CN1292742C - 阿片类药物延缓控释制剂 - Google Patents

阿片类药物延缓控释制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1292742C
CN1292742C CNB941076997A CN94107699A CN1292742C CN 1292742 C CN1292742 C CN 1292742C CN B941076997 A CNB941076997 A CN B941076997A CN 94107699 A CN94107699 A CN 94107699A CN 1292742 C CN1292742 C CN 1292742C
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
hours
opium
coating
hydromorphone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB941076997A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1103289A (zh
Inventor
R·萨克勒
R·凯依库
B·奥席拉克
P·葛登汉姆
M·切辛
Jr F·派蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of CN1103289A publication Critical patent/CN1103289A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1292742C publication Critical patent/CN1292742C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本发明涉及固体控释口服剂型，它含有治疗有效量的鸦片类止痛药或其盐，能延长止痛持续时间至24小时其中剂型的体外溶出速率(用USP将法或转兰法在100rpm下于900ml水性缓冲液(pH在1.6-7.2)中在37℃下测定)1小时后释放的约为12.5-42.5(重量)，2小时后释放约25-55%(重量)的鸦片型药物，4小时后释放了45-75%(重量)的鸦片型药物，8小时后释放大于60%(重量)的鸦片型药物，体外释放率基本上与pH无关，该剂型服用后2-8小时可达到体内鸦片类药物的血浆浓度的峰值。

Description

阿片类药物延缓控释制剂
本发明涉及一种用于治疗疼痛的固体控释口服剂型。
所有的控释(缓释)制剂的目的在于服用后，其维持药理作用的时间比速释剂型长，这种较长时间的药效为临床治疗提供了许多相应的短作用速释制剂所没有的优点。这样就可以持续治疗而不会打扰病人的睡眠，例如治疗中等程度至剧痛的病人(例如手术后的病人、癌症病人等)，或治疗那些清醒时有周期性偏头痛的病人及睡眠必不可少的虚弱病人这类优点尤为重要。
除非很小心地以频繁的间隔进行常规的速效药物的治疗以维持有效的稳态血药浓度水平，否则由于快速吸收、化合物的全身排泄及通过代谢失活，有效药物的血药水平出现峰谷现象，从而在病人的维持治疗中产生特殊的问题。长效药物制剂更进一步的优点是可以避免病人因忘记而没有遵照医嘱按时服药。
吗啡是典型的阿片类止痛药，已制成12小时控释的制剂(即，MSContin片剂，LL Frederick公司买到)。
该技术领域已知阿片类或其盐的控释组合物能制成一种适宜的骨架。例如，美国专利4,990,341和4,844,909(Goldie等)(已转让于本发明的申请人)，阐述了氢吗啡酮组合物，当用USP浆法或转兰法在100转/分(rpm)于900ml水性缓冲液(pH在1.6-7.2间)中，在37℃下测得其体外溶出速率为1小时后释放氢吗啡酮12.5-42.5％(重量)，2小时后释放约25-55％(重量)，4小时后释放45-75％(重量)，6小时后释放55-85％(重量)，在pH1.6和7.2间，体外释药速率和pH无关，所选择的释放体外释放速率，使服药后2-4小时间体内氢吗啡酮的血药水平达峰值，用这类氢吗啡酮制剂至少可得到12小时的止痛效果。
该领域的进一步目的是开发出一种持效时间长于12小时的药物制剂，使病人一天只需服药一次。
很清楚，人们需要使用方便、可靠且能比目前所用的这类药物服用频率少的阿片类止痛药的制剂。目前，最常用的这一类口服阿片类止痛药制剂需要每4至6小时服一次而12小时以上服一次药物的制剂则很少。每天服用一次制剂的明显优点是增加了便利性和病人按时服药的可能性，许多药物制剂提供较长时间间隔服药时具有上述优点。
当今，人们还没有一致认为以较少频率服用的口服阿片类止痛药(a)与制剂相同药物，相同每月总剂量的常规速释口服制剂相比对药物反药物副作用和/或其发生率有任何影响，或者对(b)与短作用口服阿片类止痛药制剂就一定时间里所需的剂量相比，在较长的止痛效果有任何不同。许多合适的控制良好的双肓的、随机的、安全性和有效性的评估结果表明相同日剂量的长作用和短作用口服阿片类止痛药具有类似的阿片类副作用的发生率和强度，它们的止痛作用也相似。
当非阿片类止痛药和阿片类止痛药共同给药时，有证据表明非阿片类止痛药具有“阿片节制”以前报道的降低对阿片的需求的作用的唯一方法是在通过非胃肠道给药的途径中与按需给药(PRN)相比采用病人控制止痛药(PCA)的方法以减少对阿片型止痛药的需要。在后面所述的情形中，给药不是固定间隔的，而是按需给药(PRN)即病人采用PCA作为主要的服药控制者，病人及另一些人员控制按需的给药时间，但PRN药剂更为普遍使用。
本发明的一个目的是提供一种能从实质上改进止痛疗效及质量的方法及阿片类止痛药制剂。
本发明的另一个目的提供了一种从实质上改进止痛疗效及质量的治疗方法。
本发明的再一个目的是提供控释阿片类制剂，与以前所知的控释阿片类制剂比较其药效持续时间大大增加。
上述目的及其它目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体
上述目的及其它目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体控释口服剂型，该剂型包括具有控释包衣或在控释骨架中的治疗有效量的止痛药，较好的是阿片类止痛药或其盐，其体外溶出速率(用USP浆法或转兰法在100rpm下，于900ml水性缓冲液(pH在1.6-7.2)中在37℃下测定)1小时后释放阿片型药物约12.5-42.5％(重量)，2小时后释放约25-56％(重量)阿片型药物，4小时后释放约45-85％(重量)的阿片型药物，8小时后释放大于60％(重量)的阿片类药物，体外释放率基本上与pH血药浓度可达峰值。本发明的口服剂型能提供24小时的止痛作用，从而一天只需服用一次。
如上所述，剂型含有阿片类止痛药为佳，较佳阿片类药包括诸如氢吗啡酮、羟考酮、吗啡、左啡诺、美沙酮、哌替啶、海洛因、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、丁丙诺啡的mμ-激动剂，它们的盐，前述药物的任何混合物，混合的mμ-激动剂/止痛药，mμ-激动剂/止痛药的合并物之类。
浆法或转兰法为美国药典第XXII版(1990)中述及的浆法或转兰法。
在本申请中，“基本与pH无关”的意义是指于任何给定的时间内，在如pH1.6和任何及其它pH值如7.2下阿片类药物的释放量(用USP浆法或转兰法在100rpm，于900ml水性缓冲液中体外测定)的差别为10％(重量)或更少。在所有情况下，释放量为至少3个实验的平均值。
本发明也涉及到一种治疗病人疼痛的方法，即服用本发明的口服剂型。
本发明的控释口服固体剂型有令人惊奇的结果，即这些制剂可节省阿片类药物用量。首先，与常规的速释产品相比，本发明的控释口服固体剂型的每月服用剂量更低，而止痛效果无区别。其次，在类似的每月剂量下，本发明的控释口服固体剂型比常规的速释产品的药效大。
下面附图用于阐述本发明的实施例，但本发明的范围系由权利要求所包括，而不是由这些附图所限定。
图1是服用2片4mg Dilaudid片剂时所得的血浆浓度曲线；
图2是实施例5所得的血浆浓度曲线；
图3是实施例6所得的血浆浓度曲线；
图4是实施例7所得的血浆浓度曲线；
图5是实施例8所得的血浆浓度曲线；
图6是实施例5所得的血浆浓度对照实施例A所得血药浓度比较图；
图7为比较实施例B和C所得的血浆浓度曲线图；
图8是实施例9和10所得的血浆浓度曲线图；
图9是实施例11和12所得的血浆浓度和实施例D所得结果的比较图；
图10是实施例11和12所得的血浆浓度的曲线图；
图11是实施例13所得的血浆浓度和比较实施例E所得的血浆浓度的比较图。
本发明部分是基于这样一个惊人的发现，即阿片类止痛药的控释剂型有一个延长的药效持续时间，例如，约24小时，服药后2-8小时处出现血药浓度的峰值，(即Tmax)，较好的在约4-6小时处达到血浓峰值，从而止痛时间大大超过12小时，更好的是在服药后，止痛时间达约24小时。
此外，就本发明的剂型而言，一般可以达到治疗水平而不明显地增加同时发生的副作用的强长和/或程度，如恶心、呕吐、眩晕等，这些副作用常常是与阿片类药物的高血药浓度相关。也有证据提示使用本发明的剂型可减少药物成瘾的危险。
本发明组合物的进一步优点是阿片型药物的释药率基本上与pH无关，例如在pH1.6-7.2间，这样就可避免口服时剂量一下子释放。
口服阿片类止痛药第一次被制成止痛作用持续时间增加，每一天服用一次的制剂。令人惊奇的是，这些制剂，每天以常规速释药物类似的剂量给药，严重的药物副作用发生率低，也可以比常规口服药物的每月剂量低仍能控制疼痛。因此，本发明的24小时服用一次的剂型可以是“节省阿片”的。
本发明的口服剂型可以，例如以在胶囊中的颗粒小球或小丸形式或其它任何合适的固体形式存在。
在一个尤为优化的实施方案中，口服剂型是将有效数量的小球包含在胶囊里。
在一个优化的实例中，本发明的控释阿片类口服剂型以氢吗啡酮作为治疗活性组份，较好的是含有约4-64mg氢吗啡酮盐酸盐。该剂型也可用等摩尔当量的其它氢吗啡酮盐或氢吗啡酮碱替代。在阿片型止痛药不用氢吗啡酮的其它较好实例中，制剂中含有适当量的药物以得到基本相当的疗效。
例如，当阿片类止痛药为吗啡时，本发明的控释口服制剂中含有约15-800mg吗啡。
另一方面，当阿片类止痛药为羟考酮时，本发明的控释口服制剂即含有约10-400mg羟可酮。
剂量效应研究和对阿片mμ-受体激动剂的阿片类止痛剂的相对止痛作用测定的综述表明它们的剂量-效应关系都是平行的，无显著的偏差。这就能建立相应的止痛效能因子和剂量比率，当病人从一种阿片mμ-受体激动剂止痛药转换成另一种时，不管前者的剂量是什么就可以使用上述的比率。
在本发明的一个较好的实例中，控释剂型是用控释包衣包覆的含有活性组份的小球。术语“小球”是药学领域已知的含义，例如，直径为0.1-2.5mm，特别是0.5-2mm的球型颗粒，小球最好用能使阿片类药物(或盐)在水性介质中以控制的速率释放的材料进行膜包衣。包衣膜的选用以得到其它所述的性质，此外，要求能达到前述的体外释放率(1小时后释放12.5％-42.5％(重量)等等)，本发明的包衣制剂应当能形成牢固、连续的薄膜，且外观光滑美观，能承载染料及其它包衣添加剂，无毒、惰性且不易剥落。
在一个较好的实例中，本发明涉及到的固体控释剂型为含阿片类药物的囊片用疏水性材料包衣，所述的疏水材料选自诸如乙基纤维素的烷基纤维素，烯丙型聚合物、虫胶、玉米朊、疏水性蜡类制品，如氢化蓖麻油或氢化植物油及其混合物。
在更佳的实例中，包衣是从疏水性聚合物的水性分散液中形成的，然后将含有阿片类药物的包衣基蕊(如，片芯或惰性药物小珠或小球)固化直至片芯能稳定溶出即为点。固化终点可通过比较剂型固化后的即剂溶出曲线与在加速的贮存条件下，例如在40℃及75％相对湿度下放置至少一个月的溶出曲线测得。这些制剂在本申请人的美国共同待批申请07/814,111和07/826,084中作了详尽的阐述，这里列出供作参考。
本发明中作包衣用的疏水性聚合物的水性分散液可配合用于片剂、小型剂(或小珠)、微球、晶粒、丸剂、离子交换树脂小表及其它多颗粒系统以得到所需的治疗活性药物的控制释放。根据本发明制得的颗粒、小球或小丸等可制成胶囊或其它合适的剂型。
为了得到控释制剂，虽然包衣或多或少取决于治疗活性药的物理性质及所需的释药速率、水性分散液中增塑剂的加入及其掺入方式等，但是，常常需要用足量的，例如乙基纤维素或丙烯酸聚合物的水性分散液来包衣含有治疗活性药物的芯子，包衣增重量约为2-25％。
虽然乙基纤维素是可用作本发明包覆基蕊的一个较好聚合物，但本领域的技术人员喜欢用其它的纤维素聚合物。包括其它的烷基纤维素聚合物部分或全部地代替乙基纤维素，以作为本发明的疏水聚合物包衣材料。
在本发明的另外一些较好实例中，组成控释包衣的疏水聚合物是药用丙烯酸聚合物，包括但不局限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸环氧乙酸，甲基丙烯酸氰乙酯，甲基丙烯酸甲酯，共聚物，甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷酰受共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸酐，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)及甲基丙烯酯缩水甘油酯共聚物。
在特定的优选实例中，丙烯型聚合物是由一个或多个甲基丙烯酸氨酯共聚物所组成的，甲基丙烯酸氨酯共聚物在该技术领域中是已知的，在NF XVII中作为丙烯酸和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团完全聚合的共聚物描述。
为了得到所需的溶出曲线，必需将两种或多种有不同物理性质的甲基丙烯酸氨酯共聚物，如不同摩尔比的季铵基团与中性(甲)丙烯酸酯混合。
在本发明的由疏水性聚合物的水分散液组成的包衣的实例中，于疏水性聚合物的水性分散液中加入有效量的增塑剂可以进一步改进膜的物理性质，例如，由于乙基纤维素有相当高的玻璃转化温度，在一般的包衣条件下不能形成弹性膜，故在使用这类包衣材料前必须先增塑乙基纤维素。一般而言，用于包衣溶液中的增塑剂的量按膜形成物的浓度来计算，例如最常用的量约为膜形成物的1-50(重量)。但是，增塑剂的浓度只能在小心仔细地对特定的包衣溶液和施用方法实验后方可作出适宜的判定。
用作乙基纤维素的合适的增塑剂例子包括水不溶性增塑剂，如癸二酸二丁酯，邻苯二酸二乙酯，枸橼酸三乙酯，枸橼酸三丁酯及三醋精，但其它的水不溶性增塑剂(如乙酰化的单甘油，邻苯二甲酸酯，蓖麻油等)也可用。对于本发明的乙基纤维素的水性分散液，枸橼酸三乙酯是尤为优选的增塑剂。
用于本发明丙烯酸聚合物的适当的增塑剂例子包括，但不局限于枸橼酸酯，如枸橼酸三乙酯NF XVI，枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯1，2-丙三醇也可解用。适用于增加膜弹性的其他增塑剂是由丙烯酸膜组成，诸如EndragitRL/RS添用溶液包括聚乙二醇、丙三醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。对于本发明的乙基纤维素的水性分散液，枸橼酸三乙酯是一种特别优选的增塑剂。
进一步发现，加入少量的滑石粉可以减少加工时水性分散液的粘结倾向，并可作为抛光剂。
一种市售的乙基纤维素水性分散液是Aquacoat(FMC公司，Philadelphiq，宾州，美国)。通过将乙基纤维素溶于与水不混溶的有机溶剂中，然后加表面活性剂和稳定剂乳化。制得Aquacoat。在均匀化至亚微液滴后，真空蒸去有机溶剂以形成伪乳胶。在制备过程中不要将增塑剂掺入伪乳胶中。因此在使用该包衣材料前需将Aquacoat与适当的增塑剂密切混合。
另一种乙基纤维素水性分散液是Surelease(Colorcon公司，西点宾夕法尼亚州，美国)。在加工制备过程中将增塑剂掺入分散液而制得该产品，将热熔的聚合物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)制成均匀混合物，然后用碱溶液稀释，得到可直接用于基蕊的水性分散液。
在一个优选实例中，丙烯酸类包衣是呈水性分散液形式的丙烯酸树脂漆溶液，如Rohm Pharma的产品，商品名为Eudragit。在更佳实例中，丙烯酸型包衣包括两种丙烯酸树脂清漆的混合物，其都是Romm Pharma的产品。各自的商品名为EudragitRL 30D和EudragitRS 30D。这两种物质都是丙烯酸和甲基丙烯酸酯常有与低含量季氨基团的共聚物，在EudragitRL 30D中氨基与残余的中性(甲)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20，在EudragitRS 30D中的摩尔比为1∶40，平均分子量约150,000。字母RL(商通透性)和RS(低通透性)是指这些试剂的通透性。EudragitRL/RS混合物不溶于水消化液。但是，其形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀且可渗透的。
本发明的EudragitRL/RS分散液可以任何所需的比率混合以得到且有所需溶出曲线的控制制剂。例如，LL100％EudragitRL，50％EudragitRL50％EudragitRS，以及10％EudragitRL：90％EudragitRS形成的阻滞膜可得到所需的控释制剂。当然，该领域的技术人知道也可用其它的丙烯酸型聚合物，如EudragitL。
除了通过改变不同丙烯酸树脂的相对用量来修饰溶出曲线外，也可以通过诸如增加或减少阻滞包衣层的厚度修饰最终产品的溶出曲线。
当疏水聚合物的水性分散液被用来包覆诸如Nu-pareil 18/20珠的药物惰性小珠时，然后可将许多所得的稳定的固体控释小珠足量置于明胶胶囊中，当接触胃液被吸收消化时给出有效的控释剂量。
当接触胃以及至肠液时本发明的稳定控释制剂慢慢释放治疗活性药。本发明制剂的控释特性可以改变，例如通过改变包衣用的疏水如聚合物水性分散液的用量，改变增塑剂加至疏水性聚合物水性分散液的方法，通过改变相对于疏水性聚合物的增塑剂的量，通过加入附加剂或赋形剂，通过变换制备方法等改变。
将治疗活性药溶于水中，然后用Wuster插入器将溶液喷涂在基蕊上，如Nu-pareil 18/20珠上，可制得用治疗活性药物包衣小珠或小珠。任选的附加组份也可在小珠包衣前加入以帮助氢吗啡酮结合于小珠和/或给溶液着色等。例如，包括羟丙基甲基纤维素等的有或无着色剂的产物在施用至小珠以前可选加至溶液，混合(例如约1小时)，在该例举的小珠中所得的包衣基片然后可用屏障剂作任选地包衣，从而将治疗活性剂与疏水控释包衣隔开。适当屏障剂的例子为羟丙基甲基纤维素的物质，但是也可用该技术领域中已知的任何膜形成剂。较佳的屏障剂不会影响最终产品的溶出速率。
吗啡酮，MPMC保护的任意的小珠然后可用疏水性聚合物的水性分散液包衣。疏水性聚合物的水性分散液包含有效量的增塑剂更好，例如构橼酸三乙酯，可使用预先配成的乙基纤维素的水分散液，如Aquacoat或Smelease。若使用Smelease，则无需加入增塑剂。也可使用诸如Eudragit的预先配好的丙烯酸聚合物的水分散液。
本发明的包衣溶液除了含有膜形成剂、增塑剂和溶剂系统(即水)外，最好含有着色剂使外观美观并供区分用。着色剂可被加至治疗活性药物的溶液中或加至疏水性聚合的水分散液中。例如，可以通过使用以醇或甘油作介质的颜色分散液、研磨过的铝湖兰及诸如二氧化钛的乳白粉，在剪切下将着色剂加至如溶性聚合物溶液中，然后再用低剪切力至增塑的Aquacoat中，从而将着色剂加至了Aquacoat中。也可用任何合适的为本发明制剂着色的方法。当使用丙烯酸型共聚物的水分散液时，制剂着色的适当组分包括二氧化钛及颜料，如氧化铁染料。但是，掺入颜料会增加包衣的延迟作用。
通过用该技术领域已知的任何适当的喷雾器将增塑的疏水性聚合物的水分散液施用在包含治疗活性药的基蕊。在优选的方法中使用了Wurster流化床系统，其中从底下注入的空气喷气使该材料流化并干燥，同时也将丙烯酸型聚合物包衣喷雾上去，较好地是结合考虑治疗活性剂的物理特征，掺入增塑剂的方法等来使用足量的疏水性聚合，使所述的包衣基蕊暴露于如溶液，如胃液时能得到预定的所述治疗活性剂的释放速率，在用疏水聚合物包衣后，可任选地给小珠作膜形成物的包衣，如Opadry，不管以什么方式，这一层包衣的加入是为了大大减少小珠的聚结。
接着，固化包覆的珠以得到治疗活性药稳定释放的速率。
目前，试图用疏水聚合物的水性分散液来制备稳定的控释药物制剂由于稳定性的问题故没有成功。特别是当这些药物制剂用聚合物水性分散液包覆以在数小时或更长的时间里得到所需的活性药释放曲线时，该领域已知的是溶出释放曲线随老化而改变。
这问题在本发明的实例中已被解决，其中乙基纤维素的水分散液被用作控释包衣，通过在高于包衣溶液(即，乙基纤维素)的玻璃转化温度及相对湿度约60-100％下对包衣过的基片固化直至达到固化终点。
在本发明的较好实例中，通过将包衣过的基片置于烧取于升高的温度/湿度水平下固化所需的时间可得到用乙基纤维素的水分散液制得的稳定产品，对于特定制剂合适的温度、湿度和时间由实验来决定。在本发明特定的实例中，用乙基纤维素水性分散液包衣的稳定产品通过在60℃温度及相对湿度为约60-100％下在烘箱内固化48-72小时来制得，此为下面实施例所述的氢吗啡酮小珠的情况而言，但是，该领域技术的人员知道必要的固化条件可稍作改变，事实上根据特定的制剂可以比上述的温度、湿度、时间范围更宽以得到稳定的产品。
传统习惯上，对于用Eudragit包衣的制剂，通过在包衣后于45℃的流化床中2小时来进行固化，这个标准固化是由Rohm pharma推荐的，因为它高于用枸橼酸三乙酯增塑的20％固体水平的EudragitRS 30D的玻璃转化温度(Tg)。正如这里列出的实施例将要显示的，这个推荐的固化过程不能使制剂在贮存时的溶出曲线稳定。
该问题在本发明的实例中得到克服，其中疏水性聚合物的水性分散液包括诸如Eudragit的丙烯酸型聚合物的水性分散液，其中通过在高于包衣制剂的Tg的温度下在烘箱里持续固化至达终点来制得稳定的产品，在终点处包衣的制剂在暴露于升高的温度和/或湿度的贮存条件下其溶出曲线基本不变。一般而言，固化时间是例如约24小时或更长，固化温度可以是约45℃进一步发现不一定以高于氢围条件的湿度水平固化以得到稳定的终产物。
本发明优选的实例涉及丙烯酸包衣，通过在高于增塑的丙烯酸型聚合物Tg的温度下烘箱固化一段需要的时间来加工包衣过的基片以得到稳定的产品，对特定制剂的温度和时间的最佳值由实验测定，在本发明的一些实例中，通过在约45℃下进行烘箱固化24-48小时得到稳定的产品，也可以设想用本发明控释包衣材料包覆的特定产品需要固化时间长于24小时，例如固化24-48小时，或者甚至60小时或更多。
通过加入一种或多种释放调节剂或者通过包衣提供一种或多种通道，本发明控释制剂中治疗活性剂的释放可被进一步地影响，即被进一步调节至所需的释放速率。在其它因素中，根据所需的释放速率及所选择材料的溶解性质来决定疏水性聚合物与水溶性材料的比率。
作为致孔剂的释放调节剂可以是有机的或无机的，包括那些在使用环境中能溶解、萃取或能从包衣中泄出的材料。致孔剂可以是一种或多种诸如羟丙甲基纤维素的亲水性聚合物。
本发明的控释包衣也可加入如淀粉和树胶作为溶蚀促进剂。
本发明的控释包衣也可加入在使用环境中制造微孔层的材料，如碳酸的线性聚酯组成的聚碳酸酯，其中碳酸酯基团在聚合物链中重复。
释放调节剂也可包括半透性的聚合物。
在一些优选的实例中，释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐及前述的任何混合物。
本发明的控释包衣也可包括一个至少有一条通道、孔之类的出口装置，通过道可用美国专利3,845,770；3916889；4063064和4,088864中所述的方法来形成(这里列出供作参考)。通道可以是圆形、三角形、方形、椭圆形、不规则形等等。
在另一些实例中，本发明可以(另外地或代替控释包衣地)使用使阿片类药物体外溶出速率在所需的窄的范围里且不依赖pH的控释骨架。包括于控释骨架中的适当的材料是：
(a)亲水聚合物，如树胶、纤维素醚类，丙烯酸树脂及蛋白质衍生物。在这些聚合物中，纤维素醚，特别是羟烷基纤维素及羧烷基纤维素较好。口服剂型可含有1％-80％(重量)的至少一种疏水性或亲水性聚合物。
(b)可消化的、取代或非取代长链(C8-C50，特别是C12-C40)的烃类，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿油和植物油及蜡。较好的烃类的熔点是25-90℃。在这些长链烃类物质中，脂肪(脂肪(脂族)醇较好，口服剂型可含有直至60％(重量)的至少一种可消化的长链烃。
(c)聚亚烷基二醇类。口服剂型可含有直至60％(重量)至少一种聚亚烷基二醇类。
一种特别合适的骨架包括至少一种水溶性羟烷基纤维素，至少一种C12-C36，较好的是C14-C22的脂族醇以及任选的至少一种聚亚烷基二醇。
至少一种羟烷基纤维素较好的是羟基(C1-C6)烷基纤维素，如羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素以及，最好的是羟乙基纤维素。特别是可通过羟可酮所需的精确释药率测定出本发明口服剂型中所需的至少一种羟烷基纤维素的用量。
至少一种脂族醇可以是，例如，月桂醇，肉豆蔻醇或十八烷醇。但在本发明口服剂型中较好的实施例中至少一种脂族醇是鲸蜡醇或鲸蜡基十八烷醇。如上所述，通过阿片型药物所需的精确释药率来推定至少一种脂族醇在本发明口服剂型中的用量。这也取决于至少一种聚亚烷基二醇是否在口服剂型中存在，当无聚亚烷基二醇时，口服剂型含有20-50％(重量)的至少一种脂族醇较好。当至少一种聚亚烷基二醇存在于口服剂型中时，至少一种脂族醇和至少一种聚亚烷基二醇的总重量占整个剂型的20-50％(重量)较好。
在本发明的一个实例中，至少一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与至少一种脂肪醇/聚亚烷基二醇的比率可在极大的程度上决定阿片型药物从制剂中释放出来的速率。至少一种羟烷基纤维素与至少一种脂族醇/聚亚烷基二醇的比较在1∶2-1∶4之间较好，最好在1∶3-1∶4之间。
至少一种聚亚烷基二醇可以是，例如聚丙二醇或较好的是聚乙二醇。至少一种聚亚烷基二醇的平均分子量在1000和15000之间较好，最好在1500和12000之间。
另一种合适的控制骨架包括烷基纤维素(特别是乙基纤维素)，C12-C36脂族醇类及，任选的聚亚烷基二醇。
除了上述组份外，控释骨架也可含有适量的其它物质，例如，药学领域中常规的稀释剂、润滑剂、粘合剂、颗粒辅剂、着色剂、调味剂及助流剂。
为了有助于制成本发明的固体、控释的口服剂型，本发明的另一个方面是提供一种固体、控释口服剂型的制备方法，该方法包括使阿片型药物或其盐掺入控释骨架中，例如通过下列方法而使其掺入骨架，
(a)使至少一种水溶性羟烷基纤维素和阿片型药物盐形成颗粒，
(b)将羟烷基纤维素的颗粒与至少一种C12-C36脂族醇混合，以及
(c)任意地，将颗粒压制成形，通过湿粒法将羟烷基纤维素阿片型药物与水制成颗粒较好。在该方法特别好的实例中，在制湿粒步骤中加入水的量为干的阿片型药物重量的1.5-5倍较好，特别是1.75-3.5倍。
在另一些替换实例中，成球剂与活性组份一起可以制成小球，较好的是微晶纤维素。合适的微晶纤维素是，例如，Avicel pH 101(商标，FMC公司)，在这类实例中除了活性组份和成球剂外，小球中也可含有粘合剂。该药学领域的技术人员都知道适当的粘合剂，如低粘度、水溶性聚合物。但是，较好的是水溶性羟基低烷基纤维素，如羟丙基纤维素。另外(或替换)的是，小球可含有水不溶性聚合物，特别是丙烯酸聚合物，丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纤维素。在这类实例中，控释包衣一般包括一种水不溶性物质，如(a)蜡，单独使用或与脂肪醇混合使用，或
(b)虫胶或玉米醇溶蛋白。
下面的实施例阐述了本发明的不同方面，它们不是用来限定权利要求的。
                       实施例1
               8mg盐酸氢吗啡酮控释制剂
                   -丙烯酸聚合物包衣
实施例1制备如下：
1.药物加入。将盐酸氢吗啡酮溶于水中，加入Opadry Y-5-1442，淡粉红(Colorcon，西美，宾夕法尼亚州，美国生产，它含有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和D&C红第30号铝湖兰)混合1小时以得到20％(W/W)混悬液，然后用Wurster插入器将该混悬浮液喷在Nu Pareil 18/20目小珠上以制得氢吗啡酮小珠。
2.第一次包衣，然后用Wurster插入器将含有氢吗啡酮的小珠以增重5％的Opadry Light Pink包衣。该包衣作为保护层衣。
3.延迟性包衣，在第一层包衣后，用5％(增重)的90∶10的Endragit RS 30D和Eudragit RL 30D的混合物对氢吗啡酮珠包延迟性衣。枸橼酸三乙酯(增塑剂)和滑石粉(抗粘剂)也加在Eudragit混悬液中。用Wurster插入器混悬液包衣。
4.第二次包衣，一旦延迟性包衣层完成后，用Wuster插入器给氢吗啡酮珠最后一层增重5％的Opadry Light Pink的包衣。该包衣也作为保护性衣层。
5.固化，在完成了最后包衣层后，将氢吗啡酮珠放在45℃烘箱中固化2天，固化的小珠然后以8mg氢吗啡酮的量灌注入明胶胶囊中，实施例1小珠的完整处方如表1所示：
                          表1
  制备步骤   组份   ％   mg/单位
  药物加入第一次包衣延迟性包衣   盐酸氢吗啡酮Nu-Pareil 18/20Opadry Lt PinkOpadry Lt PinkEudragit RS 30D(干重)Eudragit RL 30D(干重)枸橼酸二乙酯滑石粉   8.272.32.14.44.00.40.81.8   8.074.02.04.23.80.40.81.7
  第二次包衣总计   Opadry Lt Pink   5.0100.0   4.899.7mg
实施例1的Eudragit包衣的氢吗啡酮珠制备后的28天后进行溶出研究，结果如下表2所示：
                                      表2
  时间   1小时   2小时   4小时   8小时   12小时   18小时   24小时
  最初28天   17.216.8   48.450.6   77.479.7   93.395.2   97.299.0   98.8101.9   98.8102.7
对Eudragit包衣的氢咕啡酮珠的稳定性研究表明最初的溶出与在37℃/80下相对湿度条件下放置28天后的溶出相同(上表2所示)。
                    实施例2-4
                8mg氢吗啡酮控释制剂
                -乙基纤维素包衣
                实施例2-4制备如下：
1.药物加入。将盐酸氢吗啡酮溶于水中，加入Opadry Y-5-1442，淡粉红(light pink)(Colorcon，西点，宾夕法尼亚州，美国生产)，它含有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和D&C红第30号铝湖兰)混合1小时以得到20％(W/W)混悬液，然后用Wurster插入器将该混悬浮液喷在Nu Pareil 18/20目小珠上以制得氢吗啡酮小珠。
2.第一次包衣，然后用Wurster插入器将含有氢吗啡酮的小珠以增重5％的Opadry Light Pink包衣。该包衣作为保护衣层给出了速释氢吗啡酮珠，见下表3。
                 表3-速释珠
  加工步骤   组份   ％   mg/单位
  药物加入第一次包衣总计   盐酸氢吗啡酮Nu-Pareil 18/20Opadry Lt PinkOpadry Lt Pink   8.783.92.45.0100.0   8.074.02.04.288.2mg
3.延迟性包衣。在第一次包衣后，用含有Aquacoat ECD 30和枸橼酸三乙酯(增塑剂)的延迟性包衣材料对氢吗啡酮珠包衣至增重5％.10％和15％(以Aquacoat干重计算)。用Wurster插入器来施加包衣混悬液。
4.固化。在延迟性包衣层完成后，将珠放在60℃的烘箱中M％相对湿度(放一碟水)三批样品都固化72小时。
5.第二次包衣，将固化的珠从湿烘箱中取出。于流化床干燥器中干燥约1小时，干燥的固化珠子然后用Wurster插入器包OpadryLight Pink展示其重50％。该包衣层作为保护性衣层。最终制剂为含有5％、10％和15％的Aquacoal包衣小珠，分别如下表4，5和6所示。
                  表4  含5％Aquacoat包衣小珠
  加工步骤   组份   ％   mg单位
  药物加入第一次包衣延迟性包衣第二次包衣总计   盐酸氢吗啡酮Nu-Pareil 18/20Opadry Lt PinkOpadry Lt PinkAquacoatECD 30(干重)枸橼酸三乙酯Opadry Lt Pink   8.274.82.14.54.50.95.0100.0   8.074.02.04.24.20.84.797.9mg
                 表5  含5％Aquacoat包衣小珠
  加工步骤   组份   ％   mg/单位
  药物加入第一次包衣延迟性包衣第二次包衣总计   盐酸氢吗啡酮Nu-Pareil 18/20Opadry Lt PinkOpadry Lt PinkAquacoatECD 30(干重)枸橼酸三乙酯Opadry Lt Pink   8.070.52.04.28.51.75.1100.0   8.074.02.04.28.41.75.0103.3mg
               表6  含5％Aquacoat包衣小珠
  加工步骤   组份   ％   mg/单位
  药物加入第一次包衣延迟性包衣第二次包衣总计   盐酸氢吗啡酮Nu-Pareil 18/20Opadry Lt PinkOpadry Lt PinkAquacoatECD 30(干重)枸橼酸三乙酯Opadry Lt Pink   7.866.81.94.012.12.45.0100.0   8.074.02.04.212.62.55.2108.5mg
7.装胶囊。然后将氢吗啡酮珠按下列组成填充至明胶硬胶囊中使每个胶囊含8mg盐酸氢吗啡酮。
实施例2：所有的珠具有5％Aquacoat包衣；
实施例3：3：75％的珠含有10％Aquacoat包衣，其余的25％为速释珠；
实施例4：75％的珠含15％Aquacoat包衣，25％的为速释性珠
对实施例2-4的Aquacoat包衣的氢吗啡酮表在最初和及28天后进行溶出研究，结果如下表7-9所示。
                          表10-实施例2的溶出
  时间   1小时   2小时   4小时   8小时   12小时   18小时   24小时
  最初28   33.834.0   54.653.1   71.270.8   85.786.1   92.993.1   97.398.2   99.9100.7
                          表11-实施例3的溶出
  时间   1小时   2小时   4小时   8小时   12小时   18小时   24小时
  最初28天   31.632.3   43.443.7   59.259.2   72.372.6   79.280.7   85.786.8   90.391.5
                          表12-实施例4的溶出
  时间   1小时   2小时   4小时   8小时   12小时   18小时   24小时
  最初28天   29.331.1   37.237.0   52.151.4   66.466.0   73.973.7   80.481.3   85.486.2
如上所示，实施例2-4 Aquacoat包衣的氢吗啡酮珠的稳定性研究表明最初的溶出与37℃/80％相对湿度条件下放置样品的溶出相同。
实施例5-8
在实施例5-8中，于12个病人中进行单剂六种方式随机交叉研究(服前间隔为一周)，并以等剂量的速释制剂的结果为对照，于服用后立即、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、6、8、10、12、18、24、30、36和48小时取血样以测定血药浓度。对照品A是8mg氢吗啡酮速释制剂(Knoll买到的两片Dilandid4mg的片剂)、实施例5是8mg剂量的实施例1的氢吗啡酮珠胶囊剂。实施例6是实施例2的氢吗啡酮珠8mg剂量的胶囊剂。实施例7是实施例3的氢吗啡酮珠以8mg剂量胶囊剂，实施例8是mg实施例4的氢吗啡酮珠胶囊剂。
对照品A的结果如图1所示，实施例5所得的结果如图2所示，实施例6所得的结果如图3所示，实施例7所得的结果如图4所示，实施例8所得的结果如图5所示。图6为实施例5和对照品A的血浆血药水平比较图。在下表13和14中进一步列出了实施例5-8的结果数数。即曲线下面积(生物利用度)血浆峰浓度(Cmax)及达到血药峰值的时间(tmax)
                  表13
  产品   AUC   Cmax   Tmax
  2 Dilaudid片实施例6实施例7实施例8   12427671899338695   3013107012651138   1.102.582.390.88
                                     表14
  产品   AUC   Cmax   Tmax   PW@HH
  2 Dilaudid4mg片实施例5实施例5   12427±179213070±1381110％   3013±5391211±15340％   1.10±0.144.42±0.38402％   1.67±0.227.79±1.96466％
从实施例7中可以判断，其生物利用度达88％(此为管理机构，如美国FDA可接受的)；实施例7的Cmax降低为对照品A的约一半；tmax为2.39小时，对照品A的tmax为1.1小时。
已知Dilaudid在6小时内有效，从图1查得，8mg Dilandid在6小时时的血药浓度约为300pg/ml氢吗啡酮，因此，约300pg/ml的血浓可作为血浆有效止痛浓度。
可是，实施例5所得的结果表明在服药后12小时，氢吗啡酮的血药浓度超过500pg/ml氢吗啡酮，服药后24小时的血药浓度大于300pg/ml，因此该产品被认为适于一天服用一次，并被认为是含少量阿片类药物制剂。
另一方面，实施例7在给药后的第12小时的血药水平达300pg/ml以上，给药后24小时时血浓约为250mg/ml，但是，实施例7氢吗啡酮的给药剂量仅为8mg/24小时。相反，为了保持速释制剂的昌能作用，相同时间里所需的总剂量达16mg(4mg/6小时)。从图4中可以明显看出，若服用实施例7的胶囊2枚，则在24小时中其最小或各浓度超过300pg/ml，2颗实施例7有胶囊在24小进里的总剂量，与速释形剂的相同，但是，可调节最终制剂产品中小珠的用量使其24小时内的剂量少于速释。因此实施例7也可被认为是含少量阿片制剂。该产品也适用于一天给药一次。
                    实施例9-10
在实施例9-10中，对10个受试者进行4种方式随机交叉单剂量给药研究、实施例9是8mg实施例5的氢吗啡酮珠禁食给药；而实施例10是8mg实施例5的氢吗啡酮珠喂禽给药，对照实验B中，禁食用用8mg速释氢吗啡酮(Dilardid 4mg片二片)，对照实验e中，进食后服用8mg速释氢吗啡酮(2片Dildudid 4mg片剂)。
图7中列出了比较实施例B和C的血浆浓度，而实施例9和10的血药浓度见图8实施例9-10和对照实施例B和C的结果数据列于表15。即曲线下面积，与速释剂相比的吸收百分率(生物利用度)血浆峰浓度(Cmax)及达到峰浓的时间(Tmax)。
                      表15
  组   AUC   ％IR   Tmax   Cmax
 实施例9实施例10对照实施例B对照实施例C   ]1059258332090324460   101106100100   4.94.60.851.15   1259172138163766
从实施例9-10和对照实施例B和C的结果国可确证，食物对速释片剂和实施例9和10的控释珠影响很小实施例9和10的控释珠的生物利用度稍有增加。血药浓度再一次证实该产品适于一天给药一次或两次。24小时控释产品24小时时的血药浓度接还600pg/ml，12小时的血药浓度高于700pg/ml。
                  实施例11-12
在实施例11-12中，进行3种方式的稳态交叉研究共4天，在对照实施例D中，每6小时受试者服用8mg速释氢吗啡酮(2Dilandid 4mg片剂)，在对照实施例11中，每12小时服用8mg实施例5的氢吗啡酮小珠，在实施例12中每24小时服用实施例5的8mg氢吗啡酮小珠，第4天取血样。
对照实施例D的血浆浓度与实施例11和12的血浆水平见图9，图10为对照实施例D的血药谷眼度和实施例11和12的血药浓度(实施例12的值在图10中加倍)，实施例11-12和对照实施例D的结果，数据列于表16即与速释制剂相比的曲线下面积和吸收百分率(生物利用度)，血浆峰浓度(Cmax)及达到峰浓的时间。
                                表16
  实验组   AUC   AUC*   Tmax   Cmax   Cmax *
 实施例11实施例12对照实施例D   622233923347835   275952887922236   5.54.81.0   347527303124   223221892163
*AUC*＝对于Q12H，0-128小时，对于Q24H0-24小时，和对照Q6H0-12小时，对Q6HO-12小时对于06H
*Cmam*＝Cmax-零时值
以曲线下面积(AUC)作为测定生物利用的参数，从表16中的数据中可确证对照实施例D和实施例11和12在给药间隔内有AUC相等的增加，表明所有的给药方案都是生物可效的。
此外，在这一研究中，剂量为每24小时8mg的实施例12表明若小珠的用量加倍，即一天一次16mg的剂量，该刘量与速释制剂剂量相等，(每6小时4mg)该制剂即为一优秀的24小时制剂，图10显示的实施例12的最小或谷浓度表明该产品与4mg速释制剂(每6小时给药)相等，因此该产品为优秀的一天一次产品。
                      实施例13
                控释硫酸吗啡30mg制剂
                -丙烯酸型聚合物包衣
用实施例1相同方法制得实施例13样品实施例13小珠的完整处方如下表17所示。
                表17
  药物加入组份   Amt/单位
  硫酸吗啡粉微粒型含水乳糖PovidoneNupareil PG18/20纯水Opadry Red YS-1-1841纯水   30.0mg42.5mg2.5mg125.0mgqs10.5mgqs
                  延迟性包衣
  Eudragit RS 30DEudragit RL 30D枸橼酸三乙酸滑石粉纯水   10.3mg0.2mg2.1mg4.2mgqs
                  第二次包衣
  Opadry Red YS-1-1841纯水总计   12.0qs239.3mg
Eudragit RS 30D与Eudragit RL30D的比率是98∶2，在最后的包衣完成后，将吗啡小珠放在45℃烘箱中固化2天，固化后的药珠然后以30mg量填充于明胶胶囊。
对实施例13的Eudragit包衣的吗啡珠最初及加速贮存条件下放置3个月后进行熔出研究。结果如下表18所示。
                  表18
  贮存条件   溶出(溶出％)
  测定时间                       时间(小时)
  1   2   4   8   12
  最初1个月40℃/75％相对湿度3个月40℃/75％相对湿度   2.65.86.8   2.427.326.5   60.562.065.3   89.489.887.6   98.899.195.1
表18的溶出表明实施例13的药珠是稳定的。
然后以实施例13的剂型对标准的制剂对照实施例E在12个受试者中进行双肓单剂量交叉研究，在对照实施例E中，服用市售的硫酸吗啡控释片(MSContinFrederick公司生产)。结果如图11所示，图11为两倍于实施例13剂量的血药浓度与对照实施例E所得的血药浓度。
上述的实施例不是专有独特的，该技术领域的人员可对本发明作出许多其它的改变。预期达到所附的权利要求书的范围。

Claims (14)

1.一种固体控释口服剂型，该剂型由多个用止痛有效量阿片类止痛药或阿片类止痛药混合物或其盐包衣的惰性小珠构成，所述的经药物包衣的惰性小珠用控释包衣进行外部涂覆，所述的控释包衣包括有效量的疏水聚合物，以得到如下结果：用USP XXII(1990)浆法在100rpm下于900ml、pH为1.6-7.2的水性缓冲液中、37℃下测定所述剂型的体外溶出速率，1小时后释放的阿片型药物为12.5-42.5％重量，2小时后释放25-65％重量的阿片型药物，4小时后释放约45-85％重量的阿片型药物，8小时后释放大于60％重量的阿片型药物，体外释放率基本上与pH无关，该剂型服用后2-8小时可得到体内阿片型药物的血浆浓度峰值，体外释放速率基本与pH无关，用USP XXII(1990)浆法在100rpm，于900ml水性缓冲液中体外测定的任何给定的时间内，在一个pH值和任何其它pH值下阿片类药物释放量的差别为不大于10％重量，该剂型服用后2-8小时可达到体内阿片型药物的血浆峰浓；所述剂型的治疗作用持续24小时，
其中所述的疏水聚合物选自(i)丙烯酸型聚合物；(ii)乙基纤维素，或(iii)(i)和(ii)的混合物。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的阿片类止痛药选自氢吗啡酮、羟考酮、吗啡、左啡诺、美沙酮、哌替啶、海洛因、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、丁丙诺啡、mμ-激动剂/止痛药的合并物、它们的盐及其混合物。
3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的阿片类止痛药包括氢吗啡酮。
4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的阿片类止痛药包括羟考酮。
5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的丙烯酸型聚合物和乙基纤维素是增塑的。
6.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的疏水聚合物是以水性分散液的形式施用于所述的惰性药物珠的疏水聚合物。
7.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述的阿片类止痛药由4-64mg氢吗啡酮盐酸盐或等摩尔当量的其它氢吗啡酮盐或氢吗啡酮碱组成。
8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的阿片类止痛药由15-800mg吗啡组成。
9.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的阿片类止痛药由10mg-400mg羟考酮组成。
10.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的控释包衣还包括释放调节剂，所述的释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐及其混合物。
11.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的丙烯酸型聚合物是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。
12.根据权利要求1所述的剂型，其中所述的丙烯酸型聚合物是选自甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸环氧乙酯，甲基丙烯酸氰乙酯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷酰胺共聚物，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸氨烷酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)或甲基丙烯酯缩水甘油酯共聚物的物质。
13.根据权利要求12所述的剂型，其中所述的聚甲基丙烯酸酯是聚(甲基丙烯酸甲酯)。
14.如权利要求1所述的剂型在制备提供24小时控制人体疼痛的药物中的应用。
CNB941076997A 1993-07-01 1994-07-01 阿片类药物延缓控释制剂 Expired - Fee Related CN1292742C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8624893A 1993-07-01 1993-07-01
US08/086,248 1993-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1103289A CN1103289A (zh) 1995-06-07
CN1292742C true CN1292742C (zh) 2007-01-03

Family

ID=22197258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB941076997A Expired - Fee Related CN1292742C (zh) 1993-07-01 1994-07-01 阿片类药物延缓控释制剂

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6143322A (zh)
EP (4) EP1430897A3 (zh)
JP (3) JP3645589B2 (zh)
KR (1) KR0140492B1 (zh)
CN (1) CN1292742C (zh)
AU (1) AU6605894A (zh)
CA (1) CA2126611C (zh)
CZ (1) CZ284382B6 (zh)
EG (1) EG20650A (zh)
FI (1) FI943168A (zh)
HU (1) HUT75164A (zh)
IL (1) IL110014A (zh)
NO (1) NO942477L (zh)
NZ (1) NZ260825A (zh)
PL (1) PL175814B1 (zh)
SK (2) SK283082B6 (zh)
TW (1) TW450814B (zh)
ZA (2) ZA944599B (zh)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US7070806B2 (en) 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US7740881B1 (en) * 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
EP0647448A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5698210A (en) 1995-03-17 1997-12-16 Lee County Mosquito Control District Controlled delivery compositions and processes for treating organisms in a column of water or on land
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
AUPN603895A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US6245351B1 (en) 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
WO1998000143A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Knoll Pharmaceutical Company Slow release pharmaceutical compositions and methods of making same
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
DE19652188C2 (de) * 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
KR100417489B1 (ko) 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 효능제／길항제 혼합물
US20020188037A1 (en) * 1999-04-15 2002-12-12 Chudzik Stephen J. Method and system for providing bioactive agent release coating
US6890951B2 (en) 1998-08-05 2005-05-10 Brookhaven Science Associates Llc Treatment of addiction and addiction-related behavior
DE29818454U1 (de) * 1998-10-15 1999-01-14 Euro Celtique Sa Opioid-Analgetikum
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
DE19901687B4 (de) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
EP1555023A3 (en) * 1999-08-27 2005-09-28 Southern Research Institute Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use
CN1248689C (zh) * 1999-08-27 2006-04-05 南方研究所 可注射的美沙酮、丁丙诺啡微粒组合物及其用途
US6572891B1 (en) 1999-10-23 2003-06-03 Alkaloid Ad Sublingual oral dosage form
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
HU230828B1 (en) 1999-10-29 2018-08-28 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
DK1299104T3 (da) 2000-02-08 2009-08-03 Euro Celtique Sa Orale opioidagonistformuleringer sikret mod forfalskning
WO2002036099A1 (en) 2000-10-30 2002-05-10 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20030065002A1 (en) 2001-05-11 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
JP2004534056A (ja) * 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
CA2452871C (en) 2001-07-06 2011-10-04 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oxymorphone controlled release formulations
BR0210855A (pt) 2001-07-06 2006-10-24 Penwest Pharmaceuticals Compan Método de fabricação de formulações de liberação prolongada
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP4256259B2 (ja) 2001-07-18 2009-04-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． オキシコドン及びナロキソンの医薬配合物
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
AU2002323032B2 (en) 2001-08-06 2005-02-24 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
AU2002337686B2 (en) * 2001-09-26 2008-05-15 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20040167146A1 (en) * 2002-01-22 2004-08-26 Karen Jackson Method of treatment
WO2003070175A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Howard Brooks-Korn Use of opioid compound to treat a neurologic or neurogenic disorder
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
CA2708900C (en) 2002-04-05 2019-06-04 Purdue Pharma Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US7097850B2 (en) * 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2488860A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
AU2003270778B2 (en) 2002-09-20 2009-10-08 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
AU2003272601B2 (en) * 2002-09-20 2009-05-07 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sustained-release opioid formulations and methods of use
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
JP4865330B2 (ja) 2002-12-13 2012-02-01 デュレクト コーポレーション 経口ドラッグデリバリーシステム
JP2006516969A (ja) 2003-01-23 2006-07-13 アモレパシフィック コーポレーション 徐放性製剤及びその製造方法
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
DE60308828T2 (de) 2003-05-20 2007-05-24 Ethypharm Orale pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
NZ546148A (en) 2003-09-26 2009-05-31 Alza Corp Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
CA2541371C (en) * 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
EP1771159A4 (en) * 2004-07-22 2009-04-29 Amorepacific Corp SLOW RELEASE PREPARATIONS CONTAINING TOPIRAMATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
BRPI0515600A (pt) * 2004-09-01 2008-07-29 Euro Celtique Sa formas farmacêuticas opióides tendo cmédia e auc em estado estável proporcionais à dose e cmax de dose única inferior ao proporcional à dose
ES2378671T3 (es) 2004-09-17 2012-04-16 Durect Corporation Composición anestésica local prolongada que contiene SAIB
TWI432196B (zh) * 2005-01-18 2014-04-01 Euro Celtique Sa 內臟痛的治療
EP2319499A1 (en) * 2005-01-28 2011-05-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006128471A2 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Egalet A/S A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
EP1754471A1 (de) 2005-08-18 2007-02-21 ORAMON-Arzneimittel GmbH & Co. KG Verwendung einer quellbaren Zwischenschicht zur Steuerung des Freisetzungsprofils einer festen Arzneimittelformulierung zur peroralen Anwendung und diese enthaltende Arzneimittelformulierung
BRPI0615860B8 (pt) 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
US8088414B2 (en) * 2006-02-07 2012-01-03 Fmc Corporation Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes
WO2007092718A2 (en) * 2006-02-07 2007-08-16 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
FR2897267A1 (fr) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US20070232638A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-04 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US7442721B2 (en) * 2006-04-14 2008-10-28 Medtronic Vascular, Inc. Durable biocompatible controlled drug release polymeric coatings for medical devices
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
MX2008016372A (es) 2006-06-19 2009-05-28 Alpharma Inc Composiciones farmaceuticas.
US20080057122A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Aaipharma Inc. Acetaminophen pharmaceutical compositions
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2117521B1 (en) 2006-11-03 2012-06-27 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
NZ577560A (en) * 2007-01-16 2012-01-12 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
CA2687192C (en) * 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
US20080318993A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
MX2010002409A (es) 2007-09-03 2010-05-19 Nanotherapeutics Inc Composiciones y metodos para la distribucion de farmacos escasamente solubles.
AU2008314454A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Labopharm (Barbados) Limited Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
WO2009088414A2 (en) 2007-12-06 2009-07-16 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
US20110097395A1 (en) * 2008-03-08 2011-04-28 Najib Babul Oral Pharmaceutical Compositions of Buprenorphine and Method of Use
CA2720108C (en) 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
AU2009270695A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Ap Pharma Methods for enhancing the stability of polyorthoesters and their formulations
US8343524B2 (en) 2008-07-31 2013-01-01 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Extended release tablet and method for making and using same
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US20100203129A1 (en) * 2009-01-26 2010-08-12 Egalet A/S Controlled release formulations with continuous efficacy
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
EP3184105A1 (en) 2009-02-06 2017-06-28 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US20120065221A1 (en) * 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
US9056153B2 (en) 2009-03-31 2015-06-16 Medtronic Vascular, Inc. Biocompatible polymers for coating or fabricating implantable medical devices
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CN102665694A (zh) * 2009-12-17 2012-09-12 思玛化验室公司 抗滥用制剂
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CA2798702A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholresistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
WO2012080833A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
SG191288A1 (en) 2010-12-22 2013-07-31 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
WO2013000578A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Develco Pharma Schweiz Ag Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
AR092820A1 (es) 2012-04-17 2015-05-06 Purdue Pharma Lp Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides, unidad de dosis, kit
KR20150059167A (ko) 2012-07-06 2015-05-29 에갈렛 리미티드 제어된 방출을 위한 남용 제지 약학적 조성물
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
MY183489A (en) 2013-07-23 2021-02-22 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
CN103831739A (zh) * 2014-02-11 2014-06-04 当涂县南方红月磨具磨料有限公司 一种耐高温陶瓷碳化硅砂轮
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
WO2021146215A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097523A2 (en) * 1982-06-21 1984-01-04 Euroceltique S.A. Extended action controlled release compositions
EP0271193A2 (en) * 1986-10-31 1988-06-15 Euroceltique S.A. Controlled release hydromorphone composition
WO1993010765A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-10 Euroceltique S.A. Controlled release oxycodone compositions
CN1106608A (zh) * 1993-03-30 1995-08-09 法马西雅公司 缓释制剂

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3634584A (en) * 1969-02-13 1972-01-11 American Home Prod Sustained action dosage form
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
IE48715B1 (en) * 1978-12-22 1985-05-01 Elan Corp Plc New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4467378A (en) * 1980-11-19 1984-08-21 Staar S. A. Two step cassette return mechanism for cassette tape decks
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DE3208791A1 (de) * 1982-03-11 1983-09-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
ZA836627B (en) * 1982-10-08 1984-05-30 Verex Lab Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
GB2170104A (en) 1985-01-30 1986-07-30 Warner Lambert Co Coated pharmaceutical dosage forms
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
ATE84713T1 (de) * 1985-05-13 1993-02-15 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8519310D0 (en) 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8521350D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) * 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US5219575A (en) * 1987-06-26 1993-06-15 Duphar International Research B.V. Compositions with controlled zero-order delivery rate and method of preparing these compositions
DE3721721C1 (de) * 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
EP0327295A3 (en) * 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING & CO. LTD. Tetracycline dosage form
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
US4983730A (en) * 1988-09-02 1991-01-08 Hoechst Celanese Corporation Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties
EP0361910B1 (en) 1988-09-30 1994-06-29 Rhone-Poulenc Rorer Limited Granular pharmaceutical formulations
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) * 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5326572A (en) 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
CA2055491A1 (en) * 1989-05-02 1990-11-03 William David Uken Method of coupling light via a tap on a fiber optic light guide using phase space matching
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
DK161743C (da) * 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
JPH0361474A (ja) * 1989-07-31 1991-03-18 Izumi Enterp:Kk 清酒又はブドウ酒を、風味を損なわずに希釈して、低濃度のアルコール飲料とするために用いる割り水
DE415693T1 (de) 1989-08-28 1991-10-17 Arizona Technology Development Corp., Tucson, Ariz., Us Zusammensetzung und verfahren zur selektiven verstaerkung der opiat-wirkung und verminderung von opiat-toleranz und abhaengigkeit.
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5248516A (en) * 1989-12-19 1993-09-28 Fmc Corporation Film-forming composition: method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
US5258436A (en) * 1989-12-19 1993-11-02 Fmc Corporation Film-forming composition; method of producing same and use for coating pharmaceuticals and foods and the like
IE66933B1 (en) * 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
US5206030A (en) * 1990-02-26 1993-04-27 Fmc Corporation Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like
EP0452145B1 (en) 1990-04-12 1996-11-13 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Coated composition and its preparation process
JP2542122B2 (ja) * 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
EP0472502B1 (de) * 1990-08-24 1995-05-31 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Verfahren zur Herstellung von Pellets
US5132142A (en) * 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
WO1992018106A1 (en) 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
HU217584B (hu) 1991-09-06 2000-02-28 Mcneilab Inc. Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
US5223541A (en) 1991-09-13 1993-06-29 Mcneilab, Inc. Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
US5167964A (en) * 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
WO1994008568A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) * 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0097523A2 (en) * 1982-06-21 1984-01-04 Euroceltique S.A. Extended action controlled release compositions
EP0271193A2 (en) * 1986-10-31 1988-06-15 Euroceltique S.A. Controlled release hydromorphone composition
WO1993010765A1 (en) * 1991-11-27 1993-06-10 Euroceltique S.A. Controlled release oxycodone compositions
CN1106608A (zh) * 1993-03-30 1995-08-09 法马西雅公司 缓释制剂

Also Published As

Publication number Publication date
SK78694A3 (en) 1995-02-08
KR0140492B1 (ko) 1998-06-01
JP3645589B2 (ja) 2005-05-11
CZ160194A3 (en) 1995-03-15
KR950002746A (ko) 1995-02-16
JP2005162750A (ja) 2005-06-23
JP2009149681A (ja) 2009-07-09
NO942477L (no) 1995-01-02
US6143322A (en) 2000-11-07
HU9401858D0 (en) 1994-09-28
CA2126611A1 (en) 1995-01-02
NO942477D0 (no) 1994-06-30
EP1430897A2 (en) 2004-06-23
CA2126611C (en) 1999-05-25
CZ284382B6 (cs) 1998-11-11
PL304060A1 (en) 1995-01-09
TW450814B (en) 2001-08-21
AU6605894A (en) 1995-01-12
FI943168A0 (fi) 1994-07-01
ZA944599B (en) 1995-02-14
IL110014A (en) 1999-11-30
IL110014A0 (en) 1994-10-07
JP4405372B2 (ja) 2010-01-27
CN1103289A (zh) 1995-06-07
EP2263673A1 (en) 2010-12-22
FI943168A (fi) 1995-01-02
PL175814B1 (pl) 1999-02-26
NZ260825A (en) 1996-01-26
EP1430897A3 (en) 2004-07-14
JPH07145056A (ja) 1995-06-06
EP0631781A1 (en) 1995-01-04
JP4712099B2 (ja) 2011-06-29
SK283081B6 (sk) 2003-02-04
EP1243269A3 (en) 2003-01-08
SK283082B6 (sk) 2003-02-04
HUT75164A (en) 1997-04-28
EP1243269A2 (en) 2002-09-25
EG20650A (en) 1999-10-31
ZA944773B (en) 1995-02-22
US6103261A (en) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1292742C (zh) 阿片类药物延缓控释制剂
CN1247190C (zh) 具有难溶性药物速释片芯的缓释包衣片
CN1201732C (zh) 缓释的口服药物形式
CN1182840C (zh) 具有活性物质可控性释放的涂覆药物剂型
AU680891C (en) Controlled release preparation containing a salt of morphine
CN1278678C (zh) 具有高生物利用率的非诺贝特药物组合物及其制备方法
CN1039194C (zh) 二甲胺四环素脉冲式一日一次释放系统
JP4704685B2 (ja) 徐放性製剤
CN1053339C (zh) 受控释放吗啡制剂
CN107213128A (zh) 控释氢可酮制剂
JP2003511351A (ja) 経口投薬形
CN1358087A (zh) 含短效催眠剂或其盐的定时双释剂型
JPH07206679A (ja) 持効性経口投与オピオイド製剤
CN105101952A (zh) 托法替尼口服持续释放剂型
CN1479614A (zh) 控释氢可酮制剂
CN1530139A (zh) 包含三氯蔗糖的组合物
US20120251588A1 (en) Coating Composition, Solid Preparation Coated Therewith, and Method for Preparing Solid Preparation
CN1747723A (zh) 含活性成分混合物的组合物及其制备方法
CN1328460A (zh) 药物组合制剂
CN103298455A (zh) 赖氨酸安非他命与缓释胍法辛的联合治疗
TW200808381A (en) Pharmaceutical preparation for oral administration with controlled release of active ingredient in the small bowel and method for its manufacture
CN1839846A (zh) 左氧氟沙星缓释微丸、其制备方法及其用途
MX2011005752A (es) Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla.
EP1839649A1 (en) Coated formulations for tolterodine
CN1726027A (zh) 包含曲马多和托吡酯的控释制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070103

Termination date: 20110701