CN1638740A - 释出得到修饰的剂型 - Google Patents

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D·-Y·李
S·-P·李
D·麦克提格
N·帕里克
H·S·索登
D·温
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Abstract

由以下部分构成的一种剂型:(a)至少一种活性成分;(b)核体;以及(c)一个包围在核体外的外壳,外壳基本上不带有直径为0.5-5.0微米的孔,外壳由第一和第二两个部分组成,两者在组分上不同。该剂型当与液体介质接触时可使活性成分的释出情况得以改善。在另一实施方式中,剂型中含有:(a)至少一种活性成分;(b)核体,其由第一和第二两个部分组成;以及(c)包围在核体外的外壳,外壳由第一和第二两个部分组成,其中第一外壳部分处在第一核体部分之上,第二外壳部分处在第二核体部分之上,该剂型当与液体介质接触时,至少其中的第一外壳部分、第二外壳部分二两者之一或者是第一核体部分或第二核体部分可使活性成分的释出情况得以改善。

Description

释出得到修饰的剂型
发明背景
技术领域
本发明是关于释出得到修饰的剂型,比如药物组合物释出的修饰。更确切地讲,本发明是关于具有两部分外壳的修饰释出剂型,由此使得该剂型在与液体介质接触时其中一个或多个活性成份以受控或被延迟的方式释出。
背景技术
修饰释出的药物剂型长久以来一直被用来优化药物传送及提高患者依从性,特别是通过减少患者每日必须摄入的药物的剂数。出于这一目的,往往希望可以改变一个药物(一类被特别优选的活性成份)从剂型中释放到患者胃肠(g.i.)液中的速率,特别是减缓释放以延长药物在体内的作用。
通过口服传输的药物活性成份达到体内作用位点的速率依赖于一系列因素,包括药物经胃肠粘膜的吸收速率和吸收程度。药物要被吸收进入循环系统(血液)必须先被溶解到胃肠液中。对于许多药物,通过胃肠膜的扩散要比溶出来得快。在这种情况下,活性成份的溶出便成为药物吸收的限速步骤,因而控制溶出速率便可控制药物吸收进入患者循环系统的速率。
修饰释出剂型的一个重要目的在于得到所需的药物血液浓度-时间(药物动力学,或者称作PK)模式。一个药物的PK模式根本上是由药物被吸收入血液的速率以及药物被从血液中清除的速率所主宰。在其它影响因素中,期望的PK模式的类型取决于特定的活性成份,还有受者的生理条件。
对于许多药物和病况而言,尤其企求的一种PK模式是:在相对较长的时间段里药物在血液中的水平维持基本恒定(即药物吸收速率大体上与药物清除速率相当)。这样的系统有着可使给药频率减少的好处,从而可以增强患者依从性,并且在保持充分疗效的同时可使副作用降到最低。具有“零级”或者恒定释放速率的药物的剂型可达成这一目的。由于很难获得零级释放系统,常常采用接近于恒速释放的系统,比如一级和时间平方根模式,来实现持续性的(例如被延长的、扩展的或阻滞的)药物释放。
特别希望的另一种PK模式是通过这样一种剂型实现的:它呈现延迟释放溶出的图形,在被患者摄入后其中药物从剂型的释出被延迟了一段预设定的时间。迟滞期(“迟滞时间”)过后可以是活性成份的立即释放(“延迟的暴发”),也可以是活性成份的持续性(例如被延长的、扩展的或阻滞的)释放(“延迟在先,然后持续”)。
特别希望的另一种PK模式是“脉冲”式的,在这种情况里,例如,首剂药是立即传输的,在隔开一段大致相当于第一剂药物在血液中达到疗效浓度所需的时间以后,再以立即或者持续的形式释放出同一药物。
同样受到青睐的是这样一种药物剂型,它以经修饰的速率传输一个以上的药物成份。因为药物疗效的启动和持续时间像它们的吸收、分布、代谢和清除都变化多端,往往希望通过不同方法改变不同药物的释放,或者使第一个活性成份立即从剂型中释放出来,而第二个药物成份以延迟的、受控的、持续的、延长的、扩展的或阻滞的形式被释放。
一种剂型(或一个药传输系统)以受控的速率(如以持续的、延长的、扩展的或迟滞的形式)传输药物的已知机制包括扩散、侵蚀及渗透作用。
一种经典的扩散控制的释出系统包含有一个装有活性成份的“库”,这个“库”被一种“膜”包围着,活性成份必须透过这层膜才能被吸收入患者的血液中。药物释放速率dM/dt依赖于膜的面积(A)、扩散通路长度(l)、药物跨膜浓度梯度(ΔC)、药物进入膜的分配系数(K)以及扩散系数(D):
                     dM/dt={ADKΔC}/l
由于一个或多个上述参数(特别是扩散通道长度和浓度梯度)趋向于非恒定,扩散控制的系统通常呈现非恒定的释放速率。总体上,对于扩散控制的系统而言,其药物释放速率通常服从一级动力学。
另一个常见的扩散控制的释放系统类型是一种活性成份分布于整个不溶性多孔基质中的形式,活性成份必须扩散通过该基质才能被吸收进入患者的血流。在渗入情况下(即药物在基质表面的浓度远高于在药液中的浓度),给定时间内药物的释出量(M)取决于基质的面积(A)、扩散系数(D)、基质孔隙度(E)、曲折度(T)、药物在溶出介质中的溶解度(Cs)、时间(t)以及剂型中的药物浓度(Cp):
               M=A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2
从上面的关系式可以发现药物的释出量一般与时间的平方根成正比。假定剂型中诸如基质孔隙度和曲折度保持恒定,药物释出量-时间平方根之间应是直线关系。
一个常见的侵蚀控制的系统含有其中分布着药物的一种“基质”。基质含有的一种物质在表层发生溶胀,然后一层一层地缓慢溶解,在溶解的同时伴随着药物的释放。这些系统中药物的释放速率(dM/dt)依赖于基质的侵蚀速率(dx/dt),在基质中的浓度状况,以及系统的表面积(A):
               dM/dt=A{dx/dt}{f(C)}
同样,一个或多个参数的变化(比如表面积)通常会导致药物释放速率的不恒定。总体上,对于侵蚀控制的释放系统而言,其药物释放速率通常服从一级动力学。
另一类型的侵蚀控制的释放系统采用了这样的材料,其通过溶胀和表面侵蚀逐渐溶解,从而使药物活性成份延缓释放。延迟释放有利于诸如脉冲式或多重释放这类系统,其中首剂量是立即释放的,在经过一段预设定的滞后时间后系统再释出下一剂。在这些系统中,滞后时间(T1)依赖于可侵蚀层的厚度(h)、基质侵蚀速率(dx/dt),而后者又依赖于基质组分的溶胀速率和溶解性:
                      T1=h(dx/dt)
在给定的时间内,从这些系统中释出的药物累积量(M)通常服从以下关系式:
                     M=(dM/dt)(t-T1)
其中的dM/dt在前述的扩散控制或侵蚀控制方程中已作过笼统描述,T1为滞后时间。
现实中对于一个特定的活性成份常常会设计一个组合上述机制的系统来达到所需的释放模式。熟知本领域的人们很容易接受这样一个事实,即构建一个具有多重分区(例如,多重核体和/或多重外壳)的剂型尤其有利于其在以一系列不同机制控制一个或多个活性成份的释出方面体现灵活性。
现有的核体-外壳系统受限于其可用的制备方法、以及所采用适合于现行方法的材料。赋予剂型以修饰释出性能的外壳或衣层通常是经由传统方法施加形成的,比如在包衣锅中进行喷雾包衣。包衣锅包衣生成了基本上包裹在核体外的单层外壳。单层外壳在功能方面有着固有的局限性。通过锅包衣工艺有可能实现同心的多重外壳,当中的每一层有着不同的作用。然而这样的系统所具有的局限是:各个次层要发挥功能,首先外层必须溶解。人们还知道,通过包衣锅工艺可以从包衣层中释放出首剂活性成份,从核体中释放出第二剂活性成份。采用喷雾包衣工艺生产的可以延缓释放的剂型在诸如“高粘度HPMC作为薄膜衣材料”(G.Maffione等,在文献Drug Development andIndustrial Pharmacy(1993)19(16),pp.2043-2053中有描述)。比如,美国专利4,576,604中描述了一个渗透装置(剂型),它含有一个由外壁(包衣)包裹的药物区,其中的包衣中可带有即刻释出的药物剂量,而内部药物区可带有持续释放的药物剂量。通过喷雾可以施用的包衣组合物受其粘度的局限。将高粘度溶液用泵输送并经喷嘴喷出是很困难的或是不现实的。喷雾包衣法更有着费时和高成本的局限性。或许需要好几个小时的喷雾时间才能达到包衣的有效量,进而控制活性成份的释放。消耗8到24小时的包衣时间并不少见。
另外,也可以通过压制生成多重层迭或核体-外壳构型来制备传统的经修饰的释出系统。经压制制成的释出修饰剂型在美国专利5,738,874、6,294,200和国际专利WO99/51209中有列举。有可能通过压制-包衣来生成两部份壳体,它可以起到屏障或释放延迟衣层的作用,然而压制-包衣系统受限于外壳的厚度和组成。Gunsel等在由H.A.Lieberman,L.Lachman,J.B Schwartz编辑的“药物剂型--片剂”(2nd ed.,rev.and expanded.Marcel Dekker,Inc.)一书第247-284页“压制-包衣的分层片剂”这篇论文里,描述了压制包衣外壳的厚度一般在800-1200微米之间。由于这些局限性,压制-包衣剂型并不十分有利于提供某些类型的经修饰的释出体系,比如象开始时没有一段滞后时间的扩散-控制的释放系统。美国专利5,738,874描述了一种三层的压制药片,它能以不同速率释放出一个或多个药物成份,其中需立即释放的活性成份可被包含在压制的包衣层中,该包衣层的重量是核心部分重量的230%到250%,持续释放的活性成份处在核体当中。外层的压制包衣层也可以通过侵蚀机理起到延缓核体内活性成份释放的作用。例如,美国专利5,464,633中描述了一种延迟-释放剂型,其中的外层包衣是通过压制包衣工艺实现的。包衣水平在核体重量的105%-140%之间,以便形成的产物能满足一定时间的延迟释放。
本发明的目的之一是提供一种剂型,当它与液体介质接触时其中含有的至少一种活性成份呈现经过修饰的释出行为。通过以下部分的详述,本发明其他的目的、特性和长处对于熟知本领域的人而言是显而易见的。
发明的概述
在一个实施方式中,本发明的剂型包含:(a)至少一种活性成份;(b)一个核体;以及(c)一个外壳,它处在至少部分核体的外围,该外壳基本上不带有直径为0.5-5.0微米的孔,外壳由第一和第二两个外壳部分组成,两者在组成上不同。该剂型当与液体介质接触时可使活性成份的释出情况得以改进。
在另一实施方式中,本发明的剂型包含有:(a)至少一种活性成份;(b)由核体部分一和核体部分二组成的一个核体;以及(c)一个外壳,它至少包裹着两个核体部分中的一个。
本发明的另一实施方式中,剂型包含有:(a)至少一种活性成份;(b)由核体部分一和核体部分二组成的一个核体;以及(c)一个外壳,它仅包裹在核体部分一之外,而核体部分二不被外壳包裹,当剂型与液体介质接触时,它立即被暴露于液体介质中。
本发明的另一实施方式中,剂型包含有:(a)至少一种活性成份;(b)由核体部分一和核体部分二组成的一个核体;以及(c)一个外壳,它处在至少部分核体的外围,壳由第一和第二两个部分组成,其中外壳部分一处在至少核体部分一的局部之上,外壳部分二处在至少核体部分二的局部之上,该剂型当与液体介质接触时,至少其中的外壳部分一、外壳部分二两者之一或者是核体部分一、核体部分二两者之一可使活性成份的释出情况得以改进。
在另一实施方式中,外壳部分一和外壳部分二两者中的至少一个含有一种活性成份。
在另一实施方式中,外壳部分一和外壳部分二各自均含有一种活性成份。
在另一实施方式中,外壳部分一或外壳部分二两者中的至少一个,其中包含的一种活性成份当剂型与液体介质接触时立即被释放出来。
在另一实施方式中,外壳部分一或外壳部分二中至少有一个可以令其中含有的至少一种活性成份具有经过修饰的释放行为。
在另一实施方式中,外壳部分一或外壳部分二中的至少一个含有至少一种活性成份,当剂型与液体介质接触时,包在外壳中的活性成份呈持续的、延长的、扩展的或迟滞的释出行为。
在另一实施方式中,当剂型与液体介质接触时,第一和第二外壳部分各自赋予活性成份以不同的释出行为。
在另一实施方式中,外壳部分一或外壳部分二两者中的至少一个赋予了至少一种活性成份以修饰的释出行为,该活性成份包含在被外壳包裹在下面的核体或核体的一部分当中。
在另一实施方式中,核体含有至少带有一种活性成份的颗粒。
在另一实施方式中,颗粒具有包衣层,当核体与液体介质接触时,该包衣赋予颗粒内活性成份以经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,其中至少一个核体部分含有至少一种活性成份,而且当剂型与液体介质接触时,处在核体部分一或部分二中的至少一种活性成份呈现经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,其中至少一个核体部分含有至少一种活性成份,而且当剂型与液体介质接触时,构成第一或第二核体部分的材料使当中所含活性成份的释出得到修饰。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,其中至少一个核体部分含有至少一种活性成份,而且当剂型与液体介质接触时,构成外壳部分一或外壳部分二的材料,使处在外壳下面的核体中所含有的活性成份呈现经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,其中至少一个核体部分含有至少一种活性成份,当剂型与液体介质接触时,核体中所含活性成份的释出得以延迟。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,其中至少一个核体部分含有至少一种活性成份,当剂型与液体介质接触时,核体中所含活性成份的释出形式是持续的、延长的扩展的或迟滞的。
在另一实施方式中,核体部分一或核体部分二两者中的至少一个所含有的一种活性成份,会在外围的壳崩解、核体部分与液体介质接触时被立即从核体中释放出来。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,每一核体部分均含有一种活性成份,而当剂型与液体介质接触时各活性成份呈经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,核体部分一和核体部分二中所含活性成份的释出情况基本上很相似。
在另一实施方式中,核体部分一和核体部分二中所含活性成份的释出情况是完全不同的。
在另一实施方式中,核体由核体部分一和核体部分二构成,两个部分中只有一个含有一个或多个活性成份,当剂型与液体介质接触时,至少一个活性成份呈现经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,核体是双层的药片。
在另一实施方式中,核体部分一或核体部分二两者中的至少一个是由颗粒构成的,颗粒中至少含有一种活性成份。
在另一实施方式中,颗粒具有包衣层,当核体与液体介质接触时,该包衣可赋予颗粒内活性成份以经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,核体基本上不带有孔径为0.5-5.0微米的孔。
在另一实施方式中,核体部分一含有第一活性成份,而核体部分二不含有活性成份。
在另一实施方式中,核体部分一含有第一活性成份,核体部分二含有第二活性成份。
在另一实施方式中,外壳部分一赋予第一活性成份以经修饰的释出行为,而外壳部分二赋予第二活性成份以经修饰的释出行为。
在另一实施方式中,外壳部分一可令第一活性成份被立即释出,而外壳部分二令第二活性成份的释出得到修饰。
在另一实施方式中,核体部分一含有第一活性成份,核体部分二含有第二活性成份,外壳部分一含有第三活性成份,外壳部分二含有第四活性成份。
在另一实施方式中,两个核体部分中,至少有一个基本上不带有孔径为0.5-5.0微米的孔。
在另一实施方式中,两个外壳部分中,至少有一个基本上不带有孔径为0.5-5.0微米的孔。
在另一实施方式中,一个或多个外壳部分起着屏障的作用,它可阻止包裹在其下的核体或核体部分中所含活性成份透过它释出。
在另一实施方式中,两个外壳部分中,至少有一个含有热可逆性的载体物质,该载体物质选自于以下材料或其组合:聚乙二醇、聚环氧乙烷。
在另一实施方式中,两个外壳部分中,至少有一个含有修饰释出的赋形剂,该赋形剂选自于以下材料或其组合:紫胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型(amminio methacrylate copolymer typeB)。
在另一实施方式中,两个外壳部分中,至少有一个含有一种成膜剂,该成膜剂选自于以下材料或其组合:醋酸纤维素、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫胶、羟丙基甲基纤维素。
在另一实施方式中,两个外壳部分中,至少有一个含有一种可溶胀、可被侵蚀的亲水材料,该亲水物质选自于以下材料或其组合:交联的聚乙烯基吡咯烷酮、交联琼脂、交联羧甲基纤维素钠。
在另一实施方式中,两个外壳部分中至少有一个还含有增塑剂。
在另一实施方式中,两个外壳部分中至少有一个还含有致孔剂。
在另一实施方式中,外层包衣至少覆盖了外壳的一部分。
在另一实施方式中,外壳是通过无溶剂的模制工艺而制得的。
在另一实施方式中,外壳含有至少30%重量的热可逆性载体。
在另一实施方式中,外壳含有高达5重量%的可溶胀、可被侵蚀的亲水性材料。
在另一实施方式中,外壳是通过溶剂基模制工艺而制得的。
在另一实施方式中,外壳含有至少1重量%的成膜剂。
在另一实施方式中,外壳含有至少5重量%的释出修饰剂。
附图简述
图1展示了本发明一个实施方式中剂型的横断图。
图2展示了本发明另一个实施方式中剂型的横断图。
图3描述了针对实施例1剂型所测得的活性成份释出百分比随着时间变化的情况。
图4描述了针对实施例2剂型所测得的活性成份释出百分比随着时间变化的情况。
发明详述
在此所用的术语“剂型”指的是任何固体状物、半固体状或液体组合物,根据设计它们当中含有特定预设量(剂量)的某种成份,比如象此后所定义的活性成份。适合的剂型可以是药物传输系统,包括用于口服给药、面颊给药、直肠给药、表面或粘膜给药、皮下植入给药,或其他植入给药系统的那些;也可以是用来补充矿物质、维生素和其他营养剂、用作口腔护理剂、香味剂及类似物的组合物。本发明中的剂型优选被认为是固体的,但它们仍可含有液体或半固体的成份。在特别优选的实施方式中,剂型是一口服给药系统,用它可将活性成份给入人的胃肠道。
本发明剂型中所含有的一种或多种活性成份呈经修饰的释出模式。这种或这些活性成份所处的位置可以是核体、外壳或核体/外壳的一部分,或者是前述这些区域的组合。在此所用的术语“经修饰的释出”指的是以任何方式改变活性成份释出行为的剂型、包衣、外壳、核体、外壳/核体的一部分,或者是组合物。以经修饰的方式释出的一个或多个活性成份可被包含在起到修饰作用的包衣、外壳、核体、组合物或它们中的一部分里面。被修饰释出的活性成份也可以被包含在剂型中不同的部位:包衣、外壳、核体、组合物或它们中提供修饰的一部分里,比如,被修饰释出的活性成份可处在核体部分里,而修饰作用是由外层的外壳部分来实现。经修饰的释出包括受控的、延长的、持续的、扩展的、延迟的、脉冲式、重复作用式之类的形式。实现这些类型的经修饰的释出的恰当机制包括:扩散、侵蚀、通过几何形状的表面积控制和/或非通透性屏障,或者其他在本领域已知的机制。此外,剂型的经修饰的释出特性可以通过设计以下方面来实现:核体或核体的一部分,或者是外壳部分一、或外壳部分二,或者是这些部分中两个或更多个之间的组合。
每个活性成份从剂型里溶出的行为取决于由各个部分的特性总和所决定的综合因素。另外,一个单一部分,比如核体的一个部分,可同时具有侵蚀和扩散特性。在任何情况下,一个特定活性成份从剂型中溶出的速率是各种不同机制相叠加的最终表现,这些不同机制来自于能影响该特定活性成份释出的构成剂型的各个部分,如以下方程式所表示的:
        Ratetotal...=...X1Rate1...+X2Rate2...+X3Rate3...+XnRaten
其中X1,X2,X3,...Xn是各部分对总体释出速率的参与份额,Rate1,Rate2,Rate3,...Raten是指剂型的各个部分各自对特定活性成份的释出速率。
适合应用本发明的活性成份包括有以下例子:药剂、矿物质、维生素和其他营养剂、口腔护理剂、香味剂以及它们的混合物。适宜的药剂包括:止痛剂、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉药、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒药、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、抗胀气药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张药、心血管药、中枢神经系统用药、中枢神经系统兴奋剂、充血缓解药、口服避孕药、利尿剂、祛痰药、胃肠道用药、偏头痛用药、排便障碍用药、粘液溶解药、肌肉松弛药、骨质疏松症用药、聚二甲基硅氧烷类、呼吸道用药、助眠剂、尿道用药,以及它们的组合。
合适的口腔护理剂包括:呼吸清新剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化物、牙蚀抑制剂、局部麻醉药、粘膜保护剂,以及它们的类似物。
咖啡香精、酒类香精,以及它们的组合或类似物。
适宜的胃肠道用药的例子包括:抗酸剂,比如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠等;刺激缓解药,比如双醋苯啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸,以及它们的组合等;H2受体拮抗剂,比如象法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁等;质子泵抑制剂,比如奥美拉唑或兰索拉唑等;胃肠道细胞保护剂,比如硫糖铝及米索前列醇之类;胃肠动力药,比如卡普比利;针对幽门螺旋杆菌的抗生素,比如克拉霉素、阿莫西林、四环素以及甲硝唑;止泻药,比如氰苯哌酯和氯苯哌酰胺;格隆溴铵;止吐药,比如昂丹司琼;镇痛药,比如氨基水杨酸。
在本发明的一个实施方式中,活性成份可选自于以下各项:双醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、卡普比利、氰苯哌酯、氯苯哌酰胺、乳糖酶、氨基水杨酸、铋、抗酸剂和其药学上可接受的盐类、酯类、异构体以及它们的组合。
在本发明的另一个实施方式中,活性成份系选自于以下各项:止痛剂;抗炎剂;退热剂,比如非甾体抗炎药(NSAIDs),包括丙酸衍生物(如布洛芬、奈普生、酮洛芬之类)、乙酸衍生物(如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁之类)、芬那酸衍生物(如甲芬那酸、甲氯那酸、氟芬那酸之类)、biphenylcarbodylic acid衍生物(如二氟苯水杨酸、氟苯乙酰水杨酸之类)、营康类(如吡咯昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等)。在一个特别优选的实施方式中,活性成份系选自于丙酸衍生物NSAID,比如布洛芬、奈普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、舒洛芬,以及制药上可以接受的盐类、衍生物和它们的组合。在本发明一个特别的实施方式中,活性成份可选自于以下各项:对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、奈普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非昔布、塞来昔布,以及药学上可接受的盐类、酯类、异构体和它们的组合。
在本发明的另一实施方式中,活性成份可选自:伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、西替利嗪,及它们的组合;药学上可接受的盐类、酯类、异构体及它们的组合。
聚二甲基硅氧烷类中适宜的例子在美国专利4,906,478、5,275,822及6,103,260中有描述。这些举例中包括有(但非仅限于)二甲聚硅氧烷(dimethicone)和二甲基硅油(simethicone)。这些专利文献的内容在本文中被引作参考资料。在本文中所用的术语“simethicone”系指广义上的聚二甲基硅氧烷类,其中包括了(但非仅限于)simethicone和dimethicone。
活性成份以治疗有效量存在于剂型中,该量在口服给药后可以引起所希望的治疗效应,而且熟悉本领域者可以很容易地对它进行测定。按照常规,在对其作测定时,应考虑到所摄入的特定活性成份、活性成份的生物利用度特性、给药方案、患者的年龄体重及其他一些因素。通常剂型中一种活性成份或多种活性成份的组合至少占有约1重量%,以至少约占重量%为较理想,比如约20%重量。在一个较佳实施方式中,核体中总共含有至少约为核体重量的25%的一种或更多种活性成份。
活性成份可以任何形式存在于剂型中。例如,活性成份可以分子水平(熔化或溶解状态)分散在剂型当中,或者也可以以颗粒的形式存在,颗粒进而可以是包衣的或未衣的层。如果活性成份是颗粒的形式,颗粒(无论是包衣的还是未包衣的)的平均粒经一般在约1-2000微米。在一个较佳实施方式中,此类颗粒是平均粒经约1-300微米的晶体。在另一个较佳实施方式中,颗粒是具有约50-2000微米平均粒经的颗粒或小丸,其粒经如果是50-1000微米则更好,最好是在100-800微米。
在活性成份被包含在核体内的实施方式中,至少活性成份的一部分可用有释出修饰作用的衣层所包裹,正如本领域中为人们所知的那样。这样可有利地提供额外的工具以改善活性成份从剂型中的释出。例如,核体中可包含有带有包衣的一种或多种活性成份颗粒,这里的颗粒外包衣层起到修饰释出的作用,正如本领域人们所熟知的那样。对于适合于颗粒的释出修饰包衣,有关实例在美国专利4,173,626;4,863,742;4,980,170;4,984,240;5,286,497;5,912,013;6,270,805和6,322,819中有描述。也可采用商品化的带有释出修饰包衣的活性颗粒。相应地,核体中所含有的一种或多种活性成份当中,其全部或一部分都可以用释出修饰材料来进行包衣。
在某些实施方式中,希望活性成份都被吸收进入动物的系统循环,活性成份最好在接触如水、胃液、肠液之类的液体时能够发生溶出。在一个实施方式中,至少一种活性成份的溶出特性符合美国药典(USP)关于含该活性成份的立即释出片剂的标准。例如,对乙酰氨基酚片,USP24规定在pH5.8的磷酸缓冲液中,采用USPII型装置(桨叶式),在50rpm转速下,至少剂型中所含对乙酰氨基酚的80%在启动后30分钟内被释出,而对于布洛芬片,USP24规定在pH7.2的磷酸缓冲液中采用USPII型装置(桨叶式),在50rpm转速下,至少剂型中所含布洛芬的80%在启动后60分钟内被释出。见USP24,2000版,19-20及856页(1999)。在至少一种活性成份被立即释出的实施方式中,该活性成份最好是处在外壳体里或外壳表面,比如处在一个包围在至少一部分外壳之外的包衣层当中。在另一实施方式中,一种或多种活性成份的溶出特性经过了修饰:比如其释出为受控的、持续的、扩展的、迟滞的、延长的、延迟的等等。在一较佳实施方式中,一种或多种活性成份的释出经过了修饰,释出被修饰了的活性成份被包含在核体里。
图1表示了本发明的第一个实施方式,它是剂型2的一个横切面图,该剂型含有核体4及处在核体外围的第一和第二外壳部分:6和8。本发明的其他一些实施方式中,两个外壳部分6和8可以处在核体4一部分的外围,而不需完全包住核体4。
图2表示了本发明的第二个实施方式,它是剂型202的横切面图,该剂型包含分别有着203和205的第一和第二两个部分的核体204,以及206和208的第一和第二两个外壳部分。本实施方式中外壳部分包围在核体之外。本发明的其他实施方式中,第一和第二外壳部分206和208可分别处在第一和第二核体部分203和205的上面,而不需完全包住核体204。
在本发明的某些实施方式中,一个或多个外壳部分包含着活性成份,当剂型被摄入时该活性成份基本上立刻被释放出来。在这些实施方式里,外壳部分最好是由能在胃肠液中呈快速溶解的材料所构成。
在某些另外的实施方式中,一个或多个外壳部分起着扩散膜的作用,它的上面带有小孔,液体可通过这些小孔进入剂型当中,被溶解了的活性成份可以以持续的、扩展的、延长的或迟滞的形式释放出来。在这些实施方式中,活性成份从下面的核体部分释出的速率取决于外壳部分总的开孔面积、孔道长度、活性成份的溶解性能和扩散性能(除了它从核体部分本身释出的速率以外)。在外壳部分起着扩散膜作用的较佳实施方式中,活性成份从剂型中的释出可被描述成是受控的、延长的、持续的或扩展的。在这些实施方式中,活性成份从主体外壳部分的释出可服从零级、一级或时间平方根的动力学关系。在某些这类实施方式中,作为扩散膜的外壳部分最好是由具释出修饰功能的赋形剂构成,比如致孔剂和不溶性可食材料(如可成膜的水不溶性聚合物)的组合。或者在这类外壳部分系通过无溶剂型模制而成的实施方式中,也可以由热可逆性载体通过溶解和形成孔隙或形成通道来实现活性成份的释放。
在某些其他的实施方式中,一个或多个外壳部分起着侵蚀性基质的作用,通过它,分散在外壳部分中的活性成份可经外壳表层的逐层溶解而得以释放出来。在这些实施方式中,活性成份的释出速率依赖于外壳部分中基质材料的溶解速率。提供表面侵蚀特别有用的基质材料包括那些在发生溶解之前能先吸收液体,随后再溶胀和/或胶凝的材料。在某些此类的实施方式中,较好的外壳侵蚀基质由可溶胀的侵蚀性亲水材料构成。
在某些其他的实施方式中,一个或多个外壳部分起着屏障作用,它可阻止外壳下面的核体或核体部分中所含活性成份通过它向外释放。在此类实施方式中,活性成份一般是从核体的一部分中释放出来,而该核体部分并不被外壳屏障部分所覆盖。这类实施方式有利于活性成份释出过程中表面积的控制。例如,在某些特别的实施方式中,活性成份释出的表面积可随时间保持基本恒定。在一特别理想的实施方式中,至少一种活性成份的释出基本上服从零级动力学。在某些此类实施方式中,外壳屏障部分最好是由水不溶性材料(比如:水不溶性聚合物)构成。
在某些其他的实施方式中,一个或多个外壳部分起着延迟释放包衣层的作用,它可延迟核体或核体部分中所含活性成份的释出。在这些实施方式中,活性成份释放启动点滞后时间受控于包衣层的侵蚀或通过包衣层的扩散,或是受控于前两因素的综合效应。在某些此类实施方式中,外壳部分的侵蚀基质最好是由可溶胀的侵蚀性亲水材料构成。
在一些实施方式中,一个或多个外壳部分起着修饰核体或该外壳部分中所包含活性成份释出的作用,这种情况下外壳部分的厚度对于剂型的释出特性非常关键。本发明的剂型可以通过精确控制外壳厚度而显示其优越性。在一个较佳实施方式中,一个或多个外壳部分起着修饰核体或该外壳部分中所含活性成份释出的作用,该外壳部分系通过此后描述的热循环或热固型注模法及装置所制得。
本发明的一些实施方式中,当外围的外壳部分崩解时,一个或多个核体部分起着快速地(比如:立刻地)释出其所含有的一种或多种活性成份的作用。在这些实施方式中,核体部分最好是由能在胃肠液里快速溶解的材料所构成,比如:核体部分可含有崩解剂。
在某些其他实施方式中,一个或多个核体部分起着侵蚀性基质的作用,分散的在其中的活性成份通过基质表面的逐层溶解而被释放出来。在这些实施方式中,活性成份从核体部分释出的速率依赖于基质材料的溶解速率。提供表面侵蚀特别有用的侵蚀性基质材料包括那些在发生溶解之前能先吸收液体,随后再溶胀和/或胶凝的材料。在某些这类实施方式中,较好的核体部分侵蚀性基质由一种可溶胀的侵蚀性亲水材料构成。
在某些其他实施方式中,一个或多个核体部分起着扩散性基质的作用,在这些实施方式中,核体部分所含有的活性成份最好是分布在不溶性多孔基质当中,该基质含有小孔或通道以便使液体能通达核体部分,而活性成份必须经扩散才能从剂型中释出。在这些实施方式中,活性成份从核体部分释出的速率依赖于基质的面积(A)、扩散系数(D)、基质的孔隙度(E)和曲折度(T)、药物在溶出介质中的溶解度(Cs),以及药物在剂型中的浓度(Cp)。在核体部分作为扩散介质的较佳实施方式中,活性成份从核体部分的释出可被描述为是受控的、延长的、持续的或扩展的。在这些实施方式中,活性成份从核体部分的释出可服从零级、一级或更理想的时间平方根的动力学关系。在某些此类实施方式中,核体部分的扩散基质最好含有致孔剂。
在核体部分起着修饰其中所含活性成份释出作用的实施方式中,活性成份的释出可进一步在外围外壳部分的作用下得到修饰,正如前面所述。在此类实施方式中,活性成份从剂型中的释出受控于所有作用因素(比如:相关的核体和外壳部分)的总和,并且可被描述为是受控的、延长的、持续的、扩展的、延迟的或脉冲的。在这些实施方式中,活性成份从剂型中的溶出可服从零级、一级或时间平方根的动力学关系。
在带有多重核体部分的实施方式中,这些核体部分可含有不同的材料,或者经由不同方法制备,或者同时满足前面两项。在一特殊实施方式中,核体部分一可通过压制得到,而核体部分二则可经模制获取。
在某些较佳实施方式中,核体包含多重核体部分,这些核体部分含有不同的活性成份,或具有不同的释出修饰特性,或者同时满足前面两项;而外壳含有对等数量的多重外壳部分,每个外壳部分对应覆盖在特定核体部分之上,以对该核体部分中所含一种或多种活性成份的释出作出修饰或进一步的修饰。在这类实施方式中,具备一种在各外壳部分生成之前或生成过程中能够保持核体部分定位的制备工艺是至关重要的。当采用如此后所描述的热循环和热固型装置来制备时,本发明在精确控制剂型组分的定位方面有着优越性。在一个这样的特别理想的实施方式中,剂型含有一个由部分一和部分二组成的核体,这两个核体部分在成分上不同,两者中至少有一个含有活性成份;剂型还含有一个由部分一和部分二组成的、围绕在核体之外的外壳,这两个外壳部分在成分上不同,其中至少有一个部分对处在其下方的核体部分发挥释出修饰作用。
在本发明某些其他实施方式中,通过采用一个覆盖在外壳或一个或多个外壳部分上面的额外的外层包衣,本发明中剂型设计的灵活程度可得到进一步提高。额外的外围包衣层可通过如压制或模制之类的方法来实现。在这类实施方式中,本发明的剂型至少包含有一种活性成份、一个核体和一个外壳,外壳处在至少核体的一部分之上,并包括外壳部分一和外壳部分二,两个外壳部分在组成上不同;剂型还包含一个覆盖着至少一个外壳部分的外围包衣层。外围包衣层可以覆盖着外壳部分一或外壳部分二,或者同时覆盖着两者,或者包裹着整个外壳。在一特别理想的实施方式中,外围包衣层含有一被立即释放的活性成份(即活性成份从外围包衣层中的溶出符合USP对所采用特定活性成份的立即释出剂型所作出的规定)。在一个这类特别理想的实施方式中,剂型是一种脉冲式释放系统,其中的一个或多个外壳部分延迟了活性成份中第二个剂量的释放,该活性成份包含在下面的核体之内。
本发明中的核体可通过任何适宜的方法制备,例如,可包括压制法和模制法,而且根据制备方法的不同,核体可含有活性成份以及多种赋形剂(即能赋予剂型核体以所需的物理性质的有用的非活性成份)。
在核体或核体的一部分系经压制而来的实施方式中,合适的赋形剂包括有填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂之类的物质,正如本领域中人们所已知的。在核体系经压制而来并且还对其中所含活性成份具释出修饰作用的实施方式中,核体最好还包含一种具释出修饰作用的可压制赋形剂。
用压制法制备核体或核体的一部分时合适的填充剂包括水溶性的可压制的碳水化合物,比如象糖类(其中包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、糖-醇类(其中包括甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(其中包括糊精、麦芽糊精及类似物)、水不溶性的塑性变形材料(诸如微晶纤维素或其他纤维素衍生物)、水不溶性的脆裂性变形材料(诸如磷酸二钙、磷酸三钙及类似物,以及它们的混合物)。
以压制法制备核体或核体的一部分时,所用到的合适的粘合剂包括:干的粘合剂,如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素之类;湿粘合剂,比如水溶性的聚合物,包括水性胶体(如阿拉伯胶属、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜聚糖、羧甲基纤维素、泰洛胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素制品、蔗糖、淀粉)以及类似物;还有前面所有这些材料的衍生物和它们之间的组合。
以压制法制备核体或核体的一部分时,所用到的合适的崩解剂包括:乙醇酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素,以及它们的类似物。
以压制法制备核体或核体的一部分时,所用到的合适的润滑剂包括:长链脂肪酸及其盐(比如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石粉、甘油酯及蜡类。
以压制法制备核体或核体的一部分时,所用到的合适的助流剂包括胶体二氧化硅及类似物。
以压制法制备核体或核体的一部分时,所用到的合适的具释出修饰功能的可压缩性赋形剂包括:可溶胀的侵蚀性亲水材料、不溶性可食材料、pH依赖性聚合物,以及它们的类似物。
以压制法制备核体或核体的一部分时,被用作释出修饰赋形剂的合适的可溶胀侵蚀性亲水材料包括:水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷二醇(polyalkaleneglycol)、热塑性聚亚烷氧化物、丙烯酸类聚合物、水性胶体、粘土、凝胶淀粉和溶胀交联聚合物,以及它们的衍生物、共聚物和它们之间的组合。合适的水溶胀性纤维素衍生物包括:羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素。合适的聚亚烷二醇的例子有聚乙二醇。合适的热塑性聚亚烷氧化物的例子有聚环氧乙烷。合适的丙烯酸类聚合物中的例子有:二乙烯基苯甲基丙烯酸钾(potassium methacrylatedivinylbenzene)共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物),以及它们的类似物。合适的水性胶体中的例子有:海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、κ-角叉菜聚糖、ι-角叉菜聚糖、泰洛胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、明胶、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土中的例子有:绿土类(如皂土、陶土及laponite);三硅酸镁、硅酸铝镁及类似物;以及前者的衍生物和它们之间的组合。合适的凝胶淀粉的例子包括:酸水解淀粉、溶胀性淀粉(如乙醇酸淀粉钠)以及它们的衍生物。合适的溶胀性交联聚合物的例子包括:交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联琼脂,以及交联羧甲基纤维素钠。
以压制法制备核体或核体的一部分时,被用作释出修饰赋形剂的合适的不溶性可食材料包括水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料。合适的水不溶性聚合物的例子有:乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物,以及所有这些的类似物和衍生物、共聚物,或它们之间的组合。合适的低熔点疏水性材料的例子有:脂肪、脂肪酸酯、磷脂及蜡类。合适的脂肪类的例子有:氢化植物油(比如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花籽油、氢化大豆油);游离脂肪酸类及其盐类。合适的脂肪酸酯的例子有:蔗糖脂肪酸酯、单/双/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯,以及硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂类的例子有:磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,及磷脂酸。合适的蜡类的例子有:巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡及石蜡;含脂混合物如巧克力;以及它们的类似物。
以压制法制备核体或核体的一部分时,被用作释出修饰赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括:肠溶性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯);天然树脂(如紫胶和玉米蛋白);肠溶性醋酸衍生物(如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯);肠溶性丙烯酸类衍生物[如聚甲基丙烯酯基聚合物(如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以1∶2比例的聚合物,Rohm Pharma GmbH出品,商品名为EUDRAGIT S;甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以1∶1比例的聚合物,Rohm Pharma GmbH出品,商品名为EUDRAGIT L)],以及它们的类似物和衍生物、盐类、共聚物,以及所有这些材料的组合。
以压制法制备核体或核体的一部分时,药学上可接受的合适的佐剂包括:防腐剂、高强度甜味剂(如阿斯巴甜、丁磺氨钾、蔗糖素和糖精)、香精、着色剂、抗氧化剂、表面活性剂、湿润剂,以及它们的类似物和它们之间的组合。
在一实施方式中,核体系经压制法制成,该方法及其中采用的装置在正在申请中的美国专利申请第09/966,509号16-27页中有描述,该文件在本文中被引作参考资料。核体是用旋转压制模具制作的,如美国专利申请第09/966,509号中的图6所示,该单个装置有着双排铸模结构,由填充区、插入区、压制区、出料区和吹气区构成。压制模具中的冲模最好借助于真空来加料,每个冲模当中或附近装有过滤器。压制模具的吹气区含有选配的粉末回收系统来从过滤器处回收剩下的粉末,再将其回投到冲模里去。
在本发明某些较佳实施方式中,核体或外壳,或者是前两者的一个部分是通过模制而来的。在这类实施方式中,核体或外壳,或者是前两者的一个部分由可流动性材料制成。可流动性材料可以是任何在37℃-250℃温度范围内可以流动的可食材料,它可以是固体的、半固体的,或者是在约-10℃到约35℃的温度范围内可以形成凝胶的材料。如果可流动性材料是流体或可流动态的,它的内部可含有溶解了的或融化了的成份,而且还可含有一种溶剂,比如水或有机溶剂,或是两者的组合。溶剂可经过干燥过程被部分地或完全地除去。
以模制法制备核体或核体的一部分时,合适的可流动性材料包括:热塑性材料、成膜剂、增稠剂(如凝胶性聚合物或水性胶体)、低熔点疏水材料(如脂肪和蜡)、非结晶性碳水化合物,以及它们的类似物。可流动性材料中合适的经融化的成份有:热塑性材料、低熔点疏水材料以及它们的类似物。可流动性材料中合适的经溶解的成份有:成膜剂、增稠剂(如凝胶性聚合物或水性胶体)、非结晶性碳水化合物,以及它们的类似物。
合适的热塑性材料在受热时可以被模制成型,它可含有水溶性和水不溶性聚合物两种形式,这些聚合物一般是线型的而非交联态的,与相邻聚合物链间也不存在强的氢键结合。合适的热塑性材料的例子有:热塑性的可经水溶胀的纤维素衍生物、热塑性水不溶性纤维素衍生物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷二醇、热塑性聚亚烷氧化物、非晶体糖玻璃,以及它们的类似物、共聚物,或它们之间的组合。合适的可经水溶胀的纤维素衍生物的例子有:羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)。合适的热塑性水不溶性纤维素衍生物的例子有:醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素丁酸酯(CAB)、纤维素丙酸酯。合适的热塑性乙烯基聚合物的例子有:聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。合适的热塑性淀粉的例子在美国专利5,427,614中有列举。合适的热塑性聚亚烷二醇的例子是聚乙二醇。合适的热塑性聚亚烷氧化物的例子是分子量约在100,000-900,000之间的聚环氧乙烷。其他一些合适的热塑性材料包括有非晶体玻璃状的糖类,就象用于制作硬糖的那种。
在本领域中任意已知的成膜剂均适合用于本发明里所涉及的可流动性材料。合适的成膜剂的例子包括有(但非仅限于):水溶性成膜聚合物、成膜蛋白质、水不溶性成膜聚合物,以及pH依赖性成膜聚合物。在一个实施方式中,以模制法制备核体或外壳或它们的一部分时所采用的成膜剂,可选自于以下材料:醋酸纤维素、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫胶、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷,以及它们之间的组合。
合适的水溶性成膜聚合物有:水溶性乙烯基聚合物[如聚乙烯醇(PVA)]、水溶性聚糖(如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉,以及成膜改性淀粉)、经水溶胀的纤维素衍生物[如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)及羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)]、水溶性共聚物(如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物、聚环氧乙烷与聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物),以及这些物质的衍生物或它们之间的组合。
合适的成膜蛋白质可以是天然的或经过化学修饰的,其中包括:明胶、乳清蛋白质、肌原纤维蛋白质、可凝固蛋白质(如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐和酪蛋白分离物、大豆蛋白质和大豆蛋白质分离物、玉米醇溶蛋白),以及以上这些材料的聚合物、衍生物或它们之间的组合。
合适的水不溶性成膜聚合物的例子有:乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物,以及所有这些材料的类似物、衍生物、共聚物或是它们之间的组合。
合适的pH依赖性成膜聚合物包括:肠溶性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯);天然树脂(如紫胶和玉米蛋白);肠溶性醋酸衍生物(如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯);肠溶性丙烯酸类衍生物[如聚甲基丙烯酯基聚合物(如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以1∶2比例的聚合物,Rohm Pharma GmbH出品,商品名为EUDRAGIT S;甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以1∶1比例的聚合物,Rohm Pharma GmbH出品,商品名为EUDRAGIT L)],以及所有这些材料的类似物、衍生物、盐类、共聚物或者它们之间的组合。
被用作热塑性水溶性成膜聚合物的一个合适的化合物羟丙基甲基纤维素是“HPMC2910”,它是一个纤维素醚,约有着1.9的取代度,羟丙基的摩尔取代值为0.23,按化合物的总分子量计它含有约29%-30%的甲氧基基团和约7%-12%的羟丙基基团。商品化HPMC 2910可从Dow Chemical Company得到,其商品名为METHOCEL E。METHOCEL E5是一适用于本发明的一个HPMC-2910产品等级,在20℃的2%水性溶液中以乌氏粘度计测得它具有约4-6cps(4-6毫帕-秒)的粘度。类似地,METHOCEL E6,作为HPMC-2910的另一个产品等级,它也适用于本发明,在20℃的2%水性溶液中以乌氏粘度计测得它具有约5-7cps(5-7毫帕-秒)的粘度。METHOCEL E15,作为适用于本发明的另一个HPMC-2910产品等级,在20℃的2%水性溶液中以乌氏粘度计测得它具有约15000cps(15毫帕-秒)的粘度。在此用到的术语“取代度”系指附着于失水葡萄糖环上的平均取代基数,“羟丙基摩尔取代值”系指相对于每摩尔失水葡萄糖的羟丙基摩尔数。
一个合适的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物是来自BASF公司的商品名为KOLLICOAT IR的产品。
在此用到的术语“改性淀粉”包括了那些经过修饰的淀粉,这些修饰有:交联修饰;以改善稳定性或优化性能为目的的化学修饰;或是以改善溶解性或优化性能为目的的物理修饰。化学改性淀粉的实例在本领域中已广为人知,它一般包括那些经化学处理后部分羟基为酯基或醚基所替代了的淀粉。在此所提到的交联作用,可发生于当改性淀粉中相邻的淀粉分子上两个羟基之间发生了化学联接之时。在此所称的“预胶化淀粉”或“速溶化淀粉”系指经预湿、再干燥以增加其在冷水中溶解性的改性淀粉。合适的商品化改性淀粉可从多家供应商处得到,比如:A.E.Staley Manufacturing Company和National Starch & Chemical Company。合适的成膜性改性淀粉包括预胶化蜡样玉米淀粉(该商品可从National Starch & Chemical Company获得,其商品名为PURITY GUM和FILMSET),还包括它们的衍生物、共聚物以及它们的混合物。按淀粉的总重量计,这类蜡样玉米淀粉一般含有约0%-18%的直链淀粉和约100%-88%的支链淀粉。
另一类合适的成膜改性淀粉包括羟丙基化的淀粉,其中淀粉分子上的一些羟基基团经环氧丙烷处理后被羟丙基基团醚化。具有成膜性的一种合适的羟丙基淀粉商品可从Grain Processing Company获得,其商品名为PURE-COTEB790。
用作成膜剂的合适的木薯淀粉糊精包括那些可从National Starch &Chemical Company获得的、商品名为CRYSTAL GUM或K-4484的产品,以及这些产品的衍生制品(如来自于木薯淀粉的改性食用淀粉,该商品可从NationalStarch and Chemical获得,商品名为PURITY GUM 40),或它们的共聚物及混合物。
本领域中已知的任何增稠剂均适合用在本发明中的可流动性材料里。这类增稠剂的例子包括有(但非仅限于):水性胶体(在此处亦被称作成胶聚合物)、粘土、凝胶性淀粉和可结晶碳水化合物,以及它们的衍生物、共聚物和混合物。
合适的水性胶体(在此处亦被称作成胶聚合物)的例子有:海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜聚糖、泰洛胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土中的例子有:绿土类(如皂土、陶土及laponite);三硅酸镁、硅酸铝镁及类似物;以及前者的衍生物和它们之间的组合。合适的凝胶淀粉的例子包括有酸水解淀粉以及它们的衍生物和混合物。另外一些合适的水性胶体增稠剂包括低水含量聚合物的溶液,例如明胶和其他亲水胶体在含水量达约30%条件下形成的混合物,就象那些被用来制作“gummi”糖果的材料。
另外一些合适的增稠剂包括有可结晶的碳水化合物及类似物,或者是它们的衍生物和它们之间的组合。合适的可结晶碳水化合物包括单糖和低聚糖。单糖中较为理想的是:六碳醛糖,如以下糖类的D型和L型异构体:阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古罗糖、艾杜糖、半乳糖、太洛糖;六碳酮糖如果糖和山梨糖的D型与L型异构体;还有它们之间的氢化类似物,如葡萄糖醇(山梨醇)、甘露醇。低聚糖中较理想的是:1,2-二糖的蔗糖与海藻糖;1,4-二糖的麦芽糖、乳糖与纤维二糖;1,6-二糖的龙胆二糖和蜜二糖;作为三糖的棉子糖;还有作为蔗糖异构化形式的异麦芽酮糖以及它的氢化类似物异麦芽酮糖醇。还原性双糖(如麦芽糖和乳糖)的其他氢化形式如:麦芽糖醇、乳糖醇也是较理想的。此外,五碳醛糖(如D型和L型的核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)的氢化形式以及四碳醛糖(如D型和L型的赤藓糖、苏糖)的氢化形式,比如木糖醇和赤藓糖醇,也是较理想的选择。
本发明的一个实施方式中,可流动性材料含有明胶作为成胶聚合物。明胶是一种天然的、热成胶性聚合物。它是一种无味无色的白蛋白类蛋白质混合物,一般可溶解在温水中。通常采用的是两类明胶-A型和B型。A型明胶系来自于经酸处理的原材料。B型明胶系来自于经碱处理的原材料。明胶的含水量、Bloom强度、组分以及明胶的初始加工条件决定了它的液体-固体转变温度。Bloom是一标准的明胶凝胶强度衡量度,它大致上与分子量相关联。Bloom的定义是:要将一个半英寸直径的塑料柱塞推入在10℃条件下放置17小时的6.67%含量的明胶中达4mm,这种情况下所需的重量(克)。在一较佳实施方式中,可流动性材料是由20%Bloom值为275的猪皮明胶、20%Bloom值为250的骨胶及约60%的水所构成的水性溶液。
合适的黄原胶包括那些可从C.P.Kelco Company获得的产品,其商品名分别为KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310。
合适的粘土包括:绿土类(如皂土、陶土和laponite);三硅酸镁、硅酸铝镁;以及它们的类似物、衍生物和混合物。
此处所称的“酸水解淀粉”是一类改性淀粉,它来自于在低于淀粉结胶点的温度下对淀粉悬液所作的稀酸处理。在酸水解过程中,淀粉悬液里保持了淀粉的颗粒状态,以中和终止水解反应,在获得所需的水解程度后过滤和干燥。于是,淀粉聚合物的平均分子大小被降低了。酸水解淀粉(也被称作“微沸淀粉”)与同样的天然淀粉相比热粘性要低得多,而冷却时显得极易结成凝胶。
此处所称的“凝胶淀粉”包括了这样的一类淀粉,它们与水混合并被加热到足以形成溶液的温度以后,如再冷却到淀粉结胶点以下的温度则会结成凝胶。凝胶淀粉的例子包括有(但非仅限于):如可从Grain ProcessingCorporation获得的商品名为PURE-SET B950的这种酸水解淀粉;如可从GrainProcessing Corporation获得的商品名为PURE-GEL B990的这种羟丙基二淀粉磷酸(hydroxypropyl distarch phosphate);以及其混合物。
低熔点疏水性材料包括有脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡类。合适的脂肪的例子有:氢化植物油(如可可脂、氢化棕榈油、氢化棉籽油、氢化葵花籽油、氢化大豆油);游离脂肪酸类及其盐类。合适的脂肪酸酯的例子有:蔗糖脂肪酸酯、单/双/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰macrogol-32甘油酯,以及硬脂酰macrogol-32甘油酯。合适的磷脂类的例子有:磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,及磷脂酸。合适的蜡类的例子有:巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡及石蜡;含脂混合物如巧克力;以及它们的类似物。
合适的非结晶碳水化合物包括:象多聚葡萄糖和淀粉水解物之类的非结晶糖类,如葡萄糖浆、玉米糖浆和高果糖玉米糖浆;象麦芽糖醇糖浆之类的非结晶糖醇。
以模制法制备核体、外壳或两者的一部分时,被用作可流动性材料组分的合适的溶剂包括:水、极性有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮及类似物)、非极性有机溶剂(如二氯甲烷及类似物),以及它们的混合物。
以模制法制备核体、外壳或两者的一部分时,所采用的可流动性材料可含有佐剂或赋形剂,这可以占到可流动性材料重量的30%。合适的佐剂或赋形剂的例子包括:增塑剂、防粘剂、润滑剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂、香精、甜味剂、遮光剂、以及它们的类似物。以模制法制备核体、外壳或两者的一部分时,所采用的合适的增塑剂包括有(但非仅限于):聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、植物油(如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油);表面活性剂(如聚山梨酯、十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯)、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、天然胶、三醋精、乙酰柠檬酸三丁酯、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、甘油三丁酸酯、氢化蓖麻油、脂肪酸、取代三甘油酯和甘油酯,以及这些材料的类似物和/或混合物。在一个实施方式中,增塑剂为柠檬酸三乙酯。在某些实施方式中,外壳基本上不含有增塑剂,即增塑剂含量少于约1%,比方说少于0.01%。
在一个较佳实施方式中,可流动性材料里含有少于5%的润湿剂,或者是基本上不含象甘油、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙二醇之类的润湿剂。过去在涂层工序里所采用的预制膜当中就含有润湿剂,以保证膜在加工过程中呈现适宜的柔韧性或塑性以及结合性,正如授予Banner Gelatin Products Corp.的美国专利5,146,730和5,459,983中所描述的。润湿剂的作用是与水发生结合而将水分保留在膜当中。涂层工序中用到的预制膜里含有的水分可高达45%。不利的是,润湿剂的存在延长了干燥过程,从而又会反过来再不利地影响到制剂成品的稳定性。
在某些实施方式中,核体、外壳或两者的一部分可通过无溶剂工艺进行模制。在这类实施方式中,核体所含有的活性成份可被包埋在赋形剂基质当中。该基质、或核体、外壳或核体/外壳的一部分一般含有至少约30%(如至少约45%)重量的热可逆性载体,并可含高达约30%重量的各种象增塑剂、凝胶形成剂、强度促进剂、着色剂、稳定剂、防腐剂之类的本领域已知的佐剂。基质、核体、外壳或核体/外壳的一部分中还可含有约高达5重量%的一种或多种有释出修饰作用的可模制赋形剂,正如在后面所描述的那样。
核体可以是呈各种各样形状的。例如,核体可被做成立方体、角锥体、棱柱体之类的多面体的形状;或者也可以是在几何空间上一部分呈非平面的形状,比如象圆锥体、截头圆锥体、圆柱体、球体、环体之类的形状。在某些实施方式中,核体有一个或多个主体面。比如在那些核体是为压制片的实施方式中,因在压片机上要与上冲模面和下冲模面相接触,核体表面总会形成相对应的两个主体平面。在这类实施方式中,核体表面在两个主体面之间一般还会带有一条“腰带”,这是由与压片机铸模侧壁的接触而形成的。可采用的核体形状的实例包括以压制成型模具铸成的片形,“The ElizabethCompanies Tablet Design Training Manual”(Elizabeth Carbide Die Co.,Inc.,p.7(McKeesport,Pa.)(被列为本文的参考资料)中对这些形状的描述如下(片子形状互补对应于压片模具的形状):
1.                浅凹形
2.                标准凹形
3.                深凹形
4.                超凹形
5.                经修改的球形凹面形
6.                标准平分凹面形
7.                标准双平分凹面形
8.                标准欧式平分凹面形
9.                标准部分平分凹面形
10.               双半径形
11.               斜切凹面形
12.               平面形
13.               主面为平面侧面呈斜切形(F.F.B.E)
14.               平分的F.F.B.E
15.               双平分的F.F.B.E
16.               圆环形
17.               微凹形
18.               椭圆形
19.               卵圆形
20.               管形
21.               四边形
22.               正方形
23.               三角形
24.               六边形
25.               五边形
26.               八边形
27.               钻石形
28.               箭头形
29.               子弹形
30.               浅凹形
31.               标准凹形
32.               深凹形
33.               超凹形
34.               经修改的球形凹面形
35.               标准平分凹面形
36.               标准双平分凹面形
37.               标准欧式平分凹面形
38.               标准部分平分凹面形
39.               双半径形
40.               斜切凹面形
41.               平面形
42.               主面为平面侧面呈斜切形(F.F.B.E)
43.               平分的F.F.B.E
44.               双平分的F.F.B.E
45.               圆环形
46.               微凹形
47.               椭圆形
48.               卵圆形
49.               管形
50.               四边形
51.               正方形
52.               三角形
53.               六边形
54.               五边形
55.               八边形
56.               钻石形
57.               箭头形
58.               子弹形
59.               桶形
60.               半月形
61.               盾形
62.               心形
63.               杏仁形
64.               本垒板形
65.               平行四边形
66.               梯形
67.               图8/Bar Bell形
68.               领结形
69.               不规则三角形
本发明的一个实施方式中,核体由多个部分组成,例如核体部分一和核体部分二。各个部分可通过相同或不同的方法制成并经各种技术处理(如本文中描述的热循环和热固型铸模法)融合在一起。比如,第一部分和第二部分两者可以都由压制法生成,或者也可都经模制获得;或者也可以是一个部分经压制法、另一个部分经模制法制备。核体的第一部分和第二部分中存在有相同的或不同的活性成份。也可以是一个或多个核体部分里基本上不含有活性成份。
本发明的某些实施方式中,核体或核体的一部分对其中所含有的至少一个活性成份可起到修饰释出的作用。在如前面所提到的这样一类实施方式中,其中的核体或核体部分是由压制法制得的,核体最好含有具释出修饰性能的可压缩性赋形剂。在如前面所提到的这样一类实施方式里,其中的核体或核体部分是由模制法制得的,核体最好含有具释出修饰性能的可模制的赋形剂。在这样一些实施方式中,即其中的一或多个核体部分作为一种侵蚀性基质,分散在基质中的活性成份以持续的、扩展的、延长的或迟滞的方式被从其中释放出来,该核体部分最好含有具释出修饰性能的可压缩性的或可模制的赋形剂,这样的赋形剂可从以下类型的物质中选取:可溶胀性可侵蚀性亲水性材料、pH依赖性聚合物,以及它们的组合。
在这样一些实施方式中,即其中的一个或多个核体部分作为一种扩散基质,活性成份通过该基质以持续的、扩展的、延长的或迟滞的方式被释放出来,该核体部分最好含有具释出修饰性能的赋形剂,这样的赋形剂选白于不溶性可食材料与致孔剂的组合。在以模制法制备核体部分的实施方式中,也可以是由于热可逆性载体的溶解并形成孔或成通道的作用而使活性成份通过这些孔道被释放出来。
本发明中的外壳由组分上不同的外壳部分一和外壳部分二构成。例如,第一和第二外壳部分可含有不同的成份,或者是第一和第二外壳部分可含有不同量的相同成份(如着色剂、遮光剂、成膜剂等)。在一个这类实施方式中,第一和第二外壳部分相互在视觉上是不同的,例如视觉上不同的部分可以在颜色、色调、光泽、反光性、亮度、深度、暗度、色度、不透明程度等方面表现出不同。比如,外壳可有一个红色部分和一个黄色部分,或者是一个光泽度一般的部分和一个有光泽的部分,或者是一个不透明部分和一个半透明部分。还可以是第一和第二外壳部分的厚度不同。第一和第二外壳部分可有不同的功能。例如,第一和第二外壳部分可赋予包含在各主体壳部份中的活性成份以不同的释出特性,活性成份也可以是包含在位于外壳部分下面的核体之内。在一具体实施方式中,第一外壳部分可起到带孔的扩散膜的作用,通过这样的孔液体可进入到剂型当中,被溶解了的活性成份便可以从位于下面的核体部分中被释放出来;而第二外壳部分可起到侵蚀性基质的作用,分散在第二外壳部分当中的活性成份可以通过外壳部分的表面逐层溶解而被释放出来。
本发明中的外壳部分可采用溶剂型工艺或无溶剂型工艺以模制法制得,根据所用的方法,一般外壳部分中含有各种赋形剂,它们有着赋予外壳部分以所需性能的作用。外壳部分还可再含有一种或多种活性成份。
在外壳或外壳部分是经无溶剂型模制工艺制备而来的实施方式中,外壳一般会含有至少约30%(如至少约45%)重量的热可逆性载体。外壳部分还可再含有高达约5重量%的具释出修饰作用的赋形剂。外壳部分还可进一步含有高达30%总重量的各种增塑剂、佐剂和赋形剂。在某些实施方式中,外壳部分系经无溶剂法模制而成,并起着延缓一种或多种活性成份从下面核体部分释出的作用,具释出修饰作用的赋形剂最好选自于可溶胀性可侵蚀性的亲水材料。
在外壳或外壳部分是经溶剂型模制工艺制备而来的实施方式中,外壳部分一般会含有至少约10%(例如至少约12%或至少约15%或至少约20%或至少约25%)重量的成膜剂。在此,溶剂法模制的外壳部分还可再含有高达约5重量%的释出修饰赋形剂。溶剂法模制的外壳也可以再进一步含有高达30%总重量的各种增塑剂、佐剂和赋形剂。
在本发明的一个实施方式中,外壳部分无论是经无溶剂型模制工艺还是经溶剂型模制工艺制备,基本上都不带有直径为0.5-5.0微米孔径的小孔。在此所称的“基本上没有”,意思是外壳部分具有0.5-5.0微米孔径的小孔的体积小于约0.02cc/g,小于约0.01cc/g则较理想,更好的是小于约0.005cc/g。相反,典型的压制材料中所含这一孔径范围的小孔的体积则大于约0.02cc/g。在本发明的另一实施方式中,核体是模制而来的,核体或核体部分基本上不含有孔径在0.5-5.0微米的小孔。
本发明中外壳部分的孔体积、孔径和孔密度可借助于QuantachromeInstruments PoreMaster 60型压汞法孔隙度测量仪配合以一叫作“Porowin”的计算机软件程序得以测定。Quantachrome Instruments PoreMaster操作手册里记载了有关测定程序。PoreMaster可以确定固体或粉末的孔体积和孔径,它是通过将非浸润性液体(汞)强制性压入的原理而实现的,其过程涉及到排空样品舱(透度计)里的样品,向样品舱中注入汞包围住样品,用以下手段向样品舱加压:(i)压缩空气(最高达50psi的压力);和(ii)液压(油压)发生器(最高压力达60000psi)。通过测量,在外加压力下随着汞从样品外进入样品内而发生的容量变化可得到侵入体积,从所谓的“Washburn方程”可直接算出发生侵入时相应的孔径(d)∶d=-(4γ(cosθ))/P,其中的γ为液态汞的表面张力,θ为汞与样品表面的接触角,P是所加的压力。
测定孔体积所采用的设备:
1.      Quantachrome Instruments PoreMaster 60
2.      精度为0.0001g的分析天平
3.      干燥器
测定用试剂:
1.      高纯氮
2.      三蒸汞
3.      高压流体(Dila AX,来自Shell Chemical Co.)
4.      液氮(用于汞蒸气的冷凝捕集)
5.      用于清洁样品舱的异丙醇和甲醇
6.      用于清洁样品舱的液态去污剂
流程:
样品在开始分析前应一直处于收到时的密封包装状态或放置在干燥器中。开启真空泵,汞蒸气冷凝捕集器中灌注有液氮,压缩气体调节供气压力为55psi,开启仪器预热至少30分钟。按仪器手册描述装好空的透度计样品舱并记录其重量。样品舱被安装在低压站,在分析菜单中选择“仅仅排空和灌注”(“evacuation and fill only”)项,并按以下设定参数:
精排空时间:1分钟
精排空率:10
粗排空时间:5分钟
取下注有汞的样品舱并称重。然后将舱中汞排入汞收集池,从一个样品中取两个药片放入样品舱,再将样品舱装配复原。称取并记录样品舱与样品的重量。样品舱再被安装到低压站里,从菜单中选取低压选项,并按以下设定参数:
模式:低压
精排空率:10
精排空终点:200μHg
粗排空时间:10分钟
灌注压力:接触值+0.1
最大压力:50
方向:侵入与排出
重复次数:0
汞接触角:140
汞表面张力:480
随后开始数据采集。屏幕上显示出压力-累积压入体积关系曲线。低压分析结束以后,将样品舱从低压站取出并复称重量。以液压油填充汞上面的空间,装好样品舱并安放在高压槽里。设定以下参数:
模式:固定排空率
马达转速:5
启始压力:20
结束压力:60,000
方向:侵入与排出
重复次数:0
注油长度:5
汞接触角:140
汞表面张力:480
随后开始数据采集,屏幕上显示压力-压入体积关系图。高压循环完成以后,合并同一样品的低压和高压测定数据。
在本发明中的外壳部分无论是经无溶剂型模制工艺还是经溶剂型模制工艺制备,按后述方法测量时,一般都有至少约150个单位的光泽度,例如至少约175个光泽度单位,或至少190个光泽度单位。与之相对比,典型的喷雾包衣所具有的光泽度低于约150个单位。因为表面光泽度高的剂型外观漂亮又使人感觉易于吞服,它总是受到消费者的偏好。外壳的表面光泽程度依赖于许多因素,其中包括外壳的组分、形成外壳的方法,以及若使用模具时模具表面的抛光情况。
外壳或外壳部分的表面光泽度可采用一来自TriCor Systems Inc.(Elgin,IL)的商品名为TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM的仪器并总体上按“TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface AnalysisSystem Reference Manual”(1996)(在此被本文引为参考资料)中描述的程序(除在以下特别作出修饰的部分之外)加以测试。
该仪器运用了一CCD照相机探测器、一个平面扩散光源,将药片样品与标准对照品相比较,在60度入射角下测定平均光泽度。操作过程中,仪器生成灰度图像,在它当中如出现更亮的像素则表明在该位置处有着更高的光泽度。
该仪器还结合有运用归类法对光泽度进行定量的软件,即:具有相近亮度的像素被归集在一起作平均计算。
“满量程百分数”(“percent full scale”)或“理想值百分数”(“percentideal”)设置(也称为“样品归类百分数”设置)由操作者来指定,它规定了将被当作一组数据来作平均计算处理的处于阈值之上最亮像素所占份额。这里所称“阈值”的定义是正好被排除在平均光泽度值计算之外的最高光泽度值。因此样品的背景或无光泽区域是不包括在平均光泽度值计算范围内的。在K.Fegley和C.Vesey发表的文献“药片形状对高光泽度薄膜包衣系统的影响”(“The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss FilmCoat ing Systems”)(2002年3月18日发布于 www.colorcon.com网站,并在此被本文引用为参考资料)中所描述的方法,可被用来弱化由药片形状不同导致的不利效应,而且报告的量值在行业中具可比性。(选取50%样品组设置作为设定值可以在药片表面粗糙度测定中对类似数据作出最好的计算)
在首先用一校正用对照板校正仪器(190-228;294度标准;无掩蔽,旋转0,深度0)之后,便生成了一标准的表面光泽度度量值。例如,利用来自McNEIL-PPC,Inc.的商品名为EXTRA STRENGTH TYLENOL GELCAPS的凝胶包衣片来作为表面光泽度标准。当采用25mm的全视野掩蔽(190-280)并按以下条件设置仪器时,测得这样一个凝胶包衣片样品的平均光泽度值为112。
旋转:0
深度:0.25英寸
光泽度阈值:95
占满量程的百分比:50%
散射指数:1.57
测得的标准对照品的平均表面光泽度值为269。
较理想的外壳部分的总重量为核体重量的约20%至约400%。在以无溶剂型模制工艺制备外壳部分的实施方式中,外壳部分的总重量一般都是核体重量的约50%到约400%,比如:从约75%到约400%,或者是从约100%到约200%。在以溶剂型模制工艺制备外壳部分的实施方式中,外壳部分的总重量一般都是核体重量的约20%到约100%。
可被本发明所采用的外壳部分的典型厚度是约50到约4000微米。在某些较佳实施方式中,外壳的厚度小于800微米。在以无溶剂型模制工艺制备外壳部分的实施方式中,外壳部分的厚度一般都在约500到约4000微米,例如,约500到约2000微米,或者约500到约800微米,或者约800到约1200微米。在以溶剂型模制工艺制备外壳部分的实施方式中,外壳部分的厚度一般小于约800微米,比如,约100到约600微米,或者约150到约400微米。在一特别理想的实施方式中,剂型含有第一核体部分和第二核体部分以及第一外壳部分和第二外壳部分,其中至少一个外壳部分的厚度小于约800微米,比如,在约100到约600微米之间,再如,在约150到约400微米之间。
用模制法制备核体、外壳或它们的一部分时,合适的热可逆性载体是那些熔点低于约110℃的热塑性材料,其熔点以处于约20℃到约100℃之间为更好。无溶剂法模制所采用的合适的热可逆性载体的例子有:热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚亚烷基氧化物、低熔点疏水材料、热塑性聚合物、热塑性淀粉,以及它们的类似物。较好的热可逆性载体包括聚乙二醇和聚环氧乙烷。用作热可逆性载体的合适的聚亚烷基二醇包括分子量在约100到约20,000范围的聚乙二醇,如分子量从约100到约8000道尔顿。合适的热塑性聚亚烷基氧化物包括分子量在约100,000到约900,000道尔顿范围的聚环氧乙烷。用作热可逆性载体的合适的低熔点疏水材料包括:脂肪、脂肪酸酯、磷脂和在室温下呈固态的蜡类、巧克力之类的含脂混合物,以及它们的类似物。合适的脂肪类的例子有:氢化植物油(比如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花籽油、氢化大豆油);游离脂肪酸类及其盐类。合适的脂肪酸酯的例子有:蔗糖脂肪酸酯、单/双/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰macrogol-32甘油酯,以及硬脂酰macrogol-32甘油酯。合适的磷脂类的例子有:磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,及磷脂酸。在室温下呈固态的合适的蜡类有:巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡及石蜡。用作热可逆性载体的合适的热塑性聚合物包括:热塑性的可经水溶胀的纤维素衍生物、热塑性水不溶性聚合物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉、热塑性树脂,以及它们的组合。合适的热塑性可经水溶胀的纤维素衍生物包括:羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丁基纤维素(HBC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素,以及它们的盐类、衍生物、共聚物,或者是它们之间的组合。合适的热塑性水不溶性聚合物包括:乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物,以及所有这些的类似物和衍生物、共聚物,或它们之间的组合。合适的热塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。用作热可逆性载体的合适的热塑性淀粉在美国专利5,427,614中有列举。用作热可逆性载体的热塑性树脂的合适例子有:达玛树脂、乳香树脂、松脂、紫胶、山达脂,以及松脂的甘油酯。在一个实施方式中,用模制法制备核体或核体的一部分时,所采用的热可逆性载体系选自于聚亚烷二醇、聚亚烷基氧化物及它们的组合。
以无溶剂法或溶剂法模制制取核体或外壳或它们的一部分时,所采用的合适的释出修饰赋形剂包括(但非仅限于)可溶胀的侵蚀性亲水材料、pH依赖性聚合物、致孔剂以及不溶性可食材料。在一个实施方式中,模制法制备核体或外壳或它们的一部分时所采用的合适的释出修饰赋形剂包括:羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫胶,或它们之间的组合。
以无溶剂型模制工艺制备核体、外壳或它们的一部分时,被用作释出修饰赋形剂的合适的可溶胀侵蚀性亲水材料包括:水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚亚烷基氧化物、丙烯酸类聚合物、水性胶体、粘土、凝胶淀粉和溶胀交联聚合物,以及它们的衍生物、共聚物和它们之间的组合。合适的水溶胀性纤维素衍生物包括:羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的例子有聚乙二醇。合适的热塑性聚亚烷基氧化物的例子有聚环氧乙烷。合适的丙烯酸类聚合物的例子有:二乙烯基苯甲基丙烯酸钾(potassium methacrylatedivinylbenzene)共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、CARBOPOL(高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物),以及它们的类似物。合适的水性胶体中的例子有:海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、κ-角叉菜聚糖、ι-角叉菜聚糖、泰洛胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、明胶、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土中的例子有:绿土类(如皂土、陶土及laponite);三硅酸镁、硅酸铝镁及类似物;以及前者的衍生物和它们之间的组合。合适的凝胶淀粉的例子包括:酸水解淀粉、溶胀性淀粉(如乙醇酸淀粉钠)以及它们的衍生物。合适的溶胀性交联聚合物的例子包括:交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联琼脂,以及交联羧甲基纤维素钠。
以模制法制备基质或核体或外壳或它们的一部分时,被用作具释出修饰作用的可模制赋形剂的合适的pH依赖性聚合物包括:肠溶性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯);天然树脂(如紫胶和玉米蛋白);肠溶性醋酸衍生物(如聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯);肠溶性丙烯酸类衍生物[如聚甲基丙烯酯基聚合物(如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以1∶2比例的聚合物,Rohm Pharma GmbH出品,商品名为EUDRAGIT S;甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以1∶1比例的聚合物,RohmPharma GmbH出品,商品名为EUDRAGIT L)],以及它们的类似物和衍生物、盐类、共聚物,以及所有这些材料的组合。
以模制法制备核体或外壳或它们的一部分时,被用作释出修饰赋形剂的合适的不溶性可食材料包括水不溶性聚合物和低熔点疏水性材料。合适的水不溶性聚合物的例子包括:乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物,以及所有这些的类似物和衍生物、共聚物,或它们之间的组合。合适的低熔点疏水性材料的例子有:脂肪、脂肪酸酯、磷脂及蜡类。合适的脂肪类的例子有:氢化植物油(比如可可脂、氢化棕榈油、氢化棉籽油、氢化葵花籽油、氢化大豆油);游离脂肪酸类及其盐类。合适的脂肪酸酯的例子有:蔗糖脂肪酸酯、单/双/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰macrogol-32甘油酯,以及硬脂酰macrogol-32甘油酯。合适的磷脂类的例子有:磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇,及磷脂酸。合适的蜡类的例子有:巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡及石蜡;含脂混合物如巧克力;以及它们的类似物。
以模制法制备基质、核体、外壳或它们的一部分时,被用作释出修饰赋形剂的合适的致孔剂包括水溶性有机材料和无机材料。一个实施方式中的致孔剂是羟丙基甲基纤维素。合适的水溶性有机材料的例子有:包括水溶性纤维素衍生物在内的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、如糖和淀粉之类的水溶性碳水化合物、如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇之类的水溶性聚合物,以及如微晶纤维素之类的不溶性可溶胀聚合物。合适的水溶性无机材料的例子有:象氯化钠和氯化钾之类的盐以及它们的类似物和/或混合物。
在第一外壳部分或第二外壳部分中含有可立即从剂型中被释出的活性成份这样的一些实施方式里,外壳部分最好是经前述的无溶剂型模制方法制得。在这类实施方式中,热可逆性载体最好是选自于重均分子量在约1450到约20000的聚乙二醇、重均分子量在约100000到约900000的聚环氧乙烷,或它们的类似物。
在这样一些实施方式中,即第一外壳部分或第二外壳部分中的至少一个对处于剂型内、核体内、外壳内或同时处在核体与外壳之内的至少一个活性成份起着释出修饰作用,这里的外壳部分一般至少含有一种前述的释出修饰剂。
在核体部分和外壳部分各自含有一份活性成份的实施方式中,剂型可作为多重分区的释出系统,例如,四重分区的脉冲式释出系统。在一个这类实施方式中,各个分区可含有一个剂量的相同活性成份,它们在所需的时间点或按所希望的速率被释放出来。在另一个这类实施方式中,相对应的第一核体部分和第一外壳部分可各含有一个剂量的相同的第一种活性成份,它在所需的时间点或按所希望的速率被释出,而相对应的第二核体部分和第二外壳部分则各含有一个剂量的相同的第二种活性成份,它亦在所需的时间点或按所希望的速率被释出。在这类实施方式中,各分区所含有的非活性材料赋予了特定核体部分或外壳部分以所需的功能。
在某些这类实施方式中,剂型还可在第一核体部分与第二核体部分之间再含有不透水的阻隔层。不透水的阻隔层可通过压制法与模制法中的任意一种方法制取,其中最好含有一种水不溶性材料,该材料可选自于以下类型:水不溶性聚合物、不溶性可食材料、pH依赖性聚合物,以及它们的混合物。
在本发明的一个具体实施方式中,剂型所含有的至少一种活性成份呈延迟的暴发性释出行为。此处的“延迟的暴发性释出行为”指的是:特定活性成份从剂型中的释出,在患者摄入后要先经历预设定的一个时间段的延迟,延迟阶段(滞后时间)过后,该特定活性成份被瞬时(立即)释出。本发明中至少有一个外壳部分提供了这样的延迟期,它的中间最好基本上不含有以延迟的暴发性形式释出的活性成份。在这类实施方式中,延迟的暴发性释出的活性成份一般包含在相应的处在下面的核体部分之中。在这些实施方式中,核体部分可以经压制法或模制法制备,正如在本领域中人们所已了解的那样,其处方是以立即释出为目的的,以便当与溶出介质接触时核体可以很容易地被溶解。在这类实施方式中,核体部分最好含有崩解剂,并且还可额外含有如填充剂或选自于水溶性或低熔点材料的热塑性材料、表面活性剂或湿润剂之类的赋形剂。在这些实施方式中,在延迟阶段之后,暴发性释出的活性成份的溶出符合USP关于含有该活性成份的立即释出型片剂的要求。例如,对于对乙酰氨基酚,USP24规定在pH5.8的磷酸缓冲液中,采用USPII型装置(桨叶式),在50rpm转速下,至少剂型中所含对乙酰氨基酚的80%在启动后30分钟内被释出,而对于布洛芬片,USP24规定在pH7.2的磷酸缓冲液中采用USPII型装置(桨叶式),在50rpm转速下,至少剂型中所含布洛芬的80%在启动后60分钟内被释出。见USP24,2000版,19-20及856页(1999)。
在本发明另一特别的实施方式中,剂型所含的至少一种活性成份显示延迟的和持续性释出行为。“先呈延迟的,随后呈持续的释出行为”是指该特殊活性成份从剂型中的释出是在患者摄入剂型之后经历了一段预设定的时间间隔再发生的,延迟期(“滞后时间”)之后是活性成份持续的(延长的、扩展的或迟滞的)释出。本发明中至少有一个外壳部分提供了这样的延迟期,它的中间最好基本上不含有以先延迟后持续的形式释出的活性成份。在这类实施方式中,先延迟后持续的活性成份最好是包含在相应的处在下面的核体部分当中。在这类实施方式中,核体部分可起着如侵蚀性基质或扩散基质或渗透泵之类的作用。在核体部分作为扩散基质、活性成份通过它以持续的、扩展的、延长的或迟滞的形式得以释出的实施方式里,核体部分最好含有具释出修饰作用的赋形剂,此赋形剂可选自于不溶性可食材料与致孔剂的组合。或者,在核体部分系经模制工艺制备的这类实施方式中,热可逆性载体可通过溶解并形成小孔和通道的形式而令活性成份得以释出。在核体部分作为侵蚀性基质、分散于其中的活性成份以持续的、扩展的、延长的或迟滞的形式从中被释出的实施方式里,核体部分最好含有具释出修饰作用的可压制或可模制赋形剂,此赋形剂可选自于溶胀性侵蚀性亲水材料、pH依赖性聚合物,以及它们的组合。
在核体或核体部分作为扩散基质、其中的活性成份通过它以持续的、扩展的、延长的或迟滞的形式得以释出的实施方式里,核体部分最好含有具释出修饰作用的赋形剂,此赋形剂可选自于不溶性可食材料与致孔剂的组合。或者,在核体部分系经无溶剂型模制工艺制备的这类实施方式中,热可逆性载体可通过溶解作用并形成小孔或通道的形式而令活性成份得以释出。
在核体或核体部分作为侵蚀性基质、分散于其中的活性成份以持续的、扩展的、延长的或迟滞的形式从中被释出的实施方式里,核体部分最好含有具释出修饰作用的可压制或可模制赋形剂,此赋形剂可选自于溶胀性侵蚀性亲水材料、pH依赖性聚合物、不溶性可食材料,以及它们的组合。在这类实施方式中,处于上面的外壳部分往往在下方的核体部分开始发生侵蚀、活性成份从中释出之前先发生崩解或溶解。
在外壳部分以侵蚀机制发挥作用来延迟活性成份从下方核体部分释出的这类实施方式中,延迟释出的外壳部分最好含有具释出修饰功能的赋形剂,此赋形剂可选自于溶胀性侵蚀性亲水材料、不溶性可食材料,以及它们的组合。
在外壳部分作为侵蚀性基质、分散于其中的活性成份的持续的、扩展的、延长的或迟滞的形式从中被释出的实施方式里,外壳部分最好含有具释出修饰功能的可压制或可模制赋形剂,次赋形剂可选自于溶胀性可侵蚀性亲水材料、pH依赖性聚合物、不溶性可食材料,以及它们的组合。
本发明中,一些实施方式里的外壳部分延迟了处在下方的核体部分所含的一种或多种活性成份的释出,该延迟释出的外壳部分最好在剂型与诸如水、胃肠液之类的液体接触时发生活性成份的溶出之前,能提供长于1小时的延迟时间,例如,至少约3小时,或者至少约4小时,或者至少约6小时,或者至少约12小时。延迟期一般受控于外壳部分的厚度、组成成份以及它们的综合效应。有一个实施方式里的延迟期与溶出介质或体液环境的pH值无关。例如,活性成份在0.1N HCl中溶出的平均滞后时间与在pH5.6的缓冲液中溶出的平均滞后时间没有根本性差别(即,相差在约30分钟之内,更理想的是在约15分钟之内)。在某些这类实施方式中,延迟释出的外壳部分最好含有具释出修饰功能的赋形剂,此赋形剂可选自于溶胀性侵蚀性亲水材料、不溶性可食材料,以及它们的组合。
在这样一类实施方式中,即一个或多个外壳部分中含有的活性成份在剂型摄入后基本上即被立刻释出,此处的外壳部分最好含有在胃肠液里呈快速溶出的材料。例如,起着立即释出作用的外壳部分可含有易于溶解的材料,这类材料可选自于水溶性或经水溶胀的热塑性成膜剂、水溶性或经水溶胀的增稠剂、可结晶的与不能结晶的碳水化合物。在某些这类实施方式中,合适的水溶性或经水溶胀的热塑性成膜剂可选自于经水溶胀的纤维素衍生物、热塑性淀粉、聚亚烷基二醇、聚亚烷基氧化物、非晶体糖玻璃,以及它们的组合。在某些其他此类实施方式中,合适的成膜剂可选自于成膜性水溶性聚合物(如水溶性乙烯基聚合物之类、水溶性多聚碳水化合物、经水溶胀的纤维素衍生物及水溶性共聚物)、成膜蛋白质,以及它们的组合。在某些其他此类实施方式中,合适的增稠剂可选自于成凝胶聚合物或水性胶体、凝胶淀粉以及可结晶碳水化合物。在某些其他此类实施方式中,合适的非结晶性碳水化合物可选自聚葡聚糖、淀粉水解物以及非结晶性糖醇。在此类实施方式中,当以USP方法2(桨叶法)测定时,起着立即释出作用的外壳部分,在37℃、50或100rpm转速条件下,于900ml水或0.1N HCl或磷酸缓冲液中应在30分钟之内发生崩解或溶出。
本发明的一个实施方式中,外壳部分还另外含有至少一种与核体所含的相同或不同的活性成份。
在这样一类实施方式中,即第一外壳部分或第二外壳部分令处于下面的核体或核体部分当中的活性成份表现出持续的、扩展的或迟滞的释出行为,在该外壳部分中的释出修饰剂最好含有致孔剂,还可选用成膜剂。在一个特别理想的实施方式中,外壳部分起着扩散膜的作用。在一些此类实施方式中,活性成份的溶出可服从“受扩散控制”的释出动力学,正如美国专利5,286,497中例1所描述。提供持续性、扩展性或迟滞性释出的外壳部分和/或作为扩散膜的外壳部分可通过无溶剂法或溶剂法来制备,正如前面所描述的那样。
在这样一类实施方式中,即第一外壳部分或第二外壳部分令其中所含的活性成份表现出持续的、扩展的或迟滞的释放行为,该外壳部分当中的释出修饰剂最好含有溶胀性侵蚀性亲水材料,此外还可选用第二种成凝胶剂,比如交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮或是乙醇酸淀粉钠。
在这样一类实施方式中,即第一外壳部分或第二外壳部分令处于下面的核体或核体部分当中的活性成份表现出延迟的释出,这里的释出修饰剂最好选自溶胀性侵蚀性亲水材料。具有延迟释出功能的外壳部分可通过无溶剂法或溶剂法来制备,正如前面所描述的那样。
在这样一类实施方式中,即第一外壳部分或第二外壳部分作为一道屏障来阻止处于下面的核体或核体部分当中的活性成份的释出,这里的外壳部分最好是通过无溶剂型模制法来制取,就象前面所描述的那样。在这类实施方式中,热可逆性载体最好选自于蜡类(如:巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡)、氢化植物油(如可可脂、氢化蓖麻油)、其他蜡类材料(如山萮酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯)、热可逆性聚合物(如聚己内酯、聚醋酸乙烯酯)。在某些实施方式中,可以生成主要由热可逆性载体构成的不通透性屏障。这类实施方式中不再另外需要释出修饰剂。在某些其他实施方式中,释出修饰剂最好选自水不溶性聚合物,如醋酸纤维素、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、醋酸纤维素丙酯、丙酸纤维素、醋酸纤维素丁酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯、纤维素醋酸氨基甲酸乙酯、纤维素醋酸氨基甲酸甲酯、纤维素醋酸二乙基氨基乙酸酯、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己内酯,以及它们的类似物和混合物。在这类实施方式中,外壳部分还可进一步含有液态的载体,如矿物油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油之类。
在本发明一实施方式中,核体、外壳或它们的一部分系经热固型模制法制成,该方法及其中采用的装置在正在申请中的美国专利申请第09/966,450号57-63页中有描述,该文件在本文中被引作参考资料。在这个实施方式里,核体、外壳或它们的一部分是通过将流动态的起始材料注入铸模槽中而形成的。起始材料最好由活性成份和热固型材料组成,设定其温度处于高于热固型材料的熔点但又低于活性成份分解点的状态。起始材料在铸模槽中冷却固化而成形(即,对应于铸模的形状)。
根据这个方法,起始材料必须是处于流动态的。例如,它可以由固态颗粒混悬于融化的基质(如一种聚合物基质)中所构成。起始材料可以是完全熔融态的,或者是膏体状的。起始材料可由活性成份溶解在融化的材料中所构成。另外,起始材料可以是将固体溶解在溶剂中而制得的,在起始材料被模制成形后再将溶剂挥发除去。
成形的起始材料当中可组合入任意所需的可食材料,这些材料包括活性成份、营养剂、维生素、矿物质、香精、甜味剂之类。比较理想的是起始材料中含有活性成份和热固型材料。热固型材料可以是任何在约37℃到约120℃温度范围内可流动、而在约0℃到约35℃温度范围内呈固态的可食材料。较好的热固型材料包括:水溶性聚合物(如聚亚烷基二醇、聚环氧乙烷及其衍生物、蔗糖酯)、脂肪(如可可脂)、氢化植物油(如氢化的棕榈仁油、棉籽油、葵花籽油、大豆油)、单/双/三甘油酯、磷脂、蜡类(如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡)、含脂混合物(如巧克力)、非晶体玻璃状的糖(如用于制作硬糖的那种)、过饱和溶液中的糖(如用于制作软糖的那种)、低水含量聚合物的溶液(如明胶与其他亲水胶体在含水量达约30%条件下形成的混合物,就象那些被用来制作“gummi”糖果的材料)。在一特别理想的实施方式中,热固型材料是如聚乙二醇之类的水溶性聚合物。
本发明的另一个实施方式中,核体、外壳、核体部分或外壳部分系以热循环模制法制备,该方法及其中所采用的装置在正在申请中的美国专利申请第09/966,497号27-51页中有描述,该文件在本文中被引作参考资料。对于美国专利申请第09/966,497号当中的热循环模制法及装置,其中的图3显示了热循环模制模块的总体构造。热循环模制模块200带有一个转子202,该转子周围排列着多个模具单元204。热循环模制模块中含有一个收集池204(见图4)以存放用来制备核体、外壳、核体部分或外壳部分的流动性材料。另外,热循环模制模块还配有一个温控系统以快速加热和冷却模具单元。图55和图56显示了该温控系统600。
本发明将通过以下实施例得以说明,但本发明在任何意义上都不受这些
实施例的限制。
实施例1
由第一外壳部分和第二外壳部分组成的外壳内有一个核体----本发明的剂型是按以下方式制取的。
用来制备核体的成份如下:
    成份     商品名     制造商     重量%   mg/剂型
  盐酸维拉帕米缓释颗粒   Verelan PM 300mg胶囊   SchwarzPharma,Inc.,Gainesville,GA 22.0 131
聚乙二醇3350 Carbowax   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 47.0 279
紫胶粉   Mantrose-HaeuserCompany,Atteboro,MA 10.0 59
  交联羧甲基纤维素钠   Ac-Di-Sol   FMC Corporation,Newark,DE     21.0     125
核体制备过程如下:将烧杯浸在70℃水浴中(Ret digi-visc;Antal-Direct,Wayne,PA);将聚乙二醇(PEG)加到烧杯里并用抹刀搅拌直至融化;将紫胶粉以40目筛网过筛以后,加入到融化了的PEG当中,搅拌混合物直到所有粉末状物质彻底分散;再加入交联羧甲基纤维素钠,继续混合烧杯中物料2分钟;然后加入盐酸维拉帕米颗粒,继续再混合物料5分钟;取620到640毫克所得到的熔融态混合物加到敞开的不锈钢模具(圆形,直径0.4455英寸)里,而后闭合模具以制取核体。将制备完毕的核体从模具中排出。
用来制备第一外壳部分的成份如下:
    成份     商品名          制造商     重量%  mg/剂型
盐酸伪麻黄碱结晶体     BASFPharmaChemikalienGmbH & Co.Ludwigshafen/Rhein. 30.0 53
聚乙二醇3350 Carbowax     Union CarbideCorporation,Danbury,CT 50.0 89
  聚环氧乙烷(分子量200,000) PolyoxWSRN-80     Union CarbideCorporation,Danbury,CT 15.0 27
柠檬酸三乙酯     Morflex,Inc.,Greensboro,NC 5.0 9
第一外壳部分的材料经以下步骤制备:先将烧杯浸放在70℃水浴中(Retdigi-visc;Antal-Direct,Wayne,PA);将聚乙二醇(PEG)加到烧杯里并用抹刀搅拌至融化;然后将柠檬酸三乙酯加入到融化了的PEG当中,搅拌1分钟;再加入聚环氧乙烷(PEO),继续混合10分钟;加入盐酸伪麻黄碱并继续再搅拌2分钟。用以制备第一外壳部分的材料为可流动态形式。
用来制备第二外壳部分的成份为:
    成份     商品名     制造商     重量%  mg/剂型
氢溴酸右美沙芬   Roche ChemicalCo.,Belvidere,NJ 10.0 16
聚乙二醇3350 Carbowax   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 50.0 77
聚环氧乙烷(分子量200,000) PolyoxWSR N-80   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 15.0 23
紫胶粉   Mantrose-Haeuser Company,Atteboro,MA 10.0 16
交联羧甲基纤维素钠   Ac-Di-Sol   FMC Corporation,Newark,DE     5.0     8
柠檬酸三乙酯   Morflex,Inc.,Greensboro,NC 10.0 16
第二外壳部分的材料经以下步骤制备:先将烧杯浸放在70℃水浴中(Retdigi-visc;Antal-Direct,Wayne,PA);将PEG加到烧杯里并用抹刀搅拌至融化;将紫胶粉以40目筛网过筛以后,加入到融化了的PEG当中,搅拌混合物直至所有粉末状物质彻底分散;下一步加入柠檬酸三乙酯,继续混合烧杯中物料1分钟;再加入PEO并继续混合烧杯中物料10分钟;然后加入交联羧甲基纤维素钠并继续再混合烧杯中物料2分钟;最后把氢溴酸右美沙芬加入到烧杯里并继续混合2分钟。用以制备第二外壳部分的材料为可流动态形式。
将第一外壳部分和第二外壳部分整合到核体外的过程,是借助于一实验室规模的热循环铸模组件而实现的,该组件由一套单一的铸模构成,铸模包括带有上模槽的上铸模组件部分和带有下模槽的下铸模组件部分。下铸模组件部分首先经过一个85℃ 30秒的热循环阶段。将实施例1当中的第一外壳部分材料注入下模槽。按前述方式制备的核体再被注入该模槽。将空的上铸模组件部分与下铸模组件部分配接起来。整个铸模经过一个5℃ 60秒的冷循环以固化第一外壳部分。移去空的铸模部分,处于半包衣状态的核体从下模槽里排出。记录由于第一外壳部分的加入而发生的增重,即半包衣态核体与未包衣时核体之间的重量差异。
上铸模组件部分转入85℃ 30秒的热循环阶段。将第二外壳部分的材料加到上模槽里。半包衣态的核体随后被注入上模槽,并使核体上未包衣的部分与上模槽相贴合。保持在5℃的下铸模组件部分再与上铸模组件部分相配接。然后令上半部分经过一个5℃ 60秒的冷循环以固化第二外壳部分。移去下铸模组件部分,制成的剂型----包裹在两个不同外壳部分中的模制的核体----被从上模槽里排出。记录由于第二外壳部分的加入而发生的增重,即最终剂型与半包衣态核体之间的重量差异。
将实施例1剂型当中三种活性成份的释出行为与含有相同活性成份的其他剂型的释出行为作了比较。比较结果见图3,它显示了实施例1剂型和其他剂型中活性成份的释出百分数与时间(小时)之间的关系。曲线(a)显示的是本实施例剂型的核体中所含盐酸维拉帕米的溶出行为。曲线(b)显示的是商品化缓释胶囊VerelanPM 300mg中维拉帕米的溶出情况。曲线(c)显示的是本实施例剂型的第二外壳部分当中所含氢溴酸右美沙芬的溶出情况。曲线(d)显示的是本实施例剂型的第一外壳部分当中所含盐酸伪麻黄碱的溶出情况。曲线(e)显示的是商品化即释型片剂Sudafed中盐酸伪麻黄碱的溶出行为。曲线(f)显示的是商品化即释型包衣片TylenolCold caplets中氢溴酸右美沙芬的溶出行为。
所有曲线都是经以下溶出装置系统测得的:USPII型装置(桨叶式,50rpm)。介质:温度37℃、pH7.2的磷酸缓冲液。时间点设定:分别在0.5,1,2,4,8,12,16,20,24小时时取样对盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和盐酸维拉帕米进行分析。按照每种化合物100%释出计算得到一个理论浓度,以此作为标准来分析各个溶出度测试样中这三种活性成份的释出百分比。用配有Waters717自动进样装置及Waters486紫外检测器(设定波长为214nm)的HPLC进行样品分析。流动相由55%乙腈加45% 18mM磷酸钾缓冲液组成。进样体积50μl,走柱时间约为8分钟,泵流速为2.0ml/分钟。采用Zorbax300-SCX柱(4.6m×25cm)。
图3所显示的曲线说明了本实施例剂型中的盐酸维拉帕米是以持续的方式从剂型中释出的;本实施例中的氢溴酸右美沙芬是以延迟的方式从剂型中释出的;而本实施例中的盐酸伪麻黄碱则被立即从剂型中释出。
实施例2
由第一外壳部分和第二外壳部分组成的一个外壳,里面包含着由第一核体部分和第二核体部分组成的一个核体----本发明的剂型是按以下方式制取的。
用来制备第一核体部分的成份如下:
    成份     商品名           制造商     重量%   mg/剂型
盐酸伪麻黄碱结晶体     BASFPharmaChemikalienGmbH & Co.Ludwigshafen/Rhein 15.0 48
聚环氧乙烷(分子量300,000) PolyoxWSR N-750     Union CarbideCorporation,Danbury,CT 75.0 239
羟丙基甲基纤维素 Methocel E5     Dow ChemicalCompany,Midland,MI 8.5 27
硬脂酸镁     Mallinckrodt Inc.,St.Louis,MO 1.5 5
USP级乙醇(作为溶剂被蒸干)
在塑料袋中混合盐酸伪麻黄碱晶体、羟丙甲纤维素及分子量300,000的PEO1-2分钟。将该粉末状混合物加到行星式混合器(Hobart Corp.,Dayton,OH)上一个5qt(夸脱)容量的碗中。在低速搅拌混合的同时加入乙醇。混合10分钟。从碗中取出生成的颗粒物并在室温干燥12-16小时以除去残余溶剂。以20目筛网将颗粒物过筛后装入一塑料袋。再将硬脂酸镁加到干颗粒中混合3分钟,由此生成第一核体部分。
用来制备第二核体部分的成份如下:
    成份     商品名       制造商     重量%   mg/剂型
氢溴酸右美沙芬   Roche ChemicalCo.,Belvidere,NJ 15.1 48
  聚环氧乙烷(分子量300,000)   PolyoxWSRN-750   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 75.4 240
羟丙基甲基纤维素 Methocel E5   Dow ChemicalCompany,Midland,MI 8.5 27
硬脂酸镁   MallinckrodtInc.,St.Louis,MO 1.0 3
  D&C Yellow #10     痕量
  无水乙醇(作为溶剂被蒸干)
在塑料袋中混合氢溴酸右美沙芬、羟丙甲纤维素、分子量300,000的PEO及D&C Yellow #10 1-2分钟。将该粉末状混合物加到行星式混合器(HobartCorp.,Dayton,OH)上一个5qt容量的碗中。在低速搅拌混合的同时加入乙醇。混合10分钟。从碗中取出生成的颗粒物并在室温干燥12-16小时以除去残余溶剂。以20目筛网将颗粒物过筛后装入一塑料袋。再将硬脂酸镁加到干颗粒中混合3分钟,由此生成第二核体部分。
按以下步骤将第一和第二核体部分以等重量混合制得核体。采用了M型的液压式Carver实验室用压制机(Fred S.Carver,Inc.,HydraulicEquipment,Summit,NJ)。压制使用的是一圆形凹面冲头以及0.4455英寸直径的冲模。带有伪麻黄碱颗粒的第一核体部分被加到压制机的模槽里再轻轻敲打。再将带有右美沙芬颗粒的第二核体部分投料到模槽中使之覆盖在伪麻黄碱颗粒上。以1500lb/sq.in.(磅/平方英寸)的压力将颗粒物压制成含有两个部分的核体。
用来制备第一外壳部分的成份如下:
    成份    商品名     制造商     重量%   mg/剂型
醋酸纤维素398-10   Eastman ChemicalCompany,Kingsport,TN 60.0 12.9
  聚环氧乙烷(分子量200,000) PolyoxWSRN-80   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 20.0 4.3
羟丙基甲基纤维素 Methocel E5   Dow ChemicalCompany,Midland,MI 20.0 4.3
  丙酮(作为溶剂被蒸干)
将醋酸纤维素加到含有丙酮的烧杯中,再借助搅拌器混合直至所有的粉末溶解。搅拌转速为500rpm。将经40目筛网过筛的羟丙基甲基纤维素和PEO加入醋酸纤维素的溶液当中,再搅拌混合至所有粉末彻底分散。用以制备第一外壳部分的材料为可流动态形式。
用来制备第二外壳部分的成份如下:
    成份     商品名        制造商   重量%   mg/剂型
醋酸纤维素398-10   Eastman ChemicalCompany,Kingsport,TN 56.0 12.0
氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型 EudragitRS100   Roehm America Inc.,Somerset,NJ   24.0     5.2
聚环氧乙烷(分子量200,000) PolyoxWSRN-80   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 20.0 4.3
丙酮(作为溶剂被蒸干)
将醋酸纤维素加到含有丙酮的烧杯中,再借助搅拌器混合直至所有的粉末溶解。搅拌转速为500rpm。将经40目筛网过筛的氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型和PEO加入醋酸纤维素的溶液当中,再搅拌混合至所有粉末彻底分散。用以制备第二外壳部分的材料为可流动态形式。
运用实施例1所描述的热循环模制模块将第一和第二外壳部分装配到核体上。下铸模组件部分先经过一个25℃ 30秒的冷循环阶段。将第一外壳部分注入下模槽。将上述含双成份的核体注入下模槽,这样含有盐酸伪麻黄碱缓释颗粒的第一核体部分便被加到下模槽中。将空白的上铸模组件部分与下铸模组件部分配接起来。令铸模经过一个85℃ 2分钟的热循环阶段。然后,再经过一个5℃ 1分钟的冷循环以固化第一外壳部分。移去空白的上铸模组件部分。
再对上铸模组件部分进行25℃ 30秒的冷处理。将第二外壳部分的材料加到上模槽里。将被第一外壳部分半包裹住的核体加到上模槽里,并使含氢溴酸右美沙芬缓释颗粒的核体上未被包衣的部分与上模槽相贴合。保持在5℃的下铸模组件部分再与上铸模组件部分相配接。然后令上铸模组件部分经过一个85℃ 2分钟的热循环和一个5℃ 1分钟的冷循环以固化第二外壳部分。移去下铸模组件部分,制成的剂型----包裹在两个不同外壳部分中的含有两个部分的核体----被从上模槽里排出。记录由于两个外壳部分的加入而发生的增重,即:最终剂型与未包衣的核体之间的重量差异。制成的剂型在室温下干燥24小时以除去残余溶剂。
将本实施例剂型当中两种活性成份的释出行为与含有相同活性成份的其他剂型的释出行为作了比较。比较结果见图4,它显示了实施例2剂型和其他剂型中活性成份的释出百分数与时间(小时)之间的关系。曲线(a)显示的是本实施例剂型的第二核体部分所含氢溴酸右美沙芬的溶出行为。曲线(b)显示的是本实施例中氢溴酸右美沙芬从未包衣的(没有第二外壳部分参与的)核体里溶出的情况。曲线(c)显示的是本实施例剂型的第一核体部分所含盐酸伪麻黄碱的溶出情况。曲线(d)显示的是本实施例剂型中盐酸伪麻黄碱从未包衣的(没有第一外壳部分参与的)核体里溶出的情况。
所有曲线都是经以下溶出装置系统测得的:USPII型装置(桨叶式,50rpm)。介质:温度37℃、pH7.2的磷酸缓冲液。时间点设定:分别在0.5,1,2,4,8,12,16,20,24小时时取样对盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬进行分析。按照每种化合物100%释出计算一个理论浓度,以此作为标准来分析各个溶出度测试样中这两种活性成份的释出百分比。用配有Waters717自动进样装置及Waters486紫外检测器(设定波长为214nm)的HPLC进行样品分析。流动相由55%乙腈加45%18mM磷酸钾缓冲液组成。进样体积50μl,走柱时间约为8分钟,泵流速为2.0ml/分钟。采用Zorbax300-SCX柱(4.6m×25cm)。
实施例3
本发明的剂型采用连续性工艺制成,其中所用的装置由两个热循环模制模块组成,该两模块经转移器而串联排列。此装置在正在申请的美国专利申请第09/966,939中有描述,该文件在本文中被引作参考资料。这类剂型由一个核体和包裹在核体外的由第一、第二两个部分组成的外壳所构成。
核体由含以下成份的可流动性核体材料制成:
    成份     商品名     制造商     重量%    mg/剂型
盐酸维拉帕米缓释颗粒   Verelan PM300mg胶囊   SchwarzPharma,Inc.,Gainesville,GA 22.0 131
聚乙二醇3350 Carbowax   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 47.0 279
紫胶粉   Mantrose-HaeuserCompany,Atteboro,MA 10.0 59
交联羧甲基纤维素钠   Ac-Di-Sol   FMC Corporation,Newark,DE     21.0     125
PEG加热到70℃并搅拌至融化。将经40目筛网过筛的紫胶粉加入到融化了的PEG当中。搅拌混合物直到所有粉末状物质彻底分散。再加入交联羧甲基纤维素钠,继续混合物料2分钟。然后加入盐酸维拉帕米颗粒,再混合物料5分钟。
第一外壳部分由含以下成份的可流动性第一外壳材料制成:
    成份     商品名         制造商     重量%   mg/剂型
盐酸伪麻黄碱结晶体     BASFPharmaChemikalienGmbH & Co.Ludwigshafen/Rhein. 30.0 53
聚乙二醇3350 Carbowax     Union CarbideCorporation,Danbury,CT 50.0 89
聚环氧乙烷(分子量200,000)   PolyoxWSRN-80     Union CarbideCorporation,Danbury,CT 15.0 27
柠檬酸三乙酯     Morflex,Inc.,Greensboro,NC 5.0 9
PEG加热到70℃并搅拌至融化。将柠檬酸三乙酯加入到融化了的PEG当中继续混合1分钟。再加入PEO,继续搅拌混合物10分钟。加入盐酸伪麻黄碱,再搅拌2分钟。
第二外壳部分由含以下成份的可流动性第二外壳材料制成:
    成份     商品名        制造商     重量%   mg/剂型
氢溴酸右美沙芬   Roche Chemical Co.,Belvidere,NJ 10.0 16
聚乙二醇3350 Carbowax   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 50.0 77
聚环氧乙烷(分子量200,000) PolyoxWSRN-80   Union CarbideCorporation,Danbury,CT 15.0 23
紫胶粉   Mantrose-HaeuserCompany,Atteboro,MA 10.0 16
交联羧甲基纤维素钠   Ac-Di-Sol   FMC Corporation,Newark,DE     5.0     8
柠檬酸三乙酯   Morflex,Inc.,Greensboro,NC 10.0 16
PEG加热到70℃并搅拌至融化。将经40目筛网过筛的紫胶粉加入到融化了的PEG当中。搅拌混合物直到所有粉末状物质彻底分散。此后再加入柠檬酸三乙酯,继续混合物料1分钟。加入PEO,继续混合10分钟。加入交联羧甲基纤维素钠后再另外搅拌混合2分钟。最后加入氢溴酸右美沙芬,继续搅拌物料2分钟。
热循环模制模块的大致构型在正在申请中的美国专利申请第09/966,497当中的图3及27-51页处有相应表述,其中显示了热循环模制模块200带有一个转子202,该转子周围排列着多个模具单元204。热循环模制模块中含有一个收集池206(见图4)以存放流动性的核体材料、流动性的第一外壳部分材料和流动性的第二外壳部分材料。另外,各热循环模制模块还配有一温控系统以快速加热和冷却模具单元。申请中的美国专利申请第09/966,497当中,图55和图56显示了该温控系统600。
核体在第一个热循环模制模块中制成,该模块经转移装置与第二个热循环模制模块相连。第一个热循环模制模块有着申请中的美国专利申请第09/966,497图26A所示的特殊构造。第一个热循环模制模块含有中央铸模组件212和上铸模组件214(如申请中的美国专利申请第09/966,497图26C所示),它们两者配接起来可形成药片形状的模槽。随着转子202的转动,相对的中央铸模组件和上铸模组件两者合拢。在收集池206当中被加热变成可流动态的可流动性核体材料被注入到生成的模槽里。再对可流动性核体材料降温以使流动性核体材料硬化成药片状的核体。打开铸模组件排出制成的核体,继而由第一个转移装置接受核体。
转移装置的结构在正在申请中的美国专利申请第09/966,414中图3和51-57页处分别有图示和描述,该文件在本文中被引作参考资料。它带有多个以悬臂方式附着于皮带312上的转移单元304,如图68和图69所示。转移装置与和它相配的热循环模制模块同步转动和工作。转移单元304带有用来装核体的贮料器330,当核体在转移装置周围移动时被存放在贮料器中。
转移装置将核体转移到第二热循环模制模块,通过后者将外壳装配到核体外。第二个热循环模制模块的类型如正在申请中的美国专利申请第09/966,497图28A所示。第二个热循环模制模块中的模具单元204含有上铸模组件214、可旋转中央铸模组件212和下铸模组件210,如图28C所示。核体被连续地转移入铸模组件,然后这些组件将核体关入其中。
包衣分两个阶段,第一和第二外壳部分分开进行,如申请中的美国专利申请第09/966,497图28B中流程图所示。在第一步里,在收集池206中被加热变成可流动态的流动性第一外壳部分材料被注入到由铸模组件闭合而成的模槽里。使流动性第一外壳部分材料降温硬化而包住核体的一半。分开铸模组件,转动中央铸模组件部分,再次闭合铸模组件。第二步骤中,在收集池206中被加热变成可流动态的流动性第二外壳部分材料被注入模槽。再使流动性第二外壳部分材料降温硬化而包住核体的另一半。分开铸模组件,从装置中排出制成的剂型。
尽管通过一些特定的实施方式对本发明作了阐述,但对熟知这方面技术的人而言显然仍应理解,在明确属于本发明的范围中仍可作出各种变更和修饰。

Claims (51)

1.由以下各部分构成的剂型:
(a)至少一种活性成份;
(b)核体;以及
(c)位于该核体的至少一部分之上的外壳,该外壳基本上不带有0.5-5.0微米孔径的小孔;所述外壳包含第一外壳部分和第二外壳部分,两者在组成上不相同;当与液体介质接触时,所述剂型可使其中所含活性成份的释出行为得到修饰。
2.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分或第二外壳部分两者之中的至少一个,当所述剂型与液体介质接触时,对于活性成份的释出起着修饰作用;该活性成份包含在:(i)所述核体里,或者是(ii)具释出修饰功能的所述外壳部分里。
3.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分和第二外壳部分两者之中的至少一个含有活性成份。
4.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分和第二外壳部分各自都含有活性成份。
5.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分和第二外壳部分两者之中的至少一个含有活性成份,当所述剂型与液体介质接触时,该活性成份被立即从所述剂型中释出。
6.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分和第二外壳部分两者之中的至少一个,对其中所含的至少一种活性成份的释出提供修饰作用。
7.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分和第二外壳部分两者之中的至少一个含有至少一种活性成份,而当所述剂型与液体介质接触时,在所述外壳部分中所含的活性成份的释出是持续的、延长的、扩展的或迟滞形式的。
8.权利要求4所述的剂型,其特征在于,在所述剂型与液体介质接触时,所述第一外壳部分和第二外壳部分各自赋予其中所含活性成份以不同的释出模式。
9.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一外壳部分和第二外壳部分两者之中的至少一个,对处于其下面的核体或核体部分里的至少一种活性成份的释出提供修饰作用。
10.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体含有包含活性物质的颗粒。
11.权利要求6所述的剂型,其特征在于,所述颗粒带有包衣,当所述核体与液体介质接触时,该包衣能对颗粒中所含活性成份的释出提供修饰作用。
12.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,至少一个核体部分包含至少一种活性成份,而包含在第一核体部分或第二核体部分中的至少一种活性成份在所述剂型与液体介质接触时,表现出经修饰的释出行为。
13.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,至少一个核体部分包含至少一种活性成份,并且该第一核体部分或第二核体部分含有一种物质,在所述剂型与液体介质接触时,该物质对包含在其中的活性成份的释出提供修饰作用。
14.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,至少一个核体部分包含至少一种活性成份,而第一外壳部分或第二外壳部分含有一种物质,在所述剂型与液体介质接触时,该物质对处于下面的核体部分中所含的活性成份的释出提供修饰作用。
15.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,至少一个核体部分包含至少一种活性成份,当所述剂型与液体介质接触时,所述核体部分所含的活性成份的释出被延迟。
16.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,至少一个核体部分包含至少一种活性成份,当所述剂型与液体介质接触时,所述核体部分所含的活性成份的释出是持续的、延长的、扩展的或迟滞形式的。
17.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一核体部分和第二核体部分两者中的至少一个含有活性成份,在外围的外壳部分的崩解以及核体部分与液体介质发生接触时,该活性成份被立即从其中释出。
18.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,每个核体部分都含有活性成份,每个活性成份在剂型与液体介质接触时均表现经修饰的释出行为。
19.权利要求18所述的剂型,其特征在于,第一核体部分和第二核体部分所含活性成份的释出行为大体类似。
20.权利要求18所述的剂型,其特征在于,第一核体部分和第二核体部分的释出行为基本上不同。
21.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体包括第一核体部分和第二核体部分,其中只有第一核体部分或第二核体部分含有活性成份,在剂型与液体介质接触时该活性成份表现出经修饰的释出行为。
22.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体是双层的药片。
23.权利要求1所述的剂型,其特征在于,第一核体部分或第二核体部分两者中的至少一个含有包含至少一种活性成份的颗粒。
24.权利要求23所述的剂型,其特征在于,所述颗粒包含包衣,当核体与液体介质接触时该包衣能对所述颗粒中所含的活性成份的释出提供修饰作用。
25.权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述核体上基本上不带有0.5-5.0微米孔径的小孔。
26.由以下各部分构成的剂型:
(a)至少一种活性成份;
(b)核体;包含第一核体部分和第二核体部分;以及
(c)至少包裹在所述第一核体部分和第二核体部分两者之一外面的外壳。
27.由以下各部分构成的剂型:
(a)至少一种活性成份;
(b)核体;包含第一核体部分和第二核体部分;以及
(c)仅包裹在所述第一核体部分外围的外壳,而所述第二核体部分没有外壳部分包裹,故在所述剂型与液体介质接触时,所述第二核体部分立即暴露于所述液体介质当中。
28.由以下各部分构成的剂型:
(a)至少一种活性成份;
(b)核体;包含第一核体部分和第二核体部分;以及
(c)处于至少部分所述核体之上的外壳,该外壳包含第一外壳部分和第二外壳部分,其中所述第一外壳部分处于至少第一核体部分的局部之上,而所述第二外壳部分处于至少第二核体部分的局部之上,所述第一或第二核体部分或所述第一或第二外壳部分各项中至少有一个在所述剂型与液体介质接触时对活性成份的释出行为提供修饰作用。
29.权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一核体部分含有第一种活性成份,而所述第二核体部分不含有活性成份。
30.权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一核体部分含有第一种活性成份,所述第二核体部分含有第二种活性成份。
31.权利要求30所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分修饰所述第一种活性成份的释出,所述第二外壳部分修饰所述第二种活性成份的释出。
32.权利要求30所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分向所述第一种活性成份提供立即释出,而所述第二外壳部分对所述第二种活性成份的释出提供修饰作用。
33.权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一核体部分含有第一种活性成份,所述第二核体部分含有第二种活性成份,所述第一外壳部分含有第三种活性成份,所述第二外壳部分含有第四种活性成份。
34.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含对至少一种活性成份提供侵蚀性控释作用的方法。
35.权利要求34所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含对所述核体中所含的活性成份提供侵蚀性控释特性的方法。
36.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含对至少一种活性成份提供扩散性控释特征的方法。
37.权利要求36所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含对所述核体中所含的活性成份提供扩散控释特性的方法。
38.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含向所述外壳中所含活性成份提供速释特性的方法。
39.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含向所述核体中所含活性成份提供延迟释出特性的方法。
40.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含向所述核体中所含的活性成份在所述外壳在液体介质中崩解时,提供速释特性的方法。
41.权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一核体部分或第二核体部分两者中的至少一个基本上不带有孔径为0.5-5.0微米的小孔。
42.权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分或第二外壳部分两者中的至少一个基本上不带有孔径为0.5-5.0微米的小孔。
43.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含向至少一种活性成份提供脉冲式释出特性的方法。
44.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,一个或多个外壳部分阻止了下面的核体或核体部分所含的活性成份通过它们的释出。
45.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所第一外壳部分和第二外壳部分两者中的至少一个含有热可逆性载体,该载体选自聚乙二醇、聚环氧乙烷及它们的组合。
46.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分和第二外壳部分两者中的至少一个含有具释出修饰作用的赋形剂,该赋形剂选自紫胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型,以及它们的组合。
47.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分和第二外壳部分两者中的至少一个含有成膜剂,该成膜剂选自醋酸纤维素、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫胶、羟丙基甲基纤维素以及它们的组合。
48.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分和第二外壳部分两者中的至少一个含有可溶胀、侵蚀性的亲水材料,该亲水材料选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联琼脂、交联羧甲基纤维素钠以及它们的组合。
49.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分和第二外壳部分两者中的至少一个还含有增塑剂。
50.权利要求1或权利要求28所述的剂型,其特征在于,所述第一外壳部分和第二外壳部分两者中的至少一个含有致孔剂。
51.权利要求1或权利要求28所述的剂型,进一步包含外衣层,它至少覆盖住所述外壳的一部份。
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