DE10215131A1 - Stable pharmaceutical preparation useful for the treatment of pain, especially severe pain, without causing side-effects comprises oxycodone and naxolone in retarded release formulation - Google Patents

Stable pharmaceutical preparation useful for the treatment of pain, especially severe pain, without causing side-effects comprises oxycodone and naxolone in retarded release formulation

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DE10215131A1
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Abstract

A storage-stable pharmaceutical preparation (A) containing oxycodone (I) and naxolone (II) is such that the release of the active agents is retarded, constant and independent.

Description

Die Erfindung betrifft eine lagerstabile, pharmazeutische Formulierung, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff in einer im wesentlichen nicht- quellenden Diffusionsmatrix, wobei der oder die Wirkstoffe aus der Matrix verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig freigesetzt werden. Die Matrix wird hinsichtlich ihrer wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Gehalte an Ethylcellulose und mindestens einem Fettalkohol ausgeprägt. The invention relates to a storage-stable pharmaceutical formulation comprising at least one pharmaceutically active ingredient in an essentially non- swelling diffusion matrix, the active ingredient (s) being delayed from the matrix, constant and, if several active substances are present, released independently become. The matrix is characterized by its essential release properties Pronounced in ethyl cellulose and at least one fatty alcohol.

Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen, pharmazeutischen Formulierungen, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff in einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix, wobei der oder die Wirkstoffe aus der Matrix verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig freigesetzt werden. Furthermore, the invention relates to methods for producing storage-stable, pharmaceutical Formulations comprising at least one pharmaceutically active ingredient in one non-swelling diffusion matrix, the active ingredient (s) being delayed from the matrix, constant and, if several active substances are present, released independently become.

Retard-Formulierungen von Arzneiformen nehmen bei der Entwicklung von verbesserten Therapieformen eine zentrale Rolle ein. Es ist das Ziel aller Retard-Arzneiformen, eine längere Dauer der pharmakologischen Antwort nach der Verabreichung eines Medikaments zu erreichen, als sie durch die Verabreichung eines Medikaments, das zur unmittelbaren Freisetzung der Wirkstoffe formuliert ist, zu erreichen ist. Retard-Arzneiformen, die eine relativ hohe Wirkstoffdosis enthalten und diese kontrolliert und gesteuert über einen längeren Zeitraum freisetzen (typischerweise 2 bis 16 Stunden), gewährleisten, dass die Einnahmefrequenz des Medikaments für den Patienten reduziert ist und somit die Einnahmebeständigkeit von Seiten des Patienten (Compliance) erhöht ist. Long-term formulations of dosage forms take part in the development of improved Therapy forms play a central role. It is the goal of all prolonged-release drug forms, one longer duration of the pharmacological response after administration of a drug to achieve than by administering a drug that is immediate Release of the active ingredients is formulated to be achieved. Prolonged-release drug forms, the one contain a relatively high dose of active ingredient and this is controlled and controlled over a longer period Release period (typically 2 to 16 hours), ensure that the Intake frequency of the drug for the patient is reduced and thus the resistance to ingestion on the part of the patient (compliance) is increased.

Die längere Freisetzungsdauer und damit die längere Wirkung der Wirkstoffe, wie sie durch Retard-Arzneiformen gewährleistet ist, ist darüber hinaus für viele therapeutische Vorteile verantwortlich, die durch kurzzeitig wirkende, schnell freisetzende Arzneiformen nicht erreicht werden können. Durch Retard-Arzneiformen kann die Therapie z. B. über Nacht fortgesetzt werden, ohne den Schlaf der Patienten zu unterbrechen. Dies spielt z. B. bei der Behandlung von Epilepsie-Patienten eine Rolle, bei denen auf diese Weise das Auftreten von nächtlichen Anfällen verhindert werden kann. Ebenso wird auf diese Weise Patienten, die an chronischen Schmerzen leiden, eine ungestörte Nachtruhe ermöglicht. The longer duration of release and thus the longer effect of the active ingredients as they go through Retarded dosage forms are also guaranteed for many therapeutic benefits responsible, which is not due to the short-acting, quick-release dosage forms can be achieved. Through sustained-release dosage forms, the therapy can e.g. B. overnight be continued without interrupting the patient's sleep. This plays e.g. B. at the Treatment of epilepsy patients has a role in the occurrence of nighttime seizures can be prevented. Likewise, this way, patients who are on suffer from chronic pain, allowing an undisturbed night's sleep.

Aus medizinisch-pharmakologischer Sicht liegt ein Vorteil der Retard-Formen in einer sehr gleichmäßigen Wirkstoffkonzentration im Blut, die zu einer lang anhaltenden Wirkung und zu verminderten Nebenwirkungen führt. Die Verminderung von Nebenwirkungen spielt z. B. bei der Verwendung von Opioiden in der Schmerztherapie eine entscheidende Rolle. Zu den bei der Verwendung von Opioiden auftretenden Nebenwirkungen gehört u. a. die Gefahr einer Suchtentwicklung. Da das Abhängigkeitspotential eines Wirkstoffs nicht nur durch den Wirkstoff an sich, sondern insbesondere durch die Art der Darreichung und die damit verbundene Pharmakodynamik definiert wird (z. B. durch die Schnelligkeit der Anflutung des Wirkstoffs im Gehirn), kann durch die verzögerte Freisetzung eines Opioid-Analgetikums das Abhängigkeit-verursachende Potential solcher Wirkstoffe reduziert werden (Nolte, T.: STK- Zeitschrift für angewandte Schmerztherapie, 2001, Band 2). From a medical-pharmacological point of view, one advantage of the slow-release forms is one uniform drug concentration in the blood, which leads to a long-lasting effect and reduced side effects. The reduction of side effects plays e.g. B. at the use of opioids in pain therapy plays a crucial role. To the at The use of opioid side effects may include a. the danger of a Development of addiction. Because the dependency potential of an active ingredient is not limited to the Active ingredient per se, but in particular through the type of administration and the associated Pharmacodynamics is defined (e.g. by the speed at which the active ingredient is flooded in the brain), due to the delayed release of an opioid analgesic Dependency-causing potential of such agents can be reduced (Nolte, T .: STK- Journal of Applied Pain Therapy, 2001, Volume 2).

Dadurch, dass Retard-Formen gleichmäßig hohe Wirkstoffkonzentrationen im Blut ermöglichen, wird die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs erhöht. Zur Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs tragen eine Vielzahl von Faktoren bei. Dazu gehören die Wirkstoffkonzentration in der jeweiligen physiologischen Flüssigkeit (z. B. im Blut), die Resorbierbarkeit des Wirkstoffs über Membranen hinweg (z. B. bei der Resorption im Magen- und/oder Darmbereich) und die Verfügbarkeit des Wirkstoffs an der gewünschten Gewebestelle. Because prolonged release forms consistently high drug concentrations in the blood enable, the bioavailability of the active ingredient is increased. The bioavailability of an active ingredient contribute a variety of factors. These include the active ingredient concentration in the respective physiological fluid (e.g. in the blood), the absorbability of the active ingredient across membranes (e.g. during absorption in the stomach and / or intestinal area) and the Availability of the active ingredient at the desired tissue site.

Damit ein Wirkstoff z. B. im Darmbereich resorbiert werden kann, muss er sich in Lösung befinden. Die Zeitdauer, die ein bestimmter Anteil eines Wirkstoffs, der in der Einheitsdosis einer Arzneiform enthalten ist, braucht, um in der entsprechenden physiologischen Flüssigkeit gelöst zu werden, wird als Auflösungszeit oder auch als Freisetzungszeit bzw. Freisetzungsrate bezeichnet. Die Auflösungszeit eines Wirkstoffs wird bestimmt als der Anteil der Menge des Wirkstoffs, der von der Dosiseinheit über einen bestimmten Zeitraum freigesetzt wird. Diese Bestimmung wird mit etablierten Messmethoden unter standardisierten Bedingungen durchgeführt. Bei der physiologischen Flüssigkeit, in der die Auflösungszeit des Wirkstoffs bestimmt wird, kann es sich z. B. um die Flüssigkeit des gastrointestinalen Systems handeln. Aus dem Stand der Technik sind viele zufriedenstellende Testmethoden für die Bestimmung der Auflösungszeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen (und entsprechend der Freisetzungsraten der aktiven Wirkstoffe) bekannt. Diese Testmethoden sind in offiziellen Kompendien weltweit beschrieben. So that an active ingredient z. B. can be absorbed in the intestine, it must be in solution are located. The length of time that a certain proportion of an active ingredient is in the unit dose a dosage form is needed to in the appropriate physiological fluid to be solved is called the dissolution time or the release time or Release rate designated. The dissolution time of an active ingredient is determined as the Proportion of the amount of active ingredient released by the dose unit over a period of time is released. This determination is standardized using established measurement methods Conditions carried out. In the case of the physiological fluid in which the dissolution time of the Active ingredient is determined, it can, for. B. the fluid of the gastrointestinal system act. There are many satisfactory test methods for the state of the art Determination of the dissolution time of pharmaceutical compositions (and according to the release rates of the active ingredients). These test methods are in official compendiums described worldwide.

Zu den verschiedenen Faktoren, die die Auflösungszeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen und damit die Freisetzungsrate von Wirkstoffen beeinflussen, zählen u. a. die Oberfläche der pharmazeutischen Zusammensetzung, die dem Lösungsmedium zugänglich ist, der pH-Wert des Lösungsmediums, die Löslichkeit des Wirkstoffs im Lösungsmedium und die Sättigungskonzentrationen von gelösten Materialien im Lösungsmedium. Among the various factors affecting the dissolution time of pharmaceutical Compositions and thus influence the rate of release of active ingredients include. a. the Surface of the pharmaceutical composition accessible to the solution medium is, the pH of the solution medium, the solubility of the active ingredient in the solution medium and the saturation concentrations of dissolved materials in the solution medium.

Trotz der vielfältigen Faktoren, die sowohl die Auflösung eines Wirkstoffs im Lösungsmedium als auch die Resorption des Wirkstoffs beeinflussen, konnte gezeigt werden, dass eine gute Korrelation zwischen der in vitro Auflösungszeit einer Arzneiform und der in vivo Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs besteht. Diese Korrelation ist derartig gut etabliert, dass die Auflösungszeit (Freisetzungsrate des Wirkstoffs) als ein generell akzeptiertes Kriterium für die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs einer Arzneimittelformulierung gilt. In Anbetracht dieser Beziehung ist es klar, dass die Freisetzungsrate, wie sie für den Wirkstoff einer pharmazeutischen Formulierung bestimmt wird, eine der wichtigen fundamentalen Eigenschaften ist, die berücksichtigt werden muss, wenn Retard-Formulierungen bewertet werden. Despite the diverse factors that both the dissolution of an active ingredient in It could be shown that the solution medium as well as the absorption of the active substance influence a good correlation between the in vitro dissolution time of a pharmaceutical form and the in vivo There is bioavailability of an active ingredient. This correlation is so well established that the Dissolution time (drug release rate) as a generally accepted criterion for The bioavailability of an active ingredient in a pharmaceutical formulation applies. In view of In this relationship, it is clear that the release rate as for the active ingredient in a pharmaceutical formulation is determined to be one of the important fundamental Is properties that must be considered when evaluating sustained-release formulations become.

Im Stand der Technik sind verschiedene Maßnahmen bekannt, die die Formulierung von Retard-Arzneiformen erlauben. Diesen Maßnahmen ist gemeinsam, dass die Wirkstoffe mit Hilfsstoffen zu Formkörpern, z. B. Tabletten oder Dragees verarbeitet werden. Die Hilfsstoffe bilden dabei eine Freisetzungs- bzw. Auflösungsbarriere für den Wirkstoff. Je nach Art der Freisetzungsbarrieren lassen sich verschiedene Retardierungsverfahren unterscheiden. Es gibt z. B. osmotische Systeme, Systeme, bei denen die Retardierung durch eine Umhüllung bewirkt wird, oder Systeme, bei denen die Wirkstoffe in Wachse, Polymethacrylate, Gel-Bildner oder Kieselsäuren eingebettet werden. Darüber hinaus gibt es die sogenannte Matrixform, der bei der Formulierung von Retard-Arzneiformen eine wichtige Bedeutung zukommt. Bei der Matrixform handelt es sich um eine Gerüstform unter Bindung eines Wirkstoffs an möglichst indifferente Hilfsstoffe. Je nach Matrixart kann man z. B. zwischen quellenden Matrizes oder nicht-quellenden Matrizes unterscheiden. Die Matrizes unterscheiden sich weiterhin z. B. dadurch, ob der Wirkstoff durch reine Diffusion oder durch Erosion der Matrix freigesetzt wird (U. Schöffling, Arzneiformenlehre, 1998, 3. Auflage, Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart). Various measures are known in the prior art which affect the formulation of Allow prolonged-release dosage forms. These measures have in common that the active ingredients with Auxiliaries to molded articles, for. B. tablets or coated tablets are processed. The auxiliaries form a release or dissolution barrier for the active ingredient. Depending on the type of Release barriers can be differentiated into different retardation methods. There are z. B. osmotic systems, systems in which the retardation causes by an envelope is, or systems in which the active ingredients in waxes, polymethacrylates, gel formers or Silicas are embedded. There is also the so-called matrix form, which at the formulation of sustained-release dosage forms is of great importance. In the Matrix form is a scaffold form with an active ingredient bound to it if possible indifferent auxiliary substances. Depending on the type of matrix, you can e.g. B. between swelling matrices or distinguish between non-swelling matrices. The matrices continue to differ, e.g. B. whether the active ingredient is released by pure diffusion or by erosion of the matrix is (U. Schöffling, drug form theory, 1998, 3rd edition, German pharmacist publishing house, Stuttgart).

Die Hilfsstoffe, die für die Herstellung von Retard-Arzneiformen verwendet werden, führen allerdings häufig zu Problemen bezüglich der Stabilität der Arzneiform während längerer Lagerungszeiten. Für Wachse ist z. B. gezeigt worden, dass sie Veränderungen unterworfen sind, so dass aufwendige Vorsichtsmaßnahmen bereits zum Zeitpunkt der Herstellung vorgenommen werden müssen, um Änderungen während der Lagerzeit zu verhindern. Arzneiformen, bei denen zur Retardierung Filmüberzüge aus Polymerschichten, die aus wässrigen Dispersionen hergestellt werden, verwendet werden, weisen ebenfalls häufig Lagerstabilitätsprobleme auf. The excipients used for the production of sustained-release dosage forms lead however, often problems with the stability of the dosage form during longer Storage times. For waxes, for. B. has been shown to undergo changes so that elaborate precautionary measures are taken at the time of manufacture must be made to prevent changes during the storage period. Dosage forms in which film coatings made from polymer layers are used for retardation aqueous dispersions are produced, are also frequently used Storage stability problems.

Im Stand der Technik sind Retard-Arzneiformen mit einer sogenannten kontrollierten Wirkstofffreisetzung, d. h. dass nicht nur die Freisetzung der Wirkstoffe verlängert ist, sondern darüber hinaus auch eine vorausbestimmte Freisetzungsgeschwindigkeit einstellbar ist, bekannt. Je nach dem, welche Polymere (Hydroxyalkylcellulosen, Polymethacrylate oder z. B. Alkylcellulosen) bei der Herstellung von z. B. Matrix-basierten Retard-Arzneiformen mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden, kann sich das Freisetzungsverhalten der jeweiligen Wirkstoffe unterscheiden, wobei das Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe oft schwer vorhersagbar ist. In the prior art, sustained release dosage forms are known as controlled forms Drug release, d. H. that not only the release of the active substances is prolonged, but also a predetermined release rate can be set is known. Depending on which polymers (hydroxyalkyl celluloses, polymethacrylates or z. B. alkyl celluloses) in the manufacture of z. B. Matrix-based sustained release dosage forms controlled release, the release behavior of the differentiate between active substances, whereby the release behavior of the active substances often is difficult to predict.

Generell sollte gewährleistet sein, dass Arzneiformen einer gegebenen pharmazeutische Formulierung den jeweiligen Wirkstoff stets mit reproduzierbar gleichen Freisetzungsraten bzw. Freisetzungsprofilen freisetzen, auch wenn die Formulierung unterschiedliche Absolutmengen des Wirkstoffs enthält. Dies ist jedoch häufig wegen der Stabilitätsprobleme, die durch die zur verzögerten Freisetzung verwendeten Stoffe bewirkt werden, nicht gegeben. In general, it should be ensured that pharmaceutical forms of a given pharmaceutical Formulation of the respective active ingredient always with reproducibly equal release rates or release profiles, even if the formulation is different Contains absolute amounts of the active ingredient. However, this is often because of the stability problems, which are caused by the substances used for the delayed release, not given.

Es gibt eine Vielzahl von Retard-Arzneiformen für die verschiedensten therapeutischen Anwendungen, die häufig nur einen Wirkstoff enthalten. Das Medikament Oxygesic®, das für die Schmerztherapie eingesetzt wird, enthält z. B. als einzige analgetisch wirksame Komponente Oxycodon. Das ebenfalls für die Schmerztherapie eingesetzte Medikament Kapanol® enthält Morphinsulfat als analgetisch wirksame Komponente. There are a large number of prolonged-release pharmaceutical forms for a wide variety of therapeutic purposes Applications that often contain only one active ingredient. The drug Oxygesic®, the is used for pain therapy, contains e.g. B. as the only analgesic effective Component oxycodone. The drug also used for pain therapy Kapanol® contains morphine sulfate as an analgesic component.

Es ist bei der Therapie verschiedenster Symptome eine übliche Strategie, den durch einen Wirkstoff häufig hervorgerufenen Nebenwirkungen durch gleichzeitige Verabreichung eines anderen Wirkstoffs, der spezifisch diese Nebenwirkungen vermindert, entgegenzuwirken. Beim Einsatz von z. B. Opioid-Analgetika in der Schmerztherapie kommt es neben der erwähnten Gefahr der Abhängigkeits- und Suchtentwicklung auch häufig zu Nebenwirkungen wie Obstipation und Atemdepression. Es ist daher versucht worden, das Sucht- und Gewöhnungspotential und/oder die anderen Nebenwirkungen von Opiod-Analgetika durch die gleichzeitige Verabreichung eines dem Opioid-Analgetikum entgegenwirkenden Antagonisten aufzuheben oder zumindest signifikant zu reduzieren. It is a common strategy for the therapy of various symptoms, that of one Side effects frequently caused by the simultaneous administration of an active ingredient counteract other active substances that specifically reduce these side effects. When using z. B. Opioid analgesics in pain therapy occur in addition to mentioned risk of addiction and addiction also often leads to side effects like constipation and respiratory depression. It has therefore been tried to addictive and Habituation potential and / or the other side effects of opioid analgesics the simultaneous administration of an anti-opioid analgesic Repeal or at least significantly reduce antagonists.

Wegen der großen Vorteile, die solche Kombinationspräparate haben, und der allgemeinen, bereits erwähnten Vorteile von Retard-Arzneifomen besteht ein großer Bedarf an Retard- Formulierungen von solchen Kombinationspräparaten. Retard-Formulierungen von Kombinationspräparaten sollten in idealer Weise die positiven, synergistischen Effekte der unterschiedlichen Wirkstoffe mit der lang anhaltenden Freisetzung und der dementsprechend erhöhten Wirkungsdauer kombinieren. Because of the great advantages that such combination preparations have and the general Advantages of prolonged-release medicament forms already mentioned, there is a great need for prolonged-release Formulations of such combination products. Retard formulations of Combination preparations should ideally have the positive, synergistic effects of different active ingredients with the long-lasting release and accordingly Combine increased duration of action.

Ein Beispiel für ein Kombinationspräparat, aus dem mehrere Wirkstoffe verzögert freigesetzt werden, ist das Präparat Valoron® der Firma Gödeke, das als analgetisch wirksame Komponente Tilidin und als Antagonisten Naloxon enthält. An example of a combination product from which several active substances are released after a delay is the preparation Valoron® from Gödeke, which has an analgesic effect Component contains tilidine and naloxone as an antagonist.

Bei Kombinationspräparaten tritt häufig das Problem auf, dass Wirkstoffe mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und physikalischen Eigenschaften in einer Matrix miteinander kombiniert werden. Diese Kombination ergibt üblicherweise verschiedene Freisetzungsprofile der beiden Wirkstoffe. Die Freisetzung beider Wirkstoffe mit gleichen Freisetzungsprofilen kann aber aus medizinischer Sicht wünschenswert sein. Gleichzeitig sollen aber beide Wirkstoffe aus der gleichen Matrix freigesetzt werden, da auf diese Weise z. B. teilbare Tabletten herstellbar sind, die für eine individuelle Dosierung geeignet sind, und der Herstellungsprozess der entsprechenden Arzneiform erheblich vereinfacht wird. Hinzu kommt, dass beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe mit unterschiedlichen Strukturen die Wirkstoffe sich bezüglich ihrer Stabilität in der Matrix bei längerer Lagerzeit unterscheiden können. Zudem kann bei solchen Kombinationspräparaten die Mengenänderung einer Komponente das Freisetzungsprofil anderer Komponenten in nicht vorhersagbarer Weise ändern, was einen erheblichen Mehraufwand bei der Herstellung von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkstoffstärken bedeutet, da von dem Freisetzungsverhalten des einen Präparats nicht auf das Freisetzungsverhalten des anderen Präparats geschlossen werden kann. In combination preparations, the problem that active substances often occur different chemical structures and physical properties in a matrix with each other be combined. This combination usually results in different release profiles of the two active substances. The release of both active substances with the same release profiles can be desirable from a medical point of view. At the same time, both should Active substances are released from the same matrix, because z. B. divisible Tablets can be produced, which are suitable for an individual dosage, and the Manufacturing process of the corresponding dosage form is considerably simplified. in addition comes that the presence of several active ingredients with different structures Active ingredients differ in terms of their stability in the matrix with longer storage times can. In addition, in the case of such combination preparations, the change in quantity can be one Component the release profile of other components in an unpredictable manner change, which involves a significant additional effort in the manufacture of medicines different active ingredient strengths means that the release behavior of one Preparation can not be concluded on the release behavior of the other preparation.

Arzneimittel müssen generell so formuliert sein, dass die Wirkstoffe und die anderen Komponenten der Formulierung unter Standard-Lagerbedingungen möglichst lange stabil sind und auch nach längerer Lagerzeit die vorgesehenen Freisetzungsprofile der Wirkstoffe sich nicht ändern. Medicines must generally be formulated so that the active ingredients and the others Components of the formulation are stable as long as possible under standard storage conditions are the intended release profiles of the active substances, even after a long storage period don't change.

Weiterhin sollte gewährleistet sein, dass das Freisetzungsprofil eines Wirkstoffs bei einer gegebenen Retard-Formulierung sich nicht in Abhängigkeit von der Menge des Wirkstoffs ändert. Dies gilt für den Fall, dass ein einzelner Wirkstoff oder auch mehrere Wirkstoffe in der Arzneiform vorliegen. Furthermore, it should be ensured that the release profile of an active ingredient in a Given sustained-release formulation does not vary depending on the amount of active ingredient changes. This applies in the event that a single active ingredient or multiple active ingredients in the drug form.

Weiterhin sollte (auch bei Wirkstoff-Kombinationen) das Freisetzungsprofil des einzelnen Wirkstoffs bedarfsgerecht gewählt werden können. Die dafür zu treffenden Maßnahmen sollten es nicht erschweren oder gar verhindern, dass auch das Freisetzungsprofil weiterer Wirkstoffe bedarfsgerecht gewählt werden kann. Es sollte also keine wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsraten vorliegen. Furthermore, the release profile of the individual should (also with combinations of active ingredients) Active ingredient can be selected according to need. The measures to be taken should not make it difficult or even prevent the release profile from further Active ingredients can be selected as required. So there should be no mutual Depending on the release rates are available.

Für viele verschiedene therapeutische Anwendungsgebiete besteht ein großer Bedarf an Kombinationspräparaten. Insbesondere für die Schmerztherapie werden Kombinationspräparate benötigt, die aus Opiod-Analgetika und entsprechenden Antagonisten bestehen, wobei die entsprechenden Arzneiformen beide Wirkstoffe in einer verzögerten Art und Weise freisetzen und über die oben genannten Eigenschaften verfügen sollten. Matrixformulierungen, die eine verzögerte Freisetzung von Wirkstoffen im allgemeinen und Opiod-Analgetika und deren Antagonisten im speziellen gewährleisten und die oben genannten Eigenschaften aufweisen, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. There is a great need for many different therapeutic areas of application Combination products. Especially for pain therapy Combination preparations needed, consisting of opioid analgesics and corresponding antagonists exist, the corresponding dosage forms both active ingredients in a delayed manner and release and should have the above properties. Matrix formulations that have a delayed release of active substances in general and Ensure opioid analgesics and their antagonists in particular and the above have properties mentioned are not known from the prior art.

Die deutsche Patentanmeldung DE 43 25 465 A1 hat die Behandlung von Nebenwirkungen während der Schmerztherapie durch ein Präparat zum Gegenstand, das aus einem Opioid- Agonisten und einem Antagonisten besteht. Kennzeichnendes Merkmal dieser bekannten Lehre ist, dass der Antagonist nicht verzögert freigesetzt werden darf, während der Opioid- Agonist verzögert freigesetzt werden soll. The German patent application DE 43 25 465 A1 has the treatment of side effects during pain therapy by means of a preparation made from an opioid Agonist and an antagonist. Characteristic feature of this known The lesson is that the antagonist must not be released with a delay while the opioid Agonist delayed release.

Die internationale Patentanmeldung WO 99/32120 hat ebenfalls ein Präparat zum Gegenstand, das aus einem Opioid-Analgetikum und einem Antagonisten besteht. Gemäß dieser Offenbarung sollen beide Wirkstoffe verzögert freigesetzt werden. Die Lagerstabilität und die wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsprofile von Wirkstoffen ist nicht Gegenstand dieser Anmeldung. The international patent application WO 99/32120 also has a preparation for Item consisting of an opioid analgesic and an antagonist. According to this According to the disclosure, both active ingredients are to be released with a delay. The storage stability and the interdependency of the release profiles of active substances is not the subject this registration.

Das schon erwähnte Schmerzmittel Valoron® ist eine Tilidin/Naloxon-Kombination. Gemäß Firmenangaben handelt es sich dabei um eine Formulierung, aus der beide Wirkstoffkomponenten verzögert freigesetzt werden. Die hierfür verwendete Matrix hat einen relevanten Anteil an Wasser-quellbarem Material (Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)) und ist daher als quellbare (und evtl. erodierende) Diffusionsmatrix anzusehen. Nachteilig bei dieser bekannten Formulierung ist, dass Tilidin und Naloxon bei gleichen Verhältnissen, aber unterschiedlichen Absolutmengen unterschiedliche Freisetzungsprofile zeigen, wenn die Freisetzung bei bestimmten pH-Werten gemessen wird. Die Freisetzungsraten von Agonist und Antagonist sind nicht voneinander unabhängig, was anscheinend durch die verwendete Retard-Formulierung bewirkt wird. Damit ist es für einen behandelnden Arzt z. B. notwendig, bei gewünschter Dosiserhöhung trotz gleichem Tilidin/Naloxon-Verhältnis aufwendige Titrationsexperimente für den einzelnen Patienten durchzuführen, da nicht davon ausgegangen werden kann, dass das Freisetzungsverhalten der beiden Wirkstoffe konstant bleibt. Das Spektrum der für den behandelnden Arzt bereitstehenden therapeutischen Mengen des Analgetikums ist eingeschränkt. The previously mentioned pain reliever Valoron® is a tilidine / naloxone combination. According to Company information is a phrase from which both Active ingredient components are released with a delay. The matrix used for this has one relevant proportion of water-swellable material (hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)) and is therefore to be regarded as a swellable (and possibly eroding) diffusion matrix. A disadvantage of this well known formulation is that tilidine and naloxone are in the same proportions, however different absolute quantities show different release profiles if the Release is measured at certain pH values. The release rates of agonist and antagonist are not independent of each other, apparently by the one used Retard formulation is effected. So that it is for a treating doctor z. B. necessary with the desired dose increase despite the same tilidine / naloxone ratio Carry out titration experiments for the individual patient because not of it it can be assumed that the release behavior of the two active ingredients remains constant. The spectrum of the therapeutic amounts of the available for the attending physician Analgesic is limited.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die gewährleisten, dass die Wirkstoffe der Präparate aus dem Präparat verzögert freigesetzt werden, über einen langen Lagerzeitraum stabil sind und die Freisetzung eines Wirkstoffs auch bei Einsatz unterschiedlicher Mengen des Wirkstoffs sich nicht ändert. Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der Erfindung, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die die genannten Eigenschaften aufweisen und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe gewährleisten, dass keine wechselseitige Abhängigkeit der Freisetzungsprofile der Wirkstoffe untereinander vorliegt. The object of the present invention is to formulate pharmaceutical To provide preparations that ensure that the active ingredients of the preparations from the Preparations are released with a delay, are stable over a long storage period and the Release of an active substance even when using different amounts of the active substance does not change. In addition, it is an object of the invention to formulate To provide pharmaceutical preparations that have the properties mentioned and, in the presence of several active substances, ensure that none interdependency of the release profiles of the active substances with one another is present.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthalten und aus denen die Wirkstoffe verzögert, in reproduzierbar gleichbleibender Weise und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig voneinander freigesetzt werden, wobei die Formulierungen auch bei längerer Lagerzeit stabil bleiben. Another object of the present invention is to provide processes for the production of to provide pharmaceutical formulations containing at least one pharmaceutical Contain active ingredient and from which the active ingredients are delayed in reproducible consistent manner and, in the presence of several active substances, independently are released from one another, the formulations being stable even in the case of long storage times stay.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht insbesondere darin, Formulierungen für pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die den Opioid-Antagonisten Naloxon enthalten, wobei der Wirkstoff über einen langen Lagerzeitraum stabil ist und aus dem Präparat verzögert und reproduzierbar gleichbleibend freigesetzt wird. Formulierungen, die dies leisten, sind aus dem Stand der Technik nicht bekannt. An object of the present invention is, in particular, formulations for to provide pharmaceutical preparations containing the opioid antagonist naloxone contain, the active ingredient is stable over a long storage period and from which Product is delayed and reproducibly released consistently. Wording that accomplish this are not known from the prior art.

Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Formulierungen für pharmazeutische Präparate für die Schmerztherapie zur Verfügung zu stellen, die mindestens ein Opioid-Analgetikum und mindestens einen dem oder den Opiod-Analgetika entgegenwirkenden Antagonisten enthalten, wobei die Formulierung über einen langen Lagerzeitraum stabil ist und die Wirkstoffe aus dem Präparat verzögert, reproduzierbar gleichbleibend und unabhängig voneinander freigesetzt werden. An additional object of the present invention is to provide formulations for to provide pharmaceutical preparations for pain therapy that are at least an opioid analgesic and at least one of the opioid analgesics counteracting antagonists contain, the formulation over a long Storage period is stable and the active ingredients from the preparation are delayed, reproducible released consistently and independently of each other.

Zur Lösung dieser und weiterer Aufgaben, die sich aus der Beschreibung der Erfindung ergeben, dienen die Merkmale der unabhängigen Patentansprüche. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen definiert. To solve these and other problems arising from the description of the invention result, serve the features of the independent claims. Advantageous configurations the invention are defined in the subclaims.

Dabei werden die Aufgaben erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt wird, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in einer im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix enthält und die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol ausgeprägt wird. Es ist nämlich überraschend gefunden worden, dass nur Formulierungen mit einer (im wesentlichen) nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Ethylcellulosebasis und mindestens einem Fettalkohol eine verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung von Wirkstoffen gewährleisten. Die über lange Lagerzeiträume stabile erfindungsgemäße Matrixformulierung gewährleistet dauerhaft, dass die Wirkstoffe stets in vorbestimmbaren prozentualen Anteilen freigesetzt werden, ohne dass sich diese Freisetzungsraten gegenseitig beeinflussen. Bei Kombinationspräparaten, die z. B. Opioid-Analgetika und entsprechende Antagonisten enthalten, wird dadurch zum einen der Missbrauch des Medikaments verhindert, der voraussetzt, dass selektiv der Agonist aus der Formulierung extrahiert werden kann. Bei der erfindungsgemäßen Formulierung ist es unabhängig von den gewählten absoluten und relativen Gehalten an Wirkstoffen nicht möglich, den einen Wirkstoff ohne den entsprechenden anderen Wirkstoffanteil aus dem Präparat auszulaugen. Zum anderen verringern solche Präparate die Nebenwirkungen, wie sie bei der Applikation von Opioiden normalerweise auftreten. Da die Wirkstoffe aus der gleichen Matrix freigesetzt werden, ist ein vereinfachter und effizienter Herstellungsprozess möglich. Dies gilt natürlich auch für Kombinationspräparate, die andere Wirkstoffe als Opioid-Analgetika oder deren Antagonisten enthalten. The tasks are solved according to the invention in that a pharmaceutical Formulation is provided which contains at least one pharmaceutical active ingredient contains a substantially non-swelling diffusion matrix and the matrix in their essential release properties by ethyl cellulose and at least one Fatty alcohol is pronounced. It has been surprisingly found that only Formulations with an (essentially) non-swelling diffusion matrix Ethyl cellulose base and at least one fatty alcohol a delayed, constant and, in the presence of multiple active substances, independent release of active substances guarantee. The matrix formulation according to the invention which is stable over long storage periods permanently ensures that the active ingredients are always in predeterminable percentages are released without these release rates influencing each other. at Combination preparations, e.g. B. opioid analgesics and corresponding antagonists contains, on the one hand, prevents misuse of the drug, the assumes that the agonist can be selectively extracted from the formulation. In the The formulation according to the invention is independent of the absolute and selected relative levels of active ingredients not possible, the one active ingredient without the corresponding leach other active ingredient from the preparation. On the other hand, reduce such Preparations have the side effects that usually occur when opioids are applied occur. Since the active ingredients are released from the same matrix, this is a simplified one and efficient manufacturing process possible. Of course, this also applies to Combination preparations containing active substances other than opioid analgesics or their antagonists.

Darüber hinaus ist durch die erfindungsgemäße Formulierung eines Arzneimittels gewährleistet, dass insbesondere die Wirkstoffe bei gleichen Mengenverhältnissen unabhängig von der vorhandenen Absolutmenge das gleiche Freisetzungsverhalten zeigen. Ein solches Freisetzungsverhalten eröffnet dem Arzt, bei bekannten optimalen Wirkstoffverhältnissen (z. B. bei Opioid-Agonist/Antagonist-Verhältnissen) ein breites Spektrum an verwendbaren Absolutmengen der Wirkstoffe. Damit ist die Möglichkeit der bequemen, Patienten- individuellen Dosisanpassung sowohl zur schrittweisen Dosiserhöhung, als auch, falls erforderlich, zur schrittweisen Dosisreduktion gegeben. Diese Patienten-individuelle Dosierung ist genau wie die erhöhte Compliance unter medizinischen Aspekten äußerst sinnvoll. In addition, the formulation of a drug according to the invention ensures that, in particular, the active ingredients in the same proportions are independent of show the same release behavior of the absolute amount present. Such one Release behavior opens up to the doctor with known optimal drug ratios (e.g. with opioid agonist / antagonist ratios) a wide range of usable Absolute amounts of the active ingredients. This makes the possibility of comfortable, patient individual dose adjustment both for gradually increasing the dose, as well as if given for gradual dose reduction. This patient-individual Dosage, like increased compliance, is extreme from a medical point of view meaningful.

Erfindungsgemäße Formulierungen erlauben auch die Herstellung von Arzneiformen, die Wirkstoffe unterschiedlicher Struktur mit gleichen Freisetzungsprofilen freisetzen. Formulations according to the invention also allow the production of pharmaceutical forms which Release active substances of different structures with the same release profiles.

Da die vorbestimmbare Freisetzung der Wirkstoffe aus der erfindungsgemäßen Formulierung unabhängig von der Menge und der Anzahl der Wirkstoffe sich nicht ändert und aus der gleichen Matrix erfolgt, können für einmal etablierte Wirkstoffkombinationen ohne großen technischen Aufwand Präparate mit unterschiedlichen Wirkstoffmengen hergestellt werden und entsprechend Präparate für unterschiedliche therapeutisch relevante Bereiche angeboten werden. Since the predeterminable release of the active ingredients from the formulation according to the invention regardless of the amount and number of active substances does not change and from which same matrix, can once established drug combinations without large Technical effort Preparations are made with different amounts of active ingredient and correspondingly offered preparations for different therapeutically relevant areas become.

Wesentliche Merkmale der vorliegenden Erfindung sind die verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung von Wirkstoffkomponenten aus einer nicht, jedenfalls nicht in für die Freisetzung relevantem Umfang, quellenden Diffusionsmatrix, wobei die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol bestimmt wird und die Wirkstoffe über lange Lagerzeiträume stabil bleiben. Essential features of the present invention are the delayed, constant and, in the presence of multiple active substances, independent release of Active ingredient components from a source that does not swell, at least not to an extent relevant to the release Diffusion matrix, wherein the matrix in its essential release properties Ethyl cellulose and at least one fatty alcohol is determined and the active ingredients for a long time Storage periods remain stable.

Unter "verzögerter" bzw. "kontrolliert verzögerter Freisetzung" bzw. "Retardierung" ist erfindungsgemäß die Freigabe von Wirkstoffkomponenten eines Arzneimittels über einen längeren Zeitraum zu verstehen, als sie aus Arzneiformen auftreten würde, die zur unmittelbaren Freisetzung der Wirkstoffe formuliert sind. Bevorzugt ist dabei die Freisetzung über einen Zeitraum von zwei bis zwanzig Stunden, besonders bevorzugt über zwei bis sechzehn Stunden oder zwei bis zwölf Stunden, wobei die Spezifikationen die Vorgaben des Gesetzgebers erfüllen müssen. Under "delayed" or "controlled delayed release" or "retardation" is according to the invention the release of active ingredient components of a drug via a understand longer period than it would occur from dosage forms that are used for immediate release of the active ingredients are formulated. The release is preferred over a period of two to twenty hours, particularly preferably over two to sixteen hours or two to twelve hours, the specifications being the specifications of the Must comply with the legislature.

Der Begriff "verzögerte Freisetzung" bezieht sich nicht auf die gesteuerte Freisetzung an einem definierten Ort, also dass die Wirkstoffe entweder gezielt nur im Magen oder nur im Darmbereich freigesetzt werden. Entsprechend erfolgt die Freisetzung von Wirkstoffen aus erfindungsgemäßen Formulierungen pH-unabhängig. (Natürlich könnte eine solche örtliche Freisetzung im Einzelfall zusätzlich bewirkt werden, z. B. durch enterische Beschichtung des Arzneimittels. Das erscheint nach jetziger Kenntnis im Regelfall jedoch nicht als vorteilhaft.) The term "sustained release" does not refer to controlled release a defined place, that is, the active ingredients either only in the stomach or only in the Intestinal area are released. The release of active substances takes place accordingly Formulations according to the invention pH-independent. (Of course, such a local Release may also be caused in individual cases, e.g. B. by enteric coating of Drug. According to current knowledge, this does not usually appear to be advantageous.)

Unter "unabhängiger Freisetzung" wird erfindungsgemäß verstanden, dass beim Vorhandensein von mindestens zwei Wirkstoffkomponenten die Änderung des Absolutgehalts einer Komponente keinen Einfluss auf die Freisetzungsprofile der anderen Komponenten hat und diese im wesentlichen nicht verändert werden. Ein solches unabhängiges Freisetzungsverhalten ist bei erfindungsgemäßen Formulierungen unabhängig vom pH-Wert, bei dem die Freisetzung gemessen wird, oder von der Art des Herstellungsprozesses der Formulierung gegeben. Insbesondere besteht die pH-Unabhängigkeit im sauren Bereich, also bei pH-Werten < 7. Das Freisetzungsprofil (bzw. -verhalten) ist dabei verstanden als der zeitliche Verlauf der Wirkstofffreisetzung aus der Formulierung, in Prozenten des Absolutgehalts an diesem Wirkstoff, wie mit üblichen Tests bestimmt. According to the invention, "independent release" means that the Presence of at least two active ingredient components change the absolute content of one Component has no influence on the release profiles of the other components and these are essentially not changed. Such an independent Release behavior in formulations according to the invention is independent of the pH at which the Release is measured, or on the nature of the manufacturing process of the formulation given. In particular, there is pH independence in the acidic range, i.e. at pH values <7. The release profile (or behavior) is understood as the time course of the Active ingredient release from the formulation, as a percentage of the absolute content of this Active ingredient as determined by usual tests.

Konkret bedeutet dies, dass z. B. das Freisetzungsprofil von Oxycodon, wie es bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination mit 12 Milligramm Oxycodon und 4 Milligramm Naloxon beobachtet wird, sich nicht ändert, wenn bei gleicher Formulierung ein entsprechendes Präparat 12 Milligramm Oxycodon, aber 6 Milligramm Naloxon enthält. Specifically, this means that e.g. B. the release profile of oxycodone, as in a Oxycodone / naloxone combination with 12 milligrams of oxycodone and 4 milligrams of naloxone observed, does not change if a corresponding one with the same wording Preparation contains 12 milligrams of oxycodone, but contains 6 milligrams of naloxone.

Unter "gleichbleibendem Freisetzungsverhalten" bzw. "Freisetzungsprofil" wird dabei erfindungsgemäß verstanden, dass die von jedem Wirkstoff pro Zeiteinheit freigesetzte prozentuale Menge des Absolutgehalts sich nicht wesentlich ändert und ausreichend konstant bleibt, wenn die Absolutgehalte geändert werden. Unter ausreichend konstanten prozentualen Mengen ist dabei zu verstehen, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte prozentuale Stoffmenge um nicht mehr als 20%, bevorzugt um nicht mehr als 15% und besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% um den Mittelwert schwankt. Der Mittelwert wird aus der Messung von 6 Freisetzungsprofilen bestimmt. Die pro Zeiteinheit freigesetzte Stoffmenge muss selbstverständlich die Spezifikationen erfüllen, wie sie vom Gesetzgeber vorgeschrieben werden. Under "constant release behavior" or "release profile" understood according to the invention that the released from each active ingredient per unit of time percentage of the absolute content does not change significantly and is sufficiently constant remains when the absolute levels are changed. Under sufficiently constant percentages Quantities should be understood to mean the percentage of substance released per unit of time not more than 20%, preferably not more than 15% and particularly preferably not fluctuates more than 10% around the mean. The mean is taken from the measurement of 6 Release profiles determined. The amount of substance released per unit of time must of course meet the specifications as prescribed by law become.

Konkret bedeutet dies, dass z. B. bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 20% Naloxon freigesetzt werden und auch bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 20% Naloxon freigesetzt werden, wobei die Abweichung in beiden Fällen nicht größer ist als 20% bezogen auf den Mittelwert (in diesem Fall 25% für Oxycodon bzw. 20% für Naloxon) ist. Specifically, this means that e.g. B. with an oxycodone / naloxone combination of 12 mg Oxycodone and 4 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 20% Naloxon are released and also with an oxycodone / naloxone combination of 24 mg Oxycodone and 8 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 20% Naloxone are released, the difference in both cases is not greater than 20% based on the mean (in this case 25% for oxycodone or 20% for naloxone).

Unter "lagerstabil" ist erfindungsgemäß zu verstehen, dass die Wirkstoffgehalte einer Arzneimittelformulierung bei Lagerung unter Standardbedingungen (mindestens 2 Jahre bei Raumtemperatur und üblicher Feuchte) nicht stärker als die in den Spezifikationen bzw. Arzneibuchvorgaben angegebenen Werte von den Anfangsgehalten abweichen. Unter "lagerstabil" ist erfindungsgemäß ebenfalls zu verstehen, dass ein erfindungsgemäß hergestelltes Präparat unter Standardbedingungen (60% relative Feuchte, 25°C) zulassungskonform lagerfähig ist. According to the invention, “stable in storage” means that the active substance contents are one Drug formulation when stored under standard conditions (at least 2 years for Room temperature and normal humidity) not stronger than that in the specifications or The values given in the pharmacopoeia differ from the initial levels. Under According to the invention, “storage-stable” is also to be understood to mean that an according to the invention prepared preparation under standard conditions (60% relative humidity, 25 ° C) is storable in accordance with the approval.

Unter "lagerstabil" ist erfindungsgemäß auch zu verstehen, dass Wirkstoffkomponenten nach einer Lagerungszeit unter Standardbedingungen ein Freisetzungsprofil zeigen, wie sie es bei einer unmittelbaren Verwendung ohne Lagerung gezeigt haben. Die zulässigen Schwankungen hinsichtlich des Freisetzungsverhaltens sind erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, dass die pro Zeiteinheit freigesetzte Stoffmenge nicht um mehr als 20%, bevorzugt um nicht mehr als 15% und besonders bevorzugt um nicht mehr als 10% bezüglich eines Mittelwertes schwanken darf. Der Mittelwert wird aus der Messung von 6 Freisetzungsprofilen bestimmt. According to the invention, “storage-stable” is also to be understood to mean that active ingredient components after a storage time under standard conditions show a release profile as they do with have shown immediate use without storage. The allowable Fluctuations in the release behavior are thereby according to the invention characterized in that the amount of substance released per unit of time does not exceed 20%, preferably by no more than 15% and particularly preferably by no more than 10% with respect to of an average may fluctuate. The mean is taken from the measurement of 6 Release profiles determined.

Der Begriff "lagerstabil" bezieht sich dabei sowohl auf die Wirkstoffe als auch die anderen Komponenten einer erfindungsgemäßen Formulierung und somit auf die Formulierung als ganzes. The term "storage-stable" refers to both the active ingredients and the others Components of a formulation according to the invention and thus on the formulation as a whole.

Vorzugsweise wird die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Retard-Formulierung unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 oder pH 6,5 mittels HPLC gemessen. The release of active substances from a slow-release formulation is preferably under Use of the USP basket method measured at pH 1.2 or pH 6.5 using HPLC.

Zur Bestimmung der Lagerstabilität werden die entsprechenden Freisetzungsraten unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC gemessen. To determine the storage stability, the corresponding release rates are given under Use of the USP basket method measured at pH 1.2 using HPLC.

Unter "Formulierung" wird erfindungsgemäß die Zubereitung einer pharmazeutisch aktiven Substanz mit Hilfsstoffen (Formulierhilfsmittel) verstanden, mit dem Ziel, eine auf die jeweilige Anwendung optimal abgestimmte Ausbringung, Verteilung und Entfaltung des Wirkstoffs zu ermöglichen. According to the invention, “formulation” includes the preparation of a pharmaceutically active one Substance with auxiliary substances (formulation aids) understood, with the aim of one on the each application optimally coordinated application, distribution and development of the Enable active ingredient.

Eine "nicht quellende" bzw. "im wesentlichen nicht-quellende" Diffusionsmatrix ist erfindungsgemäß eine Matrixformulierung, bei der die Wirkstofffreisetzung nicht oder jedenfalls nicht in relevantem Umfang durch Quellen der Matrix (insbes. in dem physiologischen Fluid am Bestimmungsort im Körper des Patienten) beeinflusst wird. A "non-swelling" or "essentially non-swelling" diffusion matrix is according to the invention a matrix formulation in which the active ingredient release is not or at least not to a relevant extent by swelling of the matrix (especially in the physiological fluid at the destination in the patient's body).

Überraschenderweise ist jetzt gefunden worden, dass Arzneimittelformulierungen mit einer im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix in der Lage sind, einen oder mehrere Wirkstoffe verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig voneinander freizusetzen, wenn die Diffusionsmatrix als gerüstbildende Substanz Ethylcellulose enthält und in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose und mindestens einen Fettalkohol gebildet wird. Solche Formulierungen zeichnen sich zusätzlich durch eine gute Lagerstabilität aus. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand sind vor allem Formulierungen mit einer solchen Diffusionsmatrix in der Lage, Wirkstoffe in der genannten erfindungsgemäßen Art und Weise freizusetzen. Formulierungen mit einer (relevant) quellenden Diffusionsmatrix oder einer erodierenden Matrix sind dazu nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht in der Lage. Surprisingly, it has now been found that pharmaceutical formulations with a essentially non-swelling diffusion matrix are capable of one or more Active substances delayed, constant and, in the presence of several active substances, to be released independently of one another if the diffusion matrix acts as a framework-forming substance Contains ethyl cellulose and its essential release properties Ethyl cellulose and at least one fatty alcohol is formed. Such phrases are also characterized by good storage stability. According to current In particular, formulations with such a diffusion matrix are able to Release active substances in the manner according to the invention mentioned. formulations with a (relevant) swelling diffusion matrix or an eroding matrix according to current knowledge not able.

Daher können wasserquellbare Substanzen und insbesondere wasserlösliche Polymere in der Regel nicht als gerüstbildende Substanzen zur Herstellung von Matrizes für erfindungsgemäße Formulierungen verwendet werden. Insbesondere kommen übliche matrixbildende Polymere, wie z. B. Polyvinylpyrridon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Poly(vinylalkohole), Alginate, hydrierte Hydroxyalkylcellulose und Hydroxypropylmethylcelluloseether nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen in Frage. Therefore, water-swellable substances and in particular water-soluble polymers in the Usually not as scaffolding substances for the production of matrices for Formulations according to the invention can be used. In particular, customary matrix-formers come Polymers such as B. polyvinylpyrridone, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, poly (vinyl alcohols), alginates, hydrogenated hydroxyalkyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose ether current state of knowledge not for the production of formulations according to the invention in Question.

Gerüstbildende Substanzen, die in der Lage sind, nicht quellende Diffusionsmatrizes zu bilden, können zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, wenn sie das erfindungsgemäße Freisetzungsverhalten der Wirkstoffe, d. h. die verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung und die Lagerstabilität der Formulierung gewährleisten. Wasserunlösliche Polymere, die üblicherweise zur Herstellung von Retard-Arzneiformen mit einer Matrix verwendet werden, können ebenfalls nicht ohne weiteres für die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung eingesetzt werden. Übliche gerüstbildende Substanzen, wie Acrylsäure und Methacrylsäure-Copolymere, Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylat- Copolymere, Cyanoethylmethacrylate, Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Polymethacrylate, Poly(methylmethacrylat)-Copolymere, Polyacrylamine oder Alginsäure kommen für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht in Frage. Framework-forming substances that are capable of non-swelling diffusion matrices can be used to prepare formulations according to the invention, if they have the release behavior of the active substances according to the invention, d. H. the delayed constant and, in the presence of several active substances, independent release and ensure the storage stability of the formulation. Water-insoluble polymers that are usually used for the production of sustained-release dosage forms with a matrix, can also not readily for the preparation of the invention Formulation used. Common scaffolding substances such as acrylic acid and Methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylate Copolymers, cyanoethyl methacrylates, aminoalkyl methacrylate copolymers, Poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), polymethacrylates, poly (methyl methacrylate) copolymers, Polyacrylamines or alginic acid come for the production of the invention Based on current knowledge, wording is out of the question.

Matrizes auf Polymethacrylatbasis (wie z. B. Eudragit®RS30D und Eudragit®RL30D) oder solche, die relevante Mengen von wasserquellbarem Material, insbesondere von Hydroxyalkylcellulosen wie HPMC, enthalten, wird man erfindungsgemäß nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht verwenden. Polymethacrylate-based matrices (such as Eudragit®RS30D and Eudragit®RL30D) or those that contain relevant amounts of water-swellable material, especially Containing hydroxyalkyl celluloses such as HPMC, according to the present invention Do not use knowledge.

Ebenfalls wird man nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht Alkylcellulosen im allgemeinen für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwenden. Propylcellulose ist z. B. zu lipohil, um Matrizes mit erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften zu erhalten. Auch Methylcellulose eignet sich weniger für erfindungsgemäße Formulierungen. According to the current state of knowledge, alkylcelluloses are also not used in the use generally for the preparation of formulations according to the invention. Propyl cellulose is e.g. B. too lipohil to matrices with the invention To obtain release properties. Methyl cellulose is also less suitable for the invention Formulations.

Erfindungsgemäß ist die Matrix, die die verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe gewährleistet, so zu wählen, dass die Freisetzung der Wirkstoffe verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig erfolgt und die Formulierung lagerstabil ist. Bevorzugt umfassen solche erfindungsgemäßen Matrizes Polymere auf Ethylcellulosebasis. Besonders bevorzugt ist Ethylcellulose. Insbesondere bevorzugt sind Matrizes unter Verwendung solcher Polymere, wie sie im Handel z. B. unter der Marke Surelease® E-7- 7050 erhältlich sind. According to the invention, the matrix that ensures the delayed release of the active ingredients is to be chosen so that the release of the active substances is delayed, constant and, at Presence of several active ingredients, carried out independently and the formulation is stable on storage. Such matrices according to the invention preferably comprise polymers based on ethyl cellulose. Ethyl cellulose is particularly preferred. Matrices below are particularly preferred Use of such polymers as they are commercially available, for. B. under the brand Surelease® E-7- 7050 are available.

Andere Retardierungsprinzipien, wie z. B. retardierende Filmüberzüge, sind nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht geeignet, um Formulierungen herzustellen, die ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten von Wirkstoffen zeigen und die gewährleisten, dass die Formulierung lagerstabil ist. Other retardation principles, such as B. retarding film covers are after current knowledge not suitable to produce formulations that a Show release behavior of active ingredients according to the invention and ensure that the Formulation is stable in storage.

Bei erfindungsgemäßen Formulierungen mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Ethylcellulosebasis wird der Gehalt an Ethylcellulose (bzw. Surelease® E-7-7050) in der Matrix zwischen 1-15%, bevorzugt zwischen 3-12%, insbesondere bevorzugt zwischen 5-9% und am meisten bevorzugt zwischen 6-8% betragen. Bei den Prozentangaben handelt es sich um Gewichtsprozent In formulations according to the invention with a non-swelling diffusion matrix Ethyl cellulose is the content of ethyl cellulose (or Surelease® E-7-7050) in the Matrix between 1-15%, preferably between 3-12%, particularly preferably between 5-9% and most preferably between 6-8%. The percentages are weight percent

Erfindungsgemäße Formulierungen enthalten neben Ethylcellulose als zweite retardierende Komponente mindestens einen Fettalkohol. Dabei kann es sich z. B. um Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetylstearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol handeln. Bevorzugt handelt es sich um Stearyl- und/oder Cetylalkohol. Der Gehalt an Fettalkohol in der Matrix beträgt zwischen 5-30%, bevorzugt zwischen 10-25% und besonders bevorzugt zwischen 15-20%. Insbesondere bevorzugt ist ein Gehalt an Fettalkohol von im wesentlichen 20% bei der Herstellung der Matrix durch Sprühgranulation und im wesentlichen 18% bei der Herstellung der Matrix durch Extrusion. Bei den Prozentangaben handelt es sich um Gewichtsprozent. Formulations according to the invention contain, in addition to ethyl cellulose, the second retarding Component at least one fatty alcohol. It can be z. B. Lauryl, Myristyl, Act stearyl, cetylstearyl, ceryl and / or cetyl alcohol. It is preferably about Stearyl and / or cetyl alcohol. The content of fatty alcohol in the matrix is between 5-30%, preferably between 10-25% and particularly preferably between 15-20%. A content of fatty alcohol of essentially 20% is particularly preferred Production of the matrix by spray granulation and essentially 18% in production the matrix by extrusion. The percentages are percentages by weight.

Erfindungsgemäße Formulierungen können zusätzlich bei Bedarf weitere retardierende Komponenten enthalten, sofern gewährleistet ist, dass diese ein erfindungsgemäßes Freisetzen der Wirkstoffe aus der Formulierung und die Lagerstabilität der Formulierung nicht negativ beeinflussen. Bei solchen zusätzlichen retardierenden Komponenten handelt es sich bevorzugt um Polyalkylenglykole, besonders bevorzugt um Polyethylenglykole. Formulations according to the invention can additionally further retarding if necessary Components contain, as long as it is ensured that these release the Active ingredients from the formulation and the storage stability of the formulation are not negative influence. Such additional retarding components are preferred polyalkylene glycols, particularly preferably polyethylene glycols.

Erfindungsgemäße Formulierungen können neben den die Matrix bildenden Polymeren und dem Fettalkohol Füll- und Hilfsstoffe wie Granulierungsmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Farbstoffe und Fließmittel sowie Weichmacher enthalten, sofern diese die Freisetzungseigenschaften und Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Formulierung nicht beeinträchtigen. Formulations according to the invention can, in addition to the polymers and the fatty alcohol fillers and auxiliaries such as granulating agents, lubricants, lubricants, Contain dyes and flow agents as well as plasticizers, if these Release properties and storage stability of the formulation according to the invention are not affect.

Als Füllstoff können Zucker, wie Laktose, Glucose oder Saccharose, Stärken und deren Hydrolysate, mikrokristalline Cellulose, Cellactose, Zuckeralkohole, wie Sorbitol oder Mannitol, schwer lösliche Calciumsalze, wie Calciumhydrogenphosphat, Dialcium- oder Tricalciumphosphat verwendet werden. As a filler, sugars such as lactose, glucose or sucrose, starches and their Hydrolyzates, microcrystalline cellulose, cellactose, sugar alcohols, such as sorbitol or Mannitol, poorly soluble calcium salts such as calcium hydrogen phosphate, dialcium or Tricalcium phosphate can be used.

Als Granulierungsmittel kann z. B. Povidon verwendet werden. As a granulating agent, for. B. Povidon can be used.

Als Fließ- oder Gleitmittel können bevorzugt hochdisperse Kieselsäure (Aerosil®), Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- oder Calciumstearat verwendet werden. Highly disperse silica (Aerosil®), talc, Corn starch, magnesium oxide, magnesium or calcium stearate can be used.

Als Schmiermittel werden bevorzugt Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat verwendet. Ebenfalls bevorzugt können Fettsäuren, wie Stearinsäure, oder Fette, wie hydriertes Rhizinusöl verwendet werden. Als bevorzugte Schmiermittel kommen weiterhin Polyethylenglykole in Frage. Magnesium stearate and / or calcium stearate are preferably used as lubricants. Fatty acids such as stearic acid or fats such as hydrogenated can also be preferred Castor oil can be used. Polyethylene glycols are also preferred as lubricants Question.

Andere pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe, welche nach dem Stand der Technik üblich sind, wie z. B. Netzmittel, Konservierungsmittel, Verdünnungsmittel, Granulierungshilfsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Detergentien, Puffer und/oder Antihaftmittel können zudem in der kontrolliert freisetzenden Matrix enthalten sein, insofern die Formulierung ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten, d. h. die verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe zeigt und die Wirkstoffe lagerstabil in der Matrix sind. Other pharmaceutically suitable auxiliaries which are customary in the prior art are, such as B. wetting agents, preservatives, diluents, Granulation aids, colorants, flavorings, detergents, buffers and / or Non-stick agents can also be contained in the controlled release matrix, insofar the formulation has a release behavior according to the invention, d. H. the delayed constant and, in the presence of several active substances, independent release of the Active substances shows and the active substances are stable in storage in the matrix.

Bei der Verwendung der genannten Füll- und Hilfsstoffe, wie Farbstoffe und den genannten Schmier-, Gleit- und Fließmitteln und Weichmachern, ist darauf zu achten, dass erfindungsgemäß nur solche Kombinationen zusammen mit der die Matrix bildende Substanz und dem Fettalkohol eingesetzt werden können, die die erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften und die Lagerstabilität der Formulierung gewährleisten. When using the fillers and auxiliaries mentioned, such as dyes and the named Lubricants, lubricants and flow agents and plasticizers, care must be taken that according to the invention only those combinations together with the substance forming the matrix and the Fatty alcohol can be used which have the release properties according to the invention and ensure the storage stability of the formulation.

Alle diese Formulierungsbestandteile wird man vorzugsweise so wählen, dass die Freisetzungsmatrix den Charakter einer im wesentlichen in Wasser nicht-quellenden und nicht- erodierenden Diffusionsmatrix erhält. All of these formulation components will preferably be chosen so that the Release matrix has the character of an essentially non-swelling and non- receives eroding diffusion matrix.

Erfindungsgemäß ist eine geeignete Formulierung, die als Matrix bildende Komponenten Ethylcellulose oder Surelease® E-7-7050 und Stearylalkohol, als Fließmittel Magnesiumstearat, als Füllmittel Laktose und als Granulierungsmittel Povidon enthält, besonders bevorzugt. According to the invention, a suitable formulation is the components forming the matrix Ethyl cellulose or Surelease® E-7-7050 and stearyl alcohol, as a superplasticizer Contains magnesium stearate, lactose as a filler and povidone as a granulating agent, particularly preferred.

Mit erfindungsgemäßen Matrizes können auch Präparate hergestellt werden, die die Wirkstoffe verzögert, unabhängig, gleichbleibend und in gleichen Mengen pro Zeiteinheit freisetzen. Konkret bedeutet dies, dass z. B. bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 12 mg Oxycodon und 4 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 25% Naloxon freigesetzt werden und auch bei einer Oxycodon/Naloxon-Kombination von 24 mg Oxycodon und 8 mg Naloxon innerhalb der ersten 4 Stunden 25% Oxycodon und 25% Naloxon freigesetzt werden, wobei die Abweichung in beiden Fällen nicht größer ist als 20% bezogen auf den Mittelwert (in diesem Fall 25% Oxycodon bzw. Naloxon) ist. With matrices according to the invention, preparations can also be produced which Active ingredients delayed, independent, constant and in equal amounts per unit of time release. Specifically, this means that e.g. B. with an oxycodone / naloxone combination of 12 mg oxycodone and 4 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 25% Naloxon are released and also with an oxycodone / naloxone combination of 24 mg Oxycodone and 8 mg naloxone within the first 4 hours 25% oxycodone and 25% Naloxone are released, the difference in both cases is not greater than 20% based on the mean (in this case 25% oxycodone or naloxone).

Ein solches gleiches Freisetzungsverhalten beider Wirkstoffe kann unter medizinischen Aspekten wünschenswert sein. Such an identical release behavior of both active ingredients can be found under medical Aspects may be desirable.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann zur Herstellung von Präparaten in jeder üblichen Darreichungsform verwendet werden, die sich für Retard-Formulierungen grundsätzlich eignet und die gewährleistet, dass die Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Weise freigesetzt werden und lagerstabil in der Matrix sind. Insbesondere eignen sich Tabletten, auch Mehrschichtentabletten, Dragees und/oder Kapseln. Daneben lassen sich aber auch Darreichungsformen wie Granulate oder Pulver verwenden, wobei nur solche Darreichungsformen zulässig sind, die eine ausreichende Retardierung und ein erfindungsgemäßes Freisetzungsverhalten aufweisen. The formulation according to the invention can be used for the preparation of preparations in any conventional manner Dosage form can be used, which is basically for sustained-release formulations is suitable and ensures that the active ingredients are released in the manner according to the invention and are stable in storage in the matrix. Tablets are particularly suitable, too Multilayer tablets, coated tablets and / or capsules. In addition, you can also Use dosage forms such as granules or powder, only such Dosage forms are permitted that have adequate retardation and a have release behavior according to the invention.

Bei Bedarf können die erfindungsgemäß formulierten Arzneiformen Filmüberzüge aufweisen, wobei gewährleistet sein muss, dass die Filmüberzüge die erfindungsgemäßen Freisetzungseigenschaften der Wirkstoffe aus der Matrix und die Lagerstabilität der Wirkstoffe in der Matrix nicht negativ beeinflussen. Solche Filmüberzüge können z. B. gefärbt sein. Solche Filmüberzüge können außerdem bei Bedarf eine Initialdosis der Wirkstoffe enthalten. Die in der Initialdosis enthaltenen Wirkstoffe werden sofort nach der Einnahme freigesetzt und der therapeutisch wirksame Blutplasmaspiegel dadurch sehr schnell erreicht. Dabei ist zu gewährleisten, dass durch den Überzug der erfindungsgemäß formulierten Arzneiformen die weitere Freisetzung der Wirkstoffe aus der Matrix nicht negativ beeinflusst wird. If required, the pharmaceutical forms formulated according to the invention can have film coatings, it must be ensured that the film covers the inventive Release properties of the active substances from the matrix and the storage stability of the active substances in the Do not negatively affect the matrix. Such film coatings can e.g. B. be colored. Such Film coatings can also contain an initial dose of the active ingredients if necessary. In the The active ingredients contained in the initial dose are released immediately after ingestion and the Thereby, therapeutically effective blood plasma levels are reached very quickly. It is too ensure that by coating the pharmaceutical forms formulated according to the invention the further Release of the active ingredients from the matrix is not adversely affected.

Die Wirkstoffe, die in einer erfindungsgemäßen Formulierung enthalten sind und die in einer verzögerten, gleichbleibenden und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängigen Weise aus der erfindungsgemäßen Matrix freigesetzt werden und in dieser Matrix lagerstabil sind, sind nicht auf eine spezielle Klasse von Wirkstoffen beschränkt. Es kann sich dabei z. B. um antipyretische, analgetische und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe, um geschwürhemmende Wirkstoffe, um kranzgefäßerweiternde Wirkstoffe, um periphergefäßerweiternde Wirkstoffe, um Antibiotika, um synthetische antimikrobielle Wirkstoffe, um antispasmodische Wirkstoffe, um antitussive und/oder antiasthmatische Wirkstoffe, um bronchialerweiternde Wirkstoffe, um diuretische Wirkstoffe, um Muskelrelaxantien, um schwache Beruhigungsmittel (sogenannte minor tranquilizers), um starke Beruhigungsmittel (sogenannte major tranquilizers), um beta-Blocker, um antiarrhythmische Wirkstoffe, um geschmackshemmende Wirkstoffe, um Antikoagulantien, um Antiepileptika, um Antihistaminika, um Antiemetika, um blutdrucksenkende Wirkstoffe, um sympathomimetische Wirkstoffe, um Expektorantien, um orale antidiabetische Wirkstoffe, um systemische kardiovaskuläre Wirkstoffe, um Vitamine, um Wirkstoffe für Pollakisurie und/oder um Inhibitoren für Angiotensin umsetzende Enzyme handeln. The active ingredients which are contained in a formulation according to the invention and which in a delayed, constant and, in the presence of several active substances, independent Are released from the matrix according to the invention and are stable in storage in this matrix are not limited to a specific class of active ingredients. It can be z. B. antipyretic, analgesic and / or anti-inflammatory agents, um anti-ulcer agents, coronary dilators, peripheral vasodilators Active ingredients to antibiotics to synthetic antimicrobial agents to anti-spasmodic agents to anti-tussive and / or anti-asthmatic agents bronchodilators, diuretics, muscle relaxants, weak ones Tranquilizers (so-called minor tranquilizers) to strong sedatives (so-called major tranquilizers), around beta-blockers, around antiarrhythmic agents, around taste-inhibiting active ingredients, to anticoagulants, to antiepileptics, to Antihistamines, antiemetics, antihypertensive agents, sympathomimetic Active substances, to expectorants, to oral anti-diabetic substances, to systemic cardiovascular agents, to vitamins, to agents for pollakiuria and / or to Act inhibitors for angiotensin converting enzymes.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Formulierungen, die als Wirkstoffe Opioid- Analgetika (Opioid-Agonisten) und/oder Opioid-Antagonisten enthalten. Formulations according to the invention which contain opioid Contain analgesics (opioid agonists) and / or opioid antagonists.

Erfindungsgemäß sind mit Opioid-Analgetika oder Opioid-Agonisten alle Stoffe gemeint, die zur Klasse NO2A der Opioid-Analgetika nach der ATC-Klassifizierung der WHO gehören und die nach entsprechender Applikation eine analgetische Wirkung entfalten. Vorzugsweise ist dabei ein Opioid-Agonist aus der Gruppe Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Propoxyphen, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und Derivate davon, Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol, Hydrocodon gemeint. Weitere Beispiele für Analgetika sind Meperidin, Oxymorphon, Alphaprodin, Anileridin, Dextromoramid, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambuten, Pholcodein, Codein, Dihydrocodeinon, Fentanyl, 3-Trans-dimethylamino-4- phenyl-4-trans-carbethoxy-Λ'-cyclohexen, 3-Dimethylamino-0-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-propiophenonoxim, (-)β-2'-Hydroxy-2, 9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-)2'-Hydroxy-2-(3-methyl-2-butenyl)-9-methyl-5-phenyl-6, 7-benzomorphan, Pirinitramid, (-) α-5,9-Diethyl-2'hydroxy-2-methyl-6, 7-benzomorphan, Ethyl 1-(2-dimethylaminoethyl)- 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenyl-indol-2-carboxylat, 1-Benzoylmethyl-2,3- dimethyl-3-(m-hydroxy-phenyl)-piperidin, N-allyl-7α(1-R-hydroxy-1-methylbutyl)-6,14- endo-ethanotetrahydronororipavin, (-)2'-Hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, Phenoperidin, α-d1-Methadol, α-1-Methadol, β-d1-Acetylmethadol, α-1- Acetylmethadol und β-1-Acetylmethadol. Diese Angaben sind nicht abschließend. According to the invention, opioid analgesics or opioid agonists mean all substances which belong to class NO2A of opioid analgesics according to the ATC classification of the WHO and which have an analgesic effect after appropriate application. Preferably is an opioid agonist from the group morphine, oxycodone, hydromorphone, Propoxyphene, nicomorphine, dihydrocodeine, diamorphine, papaveretum, codeine, Ethylmorphine, phenylpiperidine and derivatives thereof, methadone, dextropropoxyphene, Buprenorphine, Pentazocin, Tilidin, Tramadol, Hydrocodon meant. More examples of Analgesics are meperidine, oxymorphone, alphaprodine, anileridine, dextromoramide, Metopon, Levorphanol, Phenazocin, Etoheptazin, Propiram, Profadol, Phenampromid, Thiambutene, pholcodeine, codeine, dihydrocodeinone, fentanyl, 3-trans-dimethylamino-4- phenyl-4-trans-carbethoxy-Λ'-cyclohexene, 3-dimethylamino-0- (4-methoxyphenylcarbamoyl) propiophenone oxime, (-) β-2'-hydroxy-2, 9-dimethyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, (-) 2'-Hydroxy-2- (3-methyl-2-butenyl) -9-methyl-5-phenyl-6, 7-benzomorphan, pirinitramide, (-) α-5,9-diethyl-2'hydroxy-2-methyl-6, 7-benzomorphan, ethyl 1- (2-dimethylaminoethyl) - 4,5,6,7-tetrahydro-3-methyl-4-oxo-6-phenyl-indole-2-carboxylate, 1-benzoylmethyl-2,3- dimethyl-3- (m-hydroxy-phenyl) piperidine, N-allyl-7α (1-R-hydroxy-1-methylbutyl) -6.14- endo-ethanotetrahydronororipavin, (-) 2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorphan, Noracylmethadol, phenoperidine, α-d1-methadol, α-1-methadol, β-d1-acetylmethadol, α-1- Acetylmethadol and β-1-acetylmethadol. This information is not conclusive.

Besonders bevorzugt handelt es sich bei den analgetisch wirksamen Opioid-Agonisten in erfindungsgemäßen Formulierungen um Oxycodon, Hydrocodon, Hydromorphon, Morphin, Codein, Dihydrocodein, Methadon, Oxymorphon, Fentanyl und Sufentanyl. Speziell handelt es sich bei dem Opioid-Agonisten um Oxycodon. The analgesically active opioid agonists in are particularly preferred Formulations according to the invention around oxycodone, hydrocodone, hydromorphone, morphine, Codeine, dihydrocodeine, methadone, oxymorphone, fentanyl and sufentanyl. Act specifically the opioid agonist is oxycodone.

Erfindungsgemäß sind mit Antagonisten solche Stoffe gemeint, die den Opioid-Agonisten (wie oben dargelegt) entgegenwirken. Solche Stoffe können ebenfalls der ATC-Klassifizierung der WHO entnommen werden. Erfindungsgemäß sind solche Stoffe bevorzugt, die bei entsprechender Applikation die von den Opioid-Agonisten hervorgerufenen Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sowie das Suchtpotential vermindern. Dabei kann es sich u. a. um Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazinen, Methylnaltrexon, Ketylcyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-β-Naloxol, 6-β-Naltrexol handeln. According to the invention, antagonists mean substances which are the opioid agonists counteract (as set out above). Such substances can also ATC classification can be taken from the WHO. According to the invention, those substances are preferred which with appropriate application, those caused by the opioid agonists Reduce side effects and habituation effects as well as the addiction potential. It can be u. a. for naltrexone, naloxone, nalmefene, nalorphine, nalbuphin, naloxone azines, Methylnaltrexone, ketylcyclazocin, norbinaltorphimine, naltrindole, 6-β-naloxol, 6-β-naltrexol act.

Besonders bevorzugt für erfindungsgemäße Formulierungen sind als Antagonisten Naltrexon, Nalmefen und Naloxon. Speziell bevorzugt ist Naloxon als Antagonist. Particularly preferred for formulations according to the invention are naltrexone as antagonists, Nalmefen and naloxone. Naloxone is particularly preferred as an antagonist.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Formulierungen mit einer Kombination aus Oxycodon als Agonist und Naloxon als Antagonist. Dabei liegt der Agonist im Überschuss bezogen auf die Einheitsdosismenge des im Kombinationspräparat vorhandenen Antagonisten vor. Die Angabe des Überschusses des Opiod-Agonisten erfolgt üblicherweise in der Angabe der Gewichtsverhältnisse von Agonist zum Antagonisten. Im Falle von Oxycodon und Naloxon liegen bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Agonist zu Antagonist im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, besonders bevorzugt in Gewichtsverhältnisbereichen von 20 : 1, 15 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 und 1 : 1. Formulations with a combination of are particularly preferred according to the invention Oxycodone as an agonist and naloxone as an antagonist. The agonist is in excess based on the unit dose amount of the antagonist present in the combination preparation in front. The excess of the opiod agonist is usually given in the statement the weight ratios of agonist to antagonist. In the case of oxycodone and Naloxone are preferred agonist to antagonist weight ratios Weight ratio range of at most 25: 1, particularly preferably in weight ratio ranges of 20: 1, 15: 1, 10: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1 and 1: 1.

Enthalten erfindungsgemäße Formulierungen als Wirkstoffe Oxycodon und/oder Naloxon, wird von Oxycodon zwischen 10 und 150 mg, besonders bevorzugt zwischen 10 und 80 mg und von Naloxon bevorzugt zwischen 1 und 50 mg pro Einheitsdosis einegsetzt. Contain formulations according to the invention as active ingredients oxycodone and / or naloxone, of oxycodone is between 10 and 150 mg, particularly preferably between 10 and 80 mg and of naloxone preferably between 1 and 50 mg per unit dose.

Auch wenn dies nicht stets ausdrücklich angegeben ist, umfasst der Begriff Wirkstoff stets auch pharmazeutisch verwendbare und gleich wirkende Derivate, Salze und dergleichen. Wenn beispielsweise von Oxycodon oder Naloxon gesprochen wird, umfasst dies neben der Base deren Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tartrat, Nitrat, Citrat, Bitartrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat, Succinat und dergleichen. Even if this is not always expressly stated, the term active ingredient always includes also pharmaceutically usable and equivalent derivatives, salts and the like. If, for example, one speaks of oxycodone or naloxone, this includes in addition to the Base whose hydrochloride, sulfate, bisulfate, tartrate, nitrate, citrate, bitartrate, phosphate, malate, Maleate, hydrobromide, hydroiodide, fumarate, succinate and the like.

Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate können abhängig vom Anwendungsgebiet oral, nasal und/oder rektal verabreicht werden. Depending on the area of application, the preparations according to the invention can be administered orally, administered nasally and / or rectally.

Erfindungsgemäße Formulierungen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in die Matrix z. B. durch Schmelzen, Sprüherstarren, Sprühtrocknen, Granulieren, Direkttabletttieren und/oder Extrudieren eingebettet wird. Formulations according to the invention can be prepared by the active ingredient in the Matrix z. B. by melting, sprinkling, spray drying, granulating, direct tray animals and / or extrusion is embedded.

Bevorzugt können erfindungsgemäß formulierte pharmazeutische Präparate oder Vorstufen davon durch Aufbau- und/oder Abbaugranulation hergestellt werden. Bevorzugt ist die Sprühgranulation mit anschließender Trocknung der Granulate. Ebenfalls bevorzugt ist die Aufbaugranulation in einer Trommel oder auf einem Granulierungsteller. Die Granulate können dann unter Verwendung geeigneter Hilfsstoffe z. B. zu Tabletten verpresst werden. Granulierungstechniken zur Herstellung von Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung sind dem Fachmann bekannt. Pharmaceutical preparations or precursors formulated according to the invention can preferably be used of which are produced by build-up and / or breakdown granulation. The is preferred Spray granulation with subsequent drying of the granules. The is also preferred Build-up granulation in a drum or on a granulation plate. The granules can then z. B. pressed into tablets. Granulation techniques for the production of sustained release dosage forms are known to the expert.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen oder Vorstufen davon können mit besonderem Vorteil (statt durch Granulation) durch Extrusion hergestellt werden, da hierbei Arbeitsschritte (wie z. B. das Trocknen des Granulats bei der Sprühgranulation) eingespart werden und entsprechend erfindungsgemäße Formulierungen effizient und kostengünstig hergestellt werden können. The pharmaceutical formulations according to the invention or precursors thereof can also be used particular advantage (instead of by granulation) can be produced by extrusion, since this Work steps (such as drying the granules during spray granulation) are saved are and correspondingly formulations according to the invention efficiently and inexpensively can be produced.

Da es sich bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion um einen kontinuierlichen Herstellungsprozess handelt, können im Vergleich zu anderen Herstellungsmethoden, wie z. B. der Sprühgranulation, mehrere Arbeitsschritte entfallen, was die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen effizienter macht. Since it is in the production of formulations according to the invention by extrusion one continuous manufacturing process can compare to others Manufacturing methods such. B. the spray granulation, several steps are omitted, what the Making the formulations of the invention more efficient.

Bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion kann z. B. unter Verzicht auf Surelease® E-7-7050, das als Weichmacher Dibutylsebacat und zusätzliche Komponenten enthält, direkt Ethylcellulose eingesetzt werden, was den Herstellungsprozess günstiger und effizienter gestaltet. In the production of formulations according to the invention by extrusion, for. More colorful Dispense with Surelease® E-7-7050, which acts as a plasticizer and additional dibutyl sebacate Components contains, ethyl cellulose can be used directly, which is the manufacturing process made cheaper and more efficient.

Zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen können Extrusionsverfahren unter Verwendung von Ein- oder Mehrschneckenextrudern verwendet werden. Dabei kann es sich um gegen- oder gleichläufige Schneckenextruder handeln. Die Zufuhrrate der verwendeten Komponenten ist dabei vom jeweiligen Gerät abhängig. Während der Extrusion beträgt die Temperatur der Heizzonen, in denen die Komponenten der erfindungsgemäßen Formulierung geschmolzen werden, 40 bis 120°C, 50 bis 100°C, bevorzugt 50 bis 90°C, insbesondere bevorzugt 50 bis 70°C und am meisten bevorzugt 50 bis 65°C. Dabei ist dem Fachmann klar, dass nicht in jeder der Heizzonen geheizt werden muss. Insbesondere in den ersten Heizzonen hinter dem Einfüllstutzen, wo die Komponenten gemischt werden, kann auch eine Kühlung bei vorzugsweise um die 25°C notwendig sein. Die Schneckendrehzahl bewegt sich zwischen 100 bis 500 U/min, bevorzugt zwischen 100 bis 250 U/min, besonders bevorzugt zwischen 100 bis 200 U/min und insbesondere um die 150 U/min. Die Geometrie und der Durchmesser der Düsenöffnung der verwendeten Extruder kann dabei bedarfsgerecht gewählt werden. Der Durchmesser der Düsenöffnung von Extrudern, die zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, beträgt typischerweise zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm, besonders bevorzugt zwischen 3 bis 5 mm. Die verwendeten Extrudertypen können sich dabei im Aufbau unterscheiden und z. B. Knetelemente enthalten. Das Verhältnis der Länge/Durchmesser der Schnecke wird bei Extrudern, die zum Herstellen von erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, typischerweise um die 40 : 1 liegen. Typische Schneckenprofile, die zum Herstellen von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion geeignet sind, sind in den Abb. 1A und 1B abgebildet. Extrusionstechniken zur Herstellung von Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung sind dem Fachmann bekannt. Extrusion processes using single or multi-screw extruders can be used to produce formulations according to the invention. These can be screw extruders running in opposite or co-rotating directions. The feed rate of the components used depends on the device. During the extrusion, the temperature of the heating zones in which the components of the formulation according to the invention are melted is 40 to 120 ° C., 50 to 100 ° C., preferably 50 to 90 ° C., particularly preferably 50 to 70 ° C. and most preferably 50 up to 65 ° C. It is clear to the person skilled in the art that heating does not have to be carried out in each of the heating zones. In particular in the first heating zones behind the filler neck, where the components are mixed, cooling at preferably around 25 ° C. may also be necessary. The screw speed ranges between 100 to 500 rpm, preferably between 100 to 250 rpm, particularly preferably between 100 to 200 rpm and in particular around 150 rpm. The geometry and the diameter of the nozzle opening of the extruders used can be selected as required. The diameter of the nozzle opening of extruders which are used for the production of formulations according to the invention is typically between 1 to 10 mm, preferably between 2 to 8 mm, particularly preferably between 3 to 5 mm. The extruder types used can differ in structure and z. B. contain kneading elements. The length / diameter ratio of the screw will typically be around 40: 1 for extruders used to prepare formulations according to the invention. Typical screw profiles that are suitable for producing formulations according to the invention by extrusion are shown in FIGS. 1A and 1B. Extrusion techniques for the production of sustained release dosage forms are known to those skilled in the art.

In einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen wird ein gegenläufiger Zweischneckenextruder verwendet. Es kann sich dabei z. B. um einen Extruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg handeln. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform weist der Extruder keine Knetelemente auf (siehe auch Abb. 1A). Die Zufuhrrate der verwendeten Stoffe zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung liegt zwischen 1 bis 3 kg/h, bevorzugt zwischen 1 bis 2 kg/h. Insbesondere bevorzugt ist eine Zufuhrrate von 1,5 kg/h. Die Temperatur der Heizzonen beträgt bevorzugt zwischen 40 bis 120°C, 50 bis 100°C, bevorzugt 50 bis 90°C, insbesondere bevorzugt 50 bis 70°C. Am meisten bevorzugt sind 50 bis 65°C. Der Extruder verfügt über 10 Heizzonen. In der ersten Heizzone werden die Komponenten in der Regel bei um die 25°C gekühlt. Die Temperatur in den anderen Heizzonen wird dann bevorzugt um die 50 bis 65°C betragen und kann von Heizzone zu Heizzone variieren. Die Schneckendrehzahl bewegt sich zwischen 100 bis 500 U/min, bevorzugt zwischen 100 bis 250 U/min, besonders bevorzugt zwischen 120 bis 200 U/min und insbesondere bevorzugt um die 150 U/min. Der Durchmesser der Düsenöffnung bewegt sich zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm oder zwischen 3 bis 5 mm. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Durchmesser der Düsenöffnung ungefähr 3 mm. In a preferred embodiment for the preparation of formulations according to the invention, an opposing twin-screw extruder is used. It can be z. B. an extruder of the Micro 18 GGL type from Leistritz AG, Nuremberg. In this preferred embodiment, the extruder has no kneading elements (see also FIG. 1A). The feed rate of the substances used to produce the formulation according to the invention is between 1 and 3 kg / h, preferably between 1 and 2 kg / h. A feed rate of 1.5 kg / h is particularly preferred. The temperature of the heating zones is preferably between 40 to 120 ° C, 50 to 100 ° C, preferably 50 to 90 ° C, particularly preferably 50 to 70 ° C. Most preferred is 50 to 65 ° C. The extruder has 10 heating zones. In the first heating zone, the components are usually cooled to around 25 ° C. The temperature in the other heating zones will then preferably be around 50 to 65 ° C. and can vary from heating zone to heating zone. The screw speed ranges between 100 to 500 rpm, preferably between 100 to 250 rpm, particularly preferably between 120 to 200 rpm and particularly preferably around 150 rpm. The diameter of the nozzle opening is between 1 to 10 mm, preferably between 2 to 8 mm or between 3 to 5 mm. In a particularly preferred embodiment, the diameter of the nozzle opening is approximately 3 mm.

Generell ist die Temperatur der Heizzonen so zu wählen, dass keine Temperaturen entstehen, bei denen sich die pharmazeutisch aktiven Wirkstoffe zersetzen. Die Zufuhrrate und Schneckendrehzahl sind dabei so zu wählen, dass die durch Extrusion hergestellten erfindungsgemäßen Formulierungen die Wirkstoffe in verzögerter, unabhängiger und gleichbleibender Weise freisetzen und die Wirkstoffe in der Matrix lagerstabil sind. Bei erhöhter Zufuhrrate muss dabei unter Umständen die Drehzahl der Schnecke entsprechend erhöht werden, um eine gleichbleibende Retardierung zu erreichen. In general, the temperature of the heating zones should be selected so that no temperatures arise, in which the pharmaceutically active ingredients decompose. The feed rate and Screw speeds are to be selected so that those produced by extrusion formulations according to the invention the active ingredients in delayed, independent and Release consistently and the active ingredients in the matrix are stable in storage. With increased Feed rate, the speed of the screw may have to be increased accordingly, to achieve a constant retardation.

Für all diese Parameter gilt, dass sie von den jeweiligen Prozessbedingungen (Gerätetyp, Schneckengeometrie, Anzahl der Komponenten etc.) abhängen und jeweils so angepasst werden müssen, dass die durch Extrusion hergestellten erfindungsgemäßen Formulierungen die Wirkstoffe in verzögerter, unabhängiger und gleichbleibender Weise freisetzen und die Wirkstoffe in der Matrix lagerstabil sind. Wie eine solche Anpassung der Parameter durchzuführen ist, ist dem mit Extrusionstechniken vertrauten Fachmann bekannt. It applies to all these parameters that they depend on the respective process conditions (device type, Depend on the screw geometry, number of components etc.) and adjusted accordingly must be that the formulations according to the invention produced by extrusion release the active substances in a delayed, independent and constant manner and the Active substances in the matrix are stable on storage. Such an adjustment of the parameters is to be carried out is known to the person skilled in the art with extrusion techniques.

Bevorzugt ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen durch Extrusion, wobei die Formulierungen als Wirkstoffe Opioid-Analgetika und Opioid-Antagonisten enthalten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen, die Oxycodon und Naloxon enthalten, wobei bevorzugte Gewichtsverhältnisse von Agonist zu Antagonist im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, besonders bevorzugt in Gewichtsverhältnisbereichen von 20 : 1, 15 : 1, 10 : 1, 5 : 1, 2 : 1 und 1 : 1 liegen. Preferred is the production of formulations according to the invention by extrusion, the formulations as active ingredients opioid analgesics and opioid antagonists contain. The preparation of formulations according to the invention is particularly preferred, containing oxycodone and naloxone, with preferred agonist weight ratios to antagonist in the weight ratio range of at most 25: 1, particularly preferably in Weight ratio ranges of 20: 1, 15: 1, 10: 1, 5: 1, 2: 1 and 1: 1.

Im folgenden sind Beispiele beschrieben, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen. Weiterhin sind Beispiele aufgeführt, die zeigen, dass erfindungsgemäße Formulierungen sich wesentlich in ihrer Struktur von Formulierungen mit einer verzögerten Freisetzung unterscheiden, die unter Verwendung von üblicherweise verwendeten gerüstbildenden Polymeren hergestellt wurden. Dabei zeigen nur die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen eine verzögerte, gleichbleibende und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängige Freisetzung der Wirkstoffe, wobei die Formulierung lagerstabil ist. Die Beispiele sind in keiner Weise einschränkend zu deuten. In the following examples are described, the particularly preferred embodiments of the Represent invention. Examples are also shown which show that the invention Formulations differ significantly in their structure from formulations with a delayed Differentiate release using commonly used framework-forming polymers were produced. Only those produced according to the invention show Formulations are delayed, consistent and, in the presence of several Active substances, independent release of the active substances, the formulation being stable on storage. The examples are in no way to be interpreted as restrictive.

Beispiel 1example 1 Herstellung von Tabletten mit verschiedenen Oxycodon/Naloxon-Mengen mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix durch SprühgranulationManufacture of tablets with different amounts of oxycodone / naloxone a non-swelling diffusion matrix by spray granulation

Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die erfindungsgemäße Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten eingesetzt:


The following amounts of the specified components were used for the production of oxycodone / naloxone tablets according to the invention:


Die verwendete Surelease® E-7-7050-Polymermischung hatten folgende Zusammensetzung:


The Surelease® E-7-7050 polymer mixture used had the following composition:


Für die Herstellung der Tabletten wurden jeweils Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Povidone 30 und Lactose Flow Lac 100 in einem Freifallmischer (Bohle) vermischt und anschließend mit Surelease® E-7-7050 in einem Wirbelschichtgranulator (GPCG3) sprühgranuliert. Das Material wurde dann über ein Comill 1,4 mm Sieb gegeben. Zusätzlich wurde ein Granulierschritt mit geschmolzenem Fettalkohol in einem Zwangsmischer (Collette Gral) durchgeführt. Alle derart hergestellten Tablettenkerne haben ein Gewicht von 123 mg bezogen auf die trockene Substanz. Oxycodone HCl, Naloxon HCl, Povidone 30 and Lactose Flow Lac 100 mixed in a free fall mixer (screed) and then with Spray granulated Surelease® E-7-7050 in a fluidized bed granulator (GPCG3). The Material was then passed through a Comill 1.4 mm sieve. In addition, a Granulation step with melted fatty alcohol in a compulsory mixer (Collette Grail) carried out. All tablet cores produced in this way have a weight of 123 mg based on the dry substance.

Beispiel 2Example 2 Herstellung von Tabletten mit Oxycodon und Naloxon mit einer nicht- quellenden Diffusionsmatrix durch ExtrusionManufacture of tablets containing oxycodone and naloxone with a non- swelling diffusion matrix by extrusion

Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die erfindungsgemäße Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten durch Extrusion eingesetzt:


The following amounts of the specified components were used for the production of oxycodone / naloxone tablets by extrusion according to the invention:


Die angegebenen Mengen Oxycodon HCl, Naloxon HCl, Ethylcellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 und Lactose Flow Lac 100 wurden in einem Bowle-Freifallmischer eingewogen und vermischt. Anschließend wurde diese Mischung an einem gegenläufigen Zweischneckenextruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg extrudiert. Die Temperatur der Heizzone 1 betrug 25°C, die der Heizzone 2 50°C, die der Heizzonen 3 bis 5 60°C, die der Heizzonen 6 bis 8 55°C, die der Heizzone 9 60°C und die der Heizzone 10 65°C. Die Schneckendrehzahl betrug 150 U/min, die resultierende Schmelztemperatur betrug 87°C, die Zufuhrrate betrug 1,5 kg/h und der Durchmesser der Düsenöffnung betrug 3 mm. Das extrudierte Material wurde über ein Frewitt 0,68 × 1,00 mm Sieb gegeben. Dieses gemahlene Extrudat wurde mit Talkum und Magnesiumstearat vermischt, die über ein 1 mm Handsieb zugegeben wurden, und zu Tabletten verpresst. Der Extruder verfügte über eine Schneckengeometrie, wie sie in Abb. 1A dargestellt ist. The specified amounts of oxycodone HCl, naloxone HCl, ethyl cellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 and lactose flow Lac 100 were weighed out and mixed in a punch free fall mixer. This mixture was then extruded on a counter-rotating twin-screw extruder of the Micro 18 GGL type from Leistritz AG, Nuremberg. The temperature of heating zone 1 was 25 ° C, that of heating zone 2 was 50 ° C, that of heating zones 3 to 5 60 ° C, that of heating zones 6 to 8 55 ° C, that of heating zone 9 60 ° C and that of heating zone 10 65 ° C. The screw speed was 150 rpm, the resulting melting temperature was 87 ° C., the feed rate was 1.5 kg / h and the diameter of the nozzle opening was 3 mm. The extruded material was passed through a Frewitt 0.68 x 1.00 mm screen. This ground extrudate was mixed with talc and magnesium stearate, which were added via a 1 mm hand sieve, and compressed into tablets. The extruder had a screw geometry as shown in Fig. 1A.

Im Vergleich zur Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten mit einer ebenfalls nichtquellenden Diffusionsmatrix auf Surelease®-Basis durch Sprühgranulation (siehe Beispiel 1) sind beim extrudierten Präparat weniger Komponenten im Produkt enthalten. Compared to making oxycodone / naloxone tablets with one as well non-swelling diffusion matrix based on Surelease® by spray granulation (see example 1) there are fewer components in the product in the extruded preparation.

Beispiel 3Example 3 Freisetzungsverhalten der Oxycodon/Naloxon-Tabletten aus Beispiel 1Release behavior of the oxycodone / naloxone tablets from example 1

Es wurde die Freisetzung der Wirkstoffe über einen Zeitraum von 12 h verschiedener Tabletten Ox/Nal-0, Ox/Nal-5 bzw. Ox/Nal-10 unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht. The release of the active substances over a period of 12 h was different Tablets Ox / Nal-0, Ox / Nal-5 or Ox / Nal-10 using the basket method according to USP at pH 1.2 examined by HPLC.

Man erkennt aus Abb. 2 und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Surelease-Basis® die Freisetzung von verschiedenen Oxycodon-Mengen unabhängig von der Naloxon-Menge gleichbleibt. Gleichermaßen ergeben sich für Naloxon bei unterschiedlichen Oxycodon-Mengen gleichbleibende Freisetzungsprofile.

It can be seen from Fig. 2 and the values given in the table that in the case of a non-swelling diffusion matrix based on Surelease®, the release of different amounts of oxycodone remains the same regardless of the amount of naloxone. Similarly, release profiles are the same for naloxone with different amounts of oxycodone.

Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. B. bei 420 min 92,7%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 1%. "Oxy" und "Nal" stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an. The release values relate to oxycodone or naloxone (line 2) and are in percentages given. The mean value of the naloxone release is z. B. at 420 min 92.7%. The maximum deviation at this time of measurement is 1%. "Oxy" and "Nal" stand for oxycodone and naloxone and indicate the active ingredient in each case examined.

Beispiel 4Example 4 Freisetzungsverhalten der Oxycodon/Naloxon-Tabletten aus Beispiel 2 bei verschiedenen pH-WertenRelease behavior of the oxycodone / naloxone tablets from Example 2 different pH values

Die Freisetzung der Wirkstoffe aus den Tabletten wurde einerseits über einen Zeitraum von 12 h bei pH 1,2, andererseits für 1 h bei pH 1,2 und dann für 11 h bei pH 6,5 unter Verwendung der Basket Methode nach USP mittels HPLC untersucht. The release of the active ingredients from the tablets was on the one hand over a period of 12 h at pH 1.2, on the other hand for 1 h at pH 1.2 and then for 11 h at pH 6.5 below Use of the USP basket method examined by HPLC.

Folgende Freisetzungsraten ergaben sich bei 12 h und pH 1,2:


The following release rates were found at 12 h and pH 1.2:


Folgende Freisetzungsraten ergaben sich bei 1 h und pH 1,2 und 11 h und pH 6,5:


The following release rates were found at 1 h and pH 1.2 and 11 h and pH 6.5:


Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Oxycodon oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. "Oxy" und "Nal" stehen für Oxycodon und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an. The release values relate to oxycodone or naloxone (line 2 ) and are given in percentages. "Oxy" and "Nal" stand for oxycodone and naloxone and indicate the active substance investigated in each case.

Zunächst wird aus dem Vergleich der in den Tabellen des Beispiels 4 und der Tabelle des Beispiels 3 angegebenen Werte deutlich, dass unabhängig von der Herstellungsart die Wirkstoffe in gleichbleibenden Mengen aus den Präparaten freigesetzt werden. Zum Beispiel werden von Oxycodon aus sprühgranulierten Tabletten (Ox/Nal-10-Tabletten, siehe Beispiel 3) bei 420 min 89,4% und aus extrudierten Tabletten (Oxy/Nal-Extr-1,2-O, Beispiel 4) bei 420 min 92,9% freigesetzt. Die Abweichung der Freisetzung von Oxycodon aus extrudierten Tabletten weicht damit um 1,1% vom Mittelwert der Freisetzung von Oxycodon aus sprühgranulierten Tabletten ab (91,9% bei 420 min). Von Naloxon werden aus sprühgranulierten Tabletten (Ox/Nal-10-Tabletten, siehe Beispiel 3) bei 420 min 93,5% und aus extrudierten Tabletten (Oxy/Nal-Extr-1,2-O, Beispiel 4) bei 420 min 93,9% freigesetzt. Die Abweichung der Freisetzung von Naloxon aus extrudierten Tabletten weicht damit um 1,3% vom Mittelwert der Freisetzung von Naloxon aus sprühgranulierten Tabletten ab (92,7% bei 420 min). First, the comparison of the in the tables of Example 4 and the table of Example 3 values clearly show that regardless of the type of manufacture Active substances are released from the preparations in constant amounts. For example are made from spray-granulated tablets (Ox / Nal-10 tablets, see example 3) at 420 min 89.4% and from extruded tablets (Oxy / Nal-Extr-1,2-O, Example 4) 420 min 92.9% released. The deviation of the release of oxycodone from extruded This means that tablets deviate by 1.1% from the mean release of oxycodone spray granulated tablets (91.9% at 420 min). From naloxone are made spray granulated tablets (Ox / Nal-10 tablets, see Example 3) at 420 min 93.5% and released from extruded tablets (Oxy / Nal-Extr-1,2-O, Example 4) at 420 min at 93.9%. The deviation in the release of naloxone from extruded tablets thus deviates 1.3% from the mean release of naloxone from spray granulated tablets (92.7% at 420 min).

Darüber hinaus erkennt man aus dem Vergleich der in den Tabellen des Beispiels 4 angegebenen Werten und aus den Abb. 3A und 3B, dass unabhängig von pH-Wert, bei dem die Messung der Freisetzungsraten durchgeführt werden, die Freisetzung von Oxycodon und Naloxon ebenfalls gleich bleiben. In addition, it can be seen from the comparison of the values given in the tables in Example 4 and from FIGS. 3A and 3B that, regardless of the pH at which the release rates are measured, the release of oxycodone and naloxone also remain the same ,

Beispiel 5 - VergleichsbeispielExample 5 - Comparative Example Freisetzungsverhalten von Valoron®-TablettenRelease behavior of Valoron® tablets

Es wurde die Freisetzung der Wirkstoffe über ein Zeitraum von 7 h von Valoron®-Tabletten mit 50 mg Tilidin und 4 mg Naloxon (Ti/Nal-50/4) bzw. 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon (Ti/Nal-100/8) bzw. 150 mg Tilidin und 12 mg Naloxon (Ti/Nal-150/12) unter Verwendung der Basket Methode nach USP für 1 h bei pH 1,2 und dann für 6 h bei pH 6,5 mittels HPLC untersucht. There was release of the active ingredients over a period of 7 hours from Valoron® tablets with 50 mg tilidine and 4 mg naloxone (Ti / Nal-50/4) or 100 mg tilidine and 8 mg naloxone (Ti / Nal-100/8) or 150 mg tilidine and 12 mg naloxone (Ti / Nal-150/12) using the USP basket method for 1 h at pH 1.2 and then for 6 h at pH 6.5 using HPLC examined.

Man erkennt aus den Abb. 4A und 4B und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle einer quellenden (und möglicherweise erodierenden) Diffusionsmatrix mit relevanten Mengen HPMC die Freisetzung von verschiedenen Tilidin-Mengen bei verschiedenen Mengen Naloxon signifikant variiert und nicht gleichbleibend ist. Dies gilt umgekehrt genauso für Naloxon. Dies bedeutet, dass bei diesem pH-Wert die Freisetzung der Wirkstoffe nicht unabhängig erfolgt.

It can be seen from FIGS. 4A and 4B and the values given in the table that in the case of a swelling (and possibly eroding) diffusion matrix with relevant amounts of HPMC, the release of different amounts of tilidine varies significantly with different amounts of naloxone and is not constant. Conversely, this also applies to naloxone. This means that the active ingredients are not released independently at this pH.

Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Tilidin oder Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. B. bei 420 min 78,87%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 20,4%. "Til" und "Nal" stehen für Tilidin und Naloxon und geben den jeweils untersuchten Wirkstoff an. The release values relate to tilidine or naloxone (line 2) and are in percentages given. The mean value of the naloxone release is z. B. at 420 min 78.87%. The maximum deviation at this time of measurement is 20.4%. "Til" and "Nal" stand for tilidine and naloxone and indicate the active substance investigated in each case.

Beispiel 6Example 6 Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Tabletten aus Beispiel 1 und Beispiel 2 mit Valoron® N-TablettenElectron microscopic structure comparison of tablets from Example 1 and Example 2 with Valoron® N tablets

Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Tabletten, die 20 mg Oxycodon und 10 mg Naloxon enthielten und entweder durch Sprühgranulation gemäß Beispiel 1 (Ox/Nal- 10) oder durch Extrusion gemäß Beispiel 2 (Oxy/Nal-Extr) hergestellt wurden, und eine Valoron® N-Tablette mit 100 mg Tilidin und 8 mg Naloxon verwendet. For the electron microscopic examination, tablets containing 20 mg oxycodone and Contained 10 mg naloxone and either by spray granulation according to Example 1 (Ox / Nal- 10) or by extrusion according to Example 2 (Oxy / Nal-Extr), and one Valoron® N tablet containing 100 mg tilidine and 8 mg naloxone was used.

Die Abb. 5A und 5B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Ox/Nal-10-Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung, die durch Sprühgranulation hergestellt wurde. Die Abb. 6A und 6B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Oxy/Nal-Extr-Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung, die durch Extrusion hergestellt wurde. Die Abb. 7A und 7B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen der erwähnten Valoron® N-Tablette. FIGS. 5A and 5B show different magnifications of scanning electron microscope images of an Ox / Nal-10 tablet with the formulation according to the invention, which was produced by spray granulation. Fig. 6A and 6B show different magnifications of scanning electron microscopic pictures of a Oxy / Nal-Extr-tablets with a formulation according to the invention, which was produced by extrusion. Fig. 7A and 7B show scanning electron micrographs of the Valoron® N tablet mentioned.

Aus dem Vergleich der Abbildungen erkennt man deutlich, dass Tabletten mit einer erfindungsgemäßen Formulierung unabhängig davon, ob sie durch Sprühgranulation oder durch Extrusion hergestellt wurden, eine wesentlich feinere und homogener strukturierte Oberfläche mit weniger Rissen als die Valoron-Tablette aufweisen. Dieser strukturelle Unterschied ist möglicherweise der Grund für das unterschiedliche Freisetzungsverhalten der verschiedenen Präparate. From the comparison of the pictures you can clearly see that tablets with a Formulation according to the invention regardless of whether by spray granulation or by Extrusion were produced, a much finer and more homogeneous structured surface with fewer cracks than the Valoron tablet. This structural difference is possibly the reason for the different release behavior of the different Preparations.

Beispiel 7Example 7 Herstellung von Tabletten mit verschiedenen Naloxon-Mengen mit verschiedenen Matrizes durch SprühgranulationManufacture of tablets with different amounts of naloxone different matrices by spray granulation

Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die Herstellung von Naloxon- Tabletten eingesetzt:


The following amounts of the specified components were used for the production of naloxone tablets:


Die verwendete EUDRAGIT® RS 30 D- bzw. Surelease® E-7-7050-Polymermischung hatten folgende Zusammensetzungen:


The EUDRAGIT® RS 30 D or Surelease® E-7-7050 polymer mixture used had the following compositions:


Für die Herstellung der Tabletten wurden jeweils Naloxon HCl, Povidone 30 und Lactose Flow Lac 100 in einem Freifallmischer (Bohle) vermischt und anschließend mit EUDRAGIT®RS 30 D oder Surelease® E-7-7050 in einem Wirbelschichtgranulator (GPCG3) sprühgranuliert. Das Material wurde dann über ein Comill 1,4 mm Sieb gegeben. Zusätzlich wurde ein Granulierschritt mit geschmolzenem Fettalkohol in einem Zwangsmischer (Collette) durchgeführt. Alle derart hergestellten Tablettenkerne hatten ein Gewicht von 125 mg bezogen auf die trockene Substanz. Naloxone HCl, Povidone 30 and lactose were used for the preparation of the tablets Flow Lac 100 mixed in a free fall mixer (screed) and then with EUDRAGIT®RS 30 D or Surelease® E-7-7050 in a fluid bed granulator (GPCG3) spray granulated. The material was then passed through a Comill 1.4 mm sieve. In addition, a granulation step with melted fatty alcohol was carried out in one Compulsory mixer (Collette) performed. All tablet cores produced in this way had one Weight of 125 mg based on the dry substance.

Beispiel 8Example 8 Herstellung von Naloxon-Tabletten mit einer nicht-quellenden Diffusionsmatrix durch ExtrusionManufacture of naloxone tablets with a non-swelling Diffusion matrix through extrusion

Folgende Mengen der angegebenen Komponenten wurden für die Herstellung von Naloxon- Tabletten durch Extrusion eingesetzt:


The following amounts of the specified components were used for the production of naloxone tablets by extrusion:


Die angegebenen Mengen Naloxon HCl, Ethylcellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 und Lactose Flow Lac 100 wurden in einem Bowle-Freifallmischer eingewogen und vermischt. Anschließend wurde diese Mischung an einem gegenläufigen Zweischneckenextruder des Typs Micro 18 GGL der Firma Leistritz AG, Nürnberg extrudiert. Die Temperatur der Heizzone 1 betrug 25°C, die der Heizzone 2 50°C, die der Heizzonen 3 bis 10 55°C. Die Schneckendrehzahl betrug 140 U/min, die resultierende Schmelztemperatur betrug 65°C, die Zufuhrrate betrug 1,25 kg/h und der Durchmesser der Düsenöffnung betrug 3 mm. Das extrudierte Material wurde über ein Frewitt 0,68 × 1,00 mm Sieb gegeben. Dieses gemahlene Extrudat wurde mit Talkum und Magnesiumstearat vermischt, die über ein 1 mm Handsieb zugegeben wurden, und zu Tabletten verpresst. Der Extruder verfügte über eine Schneckengeometrie, wie sie in Abb. 1 dargestellt ist. The specified amounts of Naloxon HCl, ethyl cellulose 45 cpi, Kollidon 30, Lanette 18 and Lactose Flow Lac 100 were weighed out and mixed in a punch free fall mixer. This mixture was then extruded on a counter-rotating twin-screw extruder of the Micro 18 GGL type from Leistritz AG, Nuremberg. The temperature of heating zone 1 was 25 ° C, that of heating zone 2 was 50 ° C, that of heating zones 3 to 10 55 ° C. The screw speed was 140 rpm, the resulting melting temperature was 65 ° C., the feed rate was 1.25 kg / h and the diameter of the nozzle opening was 3 mm. The extruded material was passed through a Frewitt 0.68 x 1.00 mm screen. This ground extrudate was mixed with talc and magnesium stearate, which were added via a 1 mm hand sieve, and compressed into tablets. The extruder had a screw geometry as shown in Fig. 1.

Im Vergleich zur Herstellung von Oxycodon/Naloxon-Tabletten mit einer ebenfalls nichtquellenden Diffusionsmatrix auf Surelease®-Basis durch Sprühgranulation (siehe Beispiel 7) sind beim extrudierten Präparat weniger Komponenten im Produkt enthalten. Compared to making oxycodone / naloxone tablets with one as well non-swelling diffusion matrix based on Surelease® by spray granulation (see example 7) there are fewer components in the product in the extruded preparation.

Beispiel 9Example 9 Freisetzungsverhalten der Naloxon-Tabletten aus Beispiel 7Release behavior of the naloxone tablets from Example 7

Es wurde die Freisetzung des Wirkstoffs über einen Zeitraum von 16 h von jeweils zwei Tabletten (als A und B gekennzeichnet) Nal-5-Eud, Nal-5-Sure und Nal-10-Sure, die die in Beispiel 5 angegebene Zusammensetzung hatten, unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht. There was a release of the active ingredient over a period of 16 h of two each Tablets (labeled A and B) Nal-5-Eud, Nal-5-Sure and Nal-10-Sure, which the in Example 5 had the composition specified using the basket method after USP at pH 1.2 examined by HPLC.

Man erkennt aus den Fig. 8A und 8B und den in der Tabelle angegeben Werten, dass im Falle der nicht-quellenden Diffusionsmatrix auf Surelease-Basis® die Freisetzung von Naloxon unabhängig von der Absolutmenge sich reproduzierbar nicht ändert und weitestgehend gleich bleibt. Dies gilt für die Freisetzung von Naloxon aus einer Matrix auf Eudragit®-Basis nicht.

It can be seen from FIGS. 8A and 8B and the values given in the table that in the case of the non-swelling Surelease-based diffusion matrix, the release of naloxone does not change reproducibly regardless of the absolute amount and remains largely the same. This does not apply to the release of naloxone from an Eudragit®-based matrix.

Die Freisetzungswerte beziehen sich auf Naloxon und sind in prozentualen Mengen angegeben. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt z. B. im Falle von Nal-Sure Tabletten bei 90 min 46,3%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 2,2%. Der Mittelwert von Nal-Eud Tabletten beträgt bei diesem Messzeitpunkt 33,3% und die Abweichung 21,5%. The release values relate to naloxone and are in percentages specified. The mean value of the naloxone release is z. B. in the case of Nal-Sure Tablets at 90 min 46.3%. The maximum deviation at this time of measurement is 2.2%. The mean value of Nal-Eud tablets at this time of measurement is 33.3% and Deviation 21.5%.

Beispiel 10Example 10 Freisetzungsverhalten der Naloxon-Tabletten aus Beispiel 8Release behavior of the naloxone tablets from Example 8

Die Freisetzung der Wirkstoffe aus verschieden Tabletten wurde über einen Zeitraum von 12 h unter Verwendung der Basket Methode nach USP bei pH 1,2 mittels HPLC untersucht. The release of the active ingredients from different tablets was over a period of 12 hours examined using the USP basket method at pH 1.2 using HPLC.

Aus dem Vergleich der in den Tabellen angegebenen Werte und der Abb. 9 wird deutlich, dass die Freisetzung von Naloxon unabhängig von der Herstellungsart sich reproduzierbar nicht ändert, auch wenn die Tabletten durch Extrusion hergestellt wurden.

It is clear from the comparison of the values given in the tables and Fig. 9 that the release of naloxone does not change reproducibly, regardless of the type of manufacture, even if the tablets were produced by extrusion.

Die Freisetzungswerte beziehen auf Naloxon (Zeile 2) und sind in prozentualen Mengen angegeben. "Nal" steht für Naloxon und gibt den untersuchten Wirkstoff an. Der Mittelwert der Naloxon-Freisetzung beträgt im Falle der Nal-Extr Tabletten bei 120 min 40,9%. Die maximale Abweichung bei diesem Messzeitpunkt beträgt 2,4%. The release values relate to naloxone (line 2) and are in percentages specified. "Nal" stands for naloxone and indicates the investigated active ingredient. The mean the release of naloxone in the case of Nal-Extr tablets is 40.9% at 120 min. The maximum deviation at this time of measurement is 2.4%.

Beispiel 11Example 11 Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Naloxon-Tabletten aus Beispiel 7 und Beispiel 8Electron microscopic structure comparison of naloxone tablets Example 7 and Example 8

Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Nal-Eud Tabletten gemäß Beispiel 7 mit 5 mg Naloxon (Nal-5-Eud) sowie eine Nal-Extr Tablette gemäß Beispiel 8 verwendet Nal-Eud tablets according to Example 7 were used for the electron microscopic examination with 5 mg naloxone (Nal-5-Eud) and a Nal-Extr tablet according to Example 8

Die Abb. 10A und 10B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen einer Nal-5-Eud Tablette. Die Abb. 11A und 11B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen einer Nal-Extr Tablette mit erfindungsgemäßer Formulierung. Fig. 10A and 10B show different magnifications of scanning electron microscope images of a Nal-5-Eud tablet. Fig. 11A and 11B show scanning electron micrographs of a Nal-Extr tablets with a formulation according to the invention.

Aus dem Vergleich der Abbildungen erkennt man deutlich, dass die erfindungsgemäße Formulierung eine wesentlich feinere und homogener strukturierte Oberfläche aufweist. Insbesondere in Abb. 10A und B sind deutlich Naloxonausblühungen zu erkennen. In Abb. 11A und B dagegen nicht. Dieser strukturelle Unterschied ist möglicherweise der Grund für das unterschiedliche Freisetzungsverhalten der verschiedenen Präparate. A comparison of the figures clearly shows that the formulation according to the invention has a much finer and more homogeneously structured surface. Fig. 10A and B in particular clearly show naloxone efflorescence. In contrast, in Fig. 11A and B not. This structural difference may be the reason for the different release behavior of the different preparations.

Beispiel 12Example 12 Elektronenmikroskopischer Strukturvergleich von Naloxon-Granulaten aus Beispiel 7 und Beispiel 8Electron microscopic structure comparison of naloxone granules Example 7 and Example 8

Für die elektronenmikroskopische Untersuchung wurden Granulate, wie sie für die Herstellung von Nal-Sure Tabletten gemäß Beispiel 7 mit 10 mg Naloxon (Nal-10-Sure) sowie Nal-Extr Tabletten gemäß Beispiel 8 verwendet wurden, verwendet. Granules such as those used for the Preparation of Nal-Sure tablets according to Example 7 with 10 mg naloxone (Nal-10-Sure) as well as Nal-Extr tablets according to Example 8 were used.

Die Abb. 12A und 12B zeigen unterschiedliche Vergrößerungen rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen von Nal-10-Sure Granulaten. Die Abb. 13A und 13B zeigen rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von Nal-Extr Granulaten mit erfindungsgemäßer Formulierung. Fig. 12A and 12B show different magnifications of scanning electron microscope images of Nal-10-Sure granules. Figs. 13A and 13B show scanning electron micrographs of Nal-Extr granules with the formulation according to the invention.

Man erkennt deutlich, dass unabhängig vom Herstellungsprozess Granulate mit einer erfindungsgemäßen Formulierung über homogen strukturierte Oberflächen ohne größere Risse oder Ausblühungen verfügen. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass diese Oberflächeneigenschaften für das Freisetzungsverhalten von erfindungsgemäßen Formulierungen verantwortlich sind. One can clearly see that regardless of the manufacturing process, granules with one Formulation according to the invention over homogeneously structured surfaces without major ones Cracks or efflorescence. Without wishing to be tied to a theory, suspects that these surface properties are responsible for the release behavior of Formulations according to the invention are responsible.

Beispiel 13Example 13 Lagerstabilität von Naloxon-Tabletten in Abhängigkeit von der verwendeten MatrixStorage stability of naloxone tablets depending on the one used matrix

Es wurden mehrere Tabletten mit 5 mg Naloxon wie in Beispiel 7 beschrieben unter Verwendung von EUDRAGIT®RS 30 D oder Surelease® E-7-7050 hergestellt. Die Tabletten wurden bei 25°C und 60% relativer Feuchte gelagert. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurde das Freisetzungsverhalten wie in Beispiel 6 beschrieben untersucht. Several tablets with 5 mg naloxone were produced as described in Example 7 using EUDRAGIT®RS 30 D or Surelease® E-7-7050. The tablets were stored at 25 ° C and 60% relative humidity. At various times, the release behavior was examined as described in Example 6.

Aus den Abb. 14A und 14B und den Tabellen wird ersichtlich, dass bei Naloxon- Tabletten, die mit EUDRAGIT®RS 30 D formuliert wurden, die Freisetzungsprofile sich bereits nach kurzer Lagerzeit unterscheiden. Bei Tabletten, die mit Surelease® E-7-7050 formuliert wurden, ist die Freisetzung dagegen auch nach 15 Monaten Lagerzeit weitestgehend gleich.

It can be seen from Figs. 14A and 14B and the tables that with naloxone tablets formulated with EUDRAGIT®RS 30 D, the release profiles already differ after a short storage period. In the case of tablets formulated with Surelease® E-7-7050, on the other hand, the release is largely the same even after 15 months of storage.

In den Tabellen ist die Freisetzung in prozentualen Mengen angegeben. Es wurde jeweils die Freisetzung von Naloxon untersucht. The release is given in percentages in the tables. It was the Release of naloxone examined.

Claims (32)

1. Lagerstabile, pharmazeutische Formulierung mit einem Gehalt an einem oder mehreren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen in einer Diffusionsmatrix, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix in ihren wesentlichen Freisetzungseigenschaften durch Ethylcellulose oder ein Polymer auf Ethylzellulose-Basis und mindestens einen Fettalkohol bestimmt wird und die Wirkstoffe aus der im wesentlichen nicht-quellenden Diffusionsmatrix verzögert, gleichbleibend und, beim Vorhandensein mehrerer Wirkstoffe, unabhängig freigesetzt werden. 1. Storage-stable, pharmaceutical formulation containing one or more pharmaceutically active ingredients in a diffusion matrix, characterized in that the essential release properties of the matrix are determined by ethyl cellulose or an ethyl cellulose-based polymer and at least one fatty alcohol and the active ingredients from the essentially non-swelling diffusion matrix delayed, constant and, in the presence of several active ingredients, released independently. 2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fettalkohol um Lauryl-, Myristyl-, Stearyl-, Cetylstearyl-, Ceryl- und/oder Cetylalkohol, besonders bevorzugt um Stearylalkohol handelt. 2. Pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized in that that the fatty alcohol is lauryl, myristyl, stearyl, cetylstearyl, ceryl and / or cetyl alcohol, particularly preferably stearyl alcohol. 3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Ethylcellulose enthält. 3. Pharmaceutical formulation according to claim 1 or 2, characterized in that that the formulation contains ethyl cellulose. 4. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung keine relevanten Gehalte an alkalischen und/oder wasserquellbaren Substanzen, insbesondere Acrylsäurederivaten und/oder Hydroxyalkylzellulosen umfasst. 4. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims, characterized in that the formulation has no relevant levels of alkaline and / or water-swellable Substances, in particular acrylic acid derivatives and / or hydroxyalkyl celluloses. 5. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung übliche pharmazeutische Formulierungshilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Anti-Haft-Mittel und/oder Weichmacher enthält. 5. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims, characterized in that the formulation usual pharmaceutical formulation auxiliaries such as fillers, Contains lubricants, non-stick agents and / or plasticizers. 6. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Füllstoffen um Zucker, bevorzugt Laktose, Glucose und/oder Saccharose, Stärken und deren Hydrolysate, bevorzugt mikrokristalline Cellulose und/oder Cellactose, Zuckeralkohole, bevorzugt Sorbitol und/oder Mannitol, schwer lösliche Calciumsalze, bevorzugt Calciumhydrogenphosphat, Dicalcium- oder Tricalciumphosphat und/oder Povidon handelt. 6. Pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that that the fillers are sugar, preferably lactose, glucose and / or sucrose, Starches and their hydrolyzates, preferably microcrystalline cellulose and / or cellactose, Sugar alcohols, preferably sorbitol and / or mannitol, poorly soluble calcium salts, preferably calcium hydrogen phosphate, dicalcium or tricalcium phosphate and / or povidone is. 7. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Schmiermitteln um Magnesiumstearat, Calciumstearat und/oder Calciumlaureat und/oder Fettsäuren, besonders bevorzugt um Stearinsäure handelt. 7. Pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that that the lubricants are magnesium stearate, calcium stearate and / or Calcium laurate and / or fatty acids, particularly preferably stearic acid. 8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Anti-Haft-Mitteln um hochdisperse Kieselsäure, besonders bevorzugt um Aerosil®, Talkum, Maisstärke, Magnesiumoxid, Magnesium- und/oder Calciumstearat handelt. 8. Pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that that the anti-adhesive agents are highly disperse silica, particularly preferably Aerosil®, talc, corn starch, magnesium oxide, magnesium and / or calcium stearate is. 9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Weichmachern um Dibutylsebacat handelt. 9. Pharmaceutical formulation according to claim 5, characterized in that that the plasticizers are dibutyl sebacate. 10. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung wenigstens 2 Jahre unter Standardbedingungen (60% relative Feuchte, 25°C) zulassungskonform lagerfähig ist. 10. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims, characterized in that the formulation at least 2 years under standard conditions (60% relative humidity, 25 ° C) can be stored in compliance with the approval. 11. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Wirkstoffen um Opioid-Analgetika, bevorzugt um Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Propoxyphen, Nicomorphin, Dihydrocodein, Diamorphin, Papaveretum, Codein, Ethylmorphin, Phenylpiperidin und/oder Derivate davon, Methadon, Dextropropoxyphen, Buprenorphin, Pentazocin, Tilidin, Tramadol und Hydrocodon und/oder Opioid-Antagonisten, bevorzugt um Naltrexon, Naloxon, Nalmefen, Nalorphin, Nalbuphin, Naloxonazinen, Methylnaltrexon, Ketylcyclazocin, Norbinaltorphimin, Naltrindol, 6-β- Naloxol und/oder 6-β-Naltrexol handelt. 11. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredients are opioid analgesics, preferably morphine, oxycodone, Hydromorphone, propoxyphene, nicomorphine, dihydrocodeine, diamorphine, papaveretum, Codeine, ethylmorphine, phenylpiperidine and / or derivatives thereof, methadone, Dextropropoxyphene, buprenorphine, pentazocine, tilidine, tramadol and hydrocodone and / or Opioid antagonists, preferably around naltrexone, naloxone, nalmefene, nalorphine, nalbuphin, Naloxone azines, methylnaltrexone, ketylcyclazocin, norbinaltorphimine, naltrindole, 6-β- Naloxol and / or 6-β-naltrexol. 12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid-Analgetikum und/oder der Antagonist in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren und gleich wirkenden Derivate, wie der freien Base, oder als Salze und dergleichen, besonders bevorzugt als Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Tatrat, Nitrat, Zitrat, Bitratrat, Phosphat, Malat, Maleat, Hydrobromid, Hydrojodid, Fumarat oder Succinat vorliegen 12. Pharmaceutical formulation according to claim 11, characterized in that that the opioid analgesic and / or the antagonist in the form of their pharmaceutical usable and equivalent derivatives, such as the free base, or as salts and the like, particularly preferably as hydrochloride, sulfate, bisulfate, tatrat, nitrate, citrate, Bitrate, phosphate, malate, maleate, hydrobromide, hydroiodide, fumarate or succinate be present 13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung wenigstens zwei Wirkstoffe enthält, und es sich bei den Wirkstoffen um Oxycodon und Naloxon handelt, wobei Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg und Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg pro Einheitsdosis vorliegen. 13. Pharmaceutical formulation according to claim 11 or 12, characterized in that the formulation contains at least two active ingredients, and the active ingredients are oxycodone and naloxone, with oxycodone in a quantity range from 10 to 150 mg, preferably from 10 to 80 mg and naloxone in a quantity range from 1 to 50 mg per unit dose. 14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 und 1 : 1 enthält. 14. Pharmaceutical formulation according to claim 13, characterized in that that they contain oxycodone and naloxone in a weight ratio range of maximum 25: 1, preferably at most 20: 1, 15: 1, particularly preferably from 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1 and 1: 1 contains. 15. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung Oxycodon oder Naloxon enthält, wobei Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg und Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg vorliegen. 15. Pharmaceutical formulation according to claim 11 or 12, characterized in that the formulation contains oxycodone or naloxone, with oxycodone in one Quantity range from 10 to 150 mg, preferably from 10 to 80 mg and naloxone in one Quantities from 1 to 50 mg are available. 16. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung als Tablette, bevorzugt Mehrschichtentablette, Kapsel, Dragee, Granulat und/oder Pulver vorliegt. 16. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims, characterized in that the formulation as a tablet, preferably multilayer tablet, capsule, dragee, Granules and / or powder is present. 17. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneiform zur oralen, nasalen und/oder rektalen Verabreichung geeignet ist. 17. Pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized in that that the dosage form is suitable for oral, nasal and / or rectal administration. 18. Pharmazeutische Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung durch Auf- und/oder Abbaugranulation, bevorzugt durch Sprühgranulation hergestellt ist. 18. Pharmaceutical formulation according to one of the preceding claims, characterized in that the formulation by buildup and / or breakdown granulation, preferably by Spray granulation is made. 19. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung durch Extrusion hergestellt ist. 19. Pharmaceutical formulation according to one of claims 1 to 17, characterized in that the formulation is made by extrusion. 20. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung, mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen in einer Matrix zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix eine im wesentlichen nicht quellende Diffusionsmatrix ist, deren Freisetzungseigenschaften durch Gehalte an Ethylzellulose oder einem Polymer auf Ethylzellulose-Basis sowie wenigstens einem Fettalkohol als Matrixbestandteile, und durch Extrusion oder Granulation des Matrixmaterials mit dem Wirkstoffgehalt zur Ausbildung der wirkstoffhaltigen Matrix bestimmt werden. 20. Storage stable pharmaceutical formulation containing one or several active substances in a matrix for delayed active substance release, thereby in that the matrix is a substantially non-swelling diffusion matrix, the Release properties due to contents of ethyl cellulose or a polymer Ethyl cellulose base and at least one fatty alcohol as matrix components, and by Extrusion or granulation of the matrix material with the active ingredient content to form the active ingredient matrix can be determined. 21. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20, wobei die Diffusionsmatrix eine im wesentlichen nicht-erodierende Matrix ist. 21. Storage-stable pharmaceutical formulation according to claim 20, the diffusion matrix being a substantially non-eroding matrix. 22. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 20 oder 21, wobei das Matrixmaterial Ethylzellulose enthält. 22. Storage-stable pharmaceutical formulation according to claim 20 or 21, wherein the matrix material contains ethyl cellulose. 23. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei die Matrix durch Extrusion, insbesondere durch Schmelzextrusion gebildet wird. 23. Storage-stable pharmaceutical formulation according to one of claims 20 to 22, the matrix being formed by extrusion, in particular by melt extrusion. 24. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung mit einem wirksamen Gehalt eines Opioid-Agonisten und/oder eines Opioid-Antagonisten in einer im wesentlichen nicht- quellenden und nichterodierenden Diffusionsmatrix, die durch Gehalte an Ethylzellulose oder einem Polymer auf Ethylzellulose-Basis sowie wenigstens einem Fettalkohol in ihren Freisetzungseigenschaften bestimmt wird. 24. Storage-stable pharmaceutical formulation with an effective content of one Opioid agonists and / or an opioid antagonist in a substantially non- swelling and non-eroding diffusion matrix caused by contents of ethyl cellulose or an ethyl cellulose-based polymer and at least one fatty alcohol in their Release properties is determined. 25. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24, mit einem wirksamen Gehalt an Oxycodon und/oder Naloxon, wobei Oxycodon in einem Mengenbereich von 10 bis 150 mg, bevorzugt von 10 bis 80 mg und Naloxon in einem Mengenbereich von 1 bis 50 mg pro Einheitsdosis vorliegen. 25. Storage-stable pharmaceutical formulation according to claim 24, with a effective content of oxycodone and / or naloxone, wherein oxycodone in one Quantity range from 10 to 150 mg, preferably from 10 to 80 mg and naloxone in one Quantities from 1 to 50 mg per unit dose are available. 26. Lagerstabile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24 oder 25, mit einem wirksamen Gehalt an Oxycodon und/oder Naloxon, wobei sie Oxycodon und Naloxon im Gewichtsverhältnisbereich von maximal 25 : 1, vorzugsweise maximal 20 : 1, 15 : 1, besonders bevorzugt von 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1 und 1 : 1 enthält. 26. Storage-stable pharmaceutical formulation according to claim 24 or 25, with a effective content of oxycodone and / or naloxone, being oxycodone and naloxone in Weight ratio range of at most 25: 1, preferably at most 20: 1, 15: 1, particularly preferably from 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1 and 1: 1. 27. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Granulationsverfahren, bevorzugt um eine Auf- und/oder Abbaugranulation, besonders bevorzugt um eine Sprühgranulation handelt. 27. A method for producing a formulation according to any one of claims 1 to 26, characterized, that it is a granulation process, preferably an up and / or Degradation granulation, particularly preferably spray granulation. 28. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Extrusionsverfahren unter Verwendung von gegen- oder gleichläufigen Ein- oder Mehrschneckenextrudern mit/oder ohne Knetelemente(n) handelt. 28. A method for producing a formulation according to any one of claims 1 to 26, characterized, that it is an extrusion process using counter or co-rotating Single or multi-screw extruders with / or without kneading element (s). 29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Extrusionsverfahren unter Verwendung von gegenläufigen Zweischneckenextrudern, bevorzugt ohne Knetelemente handelt. 29. The method according to claim 28, characterized in that it is an extrusion process using opposing Twin-screw extruders, preferably without kneading elements. 30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Heizelemente des Extruders zwischen 20 bis 120°C, bevorzugt 50 bis 100°C, besonders bevorzugt 50 bis 90°C und insbesondere bevorzugt 50 bis 70°C beträgt. 30. The method according to claim 28 or 29, characterized in that that the temperature of the heating elements of the extruder is between 20 to 120 ° C., preferably 50 up to 100 ° C, particularly preferably 50 to 90 ° C and particularly preferably 50 to 70 ° C is. 31. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Düsenöffnung des Extruders zwischen 1 bis 10 mm, bevorzugt zwischen 2 bis 8 mm, besonders bevorzugt zwischen 3 bis 5 mm beträgt. 31. The method according to any one of claims 28 to 30, characterized in that the diameter of the die opening of the extruder is preferably between 1 and 10 mm is between 2 to 8 mm, particularly preferably between 3 to 5 mm. 32. Verfahren nach einem der Ansprüche 28 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass die resultierende Temperatur im Extruder die Stabilität der Wirkstoffe nicht beeinträchtigt. 32. The method according to any one of claims 28 to 31, characterized in that that the resulting temperature in the extruder does not affect the stability of the active ingredients impaired.
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