DE10015479A1 - Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität - Google Patents

Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität

Info

Publication number
DE10015479A1
DE10015479A1 DE10015479A DE10015479A DE10015479A1 DE 10015479 A1 DE10015479 A1 DE 10015479A1 DE 10015479 A DE10015479 A DE 10015479A DE 10015479 A DE10015479 A DE 10015479A DE 10015479 A1 DE10015479 A1 DE 10015479A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oral dosage
dosage forms
forms according
cellulose
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10015479A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Kolter
Michael Schoenherr
Hermann Ascherl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to DE10015479A priority Critical patent/DE10015479A1/de
Priority to DE50111767T priority patent/DE50111767D1/de
Priority to AT01105547T priority patent/ATE350018T1/de
Priority to EP01105547A priority patent/EP1138321B1/de
Priority to US09/811,546 priority patent/US20010038852A1/en
Priority to JP2001093801A priority patent/JP2001278813A/ja
Priority to CNB011121661A priority patent/CN1213738C/zh
Publication of DE10015479A1 publication Critical patent/DE10015479A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität, enthaltend DOLLAR A a) einen oder mehrere Wirkstoffe DOLLAR A b) eine formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon DOLLAR A c) wasserlösliche Polymere oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusatzstoffe DOLLAR A d) sowie weitere, übliche Hilfsstoffe, sowie deren Verwendung und Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung bei gleichzeitig hoher mechanischer Stabilität, enthaltend neben einer vorformulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon noch weitere wasserlösliche Polymere oder lipophile Zusatzstoffe.
Retardierte Darreichungsformen gewinnen eine immer größere Bedeutung, zum einen, weil die Verabreichungshäufigkeit reduziert werden kann und zum anderen, weil sie zu einer Reduzierung der Blutspiegelschwankungen führen. Der kleinere maximale Blutspiegel kann die Schwere von dosisabhängigen Nebenwirkungen verringern und so beispielsweise bei Arzneimitteln die Verträglichkeit verbessern. Die größere minimale Plasmakonzentration erhöht die Wirksamkeit besonders von Wirkstoffen, bei denen eine bestimmte Konzentrationsschwelle nicht unterschritten werden sollte.
Die gewünschte protahiert-kontrollierte Wirkstofffreigabe kann durch die Einbettung des Wirkstoffes in eine inerte Matrix erfolgen. Solche (Retard-)Matrixtabletten werden in der Regel durch Direktverpressung der entsprechenden Pulvermischung oder durch vorgeschaltete Granulation mit anschließender Komprimierung hergestellt. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung einzel­ dosierter fester Matrix-Formlinge bietet das Extrusionsverfahren. Nach dem Verpressen oder Extrudieren bildet die Plastmasse ("Matrixretardierungsmittel") den porösen zusammenhängenden Gerüstkörper in dem der (die) Wirkstoff(e) homogen verteilt vorliegen. An die dafür geeigneten Gerüstbildner ("Matrix­ retardierungsmittel") stellt man die für die entsprechende Verarbeitungstechnologie (v. a. Direkttablettierung) notwendigen physikalisch-chemischen Anforderungen, u. a. gute Fließfähigkeit und gute Verpreßbarkeit.
Das Verfahren der Direkttablettierung stellt einen vergleichs- weise einfachen, preiswerten und zeitsparenden Prozeß ins­ besondere bei der Arzneiformherstellung dar und bietet dadurch der pharmazeutischen Industrie viele Vorteile. Zudem lassen sich durch die Direkttablettierung auch hitze- und/oder feuchtigkeits­ empfindliche Wirkstoffe verarbeiten.
Generelle Anforderungen an einen Hilfsstoff für die Herstellung von direkttablettierbaren Retardmatrixtabletten sind demnach
  • - gute Fließfähigkeit
  • - hohe plastische Verformbarkeit
  • - geringe Entmischungstendenz in der Tablettiermischung
  • - Ausbildung einer ausreichend mechanisch stabilen Matrix für Lagerung, Transport und Anwendung
  • - gutes Retardierungspotential
  • - Retardierung unabhängig von pH-Wert, Ionenstärke, mechanischer Beanspruchung
  • - inertes Verhalten gegenüber sämtlichen Wirkstoffen
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel®), der bisher am häufigsten für Matrixtabletten eingesetzte Hilfsstoff, zeigt den deutlichen Nachteil einer schlechten Fließfähigkeit, einer niedrigen Plastizität und einer schlechten Verpreßbarkeit.
Andere zur Natrixretardierung übliche Hilfsstoffe sind z. B. Hydroxypropylcellulose, Xanthan und Alginsäure. Insgesamt sind bei Einsatz der bisher zur Matrixretardierung üblichen Hilfs­ stoffe folgende Probleme offensichtlich
  • - schlechte Fließfähigkeit
  • - schlechte Verpreßbarkeit
  • - Klebeneigung
  • - Ungünstige Beeinflussung des Wirkstofffreisetzungsprofils durch Einflüsse wie pH-Wert, Ionenstärke und mechanische Beanspruchung usw.
  • - Chargenvariabilität mit einhergehender Änderung der Produkteigenschaften insbesondere bei Produkten natür­ lichen Ursprungs.
Tabletten sollten mechanisch sehr stabil sein, weil sonst Abrieb und Bruch während der weiteren Verarbeitung, z. B. bei Coating und Verpackung, entstehen.
Die Beurteilung der Erosionsstabilität für Matrixretard­ formulierungen ist insofern von Bedeutung, da z. B. die Peristaltik des Magen- und Darmtraktes die Freigabecharakteristik maßgeblich beeinflussen kann. Gerade bei Methocel® mit quellungs­ kontrollierter Retardierungsmatrix könnten beispielsweise durch Reibung mit Nahrungsbestandteilen die gequollenen Polymer­ schichten unkontrollierbar abgeschliffen werden, was einer kontrollierten Matrixretardierung widerspricht. Eine in-vitro - in-vivo Korrelation ist so äußerst fraglich.
Inerte Matrixbildner wie z. B. Ethylcellulose, Ammoniummeth­ acrylat-Copolymer (Eudragit® RS oder RL), Stearylalkohol und Stearinsäure zeigen ebenfalls zahlreiche Nachteile wie schlechte Fließfähigkeit, schlechte Verpreßbarkeit, Klebeneigung, Beein­ flussung der Wirkstofffreisetzung durch pH-Wertänderungen und Chargenvariabilität. Hinzu kommt, daß durch die hohe Lipophilie einiger dieser Stoffe Wirkstoffe in der Matrix zum Teil voll­ ständig eingeschlossen werden, wodurch keine vollständige Frei­ setzung der gesamten Dosis erfolgt. Dies ist insbesondere bei der Verwendung für Arzneimittel nicht akzeptabel.
Die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinyl­ pyrrolidon ist, da es sich um eine innige Verbindung eines lipophilen mit einem hydrophilen Polymer handelt, für die Retardierung besser als die oben genannten Stoffe geeignet. Solche Kombinationen sind beschrieben in US-Patent 5,490,990.
Arzneistoffmatrices auf Basis einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon bilden während der Magen- Darm-Passage nach und nach feine Poren, durch die der Arzneistoff langsam hinausdiffundiert. Die inerte, wirkstofffreie Hilfsstoff­ matrix wird dann unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Damit geschieht die Freigabe des Wirkstoffes weitgehend unabhängig von äußeren Faktoren wie Füllungsgrad des Magens, Darmmotilität usw. Die diffusionskontrollierte Freigabe aus solchen Matrices kann mathematisch mit folgender Gleichung beschrieben werden:
Die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinyl­ pyrrolidon vereint eine hohe mechanische Stabilität bei gleich­ zeitiger guter Retardierung. Die exzellenten Fließeigenschaften und die hohe Plastizität ermöglichen eine Verarbeitung von ansonsten kritischen Tablettiermischungen. Als synthetisches Produkt entfallen selbstverständlich die Nachteile eines Naturproduktes, wie schwankende Produktqualitäten durch Chartgen­ inhomogenität.
Die Einstellung der Wirkstofffreisetzung muß prinzipiell bei jedem Wirkstoff individuell erfolgen, da sie sich an den pharma­ kologischen, biochemischen und physiko-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und der gewünschten Wirkdauer orientieren muß. Es ist bekannt, daß die Wirkstofffreisetzung durch eine Erhöhung oder Erniedrigung des Anteils an der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon verändert werden kann. Bei verschiedenen Wirkstoffen führt diese Variationsmöglichkeit nicht zu einem befriedigenden Ergebnis. Außerdem verändert sich dabei immer die Größe einer Tablette.
Bei schwerlöslichen Wirkstoffen würde eine recht geringe Menge an der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Poly­ vinylpyrrolidon zur Retardierung ausreichen, jedoch sind die Schwankungen in der Freisetzung von Tablette zu Tablette recht groß, da der Gerüstaufbau Zufälligkeiten unterworfen ist und die mechanische Stabilität der Tablette schlecht ist. Die Ein­ arbeitung einer größeren Menge an der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon wäre wünschenswert.
Bei anderen Wirkstoffen stört die etwas zu schnelle anfängliche Freisetzung, da bei nicht quellenden Gerüstmatrices die Frei­ setzung nach dem "Wurzel-t-Gesetz" erfolgt. Es wäre daher wünschenswert, diese schnelle anfängliche Freisetzung durch Zumischungen zur Tablettenrezeptur zu verringern, ohne daß die Vorteile der Polyvinylacetat-Polyvinylpyrrolidon-Matrix verlorengehen.
Bei sehr leicht wasserlöslichen Wirkstoffen ist die Freisetzung aus einer Polyvinylacetat-Polyvinylpyrrolidon-Matrix oft recht schnell, bzw. es werden große Mengen an Polyvinylacetat- Polyvinylpyrrolidon benötigt, die die Form stark vergrößern und schwer schluckbar machen. Solche Stoffe können bisher mit diesem Retardierungsmittel nur schlecht retardiert werden.
Möglichkeiten zur Einstellung dieser Freisetzungsprofile unter Erhalt des Gerüstes und der mechanischen Stabilität sind bisher nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine feste orale Darreichungsform mit retardierter Wirkstofffreisetzung bei gleichzeitig hoher mechanischer Stabilität zu entwickeln.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität enthaltend
  • a) einen oder mehrere Wirkstoffe
  • b) eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
  • c) wasserlösliche Polymere oder nieder- oder hochmolekulare lipophile Zusatzstoffe
  • d) sowie weitere, übliche Hilfsstoffen.
Bevorzugt werden die Darreichungsformen für pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt. Sie können aber auch für jeden anderen Wirkstoff, bei dem eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist eingesetzt werden.
Durch den Zusatz an wasserlöslichen Polymeren oder lipophilen Zusatzstoffen kann die Freisetzung in fast beliebigen Grenzen variiert werden, bei gleichzeitig guter Fließfähigkeit der Tablettiermischung, hoher Bruchfestigkeit und niedrigem Abrieb der Tabletten. Durch den Zusatz von niedrigviskosen, nicht­ quellenden wasserlöslichen Polymeren, wie Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpoly­ merisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat- Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugsweise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, kann die Wirkstofffreisetzung beschleunigt werden.
Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40%, bevorzugt von 2 bis 30% bezogen auf das Tablettengesamt­ gewicht eingesetzt. Dies ist erforderlich bei sehr niedrig dosierten Wirkstoffen, wo die zum Gerüstaufbau erforderliche Menge an formulierter Mischung aus Polyvinylacetat und Poly­ vinylpyrrolidon eine zu starke Retardierung mit sich bringt. Ferner auch bei schwerlöslichen Wirkstoffen, bei denen niedrige Mengen an Retardierungsmittel zwar zu einer verzögerten Frei­ setzung führen, aber der Gerüstaufbau unvollständig ist, starken Schwankungen unterliegt und die mechanische Stabilität der Tabletten unzureichend ist. Dies ist insbesondere der Fall wenn der Wirkstoff schlecht preßbar ist.
Auch die schlechte Fließfähigkeit des Wirkstoffes kann dann durch die geringe Menge an formulierter Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon nicht entscheidend verbessert werden. Die Erhöhung des Anteils an Retardierungsmittel verbessert diese Eigenschaften, führt dann aber zu einer zu stark retardierten Freisetzung. Das wasserlösliche nicht quellende Polymer be­ schleunigt die Freisetzung und stabilisiert diese gegen äußere Einflüsse. Auch die Reproduzierbarkeit ist sehr viel besser. Die üblichen Tablettierhilfsstoffe wie Lactose, Calciumphosphate, Sorbit, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Stärke sind hierzu nicht oder nicht ausreichend in der Lage. Wahrscheinlich führt eine Wechselwirkung des wasserlöslichen Polymers mit einer formulierten Mischung aus den Polymeren Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon zu der sehr stabilen, preßdruckunabhängigen und reproduzierbaren Freisetzung. Auch die Bruchfestigkeit der Tabletten und der Abrieb zeigen ausgezeichnete Werte, oft sogar höher als ohne Zumischung wasserlöslicher Polymere.
Der Abrieb sollte kleiner 3%, bevorzugt kleiner 1,5%, besonders bevorzugt kleiner 1% liegen.
Wasserlösliche aber quellende, hochviskose Polymere führen überraschenderweise zu einer langsameren Freisetzung. Es wäre zu erwarten gewesen, daß das inerte Gerüst durch das quellende Polymer zerstört wird und der Wirkstoff schneller freigesetzt wird. Daß dies nicht eintritt liegt wahrscheinlich an der großen Elastizität der formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon. Die sich in den Poren des Gerüstes bildende hochviskose Lösung aus dem wasserlöslichen, quellenden Polymer blockiert diese und verlangsamt so die Diffusion des Wirkstoffes nach außen. Die Freisetzung ist häufig stärker verlangsamt als durch die beiden Komponenten alleine. Es ist eine synergistische Wirkung vorhanden. Hinzu kommt, daß auch die initiale Freisetzung durch eine Gelbildung an der Oberfläche reduziert wird und das Freisetzungsprofil dadurch "linearisiert" wird. Die mechanischen Eigenschaften der Tabletten bleiben auf einem sehr hohen Niveau.
Als wasserlösliche quellende Polymere können eingesetzt werden: Alginate, Pektine, Galactomannane, Carrageenane, Dextran, Curdlan, Pullulan, Gellan, Chitin, Gelatine, Xanthane, Hemi­ cellulosen, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropyl­ methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Stärke­ derivate wie Carboxymethylstärke, abgebaute Stärke, Polyacryl­ säure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure-Copolymere. Mögliche Salze dieser Stoffe sind ebenfalls eingeschlossen.
Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40%, bevorzugt von 2 bis 30% bezogen auf das Tablettengewicht eingesetzt.
Eine Verstärkung der Retardwirkung kann auch durch feinteilige lipophile Zusatzstoffe erfolgen. Hierbei lagern sich diese Zusatzstoffe in die Poren und Kanäle des Gerüstes aus Poly­ vinylacetat und Polyvinylpyrrolidon und blockieren diese. Es ist wichtig, daß diese Stoffe in kleiner Korngröße eingesetzt werden, da sie in grober Form keine bzw. nur eine geringe Wirkung ent­ falten. Als lipophile Zusatzstoffe können sowohl Polymere als auch niedermolekulare Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt sind allerdings die Polymere.
Zu diesen Zusatzstoffen zählen: Cellulosederivate wie Ethyl­ cellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Cellulose­ acetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylatester-Meth­ acrylatester-Copolymerisate insbesondere Methylmethacrylat-Ethyl­ acrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylate-Copolymer Typ A und Typ B, Methacrylsäure-Acrylsäureester-Copolymere insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere, Fettalkohole wie Stearyl­ alkohol, Fettsäuren wie Stearinsäure, Fettsäureester und Fett­ alkoholester, Glyceride, Wachse, Lecithin.
Diese Zusatzstoffe werden in Konzentrationen von 1 bis 40%, bevorzugt von 2 bis 30% bezogen auf das Tablettengesamtgewicht eingesetzt.
In den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegt die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in Konzentrationen von 10 bis 80%, vorzugsweise von 20 bis 60% vor.
Das Verhältnis von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in der formulierten Mischung liegt zwischen 6 : 4 bis 9 : 1. Nicht in diesem Bereich liegende Verhältnisse zeigen nicht den gewünschten Effekt in Bezug auf Retardierung und mechanische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen umfassen orale Darreichungsformen wie Tabletten, Extrudaten, Pellets oder Granulate.
Sie können mittels Direktverpressung, Extrusion, Schmelz­ extrusion, Pelletierung oder Kompaktierung hergestellt werden.
Auch Trockengranulationsprozesse und Feuchtgranulationsprozesse können verwendet werden.
Kleinere Formlinge wie beispielsweise Pellets oder Mikrotabletten können auch in Kapseln eingebracht werden.
Natürlich können auch weitere übliche Tablettierhilfsstoffe bei­ spielsweise Bindemittel, Streckmittel/Füllstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Anti­ oxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmittel, Aromen und Süßstoffe eingesetzt werden.
Als Schmiermittel können Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche verwendet werden.
Fließmittel können beispielsweise sein, Talk oder kolloidales Siliciumdioxid.
Bindemittel sind z. B. mikrokristalline Cellulose.
Sprengmittel können sein quervernetztes Polyvinylpyrrolidon oder quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke. Stabilisatoren können sein Ascorbinsäure oder Tocopherol.
Als Füllstoffe können z. B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan- oder Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumphosphate oder organische Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit zugesetzt werden.
Farbstoffe sind z. B. Eisenoxide, Titandioxid, Triphenylmethan­ farbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolinfarbstoffe, Indigotin­ farbstoffe, Carotinoide, um die Darreichungsformen einzufärben, Opakisierungsmittel wie Titandiodid oder Talkum, um die Licht­ durchlässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können jeden Wirkstoff für den eine verzögerte Freisetzung erwünscht ist enthalten.
Bevorzugt werden als Wirkstoffe Nahrungsergänzungs- oder Zusatz­ stoffe, Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente, insbesondere bevorzugt aber pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt.
Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Verbindungen mit pharma­ zeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden. Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsgebiet kommen.
Als Beispiele seien hier die folgenden genannt:
Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antibiotika, Anti­ mykotika, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozyten­ aggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immun­ globuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskel­ relaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegs­ therapeutika, Antiasthmatika, Broncholytica, Betarezeptoren­ blocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulatia, Antihypotonika, Antihypog­ lykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Anti­ anämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel.
Die Tablettenform kann in weiten Grenzen variiert werden. So sind gewölbte, biplane, runde, kantige Tabletten herstellbar wie auch oblong- oder football-shape-Formen. Die Größe wird nach oben limitiert durch die Schluckbarkeit nach unten durch maschinen­ bauliche Grenzen. Übliche Tablettengrößen liegen zwischen 1 und 16 mm, vorzugsweise zwischen 2 und 13 mm Durchmesser.
Daneben lassen sich auch Zwei- oder Mehrschichttabletten her­ stellen, bei denen eine Schicht die gesamte Dosis an Wirkstoff enthält oder zumindest sehr wirkstoffreich ist, während die andere Schicht sehr reich ist an der Kombination Polyvinylacetat- Polyvinylpyrrolidon. Dadurch kann zusätzlich die Wirkstoff­ freisetzung gezielt beeinflußt werden. Es ist sogar möglich, unter Verwendung von zwei oder mehreren Wirkstoffen diese mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten freizusetzen, indem sie völlig oder zum größten Teil getrennt in einzelne Schichten eingearbeitet werden.
Eine besondere Ausprägung ist die Herstellung von Mantel­ tabletten, bei denen der Kern sehr wirkstoffreich ist bzw. sogar die Gesamtmenge an Wirkstoff enthalten kann, während die Hülle zu einem großen Teil aus der Kombination Polyvinyl­ acetat-Polyvinylpyrrolidon besteht. Dadurch wird eine starke Retardierung erzeugt. Diese Form ist besonders für sehr leicht wasserlösliche Wirkstoffe, die stark retardiert werden sollen, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können auch durch Schmelz­ extrusion und anschließende Kalandrierung hergestellt werden.
Die Tabletten können in üblicher Weise mit einem Filmüberzug ver­ sehen werden. Dieses Coating kann wasserlöslich sein, dann dient es lediglich der Verbesserung des optischen Erscheinungsbildes bzw. der Überdeckung eines schlechten Geruches oder Geschmacks, es kann aber auch wasserunlöslich sein und dann zur weiteren Verringerung der Wirkstofffreisetzung verwendet werden. Dies ist notwendig, wenn eine sehr lange Wirkdauer angestrebt wird. Prinzipiell sind alle pharmazeutisch zugelassenen Coating­ materialien einsetzbar, beispielsweise Hydroxypropylmethyl­ cellulose (Pharmacoat 603 oder 606, Fa. Shin-Etsu), Hydroxy­ propylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Ammoniomethacrylat Copolymer (USP), Methacrylsäure Copolymer Typ C (USP), Butylmethacrylat-2-dimethylaminoethylmethacrylat­ methylmethacrylat-Copolymer, Polyvinylacetat, Polyvinyl­ pyrrolidon.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Beispiel 1 Coffein-Tabletten mit Copolyvidon (Kollidon®VA 64)
Tablettiermischung (A) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinyl­ pyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 (= Kollidon®SR) und 3,2 g Mg- Stearat; Tablettiermischung (B) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Poly­ vinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2, 80 g Kollidon®VA 64 (Copoly­ merisat aus Vinylacetat und Vinylpyrrolidon im Verhältnis 6 : 4) und 3,6 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (C) bestehend aus 320 g Coffein und 360 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2, 160 g Kollidon®VA 64 und 4,2 g Mg-Stearat;
Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm -Sieb, 10-minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EKO) bei einem Preßdruck von 18 kN gepreßt.
Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeunter­ suchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabe­ gerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08 N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung.
Tabelle 1
Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]
Tabelle 2
Der Zusatz von Kollidon®VA 64 beschleunigt die Freisetzung und verbessert die mechanischen Eigenschaften.
Beispiel 2 Coffein-Tabletten mit Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® K 100 M)
Tablettiermischung (A) Vgl. Bsp. 1. Tablettiermischung (D) be­ stehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 (= Kollidon®SR), 20 g Methocel®K 100 M und 3,3 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (E) bestehend aus 320 g Coffein und 20 g Methocel K 100 M und 1,7 g Mg-Stearat.
Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EKO) bei einem Preßdruck von 18 kN gepreßt.
Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeunter­ suchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabe­ gerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08 N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung.
Tabelle 3
Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]
Tabelle 4
Schon ein geringer Zusatz von Methocel® K 100 M führt zu einer verlangsamten Freisetzung bei ausgezeichneten mechanischen Eigen­ schaften. Tabletten nur mit 10 mg Methocel® K 100 M zeigen keine Retardwirkung.
Beispiel 3 Diclofenac-Tabletten mit Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® K 100 M)
Tablettiermischung (F) bestehend aus 200 g Diclofenac-Na und 200 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Poly­ vinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 (= Kollidon®SR), 6 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (G) bestehend aus 200 g Diclofenac und 200 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinyl­ pyrrolidon im Verhältnis 8 : 2, 40 g Methocel®K 100 M und 6,0 g Mg- Stearat; Tablettiermischung (H) bestehend aus 200 g Diclofenac-Na und 200 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2, 100 g Methocel® K 100 M und 6,0 g Mg-Stearat.
Tablettiermischung (I) bestehend aus 200 g Diclofenac-Na und 200 g Methocele K 100 M und 6,0 g Mg-Stearat.
Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (8 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 106) bei einem Preßdruck von 10 kN gepreßt.
Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeunter­ suchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabe­ gerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 16 h in Phosphatpufferlösung pH 6,8.
Tabelle 5
Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]
Tabelle 6
Die Retardwirkung einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon läßt sich durch Methocel® K 100 M steigern, obwohl Methocel® alleine nahezu keine Retardwirkung auf Diclofenac besitzt. Die mechanischen Eigenschaften der Kombination sind besser als die der Einzelkomponenten.
Beispiel 4
Coffein-Tabletten mit Methylhydroxyethylcellulose (Tylose® M6) Tablettiermischung (A) Vgl. Bsp. 1. Tablettiermischung (K) be­ stehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 (= Kollidon® SR), 80 g Tylose® M6 und 36 g Mg-Stearat.
Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10-minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EKO) bei einem Preßdruck von 18 kN gepreßt.
Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeunter­ suchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabe­ gerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08 N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung.
Tabelle 7
Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]
Tabelle 8
Der geringe Zusatz von Tylose verlangsamt die Freisetzung und verbessert deutlich die mechanischen Eigenschaften.
Beispiel 5 Coffein-Tabletten mit Stearinsäure
Tablettiermischung (A) Vgl. Bsp. 1. Tablettiermischung (L) bestehend aus 320 g Coffein und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 (= Kollidon® SR), 40 g Stearinsäure und 3,6 g Mg-Stearat.
Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Exzenterpresse (Korsch EKG) bei einem Preßdruck von 18 kN gepreßt.
Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeunter­ suchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabe­ gerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08 N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung.
Tabelle 9
Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]
Tabelle 10
Der geringe Zusatz von Stearinsäure verlangsamt die Freisetzung des Wirkstoffes deutlich.
Beispiel 6 Propranolol-Tabletten mit Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (Kollicoat® MAE 100 P)
Tablettiermischung (M) bestehend aus 320 g Propranolol-HCl und 320 g einer formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Poly­ vinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 (= Kollidon® SR),
und 6,4 g Mg-Stearat; Tablettiermischung (N) bestehend aus 320 g Propranolol-HCl und 320 g einer formulierten Mischung aus Poly­ vinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2, 80 g Kollicoat® MAE 100 P und 7,2 g Mg-Stearat.
Siebung der einzelnen Pulverbestandteile über ein 800 µm Sieb, 10-minütiges Vermischen in einem Turbula-Mischer. Die jeweiligen Tabletten (10 mm, rund, biplan mit facettiertem Rand) wurden auf einer Rundläuferpresse (Korsch PH 106) bei einem Preßdruck von 18 kW gepreßt.
Bestimmung der Bruchfestigkeit mit einem Krämer Tabletten-Tester (HAT-TMB), Friabilität am Erweka Friabilator); Freigabeunter­ suchung gemäß USP XXIV-Methode an einem Erweka DT80 Freigabe­ gerät, Paddle-Methode, 50 upm, 0 bis 2 h in 0,08 N HCl-Medium, danach Umpufferung auf pH 6,8 mit Phosphatpufferlösung.
Tabelle 11
Zusammensetzung der Tablettenchargen [mg]
Tabelle 12
Der Zusatz von Kollicoat® MAE 100 P verbessert die mechanischen Eigenschaften und reduziert die Freisetzung.

Claims (21)

1. Orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoff­ freisetzung und hoher mechanischer Stabilität, enthaltend
  • a) einen oder mehrere Wirkstoffe
  • b) eines formulierten Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon
  • c) wasserlöslichen Polymeren oder nieder- oder hoch­ molekularen lipophilen Zusatzstoffe
  • d) sowie weitere, übliche Hilfsstoffe.
2. Orale Darreichungsformen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Verhältnis Polyvinylacetat und Polyvinyl­ pyrrolidon 6 : 4 bis 9 : 1 beträgt.
3. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon im Verhältnis 8 : 2 eingesetzt wird.
4. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Darreichungs­ formen um Tabletten, Extrudate, Pellets oder Granulate handelt.
5. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein wasserlösliches oder wasserunlösliches retardierendes Coating auf die orale Darreichungsform aufgebracht wird.
6. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen bzw. lipophilen Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe der: Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen-Poly­ oxypropylen-Blockpolymerisate, Polyvinylpyrrolidone sowie Derivate, Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere, vorzugs­ weise Polyethylenglykolen, Polyvinylpyrrolidonen, Vinyl­ acetat-Vinylpyrrolidon-Copolymeren oder Maltodextrinen, sowie Salzen davon.
7. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen quellenden Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe der: Alginate, Pektine, Galactomannane, Carrageenane, Dextran, Curdlan, Pullulan, Gellan, Chitin, Gelatine, Xanthane, Hemicellulosen, Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethyl­ cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Stärke­ derivate wie Carboxymethylstärke, abgebaute Stärke, Poly acrylsäure, Polymethacrylsäure, Acrylsäure-Methacrylsäure- Copolymere, sowie Salzen davon.
8. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophilen Zusatzstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der: Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat­ phthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylat­ ester-Methacrylatester-Copolymerisate insbesondere Methyl­ methacrylat-Ethylacrylat-Copolymere, Ammonio-Methacrylate- Copolymer Typ A und Typ B, Methacrylsäure-Acrylsäureester- Copolymere insbesondere Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copoly­ mere, Fettalkohole wie Stearylalkohol, Fettsäure wie Stearin­ säure, Fettsäureester und Fettalkoholester, Glyceride, Wachse, Lecithin.
9. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie mittels Direktverpressung, Extrusion, Schmelzextrusion, Pelletierung, Kompaktierung, Feuchtgranulierung hergestellt werden.
10. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als übliche Hilfsstoffe Binde­ mittel, Streckmittel/Füllstoffe, Sprengmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmittel, Aromen und Süßstoffe eingesetzt werden.
11. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die formulierte Mischung aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in einem Anteil von 10 bis 80%, bezogen auf das Tablettengesamtgewicht, vor­ liegt.
12. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserlöslichen Polymere und/oder die lipophilen Zusatzstoffe in einem Anteil von 1 bis 40%, bezogen auf das Tablettengesamtgewicht, vor­ liegen.
13. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche Polymere Hydroxypropylmethylcellulosen eingesetzt werden.
14. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 dadurch gekennzeichnet, daß als wasserlösliche Polymere Poly­ vinylpyrrolidone oder Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymere eingesetzt werden.
15. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Manteltablette mit wirkstoffreichem Kern handelt.
16. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe Nahrungs­ ergänzungs- oder Zusatzstoffe, Vitamine, Mineralstoffe oder Spurenelemente oder pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
17. Orale Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe pharma­ zeutische Wirkstoffe enthalten.
18. Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika, Anästhetika, Neuroleptika, Anti­ depressiva, Antibiotika, Antimykotika, Fungizide, Chemo­ therapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkose­ mittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegs­ therapeutika, Antiasthmatika, Broncholytica, Betarezeptoren­ blocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerose­ mittel, Antiphlogistika, Antikoagulatia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Anti­ arrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungs­ mittel.
19. Arzneimittel zur verzögerten Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine orale Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 handelt.
20. Verwendung der oralen Darreichungsformen gemäß einem der Patentansprüche 1 bis 17 zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
21. Verwendung der oralen Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, zur verzögerten Wirkstofffreisetzung von Nahrungsergänzungs- oder Zusatzstoffen, Vitaminen, Mineral­ stoffen oder Spurenelementen.
DE10015479A 2000-03-29 2000-03-29 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität Withdrawn DE10015479A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015479A DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2000-03-29 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
DE50111767T DE50111767D1 (de) 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
AT01105547T ATE350018T1 (de) 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale darreichungsformen mit retardierter wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer stabilität
EP01105547A EP1138321B1 (de) 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US09/811,546 US20010038852A1 (en) 2000-03-29 2001-03-20 Solid oral dosage forms with delayed release of active ingredient and high mechanical stability
JP2001093801A JP2001278813A (ja) 2000-03-29 2001-03-28 遅延された作用物質の放出および高い機械的安定性を有する経口投与形、前記投与形の医薬品および該投与形の使用
CNB011121661A CN1213738C (zh) 2000-03-29 2001-03-29 对活性成份起缓释作用的高机械稳定性的固体口服剂型

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10015479A DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2000-03-29 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10015479A1 true DE10015479A1 (de) 2001-10-11

Family

ID=7636758

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10015479A Withdrawn DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2000-03-29 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
DE50111767T Expired - Lifetime DE50111767D1 (de) 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE50111767T Expired - Lifetime DE50111767D1 (de) 2000-03-29 2001-03-06 Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20010038852A1 (de)
EP (1) EP1138321B1 (de)
JP (1) JP2001278813A (de)
CN (1) CN1213738C (de)
AT (1) ATE350018T1 (de)
DE (2) DE10015479A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10339864A1 (de) * 2003-04-30 2005-01-20 Ipc Process-Center Gmbh & Co Coffein enthaltende Tablette

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
DE60323482D1 (de) * 2002-05-06 2008-10-23 Massachusetts Inst Technology Diffusionskontrollierte arzneiform sowie herstellungsmethode mittels dreidimensionalem drucken
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
JP2004147041A (ja) * 2002-10-24 2004-05-20 Mitsubishi Electric Corp 検出回路及び復号回路
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
JP2006507277A (ja) * 2002-10-25 2006-03-02 ラボファーマ インコーポレイテッド ２４時間有効な持続放出トラマドール製剤
CA2503361C (en) * 2002-10-25 2012-02-28 Labopharm Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
MY142195A (en) * 2002-10-25 2010-10-15 Labopharm Inc Controlled-release compositions
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE502004004205D1 (de) * 2003-08-06 2007-08-09 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
EP1715852A2 (de) * 2004-01-06 2006-11-02 Panacea Biotec Ltd. Nichtzerfallende feste zusammensetzung hochdosierter wasserlöslicher arzneistoffe zur oralen anwendung
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
KR100582350B1 (ko) * 2004-02-17 2006-05-22 한미약품 주식회사 탐수로신 염산염의 경구투여용 조성물 및 이의 서방성과립 제제
KR100574554B1 (ko) * 2004-05-28 2006-04-27 한미약품 주식회사 니아신의 경구투여용 서방성 조성물
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060088594A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-27 Pilgaonkar Pratibha S Highly compressible controlled delivery compositions of metformin
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
EP1888038A2 (de) * 2005-05-10 2008-02-20 Novartis AG Pharmazeutische zusammensetzungen für die modifizierte freisetzung von famciclovir
US8920837B2 (en) 2005-07-01 2014-12-30 Rubicon Research Private Limited Sustained release dosage form
EP1942875B1 (de) * 2005-08-24 2015-08-12 Rubicon Research Private Limited Formulierung mit kontrollierter freisetzung
CA2616416A1 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm, Inc. Trazodone composition for once a day adminisitiation
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
AU2012202717B2 (en) * 2006-03-01 2014-06-26 Ethypharm Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
BRPI0709606B8 (pt) 2006-03-16 2021-05-25 Tris Pharma Inc suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada
ES2572180T3 (es) * 2006-04-26 2016-05-30 Alphapharm Pty Ltd Formulaciones de liberación controlada que comprenden unidad(es) discreta(s) sin recubrimiento y una matriz de liberación prolongada
CA2655682A1 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US20080078406A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Jessica Clayton Endotracheal tube and technique for using the same
US20100081672A1 (en) * 2006-12-07 2010-04-01 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
CN101686931B (zh) * 2007-06-06 2013-06-19 巴斯夫欧洲公司 用于制备可咀嚼片剂和锭剂的药物配制剂
EP2249811A1 (de) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmazeutische dosierform
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
EP2349218B1 (de) 2008-10-07 2013-09-18 Basf Se Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
WO2010134097A2 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Alkem Laboratories Ltd. Stable pharmaceutical compositions of olanzapine and process for their preparation
EP2456427B1 (de) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Heißschmelzextrudierte retardierte pharmazeutische Darreichungsform
PE20120572A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion
EP2531176B1 (de) 2010-02-03 2016-09-07 Grünenthal GmbH Herstellung einer pulverförmigen pharmazeutischen zusammensetzung mittels eines extruders
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
EP2736495B1 (de) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Verfälschungssichere multipartikular-tablette, die eine sofortige wirkstofffreigabe bereitstellt
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
EP2768537B1 (de) * 2011-10-18 2019-02-20 Purdue Pharma LP Acrylpolymerformulierungen
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
GB201207907D0 (en) 2012-05-04 2012-06-20 E Therapeutics Plc Treatment of depression
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3142646A1 (de) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Manipulationssichere kapselformulierung mit tapentadol mit unmittelbarer freisetzung
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CN104586829A (zh) * 2014-12-26 2015-05-06 济南齐拓医药科技有限公司 一种盐酸沙格雷酯缓释制剂
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3331501B1 (de) * 2015-08-08 2019-09-11 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Magensaftresistente formulierung mit posaconazol
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US10624888B2 (en) * 2016-03-31 2020-04-21 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent dosage forms
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458622A (en) * 1967-04-07 1969-07-29 Squibb & Sons Inc Controlled release tablet
US4837032A (en) * 1986-02-04 1989-06-06 Farval Ag Theophylline sustained release tablet
US4816259A (en) * 1987-02-12 1989-03-28 Chase Chemical Company, L.P. Process for coating gelatin capsules
US5256400A (en) * 1991-12-04 1993-10-26 Advanced Polymer Systems, Inc. Pressurized product delivery systems
DE4220782A1 (de) * 1992-06-25 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Retardformen
US6515016B2 (en) * 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
DE19709663A1 (de) * 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10339864A1 (de) * 2003-04-30 2005-01-20 Ipc Process-Center Gmbh & Co Coffein enthaltende Tablette

Also Published As

Publication number Publication date
DE50111767D1 (de) 2007-02-15
EP1138321A3 (de) 2002-01-02
JP2001278813A (ja) 2001-10-10
CN1316242A (zh) 2001-10-10
ATE350018T1 (de) 2007-01-15
CN1213738C (zh) 2005-08-10
EP1138321B1 (de) 2007-01-03
US20010038852A1 (en) 2001-11-08
EP1138321A2 (de) 2001-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1138321B1 (de) Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstoffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
EP1138320B1 (de) Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
EP1166776B1 (de) Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstofffreisetzung
EP1110544B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer geschmacksmaskierten oralen Darreichungsform& x9;
JP5739080B2 (ja) レベチラセタムの徐放性製剤
EP2057984B1 (de) Retardtabletten mit Hydromorphon
US20090124702A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Metformin
AT391078B (de) Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. von presstabletten mit regulierter wirkstoffabgabe
US20170231927A1 (en) Pharmaceutical compositions of memantine
DE112011101605T5 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Hydromorphon und Naloxon
EP2349218B1 (de) Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
DE202008018063U1 (de) Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex
DE60307819T2 (de) Venlafaxine Hydrochloridformulierungen mit verzögerter Freisetzung
DE4310963C2 (de) Retardmikrotablette von beta-Phenylpropiophenonderivaten
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
EP2359814A1 (de) Pharmazeutische Minitabletten zur verzögerten Freisetzung von Flecainidacetat
DE60320039T2 (de) Tramadol-formulierungen mit verzögerter freisetzung und 24-stunden-wirksamkeit
EP2679216B1 (de) Arzneiform zur modifizierten Freisetzung von Betahistin
WO2014138881A1 (en) Drug delivery system
US20060210623A1 (en) Sustained release delivery of isradipine
TW201609196A (zh) 控制釋放製劑及其製備方法
EP2732812A1 (de) Pramipexol-Retardtablettenformulierung
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
WO2015055564A1 (de) Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend natrium-1-[6-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-4-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)-1h-pyrazol-5-olat
WO2015063670A1 (en) Solid oral modified-release composition comprising oxcarbazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal