DE102007021549A1 - Transdermal therapeutic system containing at least two opioids - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen, das eine Abdeckschicht, optional eine entfernbare Schutzschicht und eine wirkstoffhaltige Schicht oder ein wirkstoffhaltiges Reservoir oder mehrere wirkstoffhaltige Schichten oder mehrere wirkstoffhaltige Reservoire, die zwischen der Deckschicht und der fakultativen entfernbaren Schutzschicht angeordnet ist/sind, umfasst.The invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) with two or more opioid drugs, the one covering layer, optionally a removable protective layer and a drug-containing layer or a drug-containing reservoir or multiple drug-containing layers or more active substance-containing reservoirs between the cover layer and the optional removable protective layer is / are included.
Description
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS), das mindestens zwei Opioid-Wirkstoffe enthält.The Invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS), containing at least two opioid drugs.
TTS sind wirkstoffhaltige Pflaster, die den Wirkstoff über die Haut in das darunter liegende Gewebe und die Blutgefäße abgeben, so dass dieser systemisch wirksam werden kann. TTS eignen sich insbesondere zur Verabreichung von Wirkstoffen mit kurzer biologischer Halbwertszeit, da die Wirkdauer durch die über einen längeren Zeitraum erfolgende Abgabe des Wirkstoffs über ein TTS verlängert werden kann.TTS are active ingredient-containing patches that over the active ingredient the skin into the underlying tissue and blood vessels so that it can be systemically effective. TTS are suitable in particular for the administration of active substances with short biological Half-life, since the duration of action by the over a longer Periodic delivery of the active substance via a TTS can be extended.
Aus historischer Sicht teilt man die TTS in zwei große Klassen ein, nämlich in Matrixsysteme und membrankontrollierte Reservoirsysteme. Letztere haben eine Polymermembran, die die Permeation eines Arzneistoffs aus einem Reservoir in die Haut kontrolliert und zeichnen sich durch eine relativ konstante Liberation aus. Ein Nachteil: Bei membrankontrollierten Reservoirsystemen kann der Arzneistoff bei mechanischer Verletzung der Kontrollmembran schlagartig freigesetzt werden ("dose-dumping"); dies erhöht das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen.Out From a historical point of view, the TTS is divided into two big classes one, namely in matrix systems and membrane-controlled Reservoir systems. The latter have a polymer membrane permitting the permeation of a Control and draw drug from a reservoir into the skin characterized by a relatively constant liberation. A disadvantage: In membrane-controlled reservoir systems, the drug may be used in mechanical violation of the control membrane released abruptly be "dose-dumping"; this increases the risk of unwanted Drug reactions.
Matrixdiffusionskontrollierte Systeme sind einfacher aufgebaut, da sie kein separates Kontrollelement haben. Die Arzneistofffreigabe wird durch eine lipophile oder hydrophile Polymermatrix kontrolliert, in der der Wirkstoff gelöst oder homogen dispergiert vorliegt. Matrix-TTS setzen die Wirkstoffe nicht immer zeitkonstant frei. Ein "dose-dumping" ist nicht möglich, so dass diese Arzneiform bei hochaktiven Arzneistoffen als sicherer gilt.Matrix Diffusion Controlled Systems are simpler because they are not a separate control element to have. Drug release is by a lipophilic or hydrophilic Controlled polymer matrix in which the active ingredient dissolved or homogeneously dispersed. Matrix TTS put the active ingredients not always time constant free. A "dose-dumping" is not possible so that this drug form with highly active drugs as safe applies.
Transdermale therapeutische Systeme, die einen Opioid-Wirkstoff enthalten, werden seit Jahren eingesetzt. Beispielsweise werden TTS mit dem Wirkstoff Fentanyl seit Jahren zur Behandlung starker chronischer Schmerzen eingesetzt, beispielsweise das membrankontrollierte Reservoirsystem Durogesic®. Weiterhin sind TTS mit dem Opioid-Wirkstoff Buprenorphin zur Basisanalgesie bei schweren Schmerzen verfügbar, beispielweise das Matrix-TTS Transtec®.Transdermal therapeutic systems containing an opioid drug have been used for years. For example, TTS are used with the drug fentanyl for years to treat severe chronic pain, such as the membrane-controlled reservoir system Durogesic ®. Furthermore TTS are available with the opioid drug buprenorphine to Basisanalgesie in severe pain, for example, the matrix TTS TRANSTEC ®.
Durch die transkutane Gabe der Opioid-Wirkstoffe werden die gastrointestinale Passage und der damit verbundene First-pass-Metabolismus umgangen, was zu einer höheren Bioverfügbarkeit als unter oraler Medikation führt. Die mit TTS erreichbaren Plasmaspiegel sind in der Regel proportional zur jeweiligen Pflastergröße. Ähnlich einer intravenösen Dauerinfusion bleiben die Plasmaspiegel über die Zeit, in der das TTS mit der Haut in Kontakt ist, nahezu konstant. Um über einen längeren Zeitraum konstante Wirkstoffspiegel zu gewährleisten, müssen die TTS in regelmäßigen Abständen gewechselt werden, beispielsweise nach jeweils ca. 72 Stunden.By The transcutaneous administration of the opioid agents will be the gastrointestinal Bypassed passage and associated first-pass metabolism, resulting in a higher bioavailability than under oral medication. The plasma levels achievable with TTS are usually proportional to the respective patch size. Similar In a continuous intravenous infusion, the plasma levels remain above the Time in which the TTS is in contact with the skin, almost constant. To maintain constant drug levels over a longer period of time To ensure the TTS in regular Intervals are changed, for example, after each about 72 hours.
Bei chronischer Anwendung von Opioid-Wirkstoffen werden häufig unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet. Insbesondere kommt es bei chronischer Anwendung häufig zur Ausbildung von Toleranz, d. h. zu einer Wirkungsabschwächung infolge Gewöhnung an den Wirkstoff. Bei Ausbildung einer Toleranz muss eine immer höhere Wirkstoffdosis verabreicht werden, um den gleichen Effekt zu erzielen. Aufgrund der stark atemdepressiven Wirkung der meisten Opioid-Wirkstoffe kann die Ausbildung von Toleranz dazu führen, dass eine Wirkstoffdosis erforderlich wird, die bei Anwendung durch Atemlähmung tödlich wirkt. Daneben können bei einer Langzeitanwendung psychische und physische Abhängigkeiten ausgebildet werden. Beim Absetzen des Wirkstoffs können dann Entzugssymptome wie Erregung, Nervosität, Schlaflosigkeit und Hyperkinesie auftreten. Bei chronischer Anwendung von Opioid-Wirkstoffen ist es wegen Unverträglichkeit, Nebenwirkungen und zu kurzer oder schwacher Wirkung deshalb oft notwendig, den Wirkstoff zu wechseln.at chronic use of opioid drugs are becoming common adverse drug reactions observed. Especially it often comes with chronic use to the training of Tolerance, d. H. to a weakening effect due to habituation to the active ingredient. When training a tolerance must always higher drug dose administered to the same Effect to achieve. Due to the strong respiratory depressive effect of Most opioid agents can increase tolerance training lead that a drug dose is required, the is lethal when administered by respiratory paralysis. In addition, in a long-term use mental and physical dependencies are formed. When weaning of the drug can then trigger withdrawal symptoms such as arousal, nervousness, Insomnia and hyperkinesia occur. For chronic use of opioid drugs it is because of intolerance, Side effects and too short or weak effect therefore often necessary to change the active ingredient.
Die Ausbildung der oben genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Toleranz und Abhängigkeit lässt sich verlangsamen oder verhindern, indem unterschiedliche Opioid-Wirkstoffe verabreicht werden. Ohne Ausbildung von Toleranz kann auch die Wirkstoffdosis jedes einzelnen Opioid-Wirkstoffs verhältnismäßig niedrig gehalten werden, so dass erhöhte Wirkstoffkonzentrationen im Blut vermieden werden, was die Gefahr unerwünschter Arzneimittelwirkungen erniedrigt, insbesondere von tödlicher Atemlähmung. Auch das Risiko einer Suchtentstehung kann durch die verhältnismäßig niedrig dosierte Verabreichung unterschiedlicher Opioid-Wirkstoffe verringert werden. Unterschiedliche Opioid-Wirkstoffe binden an verschiedene Opioid-Rezeptoren, wodurch eine zur Ausbildung von Abhängigkeit nötige Gewöhnung eines Rezeptors an die Anwesenheit eines bestimmten Opioid-Wirkstoffs vermieden werden kann.The Formation of the above-mentioned adverse drug reactions how tolerance and dependence can be slowed down or prevent by administering different opioid drugs become. Without training tolerance can also be the drug dose proportion of each opioid drug kept low, allowing increased drug concentrations be avoided in the blood, which increases the risk of unwanted Drug effects decreased, especially of lethal Respiratory paralysis. Also, the risk of addiction can through the relatively low-dose Administration of different opioid drugs can be reduced. Different opioid drugs bind to different opioid receptors, whereby one necessary for the education of dependency Habituation of a receptor to the presence of a certain Opioid drug can be avoided.
Alle bisher eingesetzten TTS mit Opioid-Wirkstoffen sind ausschließlich als Monopräparate formuliert, d. h. das TTS enthält nur einen einzigen Opioid-Wirkstoff. Dies hat seine Ursache darin, dass Opioid-Wirkstoffe an unterschiedliche Opioid-Rezeptoren, nämlich μ-, κ- und δ-Rezeptoren, binden können und sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften haben können. Beispielsweise bindet Buprenorphin an μ-, κ- und δ-Rezeptoren und besitzt partiell agonistische Eigenschaften an den zentralen μ-Opiatrezeptoren und zeigt gleichzeitig antagonistische Effekte am κ- und δ-Rezeptor. In Kombination mit μ-Agonisten wirkt Buprenorphin antagonistisch, d. h. Buprenorphin kann die Wirkung von reinen μ-Agonisten wie beispielsweise Fentanyl verringern oder hemmen und sogar zu einer gegenteiligen Wirkung führen. Bei einer zeitlich überlappenden Verabreichung von zwei und mehr Opioid-Wirkstoffen könnten somit unvorhersehbare Effekte mit unerwünschten Wirkungen auftreten. Beispielsweise könnte die analgetische Wirkung der Opioid-Wirkstoffe ausbleiben. Insbesondere könnten aber Atemdepressionen auftreten, die bis zum Tod führen können; eine gefürchtete charakteristische Nebenwirkung bei der Behandlung mit Opioid-Wirkstoffen. Deshalb wurde eine zeitlich überlappende transdermale Verabreichung von zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen bisher als ausgeschlossen angesehen.All previously used TTS with opioid drugs are formulated exclusively as single-agent, ie the TTS contains only a single opioid drug. This is due to the fact that opioid drugs can bind to different opioid receptors, namely μ-, κ- and δ-receptors, and can have both agonistic and antagonistic properties. For example, buprenorphine binds to μ-, κ- and δ-receptors and has partial agonistic properties at the central μ-opiate receptors and at the same time shows antagonistic effects at the κ and δ receptors. In combination with μ-agonists buprenorphine acts antagonistically, ie buprenorphine can reduce the effect of pure μ-agonists such as fentanyl reduce or inhibit and even lead to an opposite effect. With a time-overlapping administration of two or more opioid drugs thus unpredictable effects could occur with adverse effects. For example, the analgesic effect of the opioid drugs could be absent. In particular, respiratory depressions could occur, which can lead to death; a dreaded characteristic side effect in the treatment with opioid drugs. Therefore, a time-overlapping transdermal administration of two or more opioid drugs has hitherto been considered excluded.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, das die zeitlich überlappende Verabreichung von zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen ermöglicht und die Entwicklung von Toleranz verhindert oder zumindest verzögert.task the invention is to provide a transdermal therapeutic system, the time-overlapping administration of two or three allows more opioid drugs and development prevented by tolerance or at least delayed.
Gemäß einer Ausführungsform wird diese Aufgabe gelöst durch ein transdermales therapeutisches System mit zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen, das eine Abdeckschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht oder ein wirkstoffhaltiges Reservoir oder mehrere wirkstoffhaltige Schichten oder mehrere wirkstoffhaltige Reservoire und optional eine entfernbare Schutzschicht, z. B. eine Abziehfolie, umfasst. Die/das wirkstoffhaltige(n) Schicht(en) oder Reservoir(e) ist/sind zwischen der Abdeckschicht und der fakultativen Schutzschicht angeordnet.According to one Embodiment, this object is achieved by a transdermal therapeutic system with two or more opioid drugs, a covering layer, an active substance-containing layer or an active substance-containing Reservoir or more active ingredient-containing layers or more active substance-containing Reservoirs and optionally a removable protective layer, e.g. Legs Peel-off film. The active substance-containing layer (s) or Reservoir (s) is / are between the covering layer and the optional one Protective layer arranged.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in der/m einen wirkstoffhaltigen Schicht/Reservoir oder den wirkstoffhaltigen Schichten/Reservoiren in Lösung oder als Dispersion vorliegen.According to the invention the two or more opioid drugs in the / a drug-containing Layer / reservoir or the active substance-containing layers / reservoirs in solution or as a dispersion.
Erfindungsgemäß kann das TTS ein Matrix-, ein Drug-in-Adhesive-Monolayer-, oder ein Drug-in-Adhesive-Multilayer-System sein.According to the invention TTS is a matrix, drug-in-adhesive monolayer, or drug-in-adhesive multilayer system be.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Schichten, insbesondere Matrixschichten, enthalten sein.According to the invention the two or more opioid drugs in one or more drug-containing Layers, in particular matrix layers, be contained.
Erfindungsgemäß kann das System mehrere wirkstoffhaltige Schichten, insbesondere Matrixschichten, aufweisen und jeder der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe kann getrennt in jeweils einer Schicht enthalten sein.According to the invention the system comprises several active ingredient-containing layers, in particular matrix layers, and each of the two or more opioid drugs can be separated be contained in each one layer.
Erfindungsgemäß kann mindestens einer der Opioid-Wirkstoffe molekulardispers in einer wirkstoffhaltigen Schicht oder den wirkstoffhaltigen Schichten vorliegen.According to the invention at least one of the opioid active ingredients molecule-dispersed in one active ingredient-containing layer or the active substance-containing layers.
Erfindungsgemäß kann das TTS ein Reservoirsystem sein.According to the invention the TTS will be a reservoir system.
Erfindungsgemäß kann zumindest einer der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einem Reservoir enthalten sein.According to the invention at least one of the two or more opioid drugs contained in a reservoir be.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einem Reservoir enthalten sein.According to the invention the two or more opioid drugs are contained in a reservoir.
Erfindungsgemäß kann in einem Reservoirsystem zumindest einer der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer Matrixschicht enthalten sein.According to the invention in a reservoir system, at least one of the two or more opioid drugs be contained in a matrix layer.
Erfindungsgemäß kann das TTS hautseitig eine Klebschicht aufweisen.According to the invention the TTS have an adhesive layer on the skin side.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht eine selbstklebende Polymermatrixschicht sein.According to the invention the adhesive layer is a self-adhesive polymer matrix layer.
Erfindungsgemäß kann die selbstklebende Polymermatrixschicht als eine wirkstoffhaltige Schicht ausgebildet sein und zumindest einen der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe enthalten.According to the invention the self-adhesive polymer matrix layer as a drug-containing layer be formed and at least one of the two or more opioid drugs contain.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht zumindest eine Komponente umfassen oder daraus bestehen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus natürlichem Kautschuk, synthetischem Kautschuk, Acrylhaftmittel, Polyvinylacetat, Polyisobutylen, Silikon, insbesondere Polydimethylsiloxan, und Hydrogelen, insbesondere hochmolekularem Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und oligomerem Polyethylenoxid, besteht.According to the invention the adhesive layer comprise or consist of at least one component, which is selected from the group consisting of natural Rubber, synthetic rubber, acrylic adhesive, polyvinyl acetate, Polyisobutylene, silicone, especially polydimethylsiloxane, and hydrogels, in particular high molecular weight polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and oligomeric polyethylene oxide.
Erfindungsgemäß kann die Klebschicht ein Polyacrylat umfassen oder daraus bestehen.According to the invention the adhesive layer comprise or consist of a polyacrylate.
Erfindungsgemäß kann das Polyacrylat Monomere umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus n- oder iso-Butylacrylat, Propylacrylat, Methylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat und 2-Hydroxyethylmethacrylat besteht.According to the invention the polyacrylate comprises monomers selected from the group consisting of from n- or iso-butyl acrylate, propyl acrylate, methyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and 2-hydroxyethyl methacrylate consists.
Erfindungsgemäß kann es sich bei dem synthetischen Kautschuk um ein Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer oder ein Styrol-Butadien-Blockcopolymer handeln.According to the invention the synthetic rubber is a styrene-butadiene-styrene block copolymer or a styrene-butadiene block copolymer.
Erfindungsgemäß können die eine oder mehreren wirkstoffhaltigen Schichten und/oder die Klebschicht ein Vernetzungsmittel enthalten.According to the invention the one or more active ingredient-containing layers and / or the adhesive layer contain a crosslinking agent.
Erfindungsgemäß kann das TTS als weitere Schicht zusätzlich eine Steuermembran enthalten.According to the invention the TTS as a further layer additionally a control membrane contain.
Erfindungsgemäß kann auf der hautabgewandten Seite einer Klebschicht eine Steuermembran angeordnet sein, wobei die Klebschicht als reine Klebschicht, d. h. Klebschicht ohne Wirkstoff, oder als wirkstoffhaltige Schicht ausgebildet sein kann.According to the invention, a control membrane may be arranged on the skin-remote side of an adhesive layer, wherein the adhesive layer is pure Adhesive layer, ie adhesive layer without active ingredient, or may be formed as a drug-containing layer.
Erfindungsgemäß kann der Cmax eines der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe nach 4 bis 30 Stunden, insbesondere nach 10 bis 24 Stunden erreicht werden.According to the invention, the C max of one of the two or more opioid active substances can be achieved after 4 to 30 hours, in particular after 10 to 24 hours.
Erfindungsgemäß kann der Cmax eines zweiten der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe nach 30 bis 60 Stunden, insbesondere nach 36 bis 50 Stunden erreicht werden.According to the invention, the C max of a second of the two or more opioid active substances can be achieved after 30 to 60 hours, in particular after 36 to 50 hours.
Erfindungsgemäß können die zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe ausgewählt sein aus der Gruppe, umfassend Hydromorphon, Buprenorphin, Nalbuphin, Levomethadon, Dextromoramid, Oxycodon, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil und Remifentanil oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.According to the invention the two or more opioid drugs are selected the group comprising hydromorphone, buprenorphine, nalbuphine, levomethadone, Dextromoramide, oxycodone, fentanyl, sufentanil, alfentanil and remifentanil or their pharmaceutically acceptable salts.
Erfindungsgemäß können die im TTS verarbeiteten Opioid-Wirkstoffe Buprenorphin und Fentanyl oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sein.According to the invention the opioid agents buprenorphine and fentanyl used in the TTS or their pharmaceutically acceptable salts.
Erfindungsgemäß kann der Cmax von Fentanyl nach 4 bis 30 Stunden, insbesondere nach 10 bis 24 Stunden, erreicht werden und der Cmax von Buprenorphin nach 30 bis 60 Stunden, insbesondere nach 36 bis 50 Stunden, erreicht werden.According to the invention, the C max of fentanyl can be achieved after 4 to 30 hours, in particular after 10 to 24 hours, and the C max of buprenorphine can be reached after 30 to 60 hours, in particular after 36 to 50 hours.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehr Penetrationshilfsmittel enthalten.According to the invention the TTS additionally one or more penetration aids contain.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehr Konservierungsmittel enthalten.According to the invention the TTS additionally contain one or more preservatives.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich einen oder mehrere Übersättigungsstabilisatoren enthalten.According to the invention the TTS additionally contain one or more supersaturation stabilizers.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehr Antioxidationsmittel enthalten.According to the invention the TTS additionally contain one or more antioxidants.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehrere Verdickungsmittel enthalten.According to the invention the TTS additionally contain one or more thickening agents.
Erfindungsgemäß kann das TTS zusätzlich ein oder mehrere Stoffe aus der Gruppe der Feuchthaltemittel, Hautschutzmittel und Puffermittel enthalten.According to the invention the TTS additionally one or more substances from the group moisturizers, skin protectants and buffering agents.
Ein erfindungsgemäßes TTS kann über einen Zeitraum hinaus angewandt werden kann, in welchem Toleranzen bei der Behandlung mit einem einzigen Opioid-Wirkstoff auftreten.One TTS according to the invention can via a In addition, the tolerances can be applied treatment with a single opioid drug.
Gemäß einer
anderen Ausführungsform kann das TTS ein System mit einer
oder mit mehreren hautnahen Elektroden und mit einer oder mit mehreren
Gegenelektroden nahe der Abdeckschicht sein, wie es beispielsweise
in
In
einer weiteren Ausführungsform kann das TTS ein iontophoretisches
System sein, wie es beispielsweise in
Aus der bisherigen Beschreibung folgt, dass festgestellt worden ist, dass durch die zeitlich überlappende Abgabe von zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffen mittels eines TTS die Toleranzentwicklung und das Risiko zur Ausbildung von psychischer und physischer Abhängigkeit vermindert ist.Out the previous description follows that it has been found that by the temporally overlapping delivery of two or more opioid drugs by means of a TTS tolerance development and the risk of developing mental and physical dependence is reduced.
In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Verabreichung der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe. Das Verfahren umfasst das Aufbringen eines erfindungsgemäßen TTS, das die Opioid-Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge enthält, auf die Haut eines Lebewesens, das dessen bedarf.In In one embodiment, the invention relates to a method for administration of the two or more opioid drugs. The procedure includes the application of an inventive TTS containing the opioid drugs in a therapeutically effective amount contains, on the skin of a living thing that needs it.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung ein erfindungsgemäßes TTS mit einer therapeutisch wirksamen Menge der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe oder pharmazeutisch verträglicher Salze derselben, zusammen mit Anweisungen verpackt, die das Aufbringen des Pflasters auf die Haut betreffen.In In another embodiment, the invention comprises a TTS according to the invention with a therapeutic effective amount of the two or more opioid drugs or pharmaceutically compatible salts thereof, together with instructions packed, which relates to the application of the patch on the skin.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein TTS, das eine Abdeckschicht und eine wirkstoffhaltige Polymermatrixklebschicht umfasst, die eine therapeutisch wirksame Menge der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe enthält.In In another embodiment, the invention relates to a TTS, which includes a cover layer and a drug-containing polymer matrix adhesive layer which comprises a therapeutically effective amount of the two or more Contains opioid drugs.
In noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein TTS, das eine Abdeckschicht, ein Reservoir mit zumindest einem der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge, beispielsweise Fentanyl und/oder Buprenorphin, eine Steuermembran, insbesondere eine Steuermembran aus Poly(ethylenvinylacetat)-Copolymer, und eine wirkstoffhaltige Polymermatrixklebschicht mit zumindest einem der zwei oder mehr Opioid-Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Menge, beispielsweise Fentanyl, umfasst.In Yet another embodiment relates to the invention a TTS that has a cover layer, a reservoir with at least one the two or more opioid drugs in a therapeutically effective Amount, for example fentanyl and / or buprenorphine, a control membrane, in particular a control membrane of poly (ethylene vinyl acetate) copolymer, and an active ingredient-containing polymer matrix adhesive layer having at least one of two or more opioid drugs in a therapeutic effective amount, for example fentanyl.
Ferner kann ein erfindungsgemäßes TTS über den Zeitraum hinaus verwendet werden, in welchem üblicherweise Toleranzen bei der Behandlung mit einem einzelnen Opioid-Wirkstoff auftreten. Dies bedeutet, die Entwicklung von Toleranz gegenüber mindestens zwei in Kombination angewandten Opioid-Wirkstoffen, sofern diese überhaupt beobachtet wird, ist zeitlich stark verzögert gegenüber der Entwicklung von Toleranz bei Anwendung nur eines einzigen Opioid-Wirkstoffs. Ein erfindungsgemäßes TTS kann daher beispielsweise über einen längeren Zeitraum zur Behandlung von Schmerzen angewandt werden, als ein TTS mit nur einem Opioid-Wirkstoff.Furthermore, a TTS according to the invention can be used beyond the period in which tolerances usually occur in the treatment with a single opioid active substance. This means that the development of tolerance to at least two opioid drugs used in combination, if any, is greatly delayed in time compared to the ent Tolerance when using only a single opioid drug. An inventive TTS can therefore be used, for example, for a longer period of time for the treatment of pain, as a TTS with only one opioid drug.
Diese und weitere erfindungsgemäße Merkmale, Einzelheiten und Vorteile werden anhand der folgenden Beschreibung, der erfindungsgemäßen Beispiele und der Patentansprüche näher erläutert.These and further features of the invention, details and advantages will become apparent from the following description of examples of the invention and the claims explained in more detail.
Dabei bedeutet hierin die Bezeichnung „Cmax" die maximale Wirkstoffkonzentration im Plasma. Dieser Wert ist durch dem Fachmann geläufige Standardverfahren zur Bestimmung von Wirkstoffkonzentrationen im Plasma leicht ermittelbar.Here, the term "C max " means the maximum active substance concentration in the plasma, which value can be easily determined by standard methods known to the person skilled in the art for determining plasma concentrations of active substance.
Die
hierin benutzte Bezeichnung „therapeutisch wirksame Menge"
bedeutet die Menge eines Opioid-Wirkstoffs, die erforderlich ist,
um die gewünschte Wirkung, z. B. Schmerzstillung, zu erreichen.
Therapeutisch wirksame Mengen sind für die meisten Opioid-Wirkstoffe
in Lehrbüchern beschrieben (vgl. z. B.
Die Bezeichnung „Lebewesen" bedeutet hierin ein beliebiges Tier, vorzugsweise ein Säugetier, und besonders bevorzugt einen Menschen.The The term "living being" herein means any Animal, preferably a mammal, and more preferred a person.
Die
Bezeichnung „pharmazeutisch vertragliche(s) Salz(e)", sofern
nichts anderes festgestellt wird, bedeutet hierin ein Salz des jeweiligen
Wirkstoffs, welches die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften
des neutralen Wirkstoffs behält und für eine pharmazeutische
Verwendung geeignet ist. Pharmazeutisch verträgliche Salze
umfassen Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den opioiden
Wirkstoffen vorhanden sein können. Der pharmazeutisch verträgliche
Zusatz von Salzen basischer opioider Wirkstoffe, die erfindungsgemäß verwendet werden,
sind solche, die nicht-toxische Salze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch
verträgliche Anionen wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid,
Nitrat, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Isonicotinat, Acetat, Lactat,
Salicylat, Citrat, Tartrat, Panthotenat, Bitartrat, Ascorbat, Succinat,
Maleat, Gentisinat, Fumarat, Gluconat, Glucaronat, Saccharat, Formiat,
Benzoat, Glutamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat,
p-Toluolsulfonat und Pamoat enthalten. Erfindungsgemäße
Opioid-Wirkstoffe, die eine basische Gruppe, beispielsweise eine
Aminoeinheit, enthalten, können mit Aminosäuren
pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Gleichermaßen
umfassen pharmazeutisch verträgliche Kationen, ohne darauf
beschränkt zu sein, Natrium, Kalium, Calcium, Aluminum,
Lithium, Magnesium, Zink und Ammonium. Ein Überblick über
pharmazeutisch verträgliche Salze findet sich z. B. in
Geeignete
Penetrationshilfsmittel zur erfindungsgemäßen
Verwendung umfassen beispielweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol,
Octylphenylpolyethylenglykol, Ölsäure, Polyethylenglykol
400, Propylenglykol, N-Decylmethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon und
Fettsäureester, wie z. B. Isopropylmyristat, Methyllaurat,
Glycerinmonooleat und Propylenglykolmonooleat. Insbesondere kann
das Penetrationshilfsmittel eine Aloe-Zusammensetzung sein, wie
sie in
Geeignete Konservierungsmittel umfassen beispielsweise Alkohole, quartäre Amine, organische Säuren, Parabene und Phenole. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Alkohole und insbesondere Ethanol.suitable Preservatives include, for example, alcohols, quaternary Amines, organic acids, parabens and phenols. According to the invention preferred are alcohols and especially ethanol.
Geeignete Übersättigungsstabilisatoren umfassen beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Cellulosederivate, insbesondere Cyclodextrine, und Stoffe mit amphiphilen Gruppen, wie Lecithin, quartäre Ammoniumverbindungen und Polysorbat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Polyvinylpyrrolidon.Suitable supersaturation stabilizers include, for example, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, especially cyclodextrins, and substances with amphiphilic groups, such as lecithin, quaternary ammonium compounds and polysorbate. Polyvinylpyrrolidone is preferred according to the invention.
Geeignete Feuchthaltemittel umfassen beispielsweise Harnstoff und Alkohole, beispielsweise Glycerin, Sorbit, Polyethylenglykole und Propylenglykol. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Alkohole und insbesondere Propylenglykol.suitable Humectants include, for example, urea and alcohols, for example, glycerol, sorbitol, polyethylene glycols and propylene glycol. According to the invention, preferred are alcohols and in particular Propylene glycol.
Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Zitronen-, Salz- und Milchsäurepuffer. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Salzpuffer und insbesondere Phosphatpuffer.suitable Buffering agents include, for example, citric, hydrochloric and lactic acid buffers. Salt buffers and are preferred according to the invention in particular phosphate buffer.
Geeignete Antioxidationsmittel umfassen beispielsweise Ascorbinsäure und ihre Ester, Natriumbisulfit, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Tocopherole und Chelatisierungsmittel wie EDTA und Zitronensäure. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Tocopherole und insbesondere α-Tocopherol.suitable Antioxidants include, for example, ascorbic acid and their esters, sodium bisulfite, butylated hydroxytoluene, butylated Hydroxyanisole, tocopherols and chelating agents such as EDTA and Citric acid. According to the invention preferred are tocopherols and especially α-tocopherol.
Geeignete Hautschutzmittel umfassen beispielsweise Vitamin-E-Öl, Allantoin, Dimethicon, Glycerin, Petrolatum, Linolsäure und Zinkoxid.suitable Skin protection agents include, for example, vitamin E oil, Allantoin, dimethicone, glycerin, petrolatum, linoleic acid and zinc oxide.
Das Reservoir enthält den/die opioiden Wirkstoff/e als Lösung oder als Dispersion. In einer Dispersion kann/können der/die opioide/n Wirkstoff/e molekulardispers, kolloiddispers oder grobdispers vorliegen. Die Lösung kann untersättigt, gesättigt oder übersättigt sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise organische Lösungsmittel wie Ethanol, Benzylbenzoat, pflanzliche Öle, Paraffinöl, Lecithin, Polysorbate und quartäre Ammoniumchloride. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Ethanol eingesetzt.The reservoir contains the opioid drug (s) as a solution or as a dispersion. In a dispersion, the opioid (s) may be present in molecular dispersion, colloidally disperse or coarsely dispersed. The solution may be undersaturated, saturated or supersaturated. Suitable solvents include, for example, organic solvents such as ethanol, benzyl benzoate, vegetable oils, paraffin oil, lecithin, polysorbates and quaternary ammonium chlorides. Ethanol is preferably used according to the invention used.
Dem Reservoir können zusätzlich geeignete Verdickungsmittel zugesetzt werden. Diese umfassen beispielsweise Siliziumdioxid, Bentonit, Cellulosederivate oder Polyvinylpyrrolidon. Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Siliziumdioxid eingesetzt.the Reservoir may additionally contain suitable thickening agents be added. These include, for example, silicon dioxide, Bentonite, cellulose derivatives or polyvinylpyrrolidone. According to the invention preferably used silica.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das TTS so gestaltet, dass die Abgabe von Fentanyl schnell erfolgt und wirksame Fentanyl-Plasmaspiegel nach kurzer Zeit, z. B. nach 4 bis 10 Stunden, erreicht werden, und die Abgabe von Buprenorphin mit einer Verzögerung, z. B. erst nach 36 Stunden erfolgt. Diese unterschiedliche Abgabe lässt sich erreichen, indem geeignete Matrices mit den gewünschten Eigenschaften gewählt werden.In In a preferred embodiment, the TTS is designed to fentanyl delivery is rapid and effective fentanyl plasma levels after a short time, z. B. after 4 to 10 hours, can be achieved and the release of buprenorphine with a delay, z. B. only after 36 hours. This different levy can be achieved by using suitable matrices with the desired properties are selected.
Vorzugsweise entsprechen die Eigenschaften der TTS-Bestandteile den viskoelastischen Eigenschaften der Haut und passen sich an diese bei Bewegungen an, um eine unerwünschte Scherung und Ablösung des TTS zu vermeiden und einen möglichst hohen Tragekomfort zu erzielen.Preferably The properties of the TTS components correspond to the viscoelastic Properties of the skin and adapt to them during movements, to avoid unwanted shearing and detachment of the TTS to avoid and the highest possible comfort to achieve.
Vorzugsweise können erfindungsgemäße TTS für 72 bis 196 Stunden, d. h. 3, 4, 5, 6 oder 7-Tage oder länger, an der Haut haften und die transkutane Aufnahme der opioiden Wirkstoffe ermöglichen.Preferably can TTS according to the invention for 72 to 196 hours, d. H. 3, 4, 5, 6 or 7 days or longer, adhere to the skin and the transcutaneous absorption of opioid agents enable.
Bevorzugte
TTS umfassen (1) Matrix-TTS, (2) Drug-in-Adhesive-Monolayer-TTS,
(3) Drug-in-Adhesive-Multilayer-TTS und (4) Reservoir-TTS. Eine Übersicht über
derartige Systeme findet sich in
Das
Matrix-System umfasst eine wirkstoffhaltige Matrixschicht, eine
die Klebschicht unterstützende Abdeckschicht und optional
eine entfernbare Schutzschicht. In manchen Fällen kann
es notwendig sein, eine undurchdringliche Schicht einzubauen, um die
Arzneimittelmigration in die Trägerfolie zu minimieren,
wie es beispielweise in
Die
Gestaltung des Reservoirpflasters ist durch eine Abdeckschicht,
die mit einer Klebschicht beschichtet ist, und ein wirkstoffhaltiges
Reservoir gekennzeichnet, das den Wirkstoff vorzugsweise in Form
einer Lösung, Suspension oder Dispersion enthält
und von der Haut durch eine semi-permeable Membran getrennt ist.
Optional befindet sich eine weitere Klebschicht auf der der Haut
zugewandten Seite der Membran. Ein derartiges System ist beispielsweise
in
Die
Gestaltung eines Drug-in-Adhesive-Monolayer-Systems ist charakterisiert
durch den Einschluss des Wirkstoffs in der mit der Haut in Berührung
stehenden Klebschicht, eine Abdeckschicht und vorzugsweise eine
entfernbare Schutzschicht. Die Klebschicht fungiert gleichzeitig
als Matrixschicht, die Wirkstoff an die Haut abgibt und das System
auf der Haut festhält. Das Drug-in-adhesive-System erfordert
keine haftende Deckschicht. Auch sind Systeme vom Drug-in-Adhesive-Typ
dünn und bequem zu tragen. Ein derartiges System ist beispielsweise
in
Die
Gestaltung eines Drug-in-Adhesive-Multilayer-Systems kann neben
mehreren wirkstoffhaltigen Schichten zusätzlich eine oder
mehrere semi-permeable Membranen, die zwischen zwei verschiedenen
Drug-in-Adhesive-Schichten oder mehreren Drug-in-Adhesive-Schichten
angeordnet sein können, auf einer Trägerschicht
aufweisen. Ein derartiges System ist beispielsweise in Peterson,
Semi-permeable Membranen, die bei dem Multilayer- oder Reservoirpflaster nützlich sind, umfassen nicht-poröse dünne Ethylen-Vinylacetat-Filme oder mikroporöse dünne Polyethylenfilme, die in mikrolaminierten Pflastern mit festem Reservoir verwendet werden.Semipermeable Membranes useful in the multilayer or reservoir patch include non-porous thin ethylene-vinyl acetate films or microporous thin polyethylene films that are microlaminated in Patches are used with a fixed reservoir.
Haftmittel zur Verwendung in Drug-in-Adhesive-Systemen sind aus dem Stand der Technik bekannt und leicht vom Durchschnittsfachmann auswählbar. Drei üblicherweise verwendete Grundtypen sind Polyisobutylene, Silicone und Acrylharze. Erfindungsgemäß nützliche Haftmittel können innerhalb eines großen Bereichs von Bedingungen funktionieren, wie hohe und niedrige Feuchtigkeit, Baden und Schwitzen. Das Haftmittel kann eine Zusammensetzung sein, die auf einem natürlichen oder synthetischen Kautschuk, einem Polyacrylat wie Polybutylacrylat, Polymethylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat, Polyvinylacetat, Polydimethylsiloxan und/oder Hydrogelen, wie beispielsweise hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon und oligomeres Polyethylenoxid, basiert. Erfindungsgemäß am meisten bevorzugt sind Acrylharz-Haftmittel.Adhesives for use in drug-in-adhesive systems are known in the art and are readily selectable by one of ordinary skill in the art. Three commonly used basic types are polyisobutylenes, silicones and acrylic resins. Adhesives useful in the present invention can function within a wide range of conditions, such as high and low humidity, bathing and sweating. The adhesive may be a composition based on a natural or synthetic rubber, a polyacrylate such as polybutyl acrylate, polymethyl acrylate and poly-2-ethylhexyl acrylate, polyvinyl acetate, polydimethylsiloxane and / or hydrogels such as high molecular weight polyvinylpyrrolidone and oligomeric polyethylene oxide. Acrylic resin adhesives are most preferred in the invention.
Erfindungsgemäß kann das Haftmittel einen Füllstoff wie einen Siliciumdioxid-Füllstoff, beispielsweise Aerosil (Degussa, Ridgefield Park, N. J.) oder ein Vernetzungsmittel wie Aluminiumacetylacetonat oder Polybutyltitanat enthalten.According to the invention the adhesive is a filler such as a silica filler, For example, Aerosil (Degussa, Ridgefield Park, N.J.) or a Crosslinking agents such as aluminum acetylacetonate or polybutyltitanate contain.
Geeignete Schutzschichten umfassen beispielsweise abschließende opake oder klare Polyesterfilme mit einer dünnen Beschichtung aus einem druckempfindlichen Schutzfilm, beispielsweise Silicon-Fluorsilicon und auf Perfluorkohlenwasserstoffen basierende Polymere.suitable Protective layers include, for example, final opaque or clear polyester films with a thin coating from a pressure-sensitive protective film, for example silicone fluorosilicone and perfluorocarbon-based polymers.
Geeignete Abdeckschichten können undurchlässig oder durchlässig sein und sind von synthetischen Polymeren wie Polyolefinen, Polyestern, Polyethylen, Polyvinylidenchlorid und Polyurethan oder von natürlichen Materialien wie Baumwolle und Wolle abgeleitet. Undurchlässige Abdeckschichten wie synthetische Polyester führen zu einer Hydratation der äußeren Schichten des Stratum corneums, während durchlässige Trägerfolien der Hautfläche zu atmen erlauben, d. h. die Wasserdampfabgabe von der Hautoberfläche ermöglichen. Erfindungsgemäß ist die Abdeckschicht vorzugsweise eine undurchlässige Polyolefinfolie (Alevo, Dreieich, Deutschland). Die Dicke der Polyolefinfolie beträgt vorzugsweise etwa 0,6 bis 1 mm.suitable Cover layers can be impermeable or permeable and are of synthetic polymers such as polyolefins, polyesters, polyethylene, Polyvinylidene chloride and polyurethane or natural Derived materials such as cotton and wool. impervious Cover layers such as synthetic polyesters lead to a Hydration of the outer layers of the stratum corneum, while permeable backing sheets allow the skin area to breathe, d. H. the water vapor release from the skin surface. According to the invention the cover layer is preferably an impermeable polyolefin film (Alevo, Dreieich, Germany). The thickness of the polyolefin film is preferably about 0.6 to 1 mm.
Für die Durchführung der Erfindung sind Drug-in Adhesive- und Reservoir-TTS besonders bevorzugt. Am stärksten bevorzugt ist ein Drug-in-Adhesive-TTS vom Monolayer-Typ.For The practice of the invention are drug-in adhesives and Reservoir TTS is particularly preferred. Most preferred is a monolayer-type drug-in-adhesion TTS.
Die Menge an Opioid-Wirkstoff im erfindungsgemäßen TTS beträgt im Allgemeinen etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg und am stärksten bevorzugt 2 bis 20 mg.The Amount of opioid active ingredient in the invention TTS is generally about 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 40 mg, and most preferably 2 to 20 mg.
Obwohl die Erfindung insbesondere unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, sind alternative Ausführungsformen möglich. Bevorzugte Ausführungsformen oder Kombinationen von bevorzugten Ausführungsformen sind jedoch besonders bevorzugt.Even though the invention in particular with reference to certain preferred Embodiments have been described are alternative embodiments possible. Preferred embodiments or combinations however, preferred embodiments are particular prefers.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.The subsequent embodiments serve the closer Explanation of the invention.
BEISPIELEEXAMPLES
Beispiel 1: Drug-in-Adhesive-TTSExample 1: Drug-in-Adhesive TTS
Zu einer 42%igen Lösung eines Acrylat-Klebstoffs werden je 5 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der wirkstoffhaltigen Acrylat-Klebschicht) von Fentanyl (freie Base) und von Buprenorphin, gelöst in Ethanol, gegeben. Durch 1-stündiges Rühren wird die wirkstoffhaltige Klebstoffmasse homogenisiert und anschließend mit einem Rakel auf einer silikonisierten, 100 μm dicken Polyesterfolie in einer Naßschichtdicke von etwa 310 μm ausgestrichen. Nach der Trocknung (1 Stunde bei 60°C) wird das klare und homogene Laminat mit einem Polyesterfilm kaschiert. Ein Pflaster der Größe 10 cm2 enthält bei einem Matrixgewicht von 60,0 g/m2 je 3,0 mg Fentanyl und Buprnorphin.5% by weight (based on the total weight of the active substance-containing acrylate adhesive layer) of fentanyl (free base) and of buprenorphine, dissolved in ethanol, are added to a 42% strength solution of an acrylate adhesive. By stirring for one hour, the active substance-containing adhesive composition is homogenized and then spread with a doctor blade on a siliconized, 100 micron thick polyester film in a wet film thickness of about 310 microns. After drying (1 hour at 60 ° C), the clear and homogeneous laminate is laminated with a polyester film. A 10 cm 2 patch contains 3.0 mg of fentanyl and buprnorphine each at a matrix weight of 60.0 g / m 2 .
Beispiel 2: Reservoir-TTSExample 2: Reservoir TTS
Ein Fentanyl/Buprenorphin-Reservoir, das Fentanyl und Buprenorphin gelöst in einer ethanolischen Lösung enthält, wird hergestellt, indem 3 g kolloidales Siliziumdioxid in 20 g Isopropylmyristat dispergiert werden. In einem separaten Gefäß wird eine Wirkstofflösung hergestellt, indem 5 g Buprenorphin und 0,5 g Fentanyl in 40 g Ethanol (absolut) gelöst werden. Die Wirkstofflösung wird unter Rühren zur Isopropylmyristatmischung zugegeben und mit Wasser auf 100 g ergänzt, wodurch eine Fentanyl/Buprenorphin-Mischung erhalten wird. Aus einer Schutzschicht (Polyesterfilm), Klebschicht (Silikonkleber) und Steuermembran (Ethylenvinylacetat oder Polyethylen) wird ein Laminat hergestellt. Dieses Laminat wird mit einer undurchlässigen Abdeckschicht (Polyethylen/alumini sierter Polyester/Ethylenvinylacetat Multilaminat) zu einem leeren TTS verschweißt, welches in der Schweißnaht eine Einfüllöffnung zur Befüllung des TTS mit Wirkstoff aufweist. Die Fentanyl/Buprenorphin-Mischung wird mittels einer Einfüll-Versiegelungsmaschine durch die Einfüllöffnung, die sich zwischen der undurchlässigen Abdeckschicht und dem Laminat aus Schutzschicht, Klebschicht und Steuermembran befindet, in das leere TTS eingebracht. Anschließend wird die Einfüllöffnung durch thermisches Verschmelzen versiegelt.One Fentanyl / buprenorphine reservoir that releases fentanyl and buprenorphine in an ethanolic solution is prepared, by dispersing 3 g of colloidal silica in 20 g of isopropyl myristate become. In a separate vessel becomes a drug solution prepared by adding 5 g of buprenorphine and 0.5 g of fentanyl in 40 g of ethanol (absolutely) to be solved. The drug solution is added with stirring to Isopropylmyristatmischung and supplemented with water to 100 g, creating a fentanyl / buprenorphine mixture is obtained. Made of a protective layer (polyester film), adhesive layer (Silicone adhesive) and control membrane (ethylene vinyl acetate or polyethylene) a laminate is produced. This laminate comes with an impermeable Covering layer (polyethylene / aluminized polyester / ethylene vinyl acetate Multilaminat) welded to an empty TTS, which in the weld a filling opening for filling the TTS with active ingredient. The fentanyl / buprenorphine mixture is carried out by means of a filling-sealing machine the filling opening, which is between the impermeable Covering layer and the laminate of protective layer, adhesive layer and Control diaphragm is placed in the empty TTS. Subsequently the filling opening is by thermal fusion sealed.
Beispiel 3: Reservoir TTS mit wirkstoffhaltiger KlebschichtExample 3: Reservoir TTS with active substance-containing adhesive layer
Ein TTS gemäß Beispiel 2 wird hergestellt, wobei anstelle der Silikonklebschicht eine Fentanyl enthaltende Polyacrylatmatrixschicht verwendet wird.One TTS according to Example 2 is prepared using instead the silicone adhesive layer comprises a fentanyl-containing polyacrylate matrix layer is used.
Beispiel 4: Reservoir TTS mit wirkstoffhaltiger KlebschichtExample 4: Reservoir TTS with active substance-containing adhesive layer
Ein TTS gemäß Beispiel 2 wird hergestellt, wobei das Reservoir nur Buprenorphin enthält und anstelle der Silikonklebschicht eine Fentanyl enthaltende Polyacrylatmatrixschicht verwendet wird.One TTS according to Example 2 is produced, wherein the Reservoir contains only buprenorphine and instead of the silicone adhesive layer a fentanyl-containing polyacrylate matrix layer is used.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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