CN1703200B - 隔离亚单元和相关组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

一种隔离亚单元，包括一种厌恶剂和一种阻断剂，其中该阻断剂基本上阻止该厌恶剂在胃肠道内从该隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期；一种组合物包括一种隔离亚单元和一种可释放形式的治疗剂，其中，任选地，该隔离亚单元的机械脆性与该可释放形式的治疗剂的机械脆性相同；一种胶囊剂或片剂，包括一种隔离亚单元和一种治疗剂；及一种防止滥用治疗剂的方法。

Description

隔离亚单元和相关组合物及方法
发明领域
本发明涉及一种隔离亚单元(sequestering subunit)，包含一种厌恶剂和一种阻断剂，和相关的组合物及使用方法，如防止滥用治疗剂。
发明背景
阿片样物质，还称为阿片样激动剂，是一类显示出类阿片或类吗啡性质的药物。阿片样物质主要用作中等至强的镇痛药，但同时还具有许多其它药物作用，包括倦睡，呼吸抑制，改变心境，和精神阴暗，而不导致意识丧失。因为这些其它药物作用，阿片样物质成为依赖和滥用的宿主。因此，阿片样物质的使用主要考虑的一个问题是，将这些药物从非法使用者例如成瘾者中转移。
在反复施用或长期使用阿片样物质后可能发展身体依赖性。身体依赖性是在停止使用阿片样物质后逐渐地显示，或是在一种麻醉药拮抗剂给药后(称为“被突然停药”)突然地显示(如几分钟内)。取决于依赖性确立的药物和使用持续时间和剂量，停药的症状在数量和类别、持续时间和严重性方面不同。停药综合征最共同的症状，包括厌食，体重减轻，瞳孔扩张，冷汗交替，腹部痉挛，恶心，呕吐，肌肉痉挛，过度应激性，流泪，rinorrhea，鹅皮和心率加快。自然戒断综合征典型地开始发生在最后一次剂量后的24-48小时，约在第三天达到最大强度，可能不开始减轻直到第三周。突然戒断综合征，通过施用一种阿片样物质拮抗剂产生，随剂量和具体的拮抗剂不同而强度和持续时间不同，一般长度变化从几分钟到几个小时。
心理依赖或阿片样物质上瘾，其特征在于药物搜索行为，旨在获得精神愉快和逃避例如心理社会经济压力。成瘾者继续非治疗目的地给予阿片样物质，面临自我伤害。
虽然阿片样物质，如吗啡，氢吗啡酮，氢可酮和羟考酮，在镇痛方面有效，但是心理依赖阿片样物质或非治疗原因滥用阿片样物质的个人增加。先前使用其它阿片样物质的经验说明，阿片样物质联合一种麻醉药拮抗剂给药降低了滥用可能，特别是那些过去上瘾的患者(Weinhold等，Drug and Alcohol Dependence 30：263-274(1992)；和Mendelson等，Clin.Pharm.Ther.60：105-114(1996))。然而这些结合，不含有以一种隔离形式存在的阿片样物质拮抗剂。相反，当口服给药时，阿片样物质拮抗剂是在胃肠系统内释放，依赖于宿主(host)生理系统对激动剂和拮抗剂不同地新陈代谢而使得可供吸收，而否定了激动剂的效果。
先前试图控制与阿片样物质痛镇药相关的滥用可能，包括，例如，联合喷他佐辛和纳洛酮的片剂，在美国市场上可买到来自Sanofi-Winthrop，Canterbury Australia的TalwinNx。Talwin
Figure 10003_1
Nx含有相当于50mg碱的盐酸喷他佐辛，和相当于0.5mg碱的盐酸纳洛酮。Talwin
Figure 10003_2
Nx适应症为缓解中度至重度疼痛。该组合中纳洛酮存在的量，当口服时具有低活性，和最低限度妨碍喷他佐辛的药理学作用。然而，肠胃外给予的该量的纳洛酮对麻醉镇痛药具有深远的拮抗作用。因此，包合纳洛酮是用来控制当剂型是增溶化和注射时发生的口服喷他佐辛的滥用的形式。因此，该剂量对胃肠外滥用比先前的口服喷他佐辛制剂具有较低可能。然而，它仍然会导致患者通过口服途径误用和滥用，例如，通过患者同时服用多剂量。一种固定的包括替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的联合治疗，已经自1978以后在德国用于治疗严重的疼痛(Valoron
Figure 10003_3
N，Goedecke)。这些药物组合的基本原理是有效释痛和通过纳洛酮诱导的在替利定受体处的拮抗作用防止替利定成瘾。一种固定的丁丙诺啡和纳洛酮的联用，在1991年被引进新西兰(Terngesic
Figure 10003_4
Nx，Reckitt & Colman)用于治疗疼痛。
Euroceltique，S.A.的国际专利申请No.PCT/US01/04346(WO01/58451)，描述一种药物组合物的应用，该组合物含有一种基本上不释放的阿片样物质拮抗剂和一种释放的阿片样物质激动剂作为分别的亚单元，其组合成药物剂型，如片剂或胶囊剂。然而，因为激动剂和拮抗剂是分别的亚单元，它们能够容易地被分离。另外，作为分别的亚单元提供激动剂和拮抗剂，由于一些含有隔离剂的亚单元的机械敏感性，使得片剂更难形成。
抗滥用剂型的益处在结合强阿片样物质激动剂(如吗啡，氢吗啡酮，羟考酮或氢可酮)的口服剂型中特别强烈，强阿片样物质激动剂提供有价值的镇痛但易于被滥用。这些是尤其符合缓释阿片样物质激动剂产品，其每个剂量单位中含有大剂量的理想阿片样物质激动剂，意欲在一段时间内释放。药物滥用者服用这种缓释产品并破碎，研磨，提取或者否则损坏产品以使剂型的全部内含物可供立即吸收。
这种抗滥用，缓释剂型已在现有技术中描述(参见，例如，U.S.申请号2003/0124185和2003/0044458)。然而，认为大量的阿片样物质拮抗剂或其它发现的这些隔离形式的厌恶剂，当水通过隔离形式渗透入芯(core)中时，由于在隔离形式的芯处增加的渗透压力，在一段时间内(通常低于24小时)释放。隔离形式的芯内部的高渗透压，导致阿片样物质拮抗剂或厌恶剂被挤出隔离形式，因此导致阿片样物质拮抗剂或厌恶剂从隔离形式中释放。
鉴于上述现有技术中隔离形式的缺点，在本领域需要有一种隔离形式的阿片样物质拮抗剂或其它厌恶剂，其基本上不会由于渗透压而从隔离形式中释放。本发明提供这样一种由一种阿片样物质拮抗剂或厌恶剂形成的隔离形式。本发明的这种和其它优点，以及另外的发明特征，将在此处的发明说明书中体现。
发明概述
本发明提供一种隔离亚单元，包括一种厌恶剂和一种阻断剂，其中该阻断剂在大于约24小时的一段时期内基本上阻止该厌恶剂在胃肠道内从该隔离亚单元中释放。
由本发明还提供一种组合物，包括本发明的隔离亚单元和一种可释放形式的治疗剂。任选地，隔离亚单元的机械脆性与可释放形式的治疗剂的机械脆性相同。
本发明还提供一种胶囊剂，适合于口服给药，其包括多种复合亚单元，其中每一复合亚单元包括被一种可释放形式的治疗剂涂覆(coated)的隔离亚单元。另外提供一种适合于口服给药的胶囊剂，包括本发明的多种隔离亚单元和多种治疗剂亚单元，其中每个包括一种可释放形式的治疗剂。
进一步提供一种适合于口服给药的片剂，包括含有本发明的隔离亚单元的第一层和含有一种可释放形式的治疗剂的第二层，其中第一层被第二层涂覆。本发明还提供一种适合于口服给药的片剂，包括含有一种可释放形式的治疗剂的单层和分散在整个该层中的多种本发明的隔离亚单元。
本发明进一步提供一种防止治疗剂滥用的方法，该方法包括将该治疗剂结合到本发明的任何组合物中。
发明详述
本发明提供一种隔离亚单元，包括一种厌恶剂和一种阻断剂，其中该阻断剂基本上阻止该厌恶剂在胃肠道内从该隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。
对于本发明，在此使用的术语“隔离亚单元”指含有厌恶剂和当完整时即当未干预时防止或基本上防止该厌恶剂在胃肠道内释放的任何工具。在此使用的术语“阻断剂”指，能够基本上阻止厌恶剂从隔离亚单元中释放的工具。
在此使用的术语“基本上阻止”，“阻止”或任意衍生的措词，指厌恶剂在胃肠道内是基本上不从隔离亚单元中释放。“基本上不释放”的意思是当将剂型口服给予预定宿主如哺乳动物(如人类)时，厌恶剂可以少量释放，，但是释放的量不影响或没有显著影响止痛的功效。在此使用的术语“基本上阻止”，“阻止”或任何由此衍生措词，未必是暗示一种完全或100％的阻止。相反，一个本领域普通技术人员可以认识到其中不同程度的阻止具有潜在益处。在这方面，阻断剂基本上阻止或阻止厌恶剂释放，程度为至少约80％的厌恶剂在胃肠道内被阻止从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。优选，阻断剂阻止至少约90％的厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。更优选，阻断剂阻止至少约95％的厌恶剂从隔离亚单元中释放。最优选，阻断剂阻止至少约99％的厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。
阻断剂阻止或基本上阻止厌恶剂在胃肠道内释放达大于24小时的一段时期，如在24和25小时，30小时，35小时，40小时，45小时，48小时，50小时，55小时，60小时，65小时，70小时，72小时，75小时，80小时，85小时，90小时，95小时，或100小时等之间。优选，阻止或基本上阻止厌恶剂在胃肠道内释放的时期为至少约48小时。更优选，阻断剂阻止或基本上阻止释放的一段时期至少约72小时。
为了本发明目的，在口服给药后，厌恶剂释放的量可以按如美国药典(USP26)在<711>章溶出中描写的溶出试验体外测定。例如，用Apparatus 2(Paddle)，以75rpm，在37℃、900ml的0.1N HCl中，测量不同时间下从剂量单位的释放。其它测定在一定时间内厌恶剂从隔离亚单元释放的方法，是本领域已知的技术。参见例如USP26和下面的实施例1和2。
不局限于任何具体理论，相信本发明的隔离亚单元克服了本领域已知的隔离形式的厌恶剂的局限性，因为本发明的隔离亚单元，减少了渗透驱动的厌恶剂从隔离亚单元中的释放。此外，与现有技术中已知的厌恶剂的隔离形式相比，认为本发明的隔离亚单元减少了厌恶剂的释放达更长的时期(例如大于24小时)。尤其相关的事实是，本发明的隔离亚单元提供一种比较久的阻止厌恶剂的释放，因为被突然停药可能发生在治疗剂被释放并作用的这段时间之后。众所周知，人群中个体的胃肠道运送时间变化非常大。因此，残留的药物可能保留在消化道中长于24小时，一些情况下可能长于48小时。另外知道阿片样物质镇痛药可引起肠运动性降低，另外延长胃肠道运送时间。目前，具有超过24小时时期的作用的缓释形式已经为食品与药物管理局批准。在这方面，本发明的隔离亚单元提供阻止厌恶剂在大于24小时的一段时期从中释放，当隔离亚单元没有损害时。
当完整时本发明的隔离亚单元被设计用来基本上阻止厌恶剂的释放。“完整”意味着一种剂型没有经历损害。术语“损害”意味着包括通过任何机械，热和/或化学方法操作，改变剂型的物理性能。损害可以是，例如，破碎，剪切，研磨，咀嚼，在溶剂中溶解，加热(例如，大于约45℃)，或它们的任意结合。当本发明的隔离亚单元的已经损害，厌恶剂立即就从隔离亚单元中释放。
“亚单元”意味着包括一种组合物，混合物，颗粒等，当同另一个亚单元相结合时，它可以提供一种剂型(如，口服剂型)。亚单元可以是一种珠粒，球粒，颗粒，球状体等形式，并能够与另外相同的或不同的亚单元结合在一起，以胶囊剂、片剂等形式提供一种剂型，如口服剂型。
本发明隔离亚单元的阻断剂可以是一种体系，包括第一种厌恶剂-不渗透性材料和芯。“厌恶剂-不渗透性材料”意指任何基本上不渗透厌恶剂的材料，这样厌恶剂基本上不从隔离亚单元中释放。这里使用的术语“基本上不渗透”不一定含义是完全或100％的不渗透性。相反，一个本领域普通技术人员可以认识到不同程度的不渗透性具有潜在的益处。在这方面，厌恶剂-不渗透性材料基本上阻止或阻止厌恶剂释放的程度为至少约80％的厌恶剂被阻止在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。优选地，厌恶剂-不渗透性材料阻止至少约90％的厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。更优选，厌恶剂-不渗透性材料阻止至少约95％的厌恶剂从隔离亚单元中释放。最优选，厌恶剂-不渗透性材料阻止至少约99％的厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。厌恶剂-不渗透性材料阻止或基本上阻止厌恶剂在胃肠道内释放达大于24小时的一段时期，并且希望是至少约48小时。更理想地，厌恶剂-不渗透性材料阻止或基本上阻止厌恶剂从隔离亚单元中释放达至少约72小时的一段时期。
优选地，第一种厌恶剂-不渗透性材料包括疏水性材料，这样，当预定口服给药时，当没有被损害并运输至胃肠道过程中，拮抗剂不被释放或基本上不被释放。用于本发明中的合适的疏水性材料在这里描述，并在下面阐明。疏水性材料优选是一种药用疏水性材料。优选地，药用疏水性材料包括一种纤维素聚合物。
优选的是第一种厌恶剂-不渗透性材料包括一种在胃肠道内不溶的聚合物。一个本领域普通技术人员可以领会，一种在胃肠道内不溶的聚合物将阻止消化隔离亚单元后厌恶剂的释放。聚合物可以是纤维素或丙烯酸类聚合物。理想地，该纤维素选自乙基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素，醋酸丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酞纤维素，三乙酸纤维素，及其组合。乙基纤维素包括，例如，一种乙氧基含量约44到约55％的乙基纤维素。乙基纤维素可以以一种水分散体、醇溶液或在其它合适溶剂中的溶液形式使用。纤维素在脱水葡萄糖单元上的取代度(D.S.)可以为从大于零到包含3。“取代度”的意思是在纤维素聚合物的脱水葡萄糖单元中，羟基基团被取代基替代的平均数。代表性的材料包括选自下组的聚合物：纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，醋酸纤维素，二醋酸纤维素，三醋酸纤维素，单纤维素链烷基化物(alkanylate)，二纤维素链烷基化物，三纤维素链烷基化物，单纤维素链烯基化物，二纤维素链烯基化物，三纤维素链烯基化物，单纤维素芳酰基化物，二纤维素芳酰基化物，和三纤维素芳酰基化物。
更具体的纤维素包括D.S.为1.8、丙基含量为39.2到45、羟基含量为2.8-5.4％的丙酸纤维素；D.S.为1.8、乙酰基含量为13-15％和丁酰基含量为34-39％的醋酸丁酸纤维素；乙酰基含量为2-29％、丁酰基含量为17-53％和羟基含量为0.5-4.7％的醋酸丁酸纤维素；D.S.为2.9到3的纤维素三酰化物，如三乙酸纤维素，纤维素三戊酸酯，纤维素三月桂酸酯，纤维素三棕榈酸酯(patmitate)，纤维素三琥珀酸酯，和纤维素三辛酸酯；D.S.为2.2到2.6的纤维素二酰化物，如纤维素丁二酸氢酯，纤维素二棕榈酸酯，纤维素二辛酸酯，纤维素二戊酸酯，和纤维素共酯，如醋酸丁酸纤维素，醋酸辛酸丁酸纤维素，和醋酸丙酸纤维素。
另外的用于制备本发明隔离亚单元的纤维素聚合物，包括乙醛二甲基纤维素醋酸酯，纤维素醋酸氨基甲酸乙酯，纤维素醋酸氨基甲酸甲酯，和纤维素醋酸二甲基氨基纤维素乙酸酯。
丙烯酸类聚合物优选选自由甲基丙烯酸聚合物，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)，甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，或其组合组成的组。用于制备本发明的隔离亚单元的丙烯酸类聚合物包括丙烯酸树脂，其包含从丙烯酸和甲基丙烯酸酯合成的共聚物(如丙烯酸低级烷基酯和甲基丙烯酸低级烷基酯的共聚物)，所用每摩尔丙烯酸和甲基丙烯酸单体含有约0.02到约0.03摩尔的三(低级烷基)铵基团。合适的丙烯酸酯树脂的例子是氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物NF21，一种由德国达姆施塔特Rohm Pharma GmbH公司制造的聚合物，并以Eudragit
Figure 10003_5
商标销售。Eudragit RS30D是优选的。Eudragit
Figure 10003_6
是一种水不溶性的丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MM)和三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物(TAM)的共聚物，其中TAM相对于剩余组分EA和MM的摩尔比是1∶40。丙烯酸树脂，如Eudragit，可以以水分散体或在合适溶剂中的溶液的形式使用。
在另一个优选实施方案，厌恶剂-不渗透性材料选自由聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，及其组合组成的组。在某些其它实施方案中，疏水性材料包括生物可降解的聚合物，包括聚(乳酸/乙醇酸)(“PLGA”)，聚丙交酯，聚乙交酯，聚酸酐，聚原酸酯，聚己内酯，聚磷腈，多糖，蛋白质聚合物，聚酯，聚二氧杂环己酮，聚葡糖酸，聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物，聚(羟基丁酸酯)，聚磷酸酯或其组合。
优选地，生物可降解的聚合物包括聚(乳酸/乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，分子量约2,000到约500,000道尔顿。乳酸与乙醇酸的比率优选地约100∶1到约25∶75，乳酸与乙醇酸更优选的比率为约65∶35。
聚(乳酸/乙醇酸)可以通过US专利4,293,539(Ludwig等)中阐明的方法制备，其在此引入参考。简言之，Ludwig在容易除去的聚合催化剂(如一种强离子交换树脂，如Dowex HCR-W2-H)的存在下，由缩聚乳酸和乙醇酸制备共聚物。催化剂的量对聚合反应不是关键的，但是相对于组合的乳酸和乙醇酸的总重量通常为约0.01到约20重量份。聚合反应可以在约100℃到约250℃温度，没有溶剂存在下进行，反应约48到约96小时，优选地在减压下促进水和副产物的去除。聚(乳酸/乙醇酸)然后通过在有机溶剂中溶解，如二氯甲烷或丙酮，过滤除去催化剂而得到回收。
合适的增塑剂，例如，柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，或癸二酸二丁酯，也能够与使用的聚合物混和制备隔离亚单元。添加剂，如着色剂，滑石和/或硬脂酸镁，和其它添加剂也可在本发明的隔离亚单元的制备中使用。
当阻断剂是一种包括第一种厌恶剂不渗透性材料和芯的体系时，隔离亚单元可以是几种不同的形式之一。例如，体系可以另外包括第二种厌恶剂-不渗透性材料，在该情况下，隔离单元包括厌恶剂，第一种厌恶剂-不渗透性材料，第二种厌恶剂-不渗透性材料，和芯。在这一情况下，该芯被第一种厌恶剂-不渗透性材料涂覆，其又被厌恶剂涂覆，再被第二种厌恶剂-不渗透性材料涂覆。第一种厌恶剂-不渗透性材料和第二种厌恶剂-不渗透性材料基本上阻止厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时的一段时期。在有些情况下，优选第一种厌恶剂-不渗透性材料与第二厌恶剂-不渗透性材料相同。在其它情况下，第一种厌恶剂-不渗透性材料与第二种厌恶剂-不渗透性材料不同。本领域普通技术人员可以确定第一种和第二种厌恶剂-不渗透性材料是否应该相同或不同。那些影响决定第一种和第二种厌恶剂-不渗透性材料是否应该相同或不同的因素，可以包括被置于厌恶剂-不渗透性材料上的层是否要求当涂布下一个层时，阻止部分或所有厌恶剂-不渗透层溶解的某些性质，或促进涂布于厌恶剂-不渗透性层的层粘合的性质。
备选地，厌恶剂可被结合到芯中，并且芯被涂覆有第一种厌恶剂-不渗透性材料。在这种情况下，本发明提供一种隔离亚单元，其包括厌恶剂，芯和第一种厌恶剂-不渗透性材料，其中该厌恶剂是结合到芯中和该芯被第一种厌恶剂-不渗透性材料涂覆，和其中第一种厌恶剂-不渗透性材料基本上阻止厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时一段时期。在这里使用的“结合”及衍生措词，意思是包括任何结合方式，如厌恶剂均匀分散体贯穿该芯，单层厌恶剂涂覆在芯顶部上，或含有芯的厌恶剂的多层体系。
在另一备选实施方案中，芯包括一种水不溶性材料，同时芯被厌恶剂涂覆，它又被第一种厌恶剂-不渗透性材料涂覆。在这种情况下，本发明进一步提供一种隔离亚单元，包括厌恶剂，第一种厌恶剂-不渗透性材料和芯，它包括一种水不溶性材料，其中芯被厌恶剂涂覆，它又被第一种厌恶剂-不渗透性材料涂覆，其中第一种厌恶剂-不渗透性材料基本上阻止厌恶剂在胃肠道内从隔离亚单元中释放达大于24小时一段时期。在这里使用的术语“水不溶性材料”意思说基本上水不溶性。术语“基本上水不溶性”未必是指完全或100％水不溶解。相反，本领域普通技术人员可以认识，存在不同程度的水不溶性是一种潜在益处。优选的水不溶性材料包括，例如，微晶纤维素，钙盐和蜡。钙盐包括，但不限于，磷酸钙(如羟磷灰石，磷灰石等)，碳酸钙，硫酸钙，硬脂酸钙等。蜡包括，例如，carnuba蜡，蜂蜡，石油蜡，小烛树蜡等。
为了本发明的目的，厌恶剂可以是任何抑制治疗剂效果或产生使人不愉快的或惩罚刺激或作用的试剂，其将阻止或导致避免隔离亚单元或包含其的组合物的损害。理想地，该厌恶剂不会通过它的给药或消耗伤害宿主，但是具有阻止它的给药或消耗的性质，例如通过咀嚼和吞服或通过破碎和喷鼻。例如，该厌恶剂能够具有一种强烈的或难闻的味道或气味，提供烧灼感或发麻感，引起流泪反应，恶心，呕吐，或任何其它使人不愉快的或令人厌恶的感觉，或使组织变色。优选地，厌恶剂选自由治疗剂的拮抗剂，苦味剂，染料，胶凝剂和刺激剂组成的组。厌恶剂的例子包括辣椒碱，染料，苦味剂和催吐药。
“治疗剂的拮抗剂”的意思是任何药物或分子，天然存在的或合成的，与治疗剂的相同的靶分子(如受体)结合，仍不产生一种治疗学的，细胞内的或体内响应。在这方面，治疗剂的拮抗剂与治疗剂的受体结合，由此阻止治疗剂作用于受体，因而阻止宿主获得一种“峰高”。
该治疗剂可以是任何药物。优选地，该治疗剂是一种使人上瘾的(身体地和/或心理上地)治疗剂和通常导致滥用。在这方面，该治疗剂可以是一种阿片样物质激动剂。“阿片样物质”意思是包括药物，激素，或其它的天然的或合成的化学或生物物质，具有一种使镇定的，麻醉的，或者其它与含有阿片或它的天然或合成的衍生物的那些具有相似效果的物质。在这里使用的“阿片样物质激动剂”有时与术语“阿片样物质”和“阿片样物质镇痛药”可互换，意思是包括一种或多种阿片样物质激动剂，单独或结合使用，另外的意思是包括阿片样物质的碱，混合的或结合的激动剂-拮抗剂，部分激动剂，它的药用盐，它们的立体异构体，它们的醚类，它们的酯类，及其组合。
该阿片样物质激动剂的药用盐包括金属盐，如钠盐，钾盐，铯盐，等等；碱土金属，如钙盐，镁盐，等等；有机胺盐，如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐，等等；无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等等；有机酸盐，如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸，酒石酸盐，等等；磺酸盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，等等；氨基酸盐，如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，等等。
阿片样物质激动剂包括，例如阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，二氢埃托啡，双氢吗啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，埃托啡，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左旋苯酰吗吩烷，诺芬太尼，派替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，那碎因，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，propheptazine，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡兰，右丙氧芬，舒芬太尼，曲马多，替利定，其衍生物或复合物，其药用盐，或其组合。优选地，阿片样物质激动剂选自由氢可酮，氢吗啡酮，羟考酮，双氢可待因，可待因，双氢吗啡，吗啡，丁丙诺啡，它们的衍生物或复合物，它们的药用盐，及其组合组成的组。最优选地，阿片样物质激动剂是吗啡，氢吗啡酮，羟考酮或氢可酮。在优选的实施方案中，阿片样物质激动剂包括羟考酮或氢可酮，在剂型中存在的量约15至约45mg，并且阿片样物质拮抗剂包括纳曲酮，在剂型中存在的量约0.5至约5mg。
与15mg剂量的氢可酮相比，这些阿片样物质的等镇痛剂量在下面表1列出：
表1：阿片样物质的等镇痛剂量
阿片样物质 计算剂量(mg)
羟考酮 13.5
可待因 90.0
氢可酮 15.0
氢吗啡酮 3.375
左啡烷 1.8
派替啶 135.0
美沙酮 9.0
吗啡 27.0
氢可酮是一种半合成麻醉止痛剂和镇咳药，与多个神经系统和胃肠作用。氢可酮的化学名是4，5-环氧基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮，又名双氢可待因酮。同其它阿片样物质一样，氢可酮易上瘾并能产生吗啡型药物依赖。同其它阿片衍生物一样，过量的氢可酮将抑制呼吸。
口服氢可酮可作为一种镇咳药试剂，可以在欧洲(如比利时，德国，希腊，意大利，卢森堡，挪威和瑞士)买到。作为一种胃肠外制剂如同作为镇咳药试剂同样可以从德国买到。用作镇痛药的双氢可待因酮酒石酸氢盐是一般可以从美国得到，仅仅作为与非-阿片剂药物(如布洛芬，对乙酰氨基酚，阿斯匹林等)固定联用，用于减轻中度至严重的疼痛。
一种普通的氢可酮与对乙酰氨基酚联合剂型是市场上可买到的，例如，作为Lortab
Figure 10003_8
在美国从UCB Pharma，Inc，Inc.(Brussels，Belgium)购买，氢可酮/对乙酰氨基酚为2.5/500mg，5/500mg，7.5/500mg和10/500mg的片剂。片剂还可以以下列比率获得：7.5mg双氢可待因酮酒石酸氢盐和650mg对乙酰氨基酚及7.5mg双氢可待因酮酒石酸氢盐和750mg对乙酰氨基酚。氢可酮与阿斯匹林联用，以口服剂型提供，在需要减轻疼痛时，成人一般每4-6小时服用1-2片剂。该片剂是5mg双氢可待因酮酒石酸氢盐和224mg阿斯匹林与32mg吗啡因形成；或5mg双氢可待因酮酒石酸氢盐和500mg阿斯匹林形成。另一个制剂包括双氢可待因酮酒石酸氢盐和布洛芬。Vicoprofen在美国市场上可买到，来自KnollLaboratories(Mount Olive，New Jersey)，是一种含有7.5mg双氢可待因酮酒石酸氢盐和200mg布洛芬的片剂。本发明试图包含所有这些制剂，同时包括阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂以隔离形式作为含有阿片样物质激动剂的亚单元的一部分。
羟考酮，化学名为4，5-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮，是一种阿片样物质激动剂，它的主要治疗作用是止痛。羟考酮的其它治疗作用包括抗焦虑，精神愉快和感觉放松。镇痛药的精确作用机理是未知的，但是已经在整个脑和脊髓中鉴定对于具有类阿片活性的内源化合物的特异CNS阿片样物质受体，并在该药物的镇痛作用中发挥作用。
羟考酮在美国市场上是可买到的，如来自Purdue Pharma L.P.(Stamford，Connecticut)的Oxycotin
Figure 10003_10
，作为口服缓释片剂，含有10mg，20mg，40mg或80mg盐酸羟考酮，和OxyIRTM，也从Purdue Pharma L.P.得到，作为速释胶囊剂，含有5mg盐酸羟考酮。本发明试图包含所有这样制剂，还包括阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂以隔离形式作为含有阿片样物质激动剂的亚单元的一部分。
口服氢吗啡酮是在美国市场上可买到的，如作为Dilaudid来自Abbott Laboratories(芝加哥，伊利诺州)。
口服吗啡是在美国市场上可买到的，如作为Kadian
Figure 10003_12
来自Faulding Laboratories(Piscataway，New Jersey)。
在实施方案中，阿片样物质激动剂包括氢可酮，缓释口服剂型可包括每剂量单位约8mg到约50mg的氢可酮镇痛剂型。在缓释口服剂型中，其中氢吗啡酮是治疗性活性阿片样物质，它包括约2mg到约64mg的盐酸双氢吗啡酮。在另一个实施方案中，阿片样物质激动剂包括吗啡，并且本发明的缓释口服剂型包括约2.5mg到约800mg吗啡，按重量计。在又一个实施方案中，阿片样物质激动剂含有羟考酮并且缓释口服剂型包括约2.5mg到约800mg羟考酮。在某些优选实施方案，缓释口服剂型包括约20mg到约30mg羟考酮。控释羟考酮的制剂是现有技术。下列文件描述各种控释羟考酮的制剂，适用于这里描述的本发明，并有它们的制造方法：US专利5,266,331；5,549,912；5,508,042；和5,656,295，在这里引入参考。该阿片样物质激动剂可以包括曲马多，并且缓释口服剂型包括每剂量单位约25mg到800mg的曲马多。
在治疗剂是一种阿片样物质激动剂情况下，厌恶剂优选地是阿片样物质拮抗剂，如，纳曲酮，纳洛酮，纳美芬，环唑辛，左洛啡烷，它们的衍生物或复合物，它们的药用盐及其组合。更优选地，阿片样物质拮抗剂是纳洛酮或纳曲酮。“阿片样物质拮抗剂”意思包括一种或多种阿片样物质拮抗剂，单独或联合使用，另外的意思是包括部分拮抗剂，它们的药用盐，它们的立体异构体，它们的醚类，它们的酯类及其组合。药用盐包括金属盐，如钠盐，钾盐，铯盐，等等；碱土金属，如钙盐，镁盐，等等；有机胺盐，如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐，等等；无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等等；有机酸盐，如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸，酒石酸盐，等等；磺酸盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，等等；氨基酸盐，如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，等等。在某些实施方案，存在于隔离形式中的阿片样物质拮抗剂的量，可以为大约10ng到约275mg。在优选的实施方案中，当拮抗剂是纳曲酮时，优选完整的剂型在24小时内释放低于0.125mg或更少，当被破碎或咀嚼时1小时后释放0.25mg或更多的纳曲酮。
在优选的实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括纳洛酮。纳洛酮是一种阿片样物质拮抗剂，它几乎没有激动剂作用。纳洛酮的皮下注射剂量达到12mg时，产生不可辩别的主观效果，24mg纳洛酮仅仅导致轻微的睡意。小剂量(0.4-0.8mg)的纳洛酮在人体进行肌内注射或静脉内注射阻止或迅速地反转类吗啡阿片样物质激动剂的效应。已经报道1mg的纳洛酮静脉注射可完全地抑制25mg的海洛因的效应。纳洛酮的效应在静脉内给药后立即显示出来。药物在口服给药后吸收，但是有报道，在它第一次通过肝脏，迅速代谢成一种无活性的形式，还有报道，它比当胃肠外给药具有显著地更低的效力。已经报道，口服剂量超过1g时，在少于24小时内几乎完全被代谢。已经报道说，25％舌下给药的纳洛酮被吸收(Weinberg等，Clin.Pharmacol.Ther.44：335-340(1988))。
在另一个优选实施方案中，阿片样物质拮抗剂包括纳曲酮。用于治疗对阿片样物质上瘾的患者，纳曲酮已经大剂量口服(超过100mg)，阻止阿片样物质激动剂的令人欣快的效应。已经报道，纳曲酮相对于μ对δ位点发挥强的优先的阻断作用。纳曲酮公知作为一种合成的羟吗啡酮的同源物，没有阿片样物质激动剂性质，在结构方面不同于羟吗啡酮，通过替换位于羟吗啡酮的氮原子上的甲基为环丙基甲基基团。纳曲酮盐酸盐可溶于水，能达到约100mg/cc。纳曲酮的药理学和药物动力学性质，已经在大量动物和临床研究中被评估。参见，如Gonzalez等Drugs 35：192-213(1988)。在口服给药后，纳曲酮被快速地吸收(1小时内)，并且口服生物利用度在5-40％范围内。纳曲酮的蛋白结合大约是21％和在单剂量给药后的体积分布是16.1L/kg。
纳曲酮是市场上以片剂形式可买到的(Revia.RTM.，DuPont(Wilmington，Delaware))，用于酒精依赖性治疗和阻断外源给药的阿片样物质。参见，如Revia(纳曲酮盐酸盐片剂)，Physician′s Desk Reference，51st ed.，Montvale，N.J.；和Medical Economics 51：957-959(1997)。50mg剂量的Revia
Figure 10003_13
阻断25mg IV给药的海洛因的药物作用达到24小时。众所周知，当基于慢性基础上与吗啡，海洛因或其它阿片样物质共同给药时，纳曲酮抑制对阿片样物质的身体依赖性的发展。认为该方法是纳曲酮通过竞争结合阿片样物质受体来阻断海洛因的作用。纳曲酮已经通过完全阻断阿片样物质的作用而用于治疗麻醉药瘾。已经发现纳曲酮用于麻醉药瘾最成功的应用是关于具有良好预后的吸毒者，作为包括行为控制或其它加强服从方法的全面职业或康复计划的一部分。对于用纳曲酮治疗麻醉药依赖性，最好是患者已经至少7-10天没有接触阿片样物质。为此，纳曲酮的初始剂量，通常大约25mg，和如果没有停药迹象发生，剂量可增加到每天50mg。每日50mg的剂量被认为是足够产生临床阻断胃肠外阿片样物质给药的作用。纳曲酮还可以作为辅药与社会和精神疗法一起用于治疗酗酒。
其它优选的阿片样物质拮抗剂包括，例如，环佐辛和纳曲酮，两者都具有在氮原子上的环丙基甲基取代，通过口服途径保留了它们大部分功效，持续较长，在口服给药后持续时间接近24小时。
本发明的隔离亚单元厌恶剂的可以是一种苦味剂。在这里使用的术语”苦味剂”指任何试剂，其在吸入和/或吞服包括隔离亚单元的损害剂型后，为宿主提供一种讨厌味觉。在隔离亚单元包括一种苦味剂时，吸入或口服后，损害剂型的摄入产生一种苦味，在某些实施方案中，破坏或防碍从该损害剂型中获得一种兴奋的快乐，优选阻止该剂型的滥用。
各种可以使用的苦味剂包括，例如，不局限于，天然的，人造的和合成的调味剂油和香料芳族烃和/或油剂，含油树脂和来源于植物、叶、花、果实等的提取物，及其组合。非限制性的代表性的调味剂油包括留兰香油，薄荷油，桉叶油，肉豆蔻油，多香果，肉豆蔻，苦杏仁油，薄荷醇等等。另外有用的苦味剂是人造的，天然的和合成的水果调味剂如柑橘属油剂，包括柠檬，橙，酸橙，和葡萄柚，水果香精，诸如此类。另外的苦味剂包括蔗糖衍生物(如蔗糖八乙酸酯)，卤代蔗糖衍生物，奎宁硫酸盐，等等。在本发明优选使用的苦味剂是无水地那铵苯甲酸盐NF(DenatoniumBenzoate NF-Anhydrous)，以商品名BitrexTM(Macfarlan Smith Limited，Edinburgh，英国)销售。
一种苦味剂可以以低于剂型的约50重量％，优选低于约10重量％，更优选地低于约5重量％的量添加到制剂中，最优选的量为剂型的约0.1到1.0wt％，这取决于具体使用的苦味剂。
备选地，本发明的隔离亚单元的厌恶剂可以是一种染料。在这里使用的术语“染料”指任何可以导致接触的组织变色的试剂。在这方面，如果隔离亚单元被损害并且内容物被喷鼻，染料将使鼻骨组织和它的周围组织变色。在本领域公知，优选的染料是那些能够强烈结合皮下组织蛋白质的那些。申请中使用的染料范围，例如，从食物色素到纹身，可作为示范的适合于本发明的染料。食物色素染料包括，但不局限于，FD&CGreen#3和FD&C Blue#1，以及任何其它FD&C或D&C色素。此类食用染料在市场上通过公司可买到，如Voigt Global Distribution(Kansas City，MO)。
备选地，本发明的隔离亚单元的厌恶剂可以是一种胶凝剂。在这里使用的术语”胶凝剂”指任何试剂，其提供一种类胶性质给损害的剂型，它减缓治疗剂的吸收，与隔离亚单元配制，致使宿主更不可能获得快速“峰值”。在某些优选实施方案中，当剂型是损害的并暴露于少量(如低于约10ml)的水性液体(如水)时，剂型将不适合注射和/或吸入。在添加含水液体后，损害的剂型优选地变稠和变粘，致使它不适合注射。本发明的术语“不适合注射”限定意思为，由于赋予剂型的粘度，注射剂型相当困难(如由于给药疼痛或难以通过注射器推挤进入)，因此减少剂型中治疗剂滥用的可能。在某些实施方案，胶凝剂在剂型中存在的量使得企图通过剂型与水的混合物蒸发(通过使用热)努力想生产一种较高浓度的治疗剂时，产生一种高粘度的物质而不适合注射。当鼻吸入该损害剂型时，胶凝剂在鼻孔给药时，由于粘膜的水分，能够变成凝胶状。这也使得此类制剂对鼻内投药厌恶，因为凝胶将粘住鼻孔并最小化可滥用物质的吸收。
各种胶凝剂可以用于本发明的隔离亚单元，包括，例如，不局限于，糖或糖-衍生醇，如甘露糖醇，山梨糖醇，等等，淀粉和淀粉衍生物，纤维素衍生物，如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，和羟丙基甲基纤维素，绿坡缕石，膨润土，糊精，藻酸盐，角叉菜胶，黄芪树胶，阿拉伯树胶，瓜尔豆胶，黄原胶，果胶，明胶，高岭土，卵磷脂，硅酸镁铝，卡波姆和卡波普，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚氧化乙烯，聚乙烯醇，二氧化硅，表面活性剂，混合表面活性剂/湿润剂体系，乳化剂，其它聚合物材料，和它们的混合物；等等。在某些优选实施方案中，胶凝剂是黄原胶。在其它优选实施方案中，本发明的胶凝剂是果胶。用于本发明的果胶或果胶质，不仅包括提纯或分离的果胶酸盐，而且包括必要时已经如通过碱或酶进行酯化或脱酯作用的未纯化的天然的果胶源，如苹果，柑橘或糖用甜菜残渣。优选地，用于本发明的果胶来自柑桔类果实，如酸橙，柠檬，葡萄柚和橙子。
剂型中包含一种胶凝剂，该胶凝剂优选地赋予一种类似凝胶的特性给损害的剂型，由于与粘膜接触的损害的剂型类似凝胶的稠度，损坏或防碍获得一种快速的“兴奋”的快乐，在某些实施方案中，通过最小化吸收阻止剂型的滥用，如在鼻孔中。胶凝剂可以添加到制剂中，胶凝剂与阿片样物质激动剂的比率按阿片样物质激动剂的重量计为约1∶40到约40∶1，优选地约1∶1到约30∶1，更优选地约2∶1到约10∶1。在某些其它实施方案中，在损害(tampered)剂型溶解在水溶液(从约0.5到约10ml和优选地从1到约5ml)后，剂型形成粘性凝胶，具有的粘度至少约10cP。最优选地，获得的混合物的粘度至少约60cP。
本发明的隔离亚单元的厌恶剂可备选地为一种刺激剂。在这里使用的术语”刺激剂”包括用于给予滥用者以刺激，如灼烧感或不适感的化合物，如本发明剂型损害后给滥用者的感觉。刺激剂的使用将阻碍滥用者损害剂型和其后吸入、注入、或吞服损害的剂型。优选地，当剂型损害时释放刺激剂，在吸入，注射和/或吞服损害的剂型后为滥用者提供一种灼烧或刺激作用。
可使用的各种刺激物包括，例如，但不局限于，辣椒碱，与辣椒碱性质相似的辣椒碱类似物，等等。一些辣椒碱类似物或衍生物包括，例如，但不局限于，树胶脂毒素(resiniferatoxin)，亭牙毒素(tinyatoxin)，庚酰基异丁基酰胺，庚酰基邻甲氧苯基酰胺，其它异丙酰胺或邻甲氧苯基酰胺，二氢辣椒碱，高香草基辛基酯，壬酰基香草基酰胺，或其它此类公知的香草酰类化合物。树胶脂毒素的描述，例如，在US专利5,290,816，US专利4,812,446中描述辣椒碱类似物和它们的制备方法。此外，US专利4,424,205列举Newman，″Natural and Synthetic Pepper-FlavoredSubstances″公开于1954，列出辛辣的辣椒碱状类似物。Ton等，BritishJournal of Pharmacology 10：175-182(1955)，讨论了辣椒碱和它类似物的药理作用。
包括一种刺激剂(如辣椒碱)在剂型中，刺激剂给滥用者一种灼烧或令人不安的特性，阻碍其吸入、注射或口服损害剂型，优选防止剂型的滥用。合适的辣椒碱组合物包括辣椒碱(反式8-甲基-N-香草基-6-酮酰胺)或它的类似物，浓度为约0.00125-50重量％之间，优选地在约1重量％和约7.5重量％之间，最优选地，在约1重量％和约5重量％之间。
厌恶剂可包括单种类型的厌恶剂(如辣椒碱)，多种形式的单一类型的厌恶剂(如辣椒碱和它的类似物)，或不同类型的厌恶剂的组合(如一种或多种苦味剂和一种或多种胶凝剂)。理想地，在本发明隔离亚单元中的厌恶剂的量对宿主无毒性。
本发明的隔离亚单元可以含有一种阻断剂，它是一种系绳(tether)，厌恶剂被附着其上。在这里使用的术语“系绳”指任何通过它，厌恶剂被系或附着在隔离亚单元的内部，以致于厌恶剂不能被释放，除非隔离亚单元被损害。在这情况下，形成一种系绳-厌恶剂复合物。复合物被涂覆一种系绳-不渗透性材料，因此基本上阻止厌恶剂从亚单元中释放。在这里使用的术语“系绳-不渗透性材料”指任何材料，其基本上阻止或阻止系绳渗透通过材料。系绳优选地是一种离子交换树脂珠粒。
本发明的任何隔离亚单元的制造方法为公知技术。参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Alfonso R.Genaro(ed)，20th edition，，和下面阐明的实施例2。隔离亚单元可以通过任何合适的方法制备得到，例如，珠粒，丸，颗粒，球状体，等等。
涂有活性成分的球状体或珠粒可以被制备，例如，通过水中溶解活性成分，然后将溶液喷雾到基底上，例如，nu壁18/20珠粒，使用Wurster插入。任选地，在涂覆珠粒前另外还添加成分以便辅助活性成分与基底结合，和/或将溶液显色；等等。得到的基底-活性材料任选的可以涂刷一种屏障材料以将治疗活化剂与下一个材料涂层隔开，如阻燃材料。优选地，屏障材料是一种包括羟丙基甲基纤维素的材料。然而，任何本领域已知的成膜剂均可被使用。优选地，该屏障材料不影响最终产品的溶出率。
可以制备含有活性成分的丸粒，例如，通过熔融制粒技术。典型的此类技术是当活性成分以精细分散的形式与粘合剂(也是颗粒形式)和其它任选的助剂一起结合，然后将混合物制粒，如在高剪切混合器中机械加工混合物形成丸粒(如小球，颗粒，球体，珠粒等，总称为在这里指的“丸粒”)。其后，丸粒过筛子以便获得要求粒度的丸粒。粘合剂材料优选地为颗粒形式并具有在约40℃以上的熔点。合适的粘合剂物质包括，例如，氢化蓖麻油，氢化植物油，其它氢化脂肪，脂肪醇，脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯，等等。
挤出机孔或出口孔的直径也是可以调节以改变挤出丝的厚度。此外，挤出机的挤出部分没有必要是圆的；它可以是椭圆形，矩形；等等。挤出的丝束使用一种热钢丝切割机，剪断机；等等切为颗粒。
该熔融-挤出多粒子化体系根据挤出机出口可以是，例如，颗粒，球状体，小球等形式。术语“熔融-挤出多粒子化”和“熔融-挤出多粒子化体系”及“熔化-挤压粒子”在这里可以互换地使用，包括多个亚单元，优选地在类似大小和/或形状范围内。熔融-挤出多粒子优选地长度范围在约0.1到约12mm，直径约0.1到约5mm。另外，熔融-挤出多粒子在粒度范围内可以是任何几何形状。另外地，挤出物可以简单地切割成期望的长度，分成治疗活性剂的单位剂量而不需要球化(spheronization)步骤。
基底还可以通过制粒技术制备。一般熔化-制粒技术包括熔化通常地固体疏水性材料，如一种蜡，和引入其中一种活性成分。为获得一种缓释剂型，它必需引入一种另外的疏水性材料。
涂料组合物可以通过任何合适的喷雾装置涂在基底上而涂覆在基底上。例如，可以使用一种Wuster流化床系统，当不溶的聚合物涂层被喷涂，空气流从下面流化涂布材料并干燥。涂层的厚度取决于具体涂料组合物的特性，并可以使用常规实验测定。
可以使用任何方式制备亚单元。举例来说，一种小球等形式的亚单元可以通过共挤出包含阿片样物质激动剂的材料和包括隔离形式的阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂的材料而制备。任选地，阿片样物质激动剂组合物可以涂覆，如罩涂包含隔离形式的拮抗剂和/或厌恶剂的材料。一种珠粒，例如，可以通过用含有阿片样物质激动剂的溶液涂覆基底来制备，所述基底包含隔离形式的阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂。
本发明的隔离亚单元尤其适合用于包括该隔离亚单元和一种可释放形式治疗剂的组合物。在这方面，本发明还提供一种组合物，其包含本发明的任何隔离亚单元和可释放形式的治疗剂。“可释放形式”意思包括立即释放，中间释放，和缓释形式。治疗剂可以配制以提供治疗剂的立即释放。在优选实施方案中，组合物提供治疗剂的缓释。
缓释形式的治疗剂优选地是治疗剂颗粒，其结合一种释放-延迟(release-retarding)材料。释放-延迟材料优选地是一种材料，其容许在含水介质中以持续速率释放治疗剂。释放-延迟材料可以选择性地选择，以结合另一个所述性质，以便获得期望的体外释放速度。
在优选的实施方案中，本发明的口服剂型可以配制以提供增长的治疗作用持续时间，允许一天一次剂量给药。一般说来，使用释放-延迟材料提供增长的治疗作用持续时间。优选地，剂型提供每日一次剂量给药，方法描述在Boehm的US专利(申请号未知)题目是“Sustained-ReleaseOpioid Formulations and Method of Use”，已在2003年9月22日提交，在这里引入参考。
优选的释放-延迟材料包括丙烯酸类聚合物，烷基纤维素，虫胶，玉米醇蛋白，氢化植物油，氢化蓖麻油，或其组合。在某些优选实施方案中，释放-延迟材料是一种药理学可接受的丙烯酸类聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸酸酐)，甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些优选实施方案中，丙烯酸类聚合物包括一种或多种氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物。氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物是现有技术公知的，包括在NF21，the 21st edition of the National Formulary(由PharmacopeialConvention Inc.(Rockville，Maryland)出版)中的描述。作为丙烯酸和甲基丙烯酸酯完全聚合的共聚物具有一种低含量季铵基团。在其它优选实施方案中，释放-延迟材料是一种烷基纤维素材料，如乙基纤维素。本领域技术人员可以认识到其它纤维素聚合物，包括其它烷基纤维素聚合物，可以部分或全部替代乙基纤维素。
也可以使用释放-调节剂(modifying agent)，它影响释放-延迟材料的释放性质。在优选的实施方案中，释放-调节剂用作成孔剂。成孔剂可以是有机或无机的，和包括那些在使用环境中可以从涂层中溶解，提取或浸出的材料。成孔剂可以包括一种或多种亲水性聚合物，如羟丙基甲基纤维素。在某些优选实施方案中，释放-调节剂选自羟丙基甲基纤维素，乳糖，金属硬脂酸盐及其组合。
释放-延迟材料还可以包括一种腐蚀-促进剂，如淀粉和树胶；一种在使用环境中制造微孔性层的有用释放-调节剂，如聚碳酸酯，包括直链碳酸聚酯，其中碳酸酯基团反复出现在聚合物链中；和/或一种半渗透性的聚合物。
释放-延迟材料还可以包括一种出口装置，其包括至少一种通道，孔，等等。通道可以如US专利3,845,770；3,916,889；4,063,064；和4,088,864中描述的方法形成，其在此结合引入参考。通道可以具有任何形状，如圆形，三角形的，正方形，椭圆的，不规则物；等等。
在某些实施方案中，缓释形式的治疗剂可以包括多个含有活性成分的基底，基底被含有释放-延迟材料的缓释涂层所涂覆。
本发明的缓释制剂可结合任何多粒子体系，如珠粒，离子交换树脂珠粒，球状体，微球(体)粒，晶粒，小球，丸粒，和其它多粒子体系以便获得期望的治疗剂缓释。多粒子体系可以以一种胶囊剂或任何其它合适的单位剂型存在。
在某些优选实施方案中，可使用多于一个的多粒子体系，每一种显示出不同的特性，如释放的pH依赖性，在不种介质中的释放时间(如酸，碱，人工肠液)，体内释放，大小和组成。
为获得治疗剂的缓释，其方式足以在持续时期内提供治疗效果，治疗剂可以涂有一定量的释放-延迟材料，足够达到重量增加水平约2至约30％，尽管涂层可以更大或更小，这尤其取决于所用具体治疗剂的物理性能和期望的释放速率。另外，涂层可以使用多于一种释放-延迟材料，和各种其它药物赋形剂。
典型地用于释放-延迟材料的溶剂包括药理学上可接受的溶剂，如水，甲醇，乙醇，二氯甲烷及其组合。
在本发明的某些实施方案中，释放-延迟材料以一种含有疏水性聚合物的水分散体的涂层形式存在。在疏水性聚合物的水分散体中包括有效量的增塑剂，进一步改进膜的物理性能。例如，因为乙基纤维素具有比较高的玻璃化转变温度和在正常涂层条件下不形成韧性薄膜，必须在使用相同涂料前增塑乙基纤维素。一般，包括在涂料溶液中的增塑剂的量，基于成膜剂的浓度，如，以成膜剂重量计，大多数常为约1到约50 wt％。然而，增塑剂的浓度可以由常规实验确定。
增塑剂的例子为乙基纤维素和其它纤维素包括癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，和甘油三乙酸酯，虽然有可能使用其它增塑剂(如乙酰化单酸甘油酯，酞酸酯，蓖麻油等等)。
增塑剂关于丙烯酸类聚合物的例子包括柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙酯NF21，柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，和可能为1，2-丙二醇，聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，蓖麻油，和甘油三乙酸酯，虽然有可能使用其它增塑剂(如乙酰化单酸甘油酯，酞酸酯，蓖麻油等)。
在本发明制剂中药物释放的缓释分布图(profile)(或者体内，或者体外)是可以改变的，例如，通过使用多于一种释放-延迟材料，改变释放-延迟材料的厚度，改变使用的具体释放-延迟材料，改变释放-延迟材料的相对量，改变增塑剂加入的方式(如当缓释涂层来自疏水性聚合物的水性分散体时)，改变增塑剂相对于阻滞剂材料的量，通过含有另外的成分或赋形剂，改变制造方法；等等。
在某些其它实施方案中，口服剂型可以用一种多粒子缓释基质。
在某些实施方案中，缓释基质包括一种亲水性和/或疏水性聚合物，如树胶，纤维素醚，丙烯酸树脂和蛋白质-衍生材料。这些聚合物当中，纤维素醚，具体地说羟烷基纤维素和羧烷基纤维素是优选的。口服剂型可以含有约1％-约80％(按重量)的至少一种亲水性或疏水性聚合物。
疏水性材料优选地选自由烷基纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物，虫胶，玉米醇蛋白，氢化蓖麻油，氢化植物油，或它们的混合物组成的组。优选地，疏水性材料是一种药理学可接受的丙烯酸类聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰基乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸)(酸酐)，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚(甲基丙烯酸酸酐)，和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在其它实施方案中，疏水性材料还可以包括羟烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素和上述的混合物。
优选的疏水性材料为水不溶的和或多或少明显的疏水性趋势。优选地，疏水性材料的熔点从约30℃到约200℃，更优选地从约45℃到约90℃。疏水性材料可以包括中性或合成石蜡，脂肪醇(如月桂醇，肉豆蔻醇，硬脂醇，鲸蜡醇或优选地十六醇十八醇混合物)，脂肪酸，包括脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(单-，二-，和三-甘油酯)，氢化脂肪，烃，常用蜡，硬脂酸，十八烷醇和具有烃主链的疏水性和亲水性材料。合适的蜡包括蜂蜡，glycowax，蓖麻蜡，巴西棕榈蜡和蜡状物质，如通常在室温下为固体，熔点为约30℃到约100℃的材料。
优选地，两个或多个疏水性材料的组合也被包括在基质制剂中。如果包括另外的一种疏水性材料，优选地为天然的或合成石蜡，脂肪酸，脂肪醇，或它们的混合物。例子包括蜂蜡，巴西棕榈蜡，硬脂酸和十八烷醇。
在其它实施方案中，缓释基质包括可消化的，长链(如C8-C36，优选地C12-C40)，取代的或未被取代的烃，如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸的甘油酯，矿物和植物油和蜡。熔点在约25℃和约90℃之间的烃是优选的。这些长链烃材料当中，脂肪(脂族)醇是优选的。口服剂型可以含有至少一种可消化的长链烃，达到约60％(按重量)。
另外的，缓释基质可以含有可达60％(按重量)的至少一种聚(亚烷基)二醇。
在优选的实施方案中，基质含有至少一种水溶性的羟烷基纤维素，至少一种C12-C36，优选地C14-C22的脂族醇和，任选，至少一种聚(亚烷基)二醇。至少一种羟烷基纤维素优选地是一种羟基(C1-C6)烷基纤维素，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和，优选地，羟乙基纤维素。特别是，至少一种羟烷基纤维素在口服剂型中的量通过阿片样物质释放需要的精确速率确定。在本发明口服剂型中至少一种脂族醇的量由阿片样物质释放需要的精确速率确定。然而，它还将取决于口服剂型中是否缺少至少一种聚(亚烷基)二醇。
在某些实施方案中，一种团成球状的试剂，结合活性成分，可以团成球状形成球状体。微晶纤维素和水合的乳糖是此类试剂极细微的例子。另外(或备选地)，球状体可以含有一种水不溶性聚合物，优选地丙烯酸类聚合物，丙烯酸类共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或乙基纤维素。在此类实施方案中，缓释涂层一般包括一种水不溶性材料如蜡，单独的或与脂肪醇或虫胶或玉米醇蛋白掺混。
优选地，隔离亚单元包括缓释形式的治疗剂。缓释亚单元可以用任何合适的方法制备。例如，增塑的释放-延迟材料水分散体可以涂覆在含有阿片样物质激动剂的亚单元上。足量的释放-延迟材料水分散体获得阿片样物质激动剂的预定的缓释，当涂覆基底暴露于水溶液中时，如优选地使用胃液，考虑阿片样物质激动剂的物理特性，增塑剂结合的方式；等等。任选地，在涂覆上释放-延迟材料后可以涂覆另一成膜剂罩涂层，如Opadry(Colorcon，West Point，Virginia)。
亚单元可以被固化(cured)以获得稳定的治疗剂释放速度。在实施方案中使用一种丙烯酸涂层，稳定化的产品可以优选地，将亚单元置于烘箱内，在增塑的丙烯酸类聚合物玻璃化转变温度以上固化一段必要的时期而获得。对于具体的制剂最适温度和时间可由常规实验确定。
一旦制备，该亚单元可以结合至少一种另外的亚单元，和任选的，其它赋形剂或药物以提供一种口服剂型。
除以上成分之外，一种缓释基质还可以含有合适量的其它材料，如稀释剂，润滑剂，粘合剂，制粒助剂，着色剂，调味剂和助流剂，这在药物领域中是常用的。
任选和优选地，任何在此描述的隔离亚单元的机械脆性与可释放形式的治疗剂的机械脆性相同。在这方面，损害本发明的组合物以得到治疗剂将导致破坏隔离亚单元，以致于厌恶剂被释放并混入治疗剂中。因此，厌恶剂不能从治疗剂中分离，并且治疗剂不能在缺少厌恶剂时给药。分析该隔离亚单元和治疗剂的机械脆性的方法是本领域的已知技术。参见，例如，下面实施例3的说明。
本发明组合物治疗剂可以是任何用于治疗病症或疾病的药用试剂，它们的药用盐，或上述任何一个的类似物。该治疗剂可以是，例如，镇痛药(如阿片样物质激动剂，阿斯匹林，对乙酰氨基酚，非甾类抗炎药(“NSAIDS”)，N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体拮抗剂，环加氧酶-Il(cycooxygenase-II)抑制剂(“COX-II抑制剂”)，和甘氨酸受体拮抗剂，抗菌剂，抗病毒剂，抗微生物剂，抗感染剂，化学治疗剂，免疫抑制剂，镇咳药，祛痰药，减充血剂，抗组胺药，减充血剂，抗组胺药，等等。优选地，该治疗剂是一种在重复使用时上瘾的(身体地和/或心理上地)并通常导致该治疗剂的滥用。在这方面，该治疗剂可以是此处讨论的任何阿片样物质激动剂。
NSAIDS的例子包括布洛芬，双氯芬酸，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非诺洛芬，氟布芬，酮诺芬，吲哚洛芬，匹罗布芬(piroprofen)，卡洛芬，噁丙嗪，pramoprofen，muroprofen，trioxaprofen，舒洛芬，aminoprofen，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，硫平酸，齐多美辛，阿西美辛，芬替酸，环氯茚酸，oxpinac，甲芬那酸，甲氧芬那酸，尼氟酸，托芬那酸，diflurisal，氟苯柳，吡罗昔康，舒多昔康或伊索昔康，等等。这些药物的使用剂量是已知的。
NMDA受体拮抗剂的例子包括吗啡喃，如右美沙芬或右啡烷，氯胺酮，d-美沙酮，及其药用盐，并且包含阻止主要的细胞内NMDA-受体活化后果的药物，如神经节苷脂，如(6-氨基thexyl)-5-氯-1-萘磺酰胺。这些药物可以抑制上瘾的药物的耐受性和/或依赖性的发展，如麻醉药镇痛药，如吗啡，可待因；等等。在U.S.专利5,321,012和5,556,838(均是Mayer等)，其结合于此作为参考。NMDA激动剂可以单独包括或与一种局部麻醉剂结合，如利多卡因，如Mayer等的这些专利所描写。
现有技术已经报到的COX-2阻断剂，许多化合物是公知的用于产生环加氧酶-2的抑制。COX-2抑制剂在，例如，在U.S专利5,616,601；5,604,260；5,593,994；5,550,142；5,536,752；5,521,213；5,475,995；5,639,780；5,604,253；5,552,422，5,510,368；5,436,265；5,409,944和5,130,311中被描述，在此引入参考。某些优选的COX-2抑制剂包括塞来考昔(SC-58635)，DUP-697，氟舒胺(CGP-28238)，美洛昔康，6-甲氧基-2-萘乙酸(6-NMA)，MK-966(又名万络)，萘丁美酮(6-MNA的前体药物)，尼美舒利，NS-398，SC-5766，SC-58215，T-614，或其组合。COX-2抑制剂的剂量水平大概每天每公斤体重约0.005mg到约140mg，证明与阿片样物质镇痛药结合在治疗上有效。备选地，COX-2抑制剂可以与阿片样物质镇痛药联合给药，每患者每天约0.25mg到约7g。
通过使用甘氨酸受体拮抗剂治疗慢性疼痛，及此类药物的鉴定在U.S.专利5,514,680(Weber等)中描述，在此引入参考。
在这里讨论的该治疗剂的药用盐包括金属盐，如钠盐，钾盐，铯盐，等等；碱土金属，如钙盐，镁盐，等等；有机胺盐，如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐，等等；无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等等；有机酸盐，如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸，酒石酸盐，等等；磺酸盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，等等；氨基酸盐，如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，等等。
本发明的组合物可以含有多于一种的治疗剂以提供一种基本上相当的治疗效应。备选地，该剂型可以含有等摩尔当量的对本发明有用的该治疗剂的其它盐。举例来说，该剂型可以包括两种阿片样物质激动剂的组合。因此，在某些实施方案中，除阿片样物质拮抗剂和/或厌恶剂之外，两种阿片样物质激动剂的组合可以包括在相同的亚单元中。例如，该亚单元可以包括两种具有不同的性质，如半衰期，溶解度，效力的阿片样物质激动剂，及任何上述的组合。另外，该剂型可以包括含有不同的阿片样物质激动剂的亚单元或该亚单元可以被分散在包括不同阿片样物质激动剂的基质中。在另外的实施方案中，口服剂型包含隔离形式的阿片样物质激动剂和厌恶剂，和任选的，隔离形式的阿片样物质拮抗剂，其中厌恶剂和阿片样物质激动剂不是相同亚单元的一部分。
本发明的组合物可用于任何合适的剂型或制剂(参见，如Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，PA，Banker和Chalmers，eds.，第238-250页(1982))。
适合于口服给药的制剂可以由下列各项组成：(a)液体溶液，如溶于稀释剂中的有效量的抑制剂，所述稀释剂如水，盐水，或橙汁；(b)胶囊剂，香囊，片剂，糖锭，和药片，每一种含有预定量的活性成分，固体或颗粒形式；(c)粉末；(d)在合适液体中的混悬剂；和(e)合适的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂，如水和醇，例如，乙醇，苄醇，和聚乙烯醇，有或没有添加药学上可接受的表面活性剂。胶囊形式可以是普通的硬的或软的明胶类型，含有例如，表面活性剂，润滑剂，和惰性填料，如乳糖，蔗糖，磷酸钙，和玉米淀粉。片剂形式可以包括一种或多种乳糖，蔗糖，甘露糖醇，玉米淀粉，马铃薯淀粉，海藻酸，微晶纤维素，阿拉伯树胶，明胶，瓜尔豆胶，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸，和其它赋形剂，着色剂，稀释剂，缓冲剂，崩解剂，润湿剂，防腐剂，调味剂，和药理上相容的赋形剂。糖锭形式可以包括在调味剂中的活性成分，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶，而且锭剂包括在一种惰性基底中的活性成分，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶，乳剂，胶凝剂，等等除活性成分之外，还含有此类赋形剂是现有技术已知的。
本领域普通技术人员很容易领会本发明的组合物可以被多种方法改变，以便于通过改进提高组合物的治疗功效。例如，该治疗剂或隔离亚单元可以直接或间接通过接头与靶向部分偶联。偶联治疗剂或隔离亚单元到靶向部分的实践是现有技术已知的。参见，例如，Wadwa等，J.DrugTargeting 3：111(1995)，和U.S.专利5,087,616。在这里使用的术语“靶向部分”，指任何分子或试剂，其可特异性辨认并结合细胞表面受体，以便于该靶向部分将治疗剂或隔离亚单元直接导向传递到表达受体的细胞群。靶向部分包括，但不限于，抗体，或其片段，肽，激素，生长因子，细胞因子，和其它任何天然-或非-天然存在的配体，其与细胞表面受体结合。在这里使用的术语“接头”，指任何试剂或分子，其可桥连治疗剂或隔离亚单元和靶向部分。一个本领域普通技术人员可以认识到，在治疗剂或隔离亚单元上对试剂或隔离亚单元的功能不是必需的位点，是连接结构和/或靶向部分的理想位点，条件是该接头和/或靶向部分，一旦附着于该试剂或隔离亚单元，不妨碍治疗剂或隔离亚单元的功能。
对于本发明的组合物，组合物优选地是一种口服剂型。“口服剂型”意味着包括一种含有亚单元的指定或打算口服给药的单位剂型。理想地，组合物包括涂有可释放形式的治疗剂的隔离亚单元，因此形成一种包括该隔离亚单元和该治疗剂的复合材料亚单元。因此，本发明另外提供一种适合于口服给药的胶囊剂，包括多个此类复合亚单元。
备选地，该口服剂型可以包括任何本发明的隔离亚单元，结合一种治疗剂亚单元，其中该治疗剂亚单元包括可释放形式治疗剂。在这方面，本发明提供一种适合于口服给药的胶囊剂，包括多个本发明的隔离亚单元和多个治疗剂亚单元，每个包括一种可释放形式的治疗剂。
本发明另外提供片剂，其包括本发明的隔离亚单元和可释放形式的治疗剂。例如，本发明提供一种适合于口服给药的片剂，包括含有任何本发明的隔离亚单元的第一层和含有可释放形式的治疗剂的第二层，其中第一层被第二种层涂覆。第一层可以包括多个隔离亚单元。备选地，第一层可以是或可以由单个隔离亚单元组成。该可释放形式的治疗剂可以是治疗剂亚单元形式，而第二层可以包括多个治疗亚单元。备选地，第二层可以包括单个基本上均匀的、含有可释放形式的治疗剂的层。
本发明另外提供一种适合于口服给药的片剂，包含含有可释放形式的治疗剂的层和多个本发明的任何一种的隔离亚单元，该隔离亚单元分散在整个可释放形式的治疗剂的层中。本发明还提供一种片剂，其中可释放形式治疗剂是以治疗剂亚单元形式存在，并且该片剂包括至少基本上均匀的多个隔离亚单元和多个包括该治疗剂的亚单元的混合物。
在优选实施方案中，口服剂型制备成包括有效量的熔融-挤出(melt-extruded)亚单元，以多粒子形式存在胶囊剂内部。例如，当摄入和接触胃液时，多种熔融-挤出多粒子可以以足以提供有效释放剂量的量存在于明胶胶囊内。
在另一个优选实施方案中，如使用常规的压片设备和标准技术，多粒子形式的该亚单元可以被压缩成口服片剂。制造片剂(压制和模塑)、胶囊剂(硬的和软的明胶)和药丸的技术和组合物在Remington′sPharmaceutical Sciences，(Aurther Osol.，编辑)，1553-1593(1980)中描述，在此引入参考。片剂制剂中的赋形剂可以包括，例如，一种惰性稀释剂如乳糖，造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉，粘合剂，如淀粉，和润滑剂，如硬脂酸镁。
在又一个优选实施方案中，亚单元是在挤压过程中加入，并且挤出物可以成形为片剂，如U.S.专利4,957,681(Klimesch等)阐述，在此引入参考。
任选地，缓释，熔融-挤出，多粒子体系或片剂可以被一种缓释涂层涂覆，或明胶胶囊可以被进一步涂覆，缓释涂层如在这里描述的缓释涂料。此类涂层是尤其有用的，当亚单元包括可释放形式的，但不是缓释形式的阿片样物质激动剂时。尽管涂层优选地包括足量的疏水性材料，以得到约2到约30％的重量增加水平，但是该罩涂层可以更大，其尤其依赖于使用的具体阿片样物质镇痛药的物理性能和期望的释放速率。
熔融-挤出剂型在包封前，可以另外包括含有一种或多种治疗活性剂的熔融挤出的多粒子的组合。此外，该剂型还可以包括一定量的立即释放的治疗剂用于迅速治疗效果。在制备剂型后，该立即释放治疗剂可以被掺入或涂覆在亚单元的表面上(如控-释涂层或基于基底的)。该剂型还可以含有控-释珠粒与基质多粒子的组合以获得预期效果。
缓释制剂优选地缓慢释放治疗剂，如当摄入和暴露于胃液，然后暴露于肠液时。熔融-挤出制剂的缓释曲线可被改变，例如，通过改变阻滞剂如疏水性材料的量，通过改变相对于疏水性材料的增塑剂的量，通过包括另外的成分或赋形剂，通过改变制造方法；等等。
在其它实施方案中，制备的熔融-挤出材料不含有亚单元，它是其后添加到挤出物中。此类制剂可以将亚单元和其它药物与挤出基质材料一起共混，然后将混合物制成片剂以便提供治疗剂或其它药物的缓慢释放。此类制剂是尤其有利的，例如，当制剂中包括的治疗活性剂对软化疏水性材料和/或阻滞剂材料所需的温度敏感时。
在某些实施方案中，隔离亚单元或组合物的厌恶剂的释放表示为如通过破碎或咀嚼损害后得到的释放相对于完整制剂的释放的量的比率。因此该比率表示为[破碎的]∶[整个的]，并且期望该比率的数值范围为至少约4∶1或更大的(如1小时内破碎释放/24小时内完整的释放)。在某些实施方案中，存在于隔离亚单元中治疗剂和厌恶剂的比率，按重量计，为大约1∶1到约50∶1，优选地约1∶1到约20∶1，或15∶1到约30∶1。治疗剂与厌恶剂的重量比指活性成分的重量。因此，例如，治疗剂的重量不包括使厌恶剂隔离的涂层，基质，或其它组分的重量，或其它可能与厌恶剂颗粒有关的赋形剂的重量。在某些优选实施方案中，按重量计，比率为大约1∶1到约10∶1。因为在某些实施方案中，厌恶剂以隔离形式存在，此类厌恶剂在剂型内的量可以比治疗剂/厌恶剂组合剂型变化范围更大，其中两者均可释放给药，因为制剂不依赖于差异代谢或肝脏清除来适当地起作用。为安全原因，选择以基本上不释放形式存在的厌恶剂，以便不对人体有害，即使在损害条件下完全释放。
本发明的组合物尤其适用于阻止治疗剂的滥用。在这方面，本发明还提供一种阻止宿主滥用治疗剂的方法。该方法包括将治疗剂结合到任何本发明的组合物中。在将本发明的组合物给药到宿主后，在大于24小时的一段时期内厌恶剂基本上被阻止在胃肠道内释放。然而，如果宿主损害组合物，机械脆性的隔离亚单元，将破裂并因此允许厌恶剂被释放。由于隔离亚单元的机械脆性与可释放形式的治疗剂相同，该厌恶剂将与该治疗剂混合，这样在两种组份之间的分离实际上不可能。
在这里使用的术语“宿主”指任何合适的宿主。优选地，该宿主是哺乳动物。特别优选的哺乳动物是人。
                            实施例
下列实施例进一步说明本发明，当然，无论如何不应该认为是限制它的范围。
                            实施例1
本实施例说明现有技术的厌恶剂的多种隔离形式，及它们在24小时时期内如何释放相当大量的厌恶剂。
第一种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
芯制剂：
纳曲酮HCl  70.0g
Methocel  E5P  5.0g
糖球(#16-18目)  700.0g
乙醇(变性的，SDA3A)  200.0g
净化水  200.0g
膜-涂层制剂：
Eudragit RS 100  140.0g
柠檬酸三乙酯(TEC)  14.0g
乙醇  1260.0g
纳曲酮HCl溶于水。添加等体积的变性酒精。甲基纤维素(Methocel)加入以上混合物并搅拌至完全地溶解。安装在流化床设备中的转子处理器插件中发生药物分层。涂层溶液通过在乙醇中溶解EudragitRS 100制备，并在溶液中溶解柠檬酸三乙酯。涂有该涂层溶液的纳曲酮芯(700g)比原来可达到20％的重量增加。涂覆是在一种装有Wurster插件(insert)的流化床中进行。
纳曲酮的释放通过根据USP26<711>章的溶出进行的试验测定。试验使用Apparatus 1(筛)，50rpm，500ml水，37℃。样品回收并通过HPLC分析程序分析。HPLC分析程序见如下。
柱：Symmetry Shield RP8，5微米，4.6×150mm
柱温：55℃
流动相：0.1M乙酸铵  pH 5.0/乙腈  880/120
流速：1.0ml/分钟
注射体积：50μl
检测：UV在281nm
如表1所示，纳曲酮从包括增加20％重量的Eudragit RS100/TEC的隔离亚单元中释放被抑制的程度与纳曲酮从包括增加16％重量的Eudragit RS100/TEC的隔离亚单元中释放相同。特别地，超过20％的起始剂量的纳曲酮药物在24小时后从两者中任一的隔离亚单元中释放。这些表明隔离单元不能在24小时以上基本上阻止纳曲酮释放。
                            表1
第二种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
芯制剂：
纳曲酮HCl  70.0g
Methocel E5P  5.0g
糖球(#16-18目)  700.0g
乙醇(变性的，SDA3A)  200.0g
净化水  200.0g
膜-涂层制剂：
Eudragit NE 30D  500.0g
柠檬酸三乙酯(TEC)  150.0g
乙醇  1260.0g
隔离亚单元通过与第一种隔离亚单元相同的工艺制备。纳曲酮的释放通过和上述相同的方法分析。
如表2所示，纳曲酮从包括增加20％重量的EudragitNE30D/TEC的隔离亚单元中释放被抑制的程度与纳曲酮从包括增加16％重量的Eudragit NE30D/TEC的隔离亚单元中释放相似。特别地，约80％的起始剂量的纳曲酮药物在20小时后从两者中任一的隔离亚单元中释放。这些表明隔离单元不能基本上阻止纳曲酮在超过24小时后的释放。
                            表2
N/D＝未检测
第三种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
芯制剂：
纳曲酮HCl  70.0g
Methocel E5P  5.0g
糖球(#16-18目)  700.0g
乙醇(变性的，SDA3A)  200.0g
净化水  200.0g
膜-涂层制剂：
乙基纤维素N10  126.0g
癸二酸二丁酯(DBS)  14.0g
乙醇  1260.0g
隔离亚单元用上述相同的方法制备。纳曲酮的释放也通过和上述相同的方法分析。
如表3所示，100％的起始剂量的纳曲酮在20小时后从隔离亚单元中释放。百分比重量增加没有显著地影响纳曲酮的释放。这表明该隔离单元不能基本上阻止超过24小时的纳曲酮释放。
                         表3
Figure G03825290219960329D000341
N/D＝未检测
第四种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
芯制剂：
纳曲酮HCl  115.0g
Plasdone K29/32  115.0g
糖球(18-20目)  1930.0g
乙醇  651.0g
净化水  651.0g
膜-涂层制剂：
Eudragit RS100  189.0g
癸二酸二丁酯  21.0g
乙醇  2590.0g
隔离亚单元用上述相同的方法制备。纳曲酮的释放也通过和上述相同的方法分析。
如表4所示，提供增加25％重量的隔离亚单元的涂层显示最小的量的纳曲酮释放。特别地，24小时内23.3％的起始量被释放。相反，包括增加12％重量的涂层的隔离亚单元，释放约90％起始量的纳曲酮。这些显示无论使用任何量的涂层，隔离单元不能基本上阻止纳曲酮的释放超过24小时。甚至在增加到25％重量，隔离亚单元不能阻止在24小时时，超过20％的纳曲酮的释放。
                              表4
第五种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
 每单位的量(mg)
咖啡因  5.0
糖球(#16-18目)  94.6
羟丙甲纤维素  0.4
乙基纤维素  7.9
癸二酸二丁酯  1.6
硬脂酸镁  1.6
总量  111.1
机械搅拌下，咖啡因分散入羟丙甲纤维素(hypromellose)的水醇溶液中。结果得到的分散体在Glatt GPCG-3流化床中使用转子粒化方法在糖球上成层。制备乙基纤维素和癸二酸二丁酯在乙醇中的聚合物溶液，刚好在喷雾前，将硬脂酸镁分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，将聚合物分散体涂覆在咖啡因芯上。
咖啡因的释放通过根据USP26<711>章的溶出进行的试验测定。测试使用Apparatus 2(paddles)，100rpm，900ml的0.05M磷酸盐缓冲液，pH7.5，37℃。回收样品并在273nm分析UV吸收。
如表5所示(后面阐述)，50％的起始剂量的咖啡因药物在10小时后释放，其中超过80％的起始剂量的咖啡因药物是在17小时后释放的。这些表明隔离单元不能基本上阻止超过24小时的咖啡因释放。
第六种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
 每单位的量(mg)
咖啡因  5.0
糖球(#16-18目)  94.6
羟丙甲纤维素  0.4
Eudragit RS PO  8.1
十二烷基硫酸钠  0.2
癸二酸二丁酯  0.8
硬脂酸镁  2.0
总量  111.1
机械搅拌下，咖啡因分散入羟丙甲纤维素的水醇溶液中。结果得到的分散体在Glatt GPCG-3流化床中使用转子粒化方法在糖球上成层。制备Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯在乙醇中的聚合物溶液，刚好在喷雾前，将硬脂酸镁分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，将聚合物分散体涂覆在咖啡因芯上。咖啡因的释放通过上述方法检测。
如表5所示，46％起始剂量的咖啡因药物在13小时后释放，其中超过60％起始剂量的咖啡因药物是在17小时后释放的。这表明隔离单元不能基本上阻止超过24小时的咖啡因的释放。
第七种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
 每单位的量(mg)
咖啡因  5.0
糖球(#16-18目)  94.5
羟丙甲纤维素  0.5
乙基纤维素  9.6
硬脂酸镁  1.5
总量  111.1
机械搅拌下，咖啡因分散入羟丙基纤维素的乙醇溶液中。结果得到的分散体在Glatt GPCG-3流化床中使用转子粒化方法在糖球上成层。制备乙基纤维素和癸二酸二丁酯在乙醇中的聚合物溶液，其然后在GlattGPCG-3中使用4″Wurster插件涂覆在咖啡因芯上。咖啡因的释放通过上述方法检测。
如表5所示，50％的起始剂量的咖啡因药物在10小时后释放，其中约70％的起始剂量的咖啡因药物是在17小时后释放的。这些表明隔离单元不能基本上阻止超过24小时的咖啡因的释放。
第八种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
 每单位的量(mg)
地尔硫
Figure 10003_14
HCl		  5.0
糖球(#16-18目)  43.8
羟丙基纤维素  1.3
乙基纤维素  10.0
癸二酸二丁酯  1.0
总量  60.1
机械搅拌下，地尔硫
Figure 10003_15
分散入羟丙基纤维素的乙醇溶液中。结果得到的分散体在Glatt GPCG-3流化床中使用转子粒化方法在糖球上成层。制备乙基纤维素的乙醇聚合物溶液，刚好在喷雾前，将硬脂酸镁分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，将聚合物分散体涂覆在地尔硫
Figure 10003_16
芯上。
释放的地尔硫
Figure 10003_17
通过上述用于测试吗啡因的方法检测，除了地尔硫卓使用在236nm波长的吸收以外。
如表5所示，25％的起始剂量的地尔硫
Figure 10003_18
药物在约13小时后释放，其中约36％的起始剂量的地尔硫药物是在17小时后释放的。这表明隔离单元不能基本上阻止超过24小时的地尔硫的释放。
第九种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
 每单位量(mg)
地尔硫HCl  5.0
糖球(#20-25目)  43.8
羟丙基纤维素  1.3
Eudragit RS PO  7.4
十二烷基硫酸钠  0.3
癸二酸二丁酯  0.7
硬脂酸镁  2.5
总量  60.1
机械搅拌下，地尔硫
Figure 10003_22
分散入羟丙基纤维素的乙醇溶液中。结果得到的分散体在Glatt GPCG-3流化床中使用转子粒化方法在糖球上成层。制备Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯的乙醇聚合物溶液，刚好在喷雾前，将硬脂酸镁分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，将聚合物分散体涂覆在地尔硫
Figure 10003_23
芯上。释放的地尔硫通过上述方法分析。
如表5所示，超过1％的起始剂量的地尔硫
Figure 10003_25
药物在约17小时后释放。这些表明隔离单元可以基本上阻止17小时的期间内地尔硫
Figure 10003_26
的释放。然而，在24小时时，有超过20％的地尔硫
Figure 10003_27
被释放。这些表明隔离单元不能基本上阻止超过24小时的地尔硫的释放。
第十种厌恶剂的隔离形式，包括下列组分：
 每单位的量(mg)
普萘洛尔HCl  5.0
糖球(#20-25目)  43.8
羟丙基纤维素  1.3
Eudragit RS PO  7.4
十二烷基硫酸钠  0.3
癸二酸二丁酯  0.7
硬脂酸镁  2.5
总量  60.1
机械搅拌下，普萘洛尔分散入羟丙基纤维素的乙醇溶液中。结果得到的分散体在Glatt GPCG-3流化床中使用转子粒化方法在糖球上成层。制备Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯的乙醇聚合物溶液，刚好在喷雾前，将硬脂酸镁分散入聚合物溶液中。然后在Glatt GPCG-3中使用4″Wurster插件，将聚合物分散体涂覆在普萘洛尔芯上。释放的普萘洛尔通过上述分析吗啡因的方法分析，除了使用普萘洛尔在290nm波长处的吸收以外。
如表5所示，50％的起始剂量的普萘洛尔药物在约17小时后释放。然而，在24小时后，有80％的起始剂量的普萘洛尔药物被释放。这是与前面实施例所使用的相同的隔离亚单元，显示虽然在前面实施例和本实施例中使用的两种厌恶剂分子大小和电荷类似，它们与该隔离剂一起表现的性质不同。
                                    表5
Figure G03825290219960329D000391
N/D＝未检测
这些实施例说明现有技术公开的药剂的隔离形式的缺点。第五种剂型，如表5所示，在24小时内的释放超过20％。
                            实施例2
本实施例用于说明本发明的隔离亚单元及其制造方法。
隔离亚单元包括下列组分：
    ％     重量(g)
纳曲酮芯     81.5     700.0
Eudragit RS PO     12.2     105.0
十二烷基硫酸钠     0.4     3.5
硬脂酸镁     4.6     39.9
癸二酸二丁酯     1.2     10.5
乙醇     541.1
本实施例如实施例1第一种形式所述制备，除了涂层具有上表显示的组成以外。涂覆涂层至增加16％重量。
纳曲酮的释放如实施例1的第一种形式所述测定。
如下表所示，纳曲酮在24小时内仅释放3.4％，在48小时内仅释放8.1％。
    时刻(小时)     释放的纳曲酮％
    0     0
    6     0
    12     0.4
    16     1.7
    20     2.6
    24     3.4
    48     8.1
                        实施例3
本实施例说明当隔离亚单元被封入疏水性聚合物中，如Surelease(乙基纤维素)或Eudragit(丙烯酸树脂)RS30D时，隔离亚单元的机械脆性提高。
含有亚单元的隔离厌恶剂的破碎或破裂强度，通过使用TextureTechnologies Corporation of Scarsdale，New York制造的TA.XT Plus TextureAnalyser测试。这些仪器由一种含有负载传感器的可动臂组成，负载传感器可以测量臂运动时的阻力。臂可以通过固定装置提起或放下，可以配有许多不同类型的探针。该臂通过一种步进马达抬高或放下。控制臂的运动速率，力量通过负载传感器测量，由计算机程序记录。为测量约1mm直径的颗粒的破碎强度，该单元装备了一种4mm的平底探针。它设计为每秒向下移动臂0.1mm。使用10g的测量力确定与颗粒的接触点，因此测量颗粒的高度(直径)。一旦造成接触，随着测量力或多或少线性的增加，探针继续向下移动，直到颗粒破碎，在此时测量力突然地减少。进一步移动检测颗粒的二级或三级裂化。破碎力是在突然的减少或裂化时被施加的力量。脆性是在破裂以后探针移动多远再接触颗粒的量值。
如表6所示，约1mm直径的糖球具有的破碎(或裂化)力为约670g(10个测定结果的平均值)。当糖球被涂覆在纳曲酮上，破碎力减少约100g。这些很可能由于纳曲酮的薄层没有稳固地结合到糖球表面，因此裂化脱离糖球表面。这种现象在本领域有时称为“蛋去壳”。糖球被基于丙烯酸的聚合物(Eudrgit RS30D)的乙基纤维素(Surelease)涂覆，产生比没有涂层的糖球更大的破碎力。破碎这些涂层所需力的大小要大于破碎纳曲酮层所要求的力。
                        表6
破碎力(g)  脆性(mm)   产品高度(mm)
糖球 673  0.097   0.913
纳曲酮涂层糖球 575  0.073   0.903
Surelease密封糖球 1060  0.181   0.938
Eudrgit RS30D密封糖球 1065  0.139   0.948
列举在这里的所有参考文献，包括出版物，专利申请，和专利，被相同的程度的引入参考，似乎每一参考文献分别地和特别地显示，被引入参考并在这里被完整阐述。
本发明(特别是下列权利要求的上下文中)的说明书中，使用的术语“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”及相似的引用，被解释为单数和复数，除非这里另有说明或明显矛盾。术语“包含”“具有”“包括”和“含有”是开放式的术语(也就是说，意味着“包括但不局限于”)，除非另作说明。在这里叙述的数值范围仅仅作为一种分别谈及的简写方法，每一单独的数值都落在该范围内，除非在这里另有说明，结合说明书中每一单独的数值恰如它在这里分别地叙述。在这里描述的全部方法可以任何合适的顺序进行，除非在这里另有说明或者明显矛盾。任一或所有使用的实施例，或例举的语言(如“如”)在这里提供，仅仅意味着更好的说明本发明，并不是对本发明范围的限制，除非另有要求。在说明书中没有术语应被认为是显示任何未提出要求的作为本发明实际必不可少的要素。
在这里描述的是本发明优选的实施方案，包括发明人实施本发明的最佳方式。在阅读上述说明书后，那些优选实施方案中的变化，对本领域普通技术人员来说是显而易见的。发明人预料本领域技术人员可以视情况而变化使用，并且发明人希望本发明以不同于本文所述的方式实施。因此，本发明包括在后附权利要求中引用主题的为适用法所允许的全部改进和等价方案。另外，任何上述要素所有可能变化的组合被包含在本发明中，除非在本文中另外指明或否则与上下文明显矛盾。

Claims (27)

1.一种用于防止滥用阿片样物质激动剂的组合物，其含有隔离亚单元和可释放形式的阿片样物质激动剂，其中：
隔离亚单元包括被阻断剂涂覆的纳曲酮芯，所述阻断剂由下列组成：丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，相对于所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物以1∶30的重量比存在的十二烷基硫酸钠，选自由柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，或癸二酸二丁酯组成的组的增塑剂，硬脂酸镁和/或滑石中的至少一种，
其中该阻断剂在大于24小时的一段时期内阻止至少80％的纳曲酮在胃肠道内从该隔离亚单元中释放。
2.权利要求1的组合物，其中阻断剂阻止至少90％的纳曲酮从隔离亚单元中释放。
3.权利要求2的组合物，其中阻断剂阻止至少95％的纳曲酮从隔离亚单元中释放。
4.权利要求3的组合物，其中阻断剂阻止至少99％的纳曲酮从隔离亚单元中释放。
5.权利要求1的组合物，其中一段时期为至少48小时。
6.权利要求5的组合物，其中一段时期为至少72小时。
7.权利要求1的组合物，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物是一种氨溶的甲基丙烯酸共聚物。
8.一种适合于口服给药的片剂，其包括含有权利要求1-6中任一项的隔离亚单元的第一层和含有可释放形式的治疗剂的第二层，其中第一层被第二层所涂覆。
9.权利要求8的片剂，其中第一层包含多个隔离亚单元。
10.权利要求8的片剂，其中可释放形式的治疗剂是治疗剂亚单元的形式并且第二层包含多个治疗剂亚单元。
11.一种适合于口服给药的片剂，其包含含有可释放形式的治疗剂的单层和多个权利要求1-6中任一项的隔离亚单元，该隔离亚单元分散在整个所述层中。
12.权利要求11的片剂，其中可释放形式的治疗剂是以治疗剂亚单元形式存在，并且该片剂包括至少均匀的多个隔离亚单元和多个治疗剂亚单元的混合物。
13.一种制备用于阻止滥用治疗剂的组合物的方法，该方法包括将该治疗剂结合到权利要求1的组合物中。
14.权利要求1的组合物，其中所述隔离亚单元含有与所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物混合的增塑剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物是一种氨溶的甲基丙烯酸共聚物。
16.权利要求14的组合物，其中阻断剂阻止至少90％的纳曲酮从隔离亚单元中释放。
17.权利要求16的组合物，其中阻断剂阻止至少95％的纳曲酮从隔离亚单元中释放。
18.权利要求14的组合物，其中一段时期为至少48小时。
19.权利要求18的组合物，其中一段时期为至少72小时。
20.权利要求1-19中任一项的组合物，其中所述药物赋形剂选自由十二烷基硫酸钠，阿拉伯树胶，十六醇十八醇混合醇，十六烷基醇，蜡，海藻酸丙二醇酯，硬脂醇，滑石，硬脂酸钙，胶体二氧化硅，甘油，硬脂酸镁，矿物油，聚乙二醇，硬脂酸锌及其组合组成的组。
21.权利要求1-20中任一项的组合物，其中增塑剂是选自由柠檬酸乙酰基三乙酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，及其组合组成的组。
22.权利要求1的组合物，其中亚单元按顺序含有芯，纳曲酮和阻断剂，其中芯与纳曲酮相邻，并且纳曲酮任选地与阻断剂相邻。
23.权利要求8-12任一项的片剂，其中治疗剂是阿片样物质激动剂。
24.权利要求1的组合物，其包含羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠。
25.权利要求1的组合物，其中所述阿片样物质激动剂选自由阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，二氢埃托啡，双氢吗啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，埃托啡，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左旋苯酰吗吩烷，诺芬太尼，派替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，那碎因，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，普罗庚嗪，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡兰，右丙氧芬，舒芬太尼，曲马多，替利定，其复合物，其药用盐，及其组合组成的组。
26.权利要求1-25中任一项的组合物，其中所述隔离亚单元被所述阿片样物质激动剂涂覆。
27.权利要求26的组合物，其中所述阿片样物质激动剂是吗啡。
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