756B1 (de) 2010-04-07 2018-08-22 Lupin Limited Pharmazeutische retard-zusammensetzungen aus tapentadol
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
PL2560624T3 (pl) 2010-04-23 2019-01-31 Kempharm, Inc. Formulacja terapeutyczna do zmniejszania skutków ubocznych leku
FR2959935B1 (fr) 2010-05-14 2013-02-08 Ethypharm Sa Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
AU2011297954B2 (en) 2010-09-02 2014-05-15 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
EP2635258A1 (de) 2010-11-04 2013-09-11 AbbVie Inc. Arzneimittelformulierungen
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
CN103476401A (zh) 2011-02-17 2013-12-25 Qrx制药有限公司 用于预防固体剂型滥用的技术
SI3287123T1 (sl) 2011-03-04 2020-07-31 Gruenenthal Gmbh Vodna farmacevtska formulacija tapentadola za peroralno uporabo
ES2646363T3 (es) 2011-04-29 2017-12-13 Grünenthal GmbH Tapentadol para la prevención y el tratamiento de la depresión y la ansiedad
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
CA2837077A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Fmc Corporation Controlled release solid dose forms
US20140127300A1 (en) 2011-06-30 2014-05-08 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
BR112014001091A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-14 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à adulteração que fornece liberação imediata do fármaco
LT2736495T (lt) * 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
CA2844827A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
PE20141171A1 (es) 2011-10-06 2014-09-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide
JP6085307B2 (ja) 2011-11-17 2017-02-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤（ａｖｅｒｓｉｖｅａｇｅｎｔ）、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形
CN107854434A (zh) 2011-12-09 2018-03-30 普渡制药公司 包含聚(ε‑己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型
EP2606879A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multipartikuläre Tablette enthaltend ein Opioid
JP2013155124A (ja) 2012-01-30 2013-08-15 Moriroku Chemicals Co Ltd 医薬品の原末及びその製造方法
EP2819657A1 (de) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Manipulationssichere pharmazeutische darreichungsform mit nichtionischem tensid
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
AR090218A1 (es) 2012-03-02 2014-10-29 Rhodes Pharmaceuticals Lp Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion
MX2014011815A (es) 2012-04-18 2014-12-05 Mallinckrodt Llc Composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata con propiedades disuasivas de abuso.
AR090695A1 (es) 2012-04-18 2014-12-03 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2846835B1 (de) 2012-05-11 2017-09-06 Grünenthal GmbH Thermogeformte manipulationssichere, pharmazeutische darreichungsform mit zink
EP2880011A4 (de) 2012-08-01 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals Inc Stabilisierung von ein-topf-methamphetamin-synthesesystemen
ES2625017T3 (es) 2012-08-27 2017-07-18 Evonik Röhm Gmbh Composición farmacéutica o nutracéutica gastrorresistente con resistencia contra la influencia de etanol
WO2014032742A1 (en) 2012-08-27 2014-03-06 Evonik Industries Ag Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol
WO2014038593A2 (ja) 2012-09-05 2014-03-13 テイカ製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤用造粒物
CA2888278A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
US10420729B2 (en) 2013-03-15 2019-09-24 R.P. Scherer Technologies, Llc Abuse resistant capsule
EP2968169A1 (de) 2013-03-15 2016-01-20 Mallinckrodt LLC Zusammensetzungen mit einem opioid und einem zusätzlichen pharmazeutischen wirkstoff für schnellen eintritt und verlängerte dauer von schmerzfreiheit zur nahrungsunabhängigen verabreichung
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015048597A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daya Drug Discoveries, Inc. Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
WO2015103379A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
US20160089439A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Satara Pharmaceuticals, LLC Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients
EP3285745A1 (de) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Manipulationssichere darreichungsform mit sofortiger freisetzung und widerstand gegen lösungsmittelextraktion
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030124185A1 (en) * 2001-08-06 2003-07-03 Benjamin Oshlack Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform

Cited By (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9675610B2 (en) 2002-06-17 2017-06-13 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10369109B2 (en) 2002-06-17 2019-08-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10058548B2 (en) 2003-08-06 2018-08-28 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8309060B2 (en) 2003-08-06 2012-11-13 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US9629807B2 (en) 2003-08-06 2017-04-25 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US10130591B2 (en) 2003-08-06 2018-11-20 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US8420056B2 (en) 2003-08-06 2013-04-16 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US11224576B2 (en) 2003-12-24 2022-01-18 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US11844865B2 (en) 2004-07-01 2023-12-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed oral dosage form
US8323889B2 (en) 2004-07-01 2012-12-04 Gruenenthal Gmbh Process for the production of an abuse-proofed solid dosage form
US10729658B2 (en) 2005-02-04 2020-08-04 Grünenthal GmbH Process for the production of an abuse-proofed dosage form
US10675278B2 (en) 2005-02-04 2020-06-09 Grünenthal GmbH Crush resistant delayed-release dosage forms
US8722086B2 (en) 2007-03-07 2014-05-13 Gruenenthal Gmbh Dosage form with impeded abuse
US8939748B2 (en) 2007-06-01 2015-01-27 Grünenthal GmbH Method for the production of a form of administration of a medicament
US10080724B2 (en) 2007-06-01 2018-09-25 Grünenthal GmbH Method for the production of a form of administration of a medicament
US8894904B2 (en) 2007-08-17 2014-11-25 Gruenenthal Gmbh Star distributor
US8383152B2 (en) 2008-01-25 2013-02-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9750701B2 (en) 2008-01-25 2017-09-05 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US9161917B2 (en) 2008-05-09 2015-10-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of a solid dosage form, in particular a tablet, for pharmaceutical use and process for the preparation of a precursor for a solid dosage form, in particular a tablet
US9925146B2 (en) 2009-07-22 2018-03-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US10080721B2 (en) 2009-07-22 2018-09-25 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form
US10493033B2 (en) 2009-07-22 2019-12-03 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10300141B2 (en) 2010-09-02 2019-05-28 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US10864164B2 (en) 2011-07-29 2020-12-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10695297B2 (en) 2011-07-29 2020-06-30 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9655853B2 (en) 2012-02-28 2017-05-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10335373B2 (en) 2012-04-18 2019-07-02 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US10449547B2 (en) 2013-11-26 2019-10-22 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9913814B2 (en) 2014-05-12 2018-03-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9855263B2 (en) 2015-04-24 2018-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US20160367487A1 (en) 2016-12-22
SI1699440T1 (sl) 2010-03-31
PT1699440E (pt) 2010-02-17
US20070003616A1 (en) 2007-01-04
IL176296A0 (en) 2006-10-05
ATE447942T1 (de) 2009-11-15
DE502004010368D1 (de) 2009-12-24
EP1699440B1 (de) 2009-11-11
AU2004308653A1 (en) 2005-07-14
CN1917862B (zh) 2011-08-03
DK1699440T3 (da) 2010-03-29
JP2007516998A (ja) 2007-06-28
WO2005063214A1 (de) 2005-07-14
HK1099511A1 (en) 2007-08-17
US20150164811A1 (en) 2015-06-18
ES2336571T3 (es) 2010-04-14
US20130320592A1 (en) 2013-12-05
EP1699440A1 (de) 2006-09-13
US11224576B2 (en) 2022-01-18
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