CN1735413A - 阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂 - Google Patents

阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1735413A
CN1735413A CNA2003801085558A CN200380108555A CN1735413A CN 1735413 A CN1735413 A CN 1735413A CN A2003801085558 A CNA2003801085558 A CN A2003801085558A CN 200380108555 A CN200380108555 A CN 200380108555A CN 1735413 A CN1735413 A CN 1735413A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
medicine
preparation
fentanyl
opioid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2003801085558A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1735413B (zh
Inventor
陈大华
威尔玛·塔姆拉兹
李明蓉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Durect Corp
Original Assignee
Durect Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Durect Corp filed Critical Durect Corp
Publication of CN1735413A publication Critical patent/CN1735413A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1735413B publication Critical patent/CN1735413B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明提供了适于对患者长期输送的阿片样物质制剂。本发明的制剂包含阿片样物质或阿片样物质的衍生物(例如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和芬太尼同源物)，以及包含含有低分子量羧酸(例如C2－4、C2－7)的水性溶剂。因此本发明提供的制剂所含有的吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和舒芬太尼的浓度显著超过常规的水性制剂的浓度，例如高于常规制剂(例如目前市售的制剂)的大约2倍～大约10,000倍。

Description

阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2002年11月25日的美国申请US 10/305,252的权益，本文以参考的方式引入其全部内容。
技术领域
本发明涉及用于减轻疼痛的阿片样物质的高浓度水性制剂。
背景技术
各种形式的阿片剂，包括得自罂粟的鸦片、海洛因和吗啡，具有很强的止痛性能，并且已广泛用于麻醉以及疼痛的治疗，尤其是非常严重的疼痛。除这些天然的阿片剂之外，已经合成了许多合成的阿片样物质，包括氢吗啡酮、芬太尼和芬太尼的同源物例如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等等。这些物质比吗啡有效数倍。
虽然所使用的最普通的剂型是口服给药的吗啡，但阿片样物质也可以通过静脉注入(例如参见Scholz等，(1996)Clin.Pharmacokinet. 31：275～292；White(1989)Anesth.Analg. 68：161～171)、口服给药(例如参见美国专利Nos.4,769,372；5,202,128；和5,378,474)、硬膜外或鞘内给药(例如参见Vercauteren等，(1998)Anaesthesia  53：1022～1027；Stephens(1997)Am.Fam.Physician  56：463～470)、经皮施用(例如使用经皮药膏(例如参见美国专利No.4,588,580))、或皮下注射(例如参见Paix等，(1995)Pain  63：263～269；Bruera等，(1988)Cancer  62：407～411；Moulin等，(1992)Can.Med.Assoc.J. 146：891～897)供药。对于综述，例如可参见Clotz等，(1991)Clin.Pharm. 10：581～593；和Anderson等，(1998)J. Pharm.Care Pain Symptom Control  6：5～21。
不幸的是，口服给药具有许多缺点。许多病症极端严重的患者由于种种原因无法口服用药，例如不能吞服或胃肠阻塞。此外，长期口服给药通常必须每天多次摄入多个丸剂或片剂，定量给药的时间安排通常与很差的顺应性有关。由于这些原因或其它原因，阿片样物质的肠胃外给药是优选的替代口服给药的给药方式。
阿片样物质的肠胃外给药也遇到许多挑战。许多患者，尤其是那些患有慢性疼痛或疾病的患者，需要长期使用阿片样物质进行治疗，例如数天、数月、数年和有时是患者终生，因此在此期间需要服用大量药物。并且，许多患有严重疼痛的患者需要高剂量的阿片样物质以控制疼痛，需要量时常因基础疾病状态的发展或对阿片样物质的耐受性的发展而迅速增加。此外，为了提供方便、长期或高剂量的疼痛治疗，阿片样物质必须能持续地和长期地给药。为了给患者提供可接受的便利性和灵活性，药物输送装置必须限制大小，而这限制了所述装置的容器中所容纳的药用制剂的容量。当使用常规阿片样物质制剂长期施用阿片样物质时，受泵的药物容器尺寸的限制需要频繁地重新填充装置，或将装置更换为新的已填充的装置。除了不方便以外，已植入的药物输送装置的重新填充和/或更换需要熟练的护理工作人员的关注，并且会使病人受到可能的感染。
除了受到所述装置尺寸的限制外，在其中注入药用制剂的组织的吸收容量限制了所能吸收的药用制剂的体积量。例如，皮下组织的吸收容量通常最大是每小时10ml(例如参见Anderson等，见上)。此外，将大量液体注入某些组织会导致组织水肿，导致病人的不适。
目前可以得到的商品化阿片样物质制剂太稀以至于不能满足需要长期治疗或大量药用制剂以控制疼痛的患者的需要。例如，目前市场上可买到的有在水溶液中浓度为10mg/mL的盐酸氢吗啡酮(Dilaudid)，浓度为50μg/mL的柠檬酸舒芬太尼(Sufenta)；浓度为20mg/mL的硫酸吗啡；浓度为20μg/mL的柠檬酸芬太尼(Sublimaze)和浓度为500μg/mL的盐酸阿芬太尼(一般参见Physician′s Desk Reference，ThomsonHealthcare，Montvale，NJ，(2001)第821、826、828、830、831、1193和1619页)。美国专利No.6,113,937描述了适于肌内给药的舒芬太尼制剂，所述制剂由以1∶1的比率组合的8～22个碳原子的羧酸(例如硬脂酸)和舒芬太尼，以及中链的甘油三酸酯制成。然而，在所述制剂中所公开的舒芬太尼的浓度仅介于0.1mg/mL～1mg/mL之间。
由于上述原因，显然在本领域存在对可以方便地长期或高剂量地输送的更加浓缩的阿片样物质和阿片样物质衍生物制剂的需求，而这些制剂的肠胃外使用仍然在物理和化学上随时间是稳定且是安全的。本发明着眼于这种需求，并提供相关的优点。
文献
美国专利No.6,113,937描述了适于肌内给药的舒芬太尼制剂，所述制剂由以1∶1的比率组合的8～22个碳原子的羧酸(例如硬脂酸)和舒芬太尼，以及中链的甘油三酸酯制成。在所述制剂中所公开的舒芬太尼的浓度介于0.1mg/mL～1mg/mL之间。
Fudin等，Am J Hospice Pallitave Care 2000 17：347～353描述了氢吗啡酮制剂，在5％的葡萄糖水溶液中，氢吗啡酮的浓度为10mg/ml～100mg/ml，以及在0.9％生理盐水中，氢吗啡酮的浓度为10mg/ml～100mg/ml。
Wagner等，Can Pharmakinet 1997 33：426～453描叙了在激动的垂危患者的治疗中镇静剂和镇痛剂的药物代谢动力学和药效学。Willens等，Heart Lung 1993 22：239～252描述了芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的药效学、药物代谢动力学和临床应用。
发明内容
本发明提供了适于长期输送给受试对象的阿片样物质制剂。本发明的制剂包含阿片样物质或阿片样物质的衍生物(例如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼的同源物)，和包含羧酸、特别是低分子量羧酸(例如C2-7、C2-4)的水性溶剂。因此本发明提供了含有吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物的制剂，其浓度显著超过常规的水性制剂，例如高出常规制剂(例如目前的市售制剂)的大约2倍至大约10,000倍的量级。
本发明的高浓度制剂对于高剂量的输送，或长期输送，例如由药物输送装置的容器在例如数小时、数星期、数月或甚至数年的时期内的输送是特别有用的。可以使用各种外部或植入式装置实现长期输送。通常本发明制剂在环境(例如房间)温度、体温或同时在环境温度和体温时是可流动的。
本发明还提供了含本发明制剂的持续释放剂型。该剂型可以是，例如外部的、部分植入的、或整体(完全)植入的装置(例如植入体或泵)，所述装置可以基于例如药物扩散系统、泵(例如，电动机械泵、电化学泵、渗透泵、蒸气压力泵、电解泵、泡腾泵和压电泵等)、电扩散系统和电渗系统等。在一个实施方案中，持续释放剂型是受控释放剂型。
本发明还提供治疗受试对象疼痛的方法，该方法包括由药物输送装置给需要止痛或预防疼痛的受试对象输送本发明的阿片样物质或阿片样物质衍生物(例如，吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼或芬太尼同源物)制剂。制剂的输送通常持续一段预选的给药期，所述给药期为数小时、一至数星期、一至数月、直至一年或数年。
本发明的主要优点在于可以通过将药物溶解在少量水性羧酸溶剂中而获得非常有效且浓缩的阿片样物质制剂。本发明的制剂在相对较小的药物输送装置(例如植入式系统)的情况下、在需要相对长期输送的情况下、或在需要高效剂量的药物以取得所期望的治疗效果的情况下具有特别的用途。因此，能够在延长的时间内(例如数天、数星期、数月等等)输送一致量的药物而不需要重新填充或更换输送装置，从而降低了感染和组织损伤的危险，增加了病人的顺应性，从而实现一致的、精确的剂量。
本发明制剂的另一个优点是获得了基本上无药物沉淀的高浓度阿片样物质或阿片样物质衍生物(例如芬太尼或芬太尼同源物、氢吗啡酮等等)。
本发明制剂的另一个重要优点是可以通过仅仅使用非常小体积的制剂(例如每天数微升或每天数纳升的量级)将治疗量的(甚至高剂量的)药物输送给受试对象。在某些身体组织，例如皮下空间，低容量输送可以更好地促进局部组织的药物吸收，并使局部组织的失调、损伤或浮肿最小化。
当阅读如下文所完整描述的详细内容后，本发明的这些或其它目的、优点和特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
在描述本发明之前，应当理解的是本发明不限制于所描述的具体实施方案，当然，可以对本发明进行变化。同样应当理解的是，由于本发明的范围仅由所附的权利要求来限定，因此这里所使用的术语的目的仅仅是用于描述具体的实施方案，而不是进行限制。
除非另外有规定，本发明所使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含意。虽然任何类似于或等同于本发明所描述的那些方法或物质可以用于本发明的实践或试验中，但现在描述的是优选的方法或物质。本文所提到的所有出版物在此以参考的方式引用，以披露并描述与出版物所引用的方法和/或物质有关的方法和/或物质。
必须注意，除非上下文另有明确指示，否则这里和所附权利要求中所使用的单数形式的“一种”、“和”以及“所述”包括多个对象。因此，例如对于“一种制剂”包括多个这样的制剂，对于“芬太尼同源物”包括一种或多种本领域技术人员所熟知的芬太尼同源物和等价物，等等。
这里所讨论的出版物仅是为了提供其在本发明申请日之前公开的内容。由于优先权，不应解释为承认本发明在这些文献之后提出。此外，所提供的出版物日期有可能与实际的出版日期不同，这可能需要独立地进行证实。
具体实施方式
定义
这里可以互换使用的术语“药物”和“治疗剂”一般是指阿片样物质和阿片样物质衍生物，特别是吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物(例如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼)，以及含有这些化合物中的一种或多种的制剂。使用“药物”或例如短语“芬太尼或芬太尼同源物”并不意味着限于仅使用这些所选阿片样化合物中的一种，或仅含有这些所选阿片样化合物中的一种的制剂。
术语“阿片样物质”和“阿片样物质衍生物”用来指与吗啡相关的化合物，既包括天然的化合物(可待因、吗啡)也包括合成的化合物(芬太尼、舒芬太尼)。“阿片样物质衍生物”同样适用于具有类似吗啡活性的激动剂和拮抗剂。
作为“芬太尼同源物”中的术语“同源物”泛指与另一种化合物相关的化学物质，例如该化合物的衍生物。例如，“芬太尼同源物”包括芬太尼的衍生物如舒芬太尼、阿芬太尼和卡芬太尼等。
除非另作说明，这里所使用的术语“羧酸”是指任何适当的羧酸，通常为一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸，更通常是指一元羧酸或二元羧酸，一般为一元羧酸。“低分子量羧酸”意思是指具有少于8个碳原子、少于7个碳原子、少于6个碳原子、少于5个碳原子、通常约为2～7个碳原子、约为2～6个碳原子、约为2～5个碳原子、一般约为2～4个碳原子的羧酸。
本发明化合物的“药学上可接受的盐”和“其盐”是指酸加成盐和碱加成盐。
本发明中所使用的术语“载体”意思是用作药物载体的基本上是惰性的物质。
本发明所使用的术语“溶剂”包括可流动的组合物，通常是液体，所述溶剂溶解药物，例如以防止沉淀。在某些情况下，溶剂也可以用作载体。可流动的溶剂包括那些在环境(例如房间)温度、体温或同时在这两种温度下可流动的溶剂。
本发明所使用的术语“制剂”是指含有药物作为成分的组合物。例如，本发明的示范性的制剂含有舒芬太尼、乙酸和水。
术语“受试对象”意味着任何受试对象，一般地是需要控制疼痛的哺乳动物(例如，人类、灵长类动物、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛类动物等等)。
术语“治疗有效量”意味着能够有效促进所需要治疗效果的治疗剂的量、或治疗剂的输送速率。精确的所需治疗效果(例如，减轻疼痛的程度，和解除疼痛的根源等等)根据治疗的情况、给药的制剂和本领域普通技术人员所知的其它因素的变化而变化。通常，本发明的方法包括抑制或缓解受疼痛困扰的受试对象的疼痛，所述疼痛与各种可识别的或不可识别的病因有关。
这里所使用的术语“控制疼痛”一般描述为消退、抑制或缓解疼痛，包括急性的和慢性的疼痛，以使受试对象在主观标准、客观标准或这两方面上感到更舒适。通常，通过病人陈述，并由保健专家考虑病人的年龄、文化背景、环境和已知的改变人对疼痛的主观反应的其它的心理学背景因素来主观地评估疼痛。
这里所使用的“输送部位”意思是指将药物输送到的身体的区域。该输送部位包括，但不限于，静脉内的、脊柱内的(例如，硬膜外的、硬膜下的或鞘内的)、脑内的、经皮的、淋巴内的、脂肪内的(例如脂肪组织内)、皮内的、透过皮肤的、或皮下的输送部位等。示范性的皮下输送部位包括外部的皮下部位(例如，臂部、肩部、颈部、背部或腿部的皮肤下面)和体腔内的内部皮下部位(例如口腔内)。
在药物输送的上下文中所使用的“模式化的(patterned)”或“时间化的(temporal)”意味着在预选时期内(例如，除与例如推注注射相关的时期外)以一种模式输送药物，通常是一种基本有规律的模式。“模式化的”或“时间化的”药物输送意味着包括以增加、减少、基本恒定、或脉动的速率或速率范围来输送药物(例如单位时间内的药物量，或单位时间内的药用制剂体积)，且还包括连续的或基本上连续的、或慢性的输送。
术语“受控药物释放装置”或“受控释放剂型(dosage form)”意味着包括任何装置，其中其所含有的药物或其它所需物质的释放速率(例如适时释放的速率)通过装置或剂型本身进行控制，而基本上不受所应用的环境的控制，它们适用于本发明，例如提供用于控制药物释放的剂型并以适于完成对体内部位输送治疗有效量的药物的速率输送。术语“装置”和“剂型”这里通常可互换使用。
术语“持续释放剂型”意思是指适于在预选时期内释放药用制剂(例如阿片样物质)的药物剂型，而不是一次以丸剂给药(例如通过注射或口服给药)。持续释放剂型包括能够控制释放或模式化释放药物的剂型。
“适于植入的剂型”意思是指适于引入和保留在受试对象体内部位的任何剂型，一般是受试对象的肠胃外部位(例如，皮下部位、肌内部位等等)。
这里所使用的“治疗疼痛”中的“治疗”包括同时减轻疼痛的严重度和/或强度以部分或完全减轻疼痛和/或疼痛症状。在完全地或部分地预防或降低疼痛的严重程度方面，该效果可以是预防性的。
概述
本发明是基于这样的发现：当使用含低分子量羧酸的水性溶剂时，可以配制高浓度的阿片样物质和阿片样物质衍生物，例如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和其同源物。
使用羧酸作为溶剂来产生高浓度的阿片样物质制剂是出乎意料的结果，因为一般来说，阿片样物质在水性制剂中具有相对较低的溶解度。因为这种低溶解度的问题，以前对增强阿片样物质制剂浓度的尝试集中在使用无水制剂上，特别是醇溶剂。本发明的制剂含有与羧酸和水配制的阿片样物质从而基于所用的药物和制剂，产生高达大约400～600mg/ml或更高的最终浓度，或者换句话说，羧酸与药物的摩尔比为大于0.5～1.5。
本发明提供任何所需阿片样物质或阿片样物质衍生物的制剂，其中特别感兴趣的是氢吗啡酮、芬太尼和芬太尼同源物的制剂。通常这些制剂的特征在于它们：(1)具有比市售制剂高大约2～大约10,000倍的浓度；和(2)具有良好的稳定性，即使在体温下也具有良好的稳定性。
所述阿片样物质或阿片样物质衍生物可以提供在适合于肠胃外输送的任何种类的制剂中，条件是这种制剂是稳定的(即在体温时不会降解至不可接受的量)。所述制剂的浓度可以在大约0.1重量％至大约50重量％或75重量％之间变化。药物可以以适合于通过药物输送装置运送并适于用于全身分布的肠胃外释放的任何形式提供，在环境(例如房间)温度、体温、或同时在环境温度和体温条件下，药物一般是可流动的制剂，例如，凝胶剂、液体、悬浊液、乳剂等。
吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物通常溶解在所述的制剂中，并且通常几乎没有、检测不到的或没有沉淀存在，在优选的实施方案中，当制剂与水性环境如体液接触时不存在显著量(例如可能显著影响药用制剂疗效的量)的药物沉淀。在某些实施方案中，如果确实存在吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物的沉淀，则它们在制剂中的存在量低于制剂中药物总重量的大约10％、低于大约7.5％、低于大约5％、低于大约2.5％、低于大约1％或低于大约0.1％。沉淀是否形成可以用本领域已知的任何方法来检测，包括但不限于，用肉眼目测检查或在低放大倍数(例如10×或25×)下检测。
本发明中有用的制剂可以含有惰性成分和/或其它的活性成分(例如除阿片样物质或阿片样物质衍生物之外的成分)。
羧酸溶剂
适于根据本发明输送的制剂中可以包括适于全身输送的药用级的有机或无机载体和/或稀释剂。这样的生理学上可接受的载体是为本领域技术人员所熟知的。根据本发明所使用的示例性的液体载体是无菌的水溶液，所述水溶液含有水和羧酸，例如乙酸、乳酸或它们的盐。适当的水性载体还可以任选含有超过一种的缓冲盐、以及其它盐(如氯化钠和氯化钾)和/或其它溶质。
在优选的实施方案中，所述制剂含有水和羧酸，例如乙酸或乳酸，或它们的盐和/或它们的混合物或掺合物。适于使用的羧酸包括具有2、3、4、5、6或7个碳原子，通常具有2～4个碳原子的羧酸；包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸，通常是一元羧酸或二元羧酸，其中所述化合物可以含有α、β和/或γ羟基、烷基或烷羟基。
用于生产芬太尼/芬太尼同源物制剂的特别有利的羧酸包括C1～C3羧酸和其α-羟基、β-羟基和/或γ-羟基衍生物。用于本发明的具体的示例性的酸包括，但不必须限于，以下羧酸：
RCH2COOH                  R＝H        乙酸
                            R＝OH       羟基乙酸
Figure A20038010855500141
       R＝H        丙酸R＝OH       乳酸
RCH2CH2COOH              R＝OH       β-羟基丙酸
 R＝H        丁酸R＝OH       β-羟基丁酸
RCH2CH2CH2COOH          R＝OH       γ-羟基丁酸
和其盐、混合物以及掺合物。如果可获得，羧酸可以是任何异构体的形式，例如D-或L-立体异构体。本发明中所使用的羧酸溶剂的摩尔浓度可以大致与药物的摩尔浓度相同或更高(例如以羧酸与药物的摩尔比为1∶1(即1)或2∶1(即2)而存在)。例如，制剂中羧酸与药物的摩尔比可以大约为1、大于约0.5、大于约1、大约为1.5、大约为1.8、大约为2、大约为2.2、大约为2.5、大约为2.8、大约为3、大约为3.5或更高。
这种含有羧酸的制剂允许非常高的药物浓度。这种高浓度提供了更长期的药物输送，并且为舒芬太尼制剂提供了良好的化学稳定性。例如，含有乳酸盐的羧酸制剂中的吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物可以具有至少600mg/ml的浓度，例如大约100mg/ml～600mg/ml、或例如大约300mg/ml～600mg/ml、或大约500mg/ml～600mg/ml。含乙酸盐的羧酸制剂中的吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物的浓度可至少为大约400mg/ml，例如100mg/ml～400mg/ml、或例如300mg/ml～400mg/ml。
制剂中的药物可以是游离碱或药物的任何适合的药学上可接受的盐。例如，药物可以是乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和其它羧酸盐。通常，药物可以是游离碱的形式或与所选择的羧酸相容的药物盐，例如当羧酸溶剂是乳酸时，药物盐可以是乳酸盐。
示例性的制剂在下面作了更详细地描述。
芬太尼或芬太尼同源物制剂
本发明提供一种制剂，特别是药用制剂，所述制剂包含芬太尼或芬太尼同源物。
本发明制剂含有浓度至少大约为0.1mg/mL、1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL、500mg/mL和可达大约600mg/mL或更高的芬太尼或芬太尼同源物。含有芬太尼或芬太尼同源物的本发明制剂是水性溶液，例如是溶解在含水的制剂中。
由于本发明制剂允许非常高的药物浓度，因此允许更长期的药物输送，并为所述制剂提供优异的化学稳定性(其中乙酸和乳酸的盐是特别有利的)。例如，本发明的制剂中的药物浓度可以高达大约600mg/ml，例如大约100mg/ml～600mg/ml、或例如大约300mg/ml～600mg/ml、或大约400mg/ml～600mg/ml。含乙酸盐的水性制剂中的芬太尼或芬太尼同源物的浓度可高达400mg/ml，例如100mg/ml～400mg/ml、或例如300mg/ml～400mg/ml。
所述制剂中的芬太尼或芬太尼同源物的浓度基本上高于常规制剂，例如目前市售的制剂。“基本上高于”意味着制剂中存在的芬太尼或芬太尼同源物的浓度是市售芬太尼或芬太尼同源物的溶解度至少大约2倍、至少大约5倍、至少大约10倍、至少大约20倍、至少大约50倍、至少大约100倍、至少大约250倍、至少大约500倍、至少大约1000倍、至少大约1500倍、至少大约2000倍、至少大约2500倍、至少大约3000倍、至少大约3500倍、至少大约4000倍、至少大约5000倍、至少大约6000倍、至少大约7000倍、至少大约8000倍、至少大约9000倍、至少大约10,000倍或更高。
预计芬太尼、芬太尼同源物和芬太尼或芬太尼同源物的具体衍生物或类似物(例如吗啡的其它衍生物，特别是4-苯胺哌啶(4-anilidopiperidine)衍生物)可以根据本发明输送，尽管当阅读本文所公开的内容后本发明范围之内的变化对本领域技术人员是显而易见的。示例性的芬太尼同源物包括，但不必须限于，舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼。
所使用的具体的芬太尼同源物可以随各种因素而变化，所述因素包括所想要取得的疗效、病人的耐药性和/或先前使用阿片样物质等等。在选择待输送的药物时还可以考虑芬太尼或芬太尼同源物的相对功效。例如，芬太尼和所选择的芬太尼同源物相对于吗啡的药效等级次序如下：吗啡＜阿芬太尼＜芬太尼＜舒芬太尼＜洛芬太尼＜卡芬太尼。关于舒芬太尼、芬太尼以及其它芬太尼同源物的药物代谢动力学的综述可参见，例如Meert(1996)Pharm.World Sci.18∶1～15；和Scholzet等，(1996)Clin.Pharmacokinet.31：275～292。
制备芬太尼、舒芬太尼及其它芬太尼同源物的方法在本领域是众所周知的，参见，例如舒芬太尼(例如美国专利No.3,998,834；化学名称：((N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺-2-羟基-1，2，3，-丙三羧酸酯(1∶1)；C22H30N2O2S)、芬太尼(例如美国专利No.3,141,823；化学名称：N-苯基N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺)、阿芬太尼(例如美国专利No.4,167,574；化学名称：N-[1-[2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基]-4-(甲氧基甲基)-4-哌啶基]N-苯基丙酰胺(C21H32N6O3))、洛芬太尼(例如美国专利No.3,998,834；化学名称：3-甲基-4-[(1-氧丙基)苯胺基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酸甲酯)、卡芬太尼(化学名称：甲基-4-[(1-氧丙基)苯胺基]-1-(2-苯乙基)-4-哌啶甲酸酯(C24H30N2O3))、瑞芬太尼(化学名称：3-[4-甲氧羰基-4-[(1-氧丙基)苯胺基]1-哌啶]丙酸)、曲芬太尼(化学名称：N-(1-(2-(4-乙基-4，5-二氢-5-氧-1H-四唑-1-基)乙基)-4-苯基-4-哌啶基)-N-(2-氟苯基)-丙酰胺)和米芬太尼(化学名称：N-(2-吡嗪基)-N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-2-糠酰胺)。
芬太尼和芬太尼同源物已经进行过详细地讨论，例如参见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第23章，“OpioidAnalgesics and Antagonists”第521～555页(第9版，1996)；Baly等，(1991)Med Res.Rev. 11:403～436(evolution of the 4-anilidopiperidine opioids)；和Feldman等，(1991)J. Med.Chem. 34：2202～2208(design，synthesis，andpharmacological evaluation of opioid analgesics)。关于芬太尼和芬太尼同源物的其它信息可参见例如Scholz等，(1996)Clin.Pharmacokinet.31：275～292(clinical pharmacokinetics of alfentanil，fentanyl，and sufentanil)；Meert(1996)Pharmacy World Sci.18；1～15(describing pharmacotherapy ofmorphine，fentanyl，and fentanyl congeners)；Lemmens等，(1995)Anesth.Analg.80：1206～1211(pharmacokinetics of mirfentanil)；Minto等，(1997)Int.Anesthesiol.Clin.35：49～65(review of recently developed opioidanalgesics)；James(1994)Expert Opin.Invest.Drugs 3：331～340(discussion of remifentanil)；Rosow(1993)Anesthesiology 79：875～876(discussion of remifentanil)；Glass(1995)Eur.J. Anaesthesiol.Suppl.10：73～74(pharmacology of remifentanil)；以及Lemmens等，(1994)Clin.Pharmacol.Ther.56：261～271(pharmacokinetics oftrefentanil)。
芬太尼或芬太尼同源物可以作为阿片样物质的碱和/或阿片样物质的药学上可接受的盐存在于制剂中，但优选以阿片样物质的碱存在于制剂中。药学上可接受的盐包括无机的和有机的盐。代表性的盐包括选自氢溴酸盐、盐酸盐、粘液酸盐(mucate)、柠檬酸盐、丁二酸盐、n-氧化物、硫酸盐、丙二酸盐、乙酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、三水合乙酸盐、二(七氟丁酸盐)、马来酸盐、二(甲基氨基甲酸盐)、二(五氟丙酸盐)、甲磺酸盐、二(吡啶-3-羧酸盐)、二(三氟乙酸盐)、酒石酸氢盐、盐酸盐(chlorhydrate)、富马酸盐和五水合硫酸盐的成员。当药用制剂含舒芬太尼时，尤其可以考虑使用舒芬太尼的碱。
氢吗啡酮制剂
本发明提供一种制剂，特别是药用制剂，其中含有氢吗啡酮。
本发明制剂所含有的氢吗啡酮的浓度至少大约为20mg/mL、50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL、400mg/mL、450mg/mL、500mg/mL，并且可以高达大约600mg/mL或更高。本发明的含有氢吗啡酮制剂处于水性溶液中，例如溶解在含水制剂中。
盐酸氢吗啡酮(DilaudidTM)是吗啡的氢化的酮，由于它的功效和效力，它是理想的通过皮下途径使用的阿片样物质。高效力的市售配制品DilaudidTM在用于注射用无菌水中具有10mg/mL的浓度(Physician′s DeskReference，第1619～1621页(2001))。与之对照，本发明的羧酸制剂具有大约为600mg/mL的氢吗啡酮浓度。这使得向病人注入同体积量的液体而可以作用更长久的时间。已经证实氢吗啡酮制剂的长期稳定性可以持续28天(Fudin，J.等，(2000)Am.J. Hosp.Pall.Care 17(5)：347～353)。氢吗啡酮溶液随时间而发生氧化。其分解速度取决于pH和氧，即在pH大于5时分解更快。然而，分解速度可以随制剂而改变。
氢吗啡酮在制剂中以基本上高于常规制剂的浓度而存在，例如目前市售的制剂。“基本上高于”意味着所述制剂中的氢吗啡酮的浓度是市售溶液中氢吗啡酮的溶解度的至少大约2倍、至少大约5倍、至少大约10倍、至少大约20倍、至少大约35倍、至少大约50倍、至少大约100倍、至少大约250倍、至少大约500倍、至少大约1000倍、至少大约1500倍、至少大约2000倍、至少大约2500倍、至少大约3000倍、至少大约3500倍、至少大约4000倍、至少大约5000倍、至少大约6000倍、至少大约7000倍、至少大约8000倍、至少大约9000倍、至少大约10,000倍或更高。
本发明方法中的有用剂型
任何类型的剂型均可以与本发明的制剂组合使用。适于与本发明的制剂使用的输送方法和剂型可以利用任何一种药物释放机制。
一般而言，适于与本发明的制剂一起使用的有利剂型是适于维持足以用于预选期治疗的一些药物制剂(例如，容纳在药物容器中或者溶解、悬浮或掺入至载体、基质或基体如聚合物、结合体中等)。通常与本发明使用的剂型适合于制剂的持续释放。示例性的剂型包括药物输送装置(例如药物泵)、经皮输送装置、可生物侵蚀的植入体、可持续释放的注射剂(例如可注射的高粘度制剂、凝胶包括水凝胶例如胶原蛋白水凝胶)、微粒悬浮剂、微球悬浮剂、脂质体制剂、胶束制剂、油状悬浮剂(包括乳剂)和胶囊包封的颗粒悬浮剂。适用于与本发明一起使用的药物输送剂型在 Encyclopedia of Controlled Drug Delivery(1999)，E.Mathiowitz(编辑)，John Wiley & Sons，Inc进行了描述。所述剂型可以选自，例如，多种常规药物释放装置中的任何装置，所述药物释放装置通常用作药物输送系统的外部元件(例如外部泵)或植入式元件。
在一些实施方案中，剂型(这里也指输送装置)是一种适于在延长的时期内输送药物的剂型。该输送装置可以适合于芬太尼或芬太尼同源物的给药，给药时间为数小时(例如2小时、12小时或24小时至48小时或更长)、至数天(例如2至5天或以上、大约100天或更多)、至数月或数年。在一些实施方案中，所述装置适合输送的时间范围大约从1个月至大约12个月或更长。药物输送装置可以是适于将芬太尼或芬太尼同源物向个体给药一段时期的装置，所述时期例如大约2小时至大约72小时、大约4小时至大约36小时、大约12小时至大约24小时；大约2天至大约30天、大约5天至大约20天、大约7天至大约100天或更长、大约10天至大约50天；大约1周至大约4周；大约1月至大约24个月或更长、大约2个月至大约12个月、大约3个月至大约9个月；或其它时间范围，如果需要，包括在这些范围内递增的范围。
可以根据在本领域已知的方法以多种方式中的任何方式从剂型中释放药物，特别是持续或控制释放药物，例如通过在载体中溶解或悬浮药物或者将药物掺入聚合物(所述聚合物可以提供药物从聚合物内部的充分受控扩散)中、将药物掺入可生物降解的聚合物中以由渗透性驱动装置提供药物输送等。其中药物输送装置含有药物输送导管，由于毛细作用、由于由药物装置所产生压力、通过扩散、电扩散或电渗透穿过装置和/或导管，通过药物输送导管将药物传递至输送部位。
通常，剂型适于以预选期内治疗所需要的治疗量和浓度传送药用制剂，并且在治疗过程中必须对制剂由于人体过程而产生的降解提供足够的保护。例如，可以将剂型用外皮包围，所述外皮由具有以下性能的材料制成，所述材料可以防止代谢过程的降解以及例如渗漏、破裂、破损或变形的危险。这可以防止在使用期间可能受到的压力下以非受控的方式排出剂型的含容物，例如，由于通过受试对象的运动而施加于药物释放装置的物理力，或者例如在传送性的药物输送装置内与容器内部所产生的压力有关的物理力。用于容纳或盛放药物的容器或其它单元还必须是可以避免与活性剂制剂发生非故意反应的物质，优选是生物相容的物质(例如，当剂型是植入式的，它对受试对象的身体或体液基本上不反应)。
适于在本发明中使用的药物释放装置可以基于多种运行模式中的任何模式。例如，药物释放装置可基于扩散系统、泵系统或易受侵蚀的系统。基于机械的或电动机械的注入泵的药物释放装置也可以适用于本发明。这些装置的例子包括那些在以下专利中所描述的装置，例如美国专利Nos.4,692,147；4,360,019；4,487,603；4,360,019；4,725,852等。通常，本发明的药物输送方法可以利用多种可重装的、非交换的泵系统中的任何系统来完成。通常由于泵和其它传送系统随时间可以更一致地可控地释放，因此一般优选泵和其它传送系统。由于渗透性泵结合了更一致地可控地释放和相对较小的尺寸的优点，因此渗透性泵是特别优选的。适合用于本发明的示例性的渗透性驱动装置包括，但不必须限于以下专利所描述的装置：美国专利Nos.3,760,984；3,845,770；3,916,899；3,923,426；3,987,790；3,995,631；3,916,899；4,016,880；4,036,228；4,111,202；4,111,203；4,2440；4,203,442；4,210,139；4,327,725；4,627,850；4,865,845；5,057,318；5,059,423；5,112,614；5,137,727；5,234,692；5,234,693；5,728,396；5,985,305等。
在一个实施方案中，药物释放装置是渗透性驱动装置形式的受控药物释放装置。优选的渗透性驱动的药物释放系统是那些能以大约0.01mg/hr至大约1000mg/hr的速率范围来释放试剂的系统，并且所述试剂输送的体积速率范围例如是从大约0.001ml/天至约100ml/天(即从大约0.0004ml/hr至约4ml/hr)、从约0.04ml/天至约10ml/天、从约0.2ml/天至约5ml/天、从约0.5ml/天至约1ml/天。一般而言，在本发明中，选择药物释放系统以提供如下速度范围的药物输送：从约0.001ml/天(1ml/天)到至少约为500ml/天或约为1ml/天(即从约0.04ml/hr到约21ml/hr到约42ml/hr)、从约2ml/天到约250ml/天到500ml/天、从约4ml/天到约100ml/天、从约5ml/天至约50ml/天至250ml/天。
在一个实施方案中，持续释放的剂型是贮存型的注射剂，参见，例如美国专利Nos.6,183,781；6,174,547；6,156,331；6,143,314；6,130,200；6,120,789；6,051,558；5,989,463；5,968,542；5,912,015；5,747,058；5,702,716；5,654,008；和5,650,173中所述。
在一个尤其有利的实施方案中，体积/时间输送速率是基本恒定的(例如输送的速率一般为在所列举的时期内所列举体积的约5％至10％)。在一个实施方案中，药物释放装置是渗透性驱动装置形式的持续药物释放装置。优选渗透性驱动的药物释放系统是可以提供约0.1mg/hr至约1000mg/hr药物释放速率范围的系统，并且输送的体积速率从约0.25ml/天至约100ml/天(即从约0.0004ml/hr至约4ml/hr)、从约0.04ml/天至约10ml/天、和可从约0.2ml/天至约5ml/天或从约0.5ml/天至约1ml/天。在一个实施方案中，体积/时间输送速率是基本恒定的(例如输送的速率一般为在所列举的时期内所列举体积的约5％至10％)。
本发明的特征在于通过输送本发明的制剂来控制疼痛的方法。在一个实施方案中，本发明的药用制剂基本上是以持续的方式输送的。虽然本发明制剂可以输送到多种输送部位中的任何输送部位，但发现所述制剂尤其可以用于将氢吗啡酮、芬太尼或芬太尼同源物输送至皮肤或皮肤下的部位，其中皮下或皮内部位是特别有利的。
根据本发明的方法对疼痛敏感性的控制
一般而言，使用本发明制剂给药可以用于促进对与任何类型的病症、病情或疾病有关的疼痛的控制。疼痛的原因可以是可识别的或不可识别的。其中可识别的疼痛源可以是，例如恶性的、非恶性的、感染性的、非感染性的或自身免疫源。特别有利的是与需要长期治疗的病症、疾病或病情有关的疼痛的控制，例如对慢性和/或顽固性疾病或病情的控制，对此治疗包括在数天(例如，大约3天至10天)、至数周(例如大约3或4周至6周)、至数月或数年、直至包括受试对象的剩余生命期间内的治疗。对目前没有患有疾病或病情但易受影响的受试对象，也可以从使用本发明装置和方法来预防性疼痛控制中受益，例如，在外伤的外科手术之前使用。根据本发明治疗的疼痛包括与无疼痛间隔期交替发作的长期疼痛、或严重度改变的基本上不间断的疼痛。
通常，疼痛可以是体因性的、神经原性的或心因性的。体因性的疼痛可以是肌肉的或骨骼的(即骨关节炎、腰骶的背痛、外伤后的、肌筋膜疼)、内脏的(即慢性胰腺炎、溃疡、肠易激综合征)、缺血性的(即闭塞性动脉硬化)或与(例如恶性的或非恶性的)癌症发展有关的疼痛。神经原性的疼痛起因于外伤后和手术后的神经痛，与神经病变有关(即糖尿病、毒性等)，以及与神经滞阻、面神经痛、会阴神经痛、截肢后(postamputation)、丘脑的、灼痛和反射交感神经性营养不良有关。
依据本发明控制病情、疾病、病症和疼痛源的具体例子包括，但不必须限于，癌症的疼痛(例如转移性或非转移性癌)、慢性的炎性疾病的疼痛、神经性的疼痛、手术后的疼痛、医原性的疼痛(例如伴随侵入性过程或高剂量放射治疗后的疼痛，如包括形成疤组织导致运动自由失能性丧失以及实质上的慢性疼痛)、复杂区域疼痛综合症、受损伤的背疼(慢性背痛)、软组织疼痛、关节和骨骼疼痛、中枢性疼痛、创伤(例如失能性损伤，例如截瘫、四肢瘫痪等)，以及非失能性损伤(例如对背、颈、脊柱、关节、腿、臂、手、脚等等)、关节炎疼痛(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、病原不明的关节炎症状等)、遗传性疾病(例如镰状细胞性贫血)、感染性疾病和所得并发症(例如，莱姆病、艾滋病(AIDS)等)、慢性头疼(例如偏头疼)、灼痛、感觉过敏、交感神经性营养不良、幻肢综合征和神经切除术等。疼痛可以与身体的任何部位有关，例如肌肉骨骼系统、内脏器官、皮肤、神经系统等。
癌症疼痛是能根据本发明方法来缓解的广泛类型疼痛中的一个例子。癌症疼痛的根本原因之一是由瘤病变导致的严重的组织局部伸展。例如，随着癌细胞以不受限制的方式增殖，在癌细胞增殖的局部区域内的组织受到移动组织所需的机械压力的作用并相应增加肿瘤块所占的体积。当肿瘤被限制在小的、封闭的隔间中时，例如骨髓，所产生的压力会导致严重的疼痛。疼痛的另一个原因是由于用于治疗病人的癌症的攻击型疗法，例如放射性治疗、化疗等。这些癌症疗法涉及局部的或广泛分布的组织损伤，从而导致疼痛。
根据本发明可以缓解与任何类型的恶性或非恶性癌症相关的疼痛。与疼痛(由于癌症自身自然产生的疼痛或治疗癌症所产生的疼痛)有关的癌症的具体例子包括，但不必须限于，肺癌、膀胱癌、黑素瘤、骨癌、多发性骨髓瘤、脑癌、非何杰金氏病淋巴瘤、乳癌、口腔癌、子宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰癌、发育不良性痣、内分泌癌、前列腺癌、头颈癌、肉瘤、何杰金氏病、皮肤癌、肾癌、胃癌、白血病、睾丸癌、肝癌、子宫癌和再生障碍性贫血。根据本发明也可以治疗某些类型的神经性的疼痛。
同样可以用本发明方法控制的慢性背痛，是可以通过本申请的发明方法缓解的另一种广泛的疼痛类型。慢性背疼一般起因于以下六种原因中的一种或多种：(i)由于滑脱、关节炎、加楔或脊柱侧凸所导致的椎间盘关节上的压力；(ii)由于膨胀的椎间盘或肿瘤对神经根的机械挤压所导致的神经根病；(iii)腱炎或腱扭伤；(iv)肌肉痉挛或肌肉扭伤；(v)局部缺血，一种循环血流中的局部不足；和(vi)神经病变，即代谢性病因学或源自脊髓肿瘤(cord tumors)或中枢神经系统疾病的神经组织损害。
本发明方法可以用于控制那些未用过阿片样物质的患者或那些已用过阿片样物质的患者的疼痛。示例性的未用过阿片样物质的患者是那些没有接受过用于控制疼痛的长期阿片样物质治疗的患者。示例性的已用过阿片样物质的患者是那些接受过短期或长期阿片样物质治疗并已产生了耐药性、依赖性或其它不希望有的副作用的患者。例如，当以上述剂量范围和/或低体积速率给药时，用口服、静脉内、鞘内吗啡、经皮的芬太尼膏药、或其它输送阿片样物质的常规方法和装置输送芬太尼或芬太尼同源物时，对具有顽固性不良副作用的患者可以取得良好的镇痛作用并可以维持有利的副作用特征。
实施例
给出下列实施例以为本领域普通技术人员提供怎样制备和使用本发明的完全的公开和描述，但并不用于限制发明人所认为的范围，也不表示下面的试验是所进行的全部的或唯一的实验。对于所使用的数据(例如，数量、温度等等)已经努力确保其准确性，但是一些实验误差和偏差应该是允许的。除非另外说明，份是指重量份，分子量是指重均分子量，温度是指摄氏温度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1：乳酸溶剂中的舒芬太尼制剂
通过将大约30g舒芬太尼加入到14ml的88％的L-乳酸中，随后加入15ml水，搅拌混合物直至所有溶质溶解，从而制得浓度为600mg/ml的舒芬太尼制剂。向所得溶液中加入水以得到50ml的总体积。最终制剂中L-乳酸与药物的摩尔比大约为2，且最终的pH值为4.1。
实施例2：乙酸溶剂中的舒芬太尼制剂
通过将大约1.03g的舒芬太尼游离碱加入到乙酸∶水为50∶50的0.7ml混合物中，随后加入0.5ml水，从而制得500mg/ml的舒芬太尼制剂。搅拌混合物直至溶解。向所得溶液中加入水以得到2ml的体积。乙酸与药物的摩尔比大约为2.3，且最终的pH为4.5。
实施例3：乙酸溶剂中的氢吗啡酮制剂
通过将大约15g氢吗啡酮碱加入到9ml的冰醋酸中，随后加入0.5ml水，从而制得大约600mg/ml的氢吗啡酮制剂。搅拌混合物直至溶解。向所得溶液中加入水以得到25ml的体积。乙酸与药物的摩尔比大约为3，且最终的pH为4.5。
实施例4：氢吗啡酮乳酸制剂的制备
通过将大约15g氢吗啡酮碱加入到6.75ml的85％的L-乳酸中，随后加入1.5ml水，制得大约600mg/ml的氢吗啡酮制剂。搅拌混合物直至溶解。向所得溶液中加入水以得到25ml的体积。L-乳酸与药物的摩尔比大约为1.5，且最终的pH为4.6。
虽然参考其具体实施方案已经描述了本发明，但是本领域普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的真正精神和范围内，可以进行各种变化和等价替代。另外，可对具体的情况、物质、物质组成、过程、处理的一个步骤或多个步骤进行各种变化以适应本发明的目的、精神和范围。所有这些变化均包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (31)

1.一种药用制剂，该药用制剂含有：
低分子量的羧酸或其盐；和
选自芬太尼或芬太尼同源物的药物；
其中所述药物以至少大约5mg/mL的浓度存在于制剂中。
2.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它们的盐。
3.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述药物是舒芬太尼。
4.如权利要求3所述的药用制剂，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它们的盐。
5.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述药物是芬太尼。
6.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述药物以至少大约50mg/mL的浓度存在于制剂中。
7.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述药物以至少大约100mg/mL的浓度存在于制剂中。
8.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述药物以至少大约200mg/mL的浓度存在于制剂中。
9.如权利要求1所述的药用制剂，其中所述药物以至少大约500mg/mL的浓度存在于制剂中。
10.一种药用制剂，该药用制剂含有：
低分子量的羧酸或其盐；和
选自芬太尼或芬太尼同源物的药物；
其中在所述制剂中羧酸或羧酸盐与药物的摩尔比为大于约0.5。
11.如权利要求10所述的药用制剂，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它们的盐。
12.如权利要求10所述的药用制剂，其中所述药物是舒芬太尼。
13.如权利要求12所述的药用制剂，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它们的盐。
14.如权利要求10所述的药用制剂，其中所述药物是芬太尼。
15.如权利要求10所述的药用制剂，其中在所述制剂中羧酸或羧酸盐与药物的摩尔比为大于约1。
16.如权利要求10所述的药用制剂，其中在所述制剂中羧酸或羧酸盐与药物的摩尔比为大于约2。
17.如权利要求10所述的药用制剂，其中在所述制剂中羧酸或羧酸盐与药物的摩尔比为大于约2.5。
18.一种药用制剂，该药用制剂含有：
低分子量的羧酸或其盐；和
阿片样物质或阿片样物质的衍生物；
其中在所述制剂中阿片样物质或阿片样物质的衍生物以至少大约为20mg/mL的浓度存在，且水性载体包含羧酸或其盐。
19.如权利要求18所述的药用制剂，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它们的盐。
20.如权利要求18所述的药用制剂，其中所述阿片样物质或阿片样物质的衍生物选自吗啡、氢吗啡酮、芬太尼或舒芬太尼。
21.如权利要求18所述的药用制剂，其中所述阿片样物质或阿片样物质的衍生物是氢吗啡酮。
22.如权利要求21所述的药用制剂，其中所述羧酸是乙酸、乳酸或它们的盐。
23.如权利要求18所述的药用制剂，其中所述药物以至少大约100mg/mL的浓度存在于所述制剂中。
24.如权利要求18所述的药用制剂，其中所述药物以至少大约500mg/mL的浓度存在于所述制剂中。
25.一种适于对受试对象持续输送药物的剂型，该剂型含有如权利要求1所述的药用制剂。
26.一种适于对受试对象持续输送药物的剂型，该剂型含有如权利要求1所述的药用制剂。
27.一种适于对受试对象持续输送药物的剂型，该剂型含有如权利要求10所述的药用制剂。
28.一种适于对受试对象持续输送药物的剂型，该剂型含有如权利要求18所述的药用制剂。
29.如权利要求1所述的药用制剂在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
30.如权利要求10所述的药用制剂在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
31.如权利要求18所述的药用制剂在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
CN2003801085558A 2002-11-25 2003-11-25 阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂 Expired - Fee Related CN1735413B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/305,252 US20040102476A1 (en) 2002-11-25 2002-11-25 High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
US10/305,252 2002-11-25
PCT/US2003/038174 WO2004047839A1 (en) 2002-11-25 2003-11-25 High concentration formulations of opioids and opioid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1735413A true CN1735413A (zh) 2006-02-15
CN1735413B CN1735413B (zh) 2010-05-12

Family

ID=32325387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2003801085558A Expired - Fee Related CN1735413B (zh) 2002-11-25 2003-11-25 阿片样物质和阿片样物质衍生物的高浓度制剂

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20040102476A1 (zh)
EP (1) EP1585519A4 (zh)
JP (2) JP4510637B2 (zh)
CN (1) CN1735413B (zh)
AU (1) AU2003297608A1 (zh)
CA (1) CA2507356A1 (zh)
WO (1) WO2004047839A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101848713B (zh) * 2007-05-21 2012-04-11 东丽株式会社 含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法
CN104244925A (zh) * 2012-03-07 2014-12-24 马林克罗特有限公司 盐酸氢吗啡酮溶液的提高的稳定性
CN104955516A (zh) * 2012-12-28 2015-09-30 帝国制药美国公司 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
CN105073095A (zh) * 2013-03-06 2015-11-18 马林克罗特有限公司 具有改善的稳定性的鞘内氢吗啡酮溶液

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7074803B2 (en) 2001-03-02 2006-07-11 Durect Corporation Opioid formulations
CA2417727C (en) 2000-07-31 2009-09-01 Nycomed Danmark A/S Fentanyl composition for nasal administration
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
EP3143988A1 (en) 2013-03-14 2017-03-22 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Injectable morphine formulations
AU2014230836C1 (en) 2013-03-14 2018-12-20 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Packaging system for oxygen-sensitive drugs
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB584497A (en) * 1944-04-17 1947-01-16 Winifred Mercer Pitkin Therapeutic preparations for intramuscular and subcutaneous injection and methods of making the same
US3285922A (en) * 1962-01-26 1966-11-15 Research Corp N-cyclopropylmethyl-and -cyclobutyl-methyl-morphinans
US3141823A (en) * 1962-09-04 1964-07-21 Res Lab Dr C Janssen N V Method for producing analgesia
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3760984A (en) * 1971-09-29 1973-09-25 Alza Corp Osmotically powered agent dispensing device with filling means
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3923426A (en) * 1974-08-15 1975-12-02 Alza Corp Electroosmotic pump and fluid dispenser including same
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US4036228A (en) * 1975-09-11 1977-07-19 Alza Corporation Osmotic dispenser with gas generating means
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4016880A (en) * 1976-03-04 1977-04-12 Alza Corporation Osmotically driven active agent dispenser
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4111203A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4203442A (en) * 1977-08-29 1980-05-20 Alza Corporation Device for delivering drug to a fluid environment
US4167574A (en) * 1978-03-13 1979-09-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US4203440A (en) * 1978-10-23 1980-05-20 Alza Corporation Device having variable volume chamber for dispensing useful agent
US4210139A (en) * 1979-01-17 1980-07-01 Alza Corporation Osmotic device with compartment for governing concentration of agent dispensed from device
US4360019A (en) * 1979-02-28 1982-11-23 Andros Incorporated Implantable infusion device
US4692147A (en) * 1980-04-02 1987-09-08 Medtronic, Inc. Drug administration device
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4487603A (en) * 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4486423A (en) * 1983-04-21 1984-12-04 Janssen Pharmaceutica Inc. Stable fentanyl composition
US4627850A (en) * 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
IT1160131B (it) * 1983-12-12 1987-03-04 Rotta Research Lab Proglumide composizioni e preparati farmaceutici che la comprendono per l'impiego nella terapia umana del dolore
US4681560A (en) * 1984-03-16 1987-07-21 Pudenz-Schulte Medical Research Corp. Subcutaneous infusion reservoir and pump system
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4725852A (en) * 1985-05-09 1988-02-16 Burlington Industries, Inc. Random artificially perturbed liquid apparatus and method
US4865845A (en) * 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4781924A (en) * 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5487739A (en) * 1987-11-17 1996-01-30 Brown University Research Foundation Implantable therapy systems and methods
US5059423A (en) * 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
NL9000634A (nl) * 1990-03-20 1991-10-16 Catharina Ziekenhuis Stichting Suspensie-injectiepreparaat op waterbasis, werkwijze voor de bereiding daarvan en toepassing van dit preparaat voor pijnbestrijding.
US5672167A (en) * 1990-05-21 1997-09-30 Recordati Corporation Controlled release osmotic pump
US5234692A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234693A (en) * 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5180716A (en) * 1990-08-01 1993-01-19 The Regents Of The University Of California Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs
CA2038597A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5137727A (en) * 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
WO1993010758A1 (en) * 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
US5472943A (en) * 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5489689A (en) * 1993-09-30 1996-02-06 Mallinckrodt Chemical, Inc. Preparation of piperidine derivatives
US5451408A (en) * 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
DE4415331A1 (de) * 1994-05-02 1995-11-09 Sobrevin Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand
CA2189351C (en) * 1994-05-13 2008-12-30 Stephen J. Farr Narcotic containing aerosol formulation
US5633000A (en) * 1994-06-23 1997-05-27 Axxia Technologies Subcutaneous implant
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5589480A (en) * 1994-08-17 1996-12-31 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US5660854A (en) * 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
JPH10513471A (ja) * 1995-02-10 1998-12-22 メドトロニック、インコーポレイテッド 鎮痛薬投与のための方法と装置
US5729396A (en) * 1995-05-12 1998-03-17 Cirrus Logic, Inc. Fault tolerant sync mark detector enabled relative to a frequency of an acquisition preamble for sampled amplitude recording
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US6395292B2 (en) * 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
RU2189221C2 (ru) * 1996-02-02 2002-09-20 Элзэ Копэрейшн Устройство для введения активного вещества (варианты), способ его изготовления и способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы
JPH09208465A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Takeda Chem Ind Ltd 高濃度注射用モルヒネ液
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
WO1997033566A2 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
US5839497A (en) * 1996-03-19 1998-11-24 U-Mold Co., Ltd. Vertical die-casting method and apparatus
GB9605867D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Svedman Paul Transdermal device
US5861248A (en) * 1996-03-29 1999-01-19 Urocor, Inc. Biomarkers for detection of prostate cancer
US5798114A (en) * 1996-04-30 1998-08-25 Medtronic Incorporated Refillable body powered drug delivery techniques
TW411277B (en) * 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
WO1997049402A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Sustained release sufentanil compositions
US5722936A (en) * 1996-07-30 1998-03-03 Trulio; Bruce S. Veterinary avian oral speculum and method of use
US6203813B1 (en) * 1997-01-13 2001-03-20 Lance L. Gooberman Pharmaceutical delivery device and method of preparation therefor
US6126628A (en) * 1997-04-22 2000-10-03 Johnson & Johnson Professional, Inc. Fluid flow limiting device
US5919473A (en) * 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
SE9900961D0 (sv) * 1999-03-16 1999-03-16 Astra Ab Novel compounds
US6541021B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) * 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
AU6046900A (en) * 1999-06-16 2001-01-02 Nastech Pharmaceutical Company, Inc Method for increasing the solubility of morphine and pharmaceutical compositionsprepared therefrom
ES2197792B1 (es) * 1999-06-16 2005-05-01 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Formulaciones farmaceuticas que contienen morfina intranasal.
GB9924797D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 West Pharm Serv Drug Res Ltd Compound
US6436091B1 (en) * 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
KR20020009845A (ko) * 2000-07-27 2002-02-02 이영길 특정 약물을 함유하며 피부투과성이 우수한 습포제와 그조성물
US20040102476A1 (en) * 2002-11-25 2004-05-27 Chan Tai Wah High concentration formulations of opioids and opioid derivatives

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101848713B (zh) * 2007-05-21 2012-04-11 东丽株式会社 含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法
CN104244925A (zh) * 2012-03-07 2014-12-24 马林克罗特有限公司 盐酸氢吗啡酮溶液的提高的稳定性
CN104244925B (zh) * 2012-03-07 2017-03-29 马林克罗特有限公司 盐酸氢吗啡酮溶液的提高的稳定性
CN104955516A (zh) * 2012-12-28 2015-09-30 帝国制药美国公司 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
CN104955516B (zh) * 2012-12-28 2019-01-22 帝国制药美国公司 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法
CN105073095A (zh) * 2013-03-06 2015-11-18 马林克罗特有限公司 具有改善的稳定性的鞘内氢吗啡酮溶液

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010159270A (ja) 2010-07-22
WO2004047839A1 (en) 2004-06-10
WO2004047839A8 (en) 2004-08-19
CA2507356A1 (en) 2004-06-10
EP1585519A1 (en) 2005-10-19
US20040102476A1 (en) 2004-05-27
EP1585519A4 (en) 2009-09-23
JP4510637B2 (ja) 2010-07-28
CN1735413B (zh) 2010-05-12
US20110136847A1 (en) 2011-06-09
JP2006509772A (ja) 2006-03-23
AU2003297608A1 (en) 2004-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110136847A1 (en) High Concentration Formulations of Opioids and Opioid Derivatives
JP4234908B2 (ja) 疼痛治療のための装置及び方法
TWI489984B (zh) 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
BRPI0716227A2 (pt) Formulações de composto seco em pó e uso das mesmas
US20140350053A1 (en) Opioid formulations
US10905685B2 (en) Intrathecal hydromorphone solutions having improved stability
KR20220063198A (ko) 아편유사제 금단의 치료
US20090208554A1 (en) Baclofen Formulation in a Polyorthoester Carrier
US20030130314A1 (en) Analgesic delivery systems and methods of use
CN1897956A (zh) 用于治疗肌纤维痛的方法和含有沙利度胺的组合物
JP4969009B2 (ja) オピオイド製剤
AU2001243414A1 (en) Opioid formulations
CN102695508A (zh) 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途
US20160058752A1 (en) Topical peripheral neuro-affective (tpna) therapy for neuropathic conditions
CN114601819A (zh) 一种水合氯醛在抑制阿片类药物复吸中的应用
Epstein Long-acting opioids: new tools.
Higgins Is ‘God’s own medicine’giving up its secrets?
Branson How to utilize standing restraint and local anesthesia for field surgery.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100512

Termination date: 20111125