CN1134253C - 口服缓释阿片类药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
给病人口服24小时缓释型阿片类制剂,用药后,能使阿片类在初期快速吸收,这样就可更快达到阿片类止痛的最低有效浓度。这些缓释型阿片类剂型包括至少一种有效量的阻滞剂,使病人口服后阿片类止痛药以这样一种速度释放而能维持的止痛效果,这种剂型的吸收半衰期为1-8小时。同时也揭示了使用这种缓释型阿片类剂型的病人调整剂量的方法。
Description
本发明涉及能被生物利用的缓释止痛药剂尤其是阿片类止痛药,其口服后能提供很长的作用时间。
所有缓释制剂,其目的都是为了在用药后能达到比速释剂型更长的药理作用时间。这种较长的作用时间提供相应的速释制剂所不能达到的多种固有治疗作用。在治疗癌症患者或其它需要缓解中至重度疼痛的病人时,情况更是这样,此时阿片类止痛药的血药浓度必须维持在治疗有效水平来缓解疼痛。除非精心地多次给予速效药物来维持稳态的有效血药浓度,否则活性药物的血浓度就会出现峰和谷,这是由于此化合物吸收迅速、全身排泄以及代谢失活所致,因此,维持止痛效果就存在特殊问题。
以前的制剂工艺教学以及使用的一些成份使活性化合物从载体中缓释主要与活性物质释放到消化道的生理液中有关。可是,现在一般认为活性成份仅在胃肠液中存在并不能保证其生物利用度。
为了使之被吸收,活性药物必须存在于溶液中。单位剂型中一定比例的某一活性物质所需的溶出时间,是在标准条件下进行试验时根据在中从单位剂型释放的活性药物的量的此例来测定的。胃肠道的生理液是测定溶出时间的介质。目前的技术状况已承认许多令人满意的试验程序可以测定药物成分的溶出时间,这些试验程序在世界上一些药典中都有收载。
控制慢性疼痛时,指导阿片类止痛药使用的主要原则是剂量个体化,以满足每个个体之间和单个个体对阿片类的不同的和改变着的需要量。疼痛控制的权威人士强调这种剂量调整的重量性,由于不同病人对一定剂量的阿片类的反应存在很大的个体间差异,对特定患者调整到适当剂量就显得十分必要。在多种因素造成对阿片类止痛药的反应的很大个体间差异,其中一个重要因素起因于个体之间在代谢和药物动力学方面的广泛差异。
与半衰期较长(12-72小时)和半衰期可变的止痛药(如美沙酮,左啡诺)相比,剂量能最有效地进行调整的阿片类是那些消除半衰期相对较短的(3--5小时)药物如吗啡、氢吗啡酮、氧考酮。半衰期较短的药物在一天左右时间内达到稳态浓度,而不是在几天甚至一个星期以上达到。只有在稳态时,人们才可能指望使用一种特定的用药方案使药效和副作用之间的平衡能持续保持。确信病人在初次给药后在一天左右达到近似稳态,就可快速评价这一剂量是否适合于那个个体。
在技术上早就开发出每天口服一次的的剂型,并已有市售。可是现在市场上并买不到24小时缓释的阿片类止痛药制剂;但是制备12小时缓释制剂的经验使得医药行业对下列这点有了普遍的了解。即为了对接受阿片类止痛药治疗的病人调整剂量,有必要使用一种速释的阿片类止痛药剂型,例如胃肠外的剂型,速释溶液或片剂等等。只有在使用速释阿片类制剂使病人达到适当的稳态水平之后,他才可能改用缓释的口服阿片类制剂。
由此可见,医师十分希望能够有一种缓释阿片类止痛药制剂,以提供适当的药物动力学参数(如吸收特点)和在病人身上随之而产生的药效反应(如止痛)。这样同一种剂型就既可用于在接受阿片类止痛药治疗的病人身上调整剂量,也可在调整剂量完成后,用于长期维持治疗。这样就可避免像上面所说的那样在病人预先接受速释阿片类剂型调整剂量后,才能使病人转用缓释型剂进行长期治疗。缓释制剂最好能使作用时间持续大约12小时以上,以便病人可以每天仅用一次。该缓释剂型最好不仅可使疼痛有效地缓释达12小时左右,而且能提供药物动力学和药效学特点,可用于使接受阿片类止痛药治疗的病人调整剂量,并可使用同一缓释剂型长期治疗。
现在许多市售的口服阿片类止痛制剂必须每天每隔2-6小时用药一次;12小时给药1次的制剂屈指可数。
也需要研制一种药物剂型,其吸收特点既可用于接受阿片类止痛药治疗的患者调整剂量,又可使阿片类止痛药缓慢释放产生至少12小时左右的止痛效果。这将使病人不必预先接受速释的阿片类止痛药剂型(如胃肠道外给药,口服、直肠给药)调整剂量,然后再使病人改用阿片类止痛药缓释剂型。
吗啡这种典型的阿片类止痛药,已被配制成每日用药2次的控释剂型,如MS Contin片(可从Purdue Frederick公司购得);Ka-pand(可从F.H.Faulding and Company购得);以及OramarphSR,(从前曾称RoxanolSR,可从Roxane购得)。
十分希望得到一种口服给药的阿片类制剂,它既能延长止痛作用时间,而不良作用发生率又不高。这种阿片类止痛药的口服缓释剂型口服后生物利用度高并能产生有效的稳态血药水平(如血浆水平),就能取得长达24小时或更长的止痛作用。
本发明的目的是提供一种以适于每天用药一次的阿片类止痛药的口服剂型、治疗患者的中至重度疼痛的方法。
本发明的另外一个目的是提供一种每日服用阿片类止痛药剂型一次来治疗病人的方法,其止痛效果此被人偏爱的每12小时一次的止痛治疗疗效更大。
本发明进一步的目的是提供一种阿片类止痛药剂型,它可使阿片类持续释放,也可用于使接受阿片类止痛药治疗的病人调整剂量。
根据以上目的,本发明部分地与下列意外发现有关,即为了提供阿片类止痛药的24小时剂型,关键是将一种缓释止痛处方与在初期能迅速释放的止痛药制剂制成配方,从而对用药时疼痛即使不显著但可以测量的许多病人能迅速达到最低有效止痛浓度。根据本发明剂型的独特释放特点,可能使用一种剂型依据本发明对接受阿片类止痛药治疗的病人调整剂量,同时使阿片类止痛药缓慢释放。每天用药一次的口服缓释阿片类剂型,包含一种阿片类止痛药和至少一种有效量的阻滞材料使病人口服后至少24小时内能让阿片类止痛药以有效的速度释放而产生止痛作用。
本发明的剂型用于人体时,能使阿片类药物的血浆浓度在初期就迅速上升,其吸收半衰期为1.5小时至约8小时。在较好的实施例中,发明的每日口服一次的缓释剂型的吸收半衰期在2-4小时之间。
本发明也致力于用于口服缓释型阿片类制剂的病人的调整剂量的方法。方法的第一步包括在每天一次的基础上,对病人使用单位剂量如上叙述并在下列段落中讨论的本发明的口服一次的口服缓释型阿片类剂型。然后监测这种剂型在该病人身上得出的药动学和药效学参数,以确定多次给药治疗该病人时这种药动学和/或药效学参数是否合适。如果确定这种药动学和/或药效学参数不满意,即给予含有不同剂量阿片类止痛药的缓释阿片类剂型单位剂量,或在这种药动学和/或药效学参数适当时把阿片类止痛药剂量维持在以前的给药量单位剂量,病人的阿片类止痛药剂量。可进一步调整阿片类止痛药的剂量,直到在病人身上获得适当的稳态药动学药效学参数。此后,可继续在每天一次的基础上给予该剂量的阿片类止痛的口且缓释剂型,直到治疗结束。
对本发明来说“生物利用度”一词的定义为药物(如阿片类止痛药)从单位剂型中被吸收的程度。
对本发明来说“缓释”一词的定义为药物(如阿片类止痛药)以这样的速度释放使血药(如血浆)浓度在约24小时或更长时间内维持在治疗范围但低于毒性水平。
对本发明来说,阿片类血浆浓度“上升速度快”定义为该制剂的T1/2(吸收)或吸收半衰期为约1.5小时到约8小时。
对本发明来说T1/2(吸收)定义为可吸收的阿片类剂量的一半转运入血浆所需的时间。这个值以“真”值计算(把消除过程的影响考虑进去),而不时“表现”吸收半衰期。
“稳态”的意思是某一药物已达到某一血浆水平,而此后多次给予该药能维持该水平,这个水平相当于或高于该药的最低有效治疗水平而低于最低毒性血浆水平。对于阿片类止痛药来说,最低有效治疗水平,部分是由特定病人达到疼痛缓解所需的量来确定。精通医学专业的人士会很好地理解,疼痛的量度带有高度主观性,在病人之间会产生极大的个体差异。
对本发明来说“维持治疗”和“长期治疗”的定义为当病人用阿片类止痛药调整剂量到如上定义的稳态之后,对病人进行的药物治疗。
下列附图举例说明了本发明的实例,但并不限制权利要求所说明的本发明的范围。
图1:实施例1的平均镇静作用对时间的曲线(空腹);
图2:实施例2的平均镇静作用对时间的曲线(空腹);
图3:实施例1平均呼吸率对时间的曲线(空腹);
图4:实施例2平均呼吸率对时间的曲线(空腹);
图5:实施例1瞳孔平均大小对时间的曲线(空腹);
图6:实施例2瞳孔平均大小对时间的曲线(空腹);
图7:实施例1问题调查表平均得分对时间的曲线(空腹);
图8:实施例2问题调查表平均得分对时间的曲线(空腹);
图9:与实施例1(非空腹和空腹)和实施例2(空腹)的胶囊相比,对照实例(MS Contin 30mg,空腹)得到的平均血浆吗啡浓度一时间曲线。
图10:与实施例3(非空腹和空腹)的胶囊相比,对照实例(MSContin,30mg,空腹)得到的平均血浆吗啡浓度一时间曲线。
图11:实施例3的平均镇静作用对时间的曲线(空腹);
图12:实施例3的平均呼吸率对时间的曲线(空腹);
图13:实施例3的瞳孔平均大小对时间的曲线(空腹);
图14:实施例2改良的具体药物作用问题调查表平均得分对时间的曲线(空腹)。
在阿片类止痛药以稳态给药时,大多数病人仍存在可量度或者明显的疼痛。控释阿片类治疗的最新方法是提供显示零级药动学的制剂,并在重复用药时阿片类的水平仅具有极小的峰谷波动。这种零级释放使阿片类吸收十分缓慢,得到一条非常平坦的血清浓度-时间曲线。平坦的血药浓度曲线一般认为是比较理想的,因为它在疗效方面模拟一个稳态水平,能够发挥药效而一般阿片类止痛药所具有的副作用却降到最小。可是以这种方式来配制缓释阿片类,发现病人在下次口服该阿片类的前后常常会经历相当大的不适。
现在已惊奇地发现,24小时口服阿片类剂型,这些剂型事实上并不表现出平坦的血药浓度曲线,但是初期能更快释放阿片类而在许多用药时疼痛并不明显但可测量的病人中可更快达到最低有效止痛浓度,并更快更大地产生止痛效果。甚至在使用稳态剂量的口服阿片类止痛药时,也发现大多数病人仍有可测量或者明显的疼痛,他们可从这里揭示的口服阿片类治疗的新方法中大大得益。并且令人惊奇和意想不到的,是在本发明的方法得到更快更大的止痛效果的同时,在较高的血药峰浓度出现时通常预期会出现的副作用的较高发生率并未出现。
确定血浆中阿片类(如吗啡)有效止痛水平是很复杂的。可是,对一种特定的阿片类通常有一个血浆“最低有效止痛浓度”(MEAC),低于它时不会产生止痛作用。而在如血浆吗啡水平与止痛效果之间存在着间接关系,较高的血浆浓度一般与疼痛的较好缓解相关。在阿片类最高血药浓度和最大药效出现的时间之间有一个滞后时间或滞后现象。一般来说,用阿片类止痛药治疗疼痛时都有这种情况。
本发明的每天一次的缓释剂型具有这样的特征,即当这种口服缓释制剂在空腹(即未进食)状态使用时,吸收半衰期为1-8小时的阿片类的血药浓度在用药初期快速上升。在某些实施例中,吸收半衰期较好的为1-6小时,更好地是1-3小时。
本发明的制剂还有进一步的特征,即达到峰血药浓度(即tmax),令人惊奇的快。本发明的缓释制剂的tmax可以在2-10小时之间。在某种较好的实施例中,这些制剂所得出的tmax可在4-9小时之间。
根据本发明,口服24小时,阿片类缓释剂型,在血药浓度曲线的较早阶段(即口服后4-8小时)在每一次治疗(即口服)后的一系列时间中即表现出较强程度的某些药效学作用,如镇静作用、呼吸率、瞳孔大小和/或病例调查表中报告的阿片类作用的总评分。根据目前提出的方法,止痛作用的其它指标如疼痛强度差异之和(SPID)及疼痛缓解总量(TOTPAR)都一致得到较高分数,对许多病例副作用也较少(一般来说,主要是轻至中度嗜眠,恶心和/或头晕)。
可用于本发明的阿片类止痛化合物包括:阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定(安侬痛)、阿尼利定、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美纱朵、地美庚醇(美沙醇)、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替淀、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因(nar-ceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛(镇痛新)、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定(去痛定)、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、普罗麦多(promedol)、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马朵、替利定,它们的盐类及其混和物、混合μ-激动剂/拮抗剂、μ-拮抗剂复方等。阿片类止痛药可以是游离碱、盐、复合物等的形式。在某些较好的实施例中,阿片类止痛药选自氢吗啡酮,羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、吗啡、丁丙诺啡、它们的盐或混合物。
在较好的实施例中,本发明阿片类口服缓释剂型包括氢吗啡酮作为治疗活性成份,剂量为4-64mg盐酸氢吗啡酮。在另外一个较好的实施例中,阿片类止痛药为吗啡,本发明的口服缓释剂型含吗啡约5-800mg。本剂型也可含等摩尔数的其它氢吗啡酮或吗啡的盐或者其碱。在某些较好的实施例中,阿片类是吗啡,以30mg剂量的硫酸吗啡为基准,最高血药浓度是2-14ng/ml,最好的是3-8ng/ml。在另外一个较好的实施例中,阿片类止痛药为羟考酮,本发明的口服缓释剂型包括约5-400mg羟考酮。在其他较好的实施例中,本剂型包括适当数量的另外一些阿片类止痛药,以达到实际上相同的治疗效果。
本发明的缓释剂型通常可达到和维持治疗水平,而同时出现的副作用如恶心、呕吐或倦睡,其强度和/或程度则并未明显增加,而这些副作用常由高血浓度的阿片类止痛药所引起。还有证据提示使用目前这种剂型能降低药物的成瘾性。而且本发明的缓释剂型能以一定速率释放阿片类止痛药而与pH无关,如pH可为1.6-7.2。换句话说,本发明的剂型可避免口服时的“剂量损失(dose dumping)。
本发明中,口服阿片类止痛药的制剂能使止痛作用持续时间延长而可以,每天用药一次。使人吃惊的是,这些制剂使用与常规速释药物相当的日剂量时,药物不良反应的发生率和严重性下降,并可以比常规口服药物更低的日剂量给药而维持疼痛缓解。
本发明的缓释剂型中所用的阻滞剂可以是专业领域中熟知的,包括但不限于丙烯酸聚合物、烷基纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白,氢化植物油、氢化蓖麻油和上述物质的混合物。
在本发明的某些较好实施例中,缓释阿片类止痛剂型包括许多含有活性成分的基质,这些基质由含阻滞剂的缓释包衣包被。本发明的包衣处方应能产生一种高强度的连续膜,它必须光滑、美观,能支承色素和其它包衣添加剂,无毒,惰性和无缝。
为了使具治疗活性的药物理想地缓释,本发明的缓释剂型可以和任何多粒子系统一起使用,如珠粒、球粒、微球、种子核、小丸、离子交换树脂珠和其它多粒子系统。根据本发明制备的珠粒、颗粒、球粒或小丸等可装入胶囊或任何其它合适的单位剂型。
当本发明的基质是惰性药珠时,这种惰性药珠可在8-50目之间。在某些较好的实施例中,珠粒可以是如nu pariel 18/20珠粒。
在本发明的较好实施例中,阿片类缓释剂型包含许多含活性成分的基质,它们由缓释包衣包衣。本发明的包衣配方应可形成一层光、滑、美观、高强度的连续膜、它并可支承色素及其它包衣添加剂,无毒,惰性和无缝。
为了使阿片类释放得足够慢而产生本发明提出的更长的止痛效果,含有治疗活性物质的基质可用足够量的疏水性物质包衣使重量增加幅度达2-30%左右,虽然根据使用的特定阿片类止痛化合物的物理特性和所希望的释放速率,包衣更多会产生更大的缓释作用。
为了使阿片类释放得足够慢而产生本发明提出的更长的止痛效果,含有治疗活性物质的基质可用足够量的阻滞剂包衣,使重量增加幅度达2-30%左右,虽然根据使用的特定阿片类止痛化合物的物理特性和所希望的释放速率,包衣更多会产生更大的缓释作用。
用于典型的疏水性物质的阻滞剂的溶剂可以是药学上可接受的溶剂,包括水、甲醇、乙醇、三氯甲烷及其混合物。可是包衣最好是以疏水性物质的水分散体为主。
在本发明的较好的实施例中,组成缓释包衣的疏水性聚合物是药学上可接受的丙烯酸聚合物,包括但并不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物,甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在较好的实施例中,丙烯酸聚合物由一种或多种氨溶甲基丙烯酸共聚物组成。氨溶甲基丙烯酸共聚物在专业领域是众所周知的,在NFXV II中被描述为带少量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。
在一个较好的实施例中,丙烯酸包衣是一种丙烯酸树脂漆,使用其水分散体,如从Rohm Parma公司购得的商品名为Eudragit的树脂漆。在另一些较好的实施例中,丙烯酸包衣含有2种商品名分别为Eudragit RL 30D和Eudragit RS 30D的丙烯酸树脂漆的混合物,它们均可从Rohm pharma公司购得。Eudragit RL 30D和EudragitRS 30D是带有少量季铵基的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,其中铵基与其余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比率在Eudragit RL 30D中是1∶20,在Eudragit RS 30D中是1∶40。其平均分子量约为150,000。标号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)指的是这些物质的通透性质。Eudragit RL/RS混合物在水和消化液中不溶。可是其形成的包衣在水溶液和消化液中却会溶胀和具渗透性。
本发明的Eudragit RL/RS分散体可以任何所需比率混和,而使最终得到的缓释制剂能产生所需的溶出特点。例如可用100%Eu-dragit RL,50%Eudradig RL和50%Eudragit RS,10%EudragitRL和90%Eudragit RS组成阻滞包衣,制成理想的缓释剂型。当然精通此专业的人士将会理解也可使用其它丙烯酸聚合物,如Eu-dragit L。
在另外一些较好的实施例中,用于包被本发明的基质的疏水性聚合物是疏水的烷基纤维素材料如乙基纤维素。精通本专业的人士会了解也可使用其它纤维素类聚合物,包括其它烷基纤维素聚合物可替代本发明的疏水性聚合物包衣中的部分或全部乙基纤维素。一种市售的乙基纤维素水分散体是Aquacoat(FMC Corp,Philadel-phia,Pennsylvania,U.S.A.)。它是通过把乙基纤维素溶解于一种与水不相混溶的有机溶剂,然后在一种表面活性剂和一种稳定剂的存在下,使其在水中乳化而制备的。在匀浆产生亚微液滴后,有机溶剂在真空下蒸发而形成一种假胶乳。在制造过程中增塑剂并不混合入假胶乳。因此在将它作为包衣之前,必须把Aquacoat和合适的增塑剂充分混合。
另外一种乙基纤维素分散体是市售的Surelease(Colorcon,Inc.,West Point,Pennsylrania,U.S.A.)。这种产品在制造过程中把增塑剂混入分散体。聚合物的热熔化物、增塑剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)被制成均匀的混合物,然后用碱溶液稀释,得到可直接包在基质上的水分散体。
本发明的实施例中有些包衣由疏水性聚合物的水分散体组成,在水分散体中加入有效量的增塑剂,将进一步改善膜的物理性质。例如由于乙基纤维素的玻璃化转变温度相对较高,在正常包衣条件下并不能形成柔韧的膜,有必要在把它用作包衣材料之前,对乙基纤维素进行增塑。一般来说,包衣液中增塑剂的量是根据成膜剂的浓度来确定的,如大多数为成膜剂重量的1-50%。可是增塑剂的浓度只能在对特定的包衣液和使用的方法经仔细实验之后才可能严格确定。
乙基纤维素的合适的增塑剂的例子包括不溶于水增塑剂,如癸二酸二丁酯,酞酸二乙酯,柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯,虽然其他水不溶性增塑剂(如乙酰化单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯类、蓖麻油等)也可使用。但柠檬酸三乙酯特别好些。
本发明的丙烯酸聚合物的合适的增塑剂包括柠檬酸酯如柠檬酸三乙酯NF XVI,柠檬酸三丁酯,邻苯二甲酸二丁基酯,可能还有1,2丙二醇,聚乙二醇,丙二醇,邻苯二甲酸二乙酯,蓖麻油、甘油三乙酸酯,虽然其它一些水不溶性增塑性也可使用(如乙酰化单酸甘油酯,邻苯二甲酸酯类、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是最好的。
本发明的制剂的缓释特点可以改变,例如通过改变疏水性包衣的厚度,改变所用的特定疏水性物质,或者改变不同的丙烯酸树脂漆的相对量,改变增塑剂加入的方式(如在缓释包衣由疏水性聚合物的水分散体制得时),改变增塑剂相对于疏水性聚合物的量,加入其他成份或赋形剂,改变制造方法等。
包有一种阿片类的缓释球粒或珠粒可这样制得,即把阿片类止痛药溶解于水,然后把此溶液喷在基质上,如使用Warster装置的中央室制备的nu parietl 18/20珠粒上。为了帮助阿片类结合在基质上和/或使溶液着色,也可在给珠粒包衣之前随意加入其他成份。例如包含羟丙基甲基纤维素基、且含或不含着色剂的产品可加入溶液,或在将其包裹珠粒之前(如约1小时)进行混和的溶液。所得的已包衣的基质,在这个例子中是珠粒,然后随意用阻隔剂再次包衣,使治疗活性成份和疏水性缓释包衣隔离开来。一个合适的阻隔剂的例子由羟丙基甲基纤维素组成。可是本专业熟悉的所有成膜剂均可使用。阻隔剂最好不影响最终产品的溶出度。
以阿片类、HPMC保护(可进行选择)的珠粒,可再用疏水性聚合物包衣,最好使用有效量的增塑剂。
本发明的包衣溶液,除成膜剂,增塑剂和溶剂系统(如水)外,最好含有能增加美观和使产品容易区分的着色剂。除了疏水性聚合物的水分散体之外,色素可加入治疗活性成份溶液中。
增塑后的疏水性聚合物水分散体可使用专业上所了解的任何适当的喷雾设备喷到会有治疗活性物质的基质上。较好的方法是使用Wurster流化床系统,由下而上的空气喷嘴使核心材料变成流体,并在丙烯酸聚合物包衣喷在上面时使之干燥。考虑到治疗活性物质的物理特性、增塑剂加入的方式等,最好采用足够量的疏水性聚合物的水分散体,以便已包衣的基质暴露于水溶液如消化液时,能使治疗活性成份按预定要求。在疏水性聚合物包衣之后,可随意用成膜剂如Opadry在珠粒上进一步包衣。这主要是为了减少珠粒结块。
接下去为了使治疗活性物质具有稳定的释放速率,已包衣的珠粒要进行熟化处理。
当包衣由乙基纤维素水分散体组成时,被包衣的基质最好是在高于包衣溶液(如乙基纤维素)玻璃化转变温度的某一温度、相对湿度60-100%的条件下进行熟化,直至达到熟化终点,如美国专利No.5,273,760所述,温度约60℃、相对湿度60-100%,时间控制在48-72小时,这里列出仅供参考。
在本发明针对丙烯酸包衣的较好实例中,使已包衣的基质送入烘箱熟化所需时间,温度高于增塑的丙烯酸聚合物的Tg,这样可得到稳定的产品,对特定配方其最佳温度和时间可通过实验确定。在本发明的某些实施例中,稳定的产品是这样得来的,即于约45℃烘箱熟化约24-48小时或更长时间,如美国专利No.5,286,493所述,这里列出供参考。
治疗活性物质从本发明的缓释剂型中释放可能受下列因素进一步影响,即调整到理想的释放速率,如加入一种或几种释放修饰剂或提供一个或几个通过包衣层的通道。疏水性聚合物和水溶性材料的比率,除其他因素外,由所需的释放速率和所选材料的溶解度特点确定。
用作致孔剂的释放修饰剂可以是有机物或无机物,包括在使用环境中,可被溶解或从包衣中被提取或浸提的物质。致孔剂可含一种或几种亲水性聚合物如羟丙甲基纤维素。本发明的缓释包衣也可包括侵蚀促进剂如淀粉和树胶。本发明的缓释包衣也可包括对在使用环境中形成微孔层有用的物质,如由碳酸线型聚酯构成的聚碳酸酯,在聚合物链中其中的碳酸酯基重复出现。释放修饰剂也可由半通透性的聚合物组成。在较好的实施例中,释放修饰剂为羟丙甲基纤维素、乳糖、硬酯酸金属盐或它们的任何混合物。本发明的缓释包衣也可包括由至少一个通道、小孔等组成的出口。通道可按下列美国专利所述方法形成:No3,845,770;3,916,889;4,063,064和4,088,864(以上列出供参考)。通道可有任何形状,如圆形、三角形、正方形、椭圆形、不规则形等。
本发明的另外一些实施例中,本发明可使用多粒子缓释骨架。缓释骨架中包含的合适物质是:
a.亲水性聚合物。如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和由蛋白衍生的物质。在这些聚合物中纤维素醚尤其是羟烷基纤维素和羧烷基纤维素是最好的。该口服剂型可包括1-80%(重量)的至少一种亲水性或疏水性聚合物。
b.可消化的取代或未取代的长链碳氢化合物(C9-C50,尤其是C12-C40)。如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物和植物油以及蜡,熔点在25-90℃之间的碳氢化合物最好。在这些长链碳氢化合物中,脂肪醇最好。该口服剂型可含有高达60%(重量)的至少一种可消化的长链碳氢化合物。
c.聚二醇。该口服剂型可含高达60%(重量)的至少一种聚二醇。
例如,合适的骨架可包括至少一种水溶性羟烷基纤维素,至少一种C12-C36,最好是C14-C22的脂肪醇,也可随意加入至少一种聚二醇。这种至少一种羟烷基纤维素最好是羟基(C1-C6)烷基纤维素如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素特别是羟乙基纤维素。在本发明的口服剂型中的至少一种羟烷基纤维素的量完全由所要求的阿片类释放的准确速率来确定。这至少一种脂肪醇可以是月桂醇、肉豆蔻醇或十八烷醇。在较好的实施例中,这至少一种脂肪醇是十六烷醇或鲸蜡十八醇。至少一种脂肪醇的量也和上面一样可由所要求的阿片类的准确释放速率来确定。这也取决于口服剂型中是否存在至少一种聚二醇。如果没有,则口服剂型最好含有20-50%(重量)的至少一种脂肪醇。如果口服剂型中有至少一种聚二醇,则至少一种聚二醇和至少一种脂肪醇的总含量可达总剂型的20-50%(重量)。
在一个实施例中,例如,至少一种羟烷基纤维素或丙烯酸树脂与至少一种脂肪醇/聚二醇的配比,在相当程度上决定了阿片类的释放速率。至少一种羟烷基纤维素与至少一种脂肪醇/聚二醇的比最好在1∶2-1∶4,特别好的是在1∶3-1∶4。
至少一种聚二醇例如可以是聚丙二醇或最好是聚乙二醇。至少一种聚二醇的平均分子量最好在1,000-15,000,尤其是1500-12,000。
另一种合适的缓释骨架包括一种烷基纤维素(尤其是乙基纤维素);一种C12-C36脂肪醇以及随意加的一种聚二醇。
除了上述成分之外,缓释骨架也可包括适当数量的其它材料,如稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒辅料、着色剂、调味剂和助流剂,它们是制药工艺常规使用的。
这些缓释骨架例如可由下列步骤制备:
a.形成包含至少一种水溶性羟烷基纤维素和阿片类或阿片类的盐的颗粒;
b.将含有羟烷基纤维素的颗粒用至少一种C12-C36脂肪醇混合。
c.可随意对颗粒加压使之成形。较好的是使羟烷基纤维素/阿片类与水以湿粒法形成颗粒。在湿法成粒一步加入的水量可以是阿片类干重的1.5-5倍,最好是1.75-3.5倍。
在另外可供选择的实施例中,一种成球剂与活性成分一起团成球状形成球粒,最好是用微晶纤维素,虽然对由粉末涂层技术制备硫酸吗啡缓释制剂,最好使用细得不能觉察的水合乳糖。例如,适当的微晶纤维素有以Avicel pH101(FMC公司的商品名)出售的材料。在这些实施例中,除了活性成分和成球剂以外,球粒也可含粘合剂。合适的粘合剂如低粘度水溶性聚合物是药学专业人士所熟知的。然而最好是水溶性羟基低级烷基纤维素如羟丙基纤维素。另外(或者)球粒可含一种不溶于水的聚合物,尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物,如甲基丙烯酸一丙烯酸乙酯共聚物或者乙基纤维素。在这样的实施例中,缓释包衣一般包括一种不溶于水的材料如:(a)蜡,单独或与脂肪醇混合;或(b)虫胶或玉米醇溶蛋白。
本发明的基质也可通过熔融压片技术来制备。在这种情况下,粉状的阿片类与一种粘合剂(也是颗粒状)和其它可供选择的惰性成分混合,然后进行压片,例如在多剪切混合机中对混合物机械加工形成小丸(颗粒、球粒)。把小丸(颗粒、球粒)过筛以得到所需大小的小丸。粘合剂最好呈颗粒状,熔点大于40℃。合适的粘合剂包括例如氢化蓖麻油,氢化植物油,其它氢化脂肪、脂肪醇、脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
在本发明一些较好的实施例中,在服用的24小时缓释的单位剂量的阿片类剂型中含有速释型的有效量的阿片类。包括的速释型阿片类的量能有效地缩短达到血中阿片类最大浓度的时间。在这些实施例中有效量的速释型阿片类可在本发明的基质外包衣。例如,在阿片类自制剂中缓释是由于控释包衣所致的场合,速释层被包在控释包衣之上。另一方面,速释层可包在基质表面,而阿片类则混入控释骨架。在许多含有有效的单位剂量的阿片类的缓释基质(如多粒子系统包括小丸、球粒、珠粒等)装入硬明胶胶囊的场合,阿片类的速释部分可以通过在胶囊内装入足够量的速释阿片类的粉末或颗粒被包括在明胶胶囊中。或者明胶胶囊本身也可用该阿片类速释层包衣。专业人士也可找出其它可替代的方式把速释的阿片类部分包括在单位剂型中。这些替代方法在所附的权利要求中会提到。现已发现,把这种有效量的速释的阿片类包括入单位剂型,病人相对较大的疼痛感会显著减轻。
制备与上述方法之一一致的剂型或通过药学专业人士共知的其它方法可以得到这种剂型。
除上述剂型以外,阿片类缓释剂型也可做成片剂。在这些场合,片剂除含阿片类和阻滞剂以外,还可含有适量药学上常用的其它物质如稀释剂,润滑剂、粘合剂、制粒辅料、着色剂、调味剂和助流剂,总量可达颗粒重量的约50%。口服剂型处方中可用的药学上可接受的载体和赋形剂的具体例子在美国药学会(1986)所编的《制剂赋形剂手册》中有叙述,这里列出供参考。用于制造固体口服剂型的技术和成分在《药物剂型:片剂》中有叙述(Lieberman,Lachman及Schwartz,编),第二版由Marcel Dekker,Inc,出版,这里列出供参考。制造片剂(压片和模压)和胶囊(硬、软明胶)、丸剂的技术和成分在《Remington′s pharmaceutical Sciences》也有叙述(Arthar Osol编),1553-1593(1980),在此列出供参考。
为了用本发明的缓释阿片类剂型调整病人的剂量,可在用药间隔期间采集病人的多个血样。然后检测所得样品确定阿片类止痛药的血药水平及其任何活性代谢物。获得的值可用于确定其它一些药动学参数。然后才可作病人是否通过所述剂型达到了足够的药效反应的结论,如,对照预先确定的血药水平,比较对病人所做的主观疼痛试验结果,患者的药物不良反应特点等。然后可以决定是否有必要向上或向下调整剂量。
缓释单位剂型在该单位剂量的给药间隔之后持续给药,以便用缓释剂型维持充分的药效反应。充分的药效反应最好延续12-24小时,尤其是约24小时或24小时以上。
如有必要,上面的步骤可重复直至确定用缓释单位剂型产生了足够的药效反应。
根据以上方法,病人可用缓释型阿片类止痛药剂型来进行剂量调整。可用同一缓释剂型进行进一步的维持治疗。
下面的实施例描述了本发明的各个方面。但它们并不以任何方式限制权利要求。
实施例1-2
在实施例1中,制备了带由EudragitRS构成的5%(w/w)缓释包衣的硫酸吗啡缓释珠粒,包括10%速释的硫酸吗啡外包衣。在实施例2中制备了带由EudragitRS构成的8%(w/w)缓释包衣的硫酸吗啡缓释珠粒,包括10%速释的硫酸吗啡外包衣。
硫酸吗啡珠粒先用旋转加工技术制备。再由缓释包衣包被,硫酸吗啡珠粒的处方如下面表1所示:
表 1成分 单位剂型中的量 百分率
(mg) (%)硫酸吗啡粉末 30mg 14.3%极细的水合乳糖 42.5mg 20.2%聚乙烯吡咯烷酮 2.5mg 1.2%糖粒18/20 125mg 59.4%纯水 qs mg --Opadry红YS-1-1841 10.5mg 4.9%总量 210.5mg 100.0%
然后用缓释包衣包被硫酸吗啡珠粒。实施例1和实施例2中缓释包衣的处方见表2。
表 2成分 实施例1 % 实施例2 %
(mg) (mg)吗啡珠粒 189.45mg 86.7% 189.5mg 83.0%
缓释包衣Eudragit RS 30D 9.5mg 4.3% 15.2mg 6.7%柠檬酸三乙酯 1.9mg 0.9% 3.0mg 1.3%滑石粉 3.8mg 1.7% 6.1mg 2.7%纯水 qs -- qs --
外包衣硫酸吗啡粉末 3.0mg 1.4% 3.0mg 1.3%Opadry红YS-1-1841 10.8mg 5.0% 11.4mg 5.0%纯水 qs -- qs --总量 218.45mg 100.0% 228.2mg 100.0%
缓释包衣按下法制备。Eudragit RS30D用柠檬酸三乙酯和滑石粉增塑处理约30分钟。把硫酸吗啡珠粒放进装有1.2mm喷嘴的Glatt公司Warster装置的中央室,珠粒包衣到重量增加5%(实施例1)和8%(实施例2)。然后在Wurster装置的中央室中,将最外层的保护性Opadry分散体外包衣面包好。包衣结束后,珠粒在45℃的干燥烘箱中熟化2天。经熟化的珠粒以30mg剂量装入明胶胶囊。
对明胶胶囊的溶出试验用美国药典装置II(桨法)进行。胶囊放入700ml的模拟胃液(不合酶)中,以100r/min于37℃试验1小时,1小时后放入900ml模拟胃液(不含酶)中。实施例1、2中硫酸吗啡不同时间的溶出百分率结果列于表3。
表 3
时间(小时) 硫酸吗啡溶出百分率
实施例1 实施例2
1 11.9% 10.2%
2 15.4% 11.3%
4 28.1% 12.8%
8 58.3% 16.4%
12 79.2% 29.6%
18 92.0% 58.1%
24 96.6% 73.2%买施例1、2的临床评价
用10名正常的健康男子作试验对象,进行4种形式的随机单剂量交叉药动/药效学研究使用血浆吗啡浓度和药效学参数,和空腹使用同一产品以及吗啡CR30mg比剂(MS contin)作比较。确定食物对实施例1的药动学1药效学特点的影响。实施例2与30mg吗啡控释片(Ms contin)也作了对比。用血浆吗啡浓度来计算的药物动力学参数,包括(a)吸收和消除速率;(b)曲线下面积(AUC);
(c)最大血浆浓度(Cmax);(d)达到最高血浆浓度的时间(Tmax);(e)T1/2(消除)。与血浆吗啡浓度对照的药效作用可用下列药效学参数得出的数据进行描述:情绪、镇静作用、呼吸率、瞳孔测量值和辅助的调查表。
临床实验室评价
收集血样测定研究前后72小时(即给药4次后的72小时)的血液学(血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、白细胞计数及分类、血小板计数),和血液化学分析参数(钙、无机磷酸盐、尿酸、总蛋白、白蛋白、胆固醇、碱性磷酸酯酶、乳酸脱氢酶(LDH)、总胆红素、血清谷草转氨酶(SGOT)、血清谷丙转氨酶(SGPT)、空腹血糖、血尿素氮(BUN)、血清肌酸酐。收集尿样进行研究前后(72小时)的尿液分析(比重、葡萄糖、白蛋白、胆汁、pH、酮体、显微镜检查)。在筛选过程中应进行不正当药物的研究前尿液分析,并在每次(第一天的第1次-第4次)研究用药即将给予之前进行分析。
血浆吗啡浓度是在每次服药时对服药之前(0小时)和服药后0.5,1,2,2.5,3,3.5,4,5,6,8,10,12,18,24,36,48和72小时抽取的血料进行测定的。每次约10ml的血样抽入装有抗凝剂乙二胺四乙酸(EDTA)溶液的试管中。离心后把血浆吸移入2个做过标记的5ml聚丙烯试管中,于-20℃冷冻。一组样品送到指定的分析实验室用于冰冷冻2天,另一组样品冷冻留存于研究场所备用。
药效学评价
下列药效学参数的测量在每次取血样之前(给药前30分钟内)进行并以此为基准,然后在每次给药后0.5,1,2,2.5,3,3.5,4,5,6,8,10,12,18,24,36,48和72小时测量。
情绪(通过直观类比尺度法(VAS)记录在试验对象日记纸上)——于采血前10分钟进行。VAS一端固定于最坏的情绪,另一端固定于最好的情绪。
镇静作用(通过直观类比尺度法(VAS)记录在试验对象日记纸上)——于采血前10分钟进行。VAS的一端固定于熟睡,另一端固定于清醒。
呼吸率(每分呼吸次数)于采血5分钟之内进行,(数据记录在试验对象日记纸上。)
瞳孔大小——通过瞳孔测量法测定—于采血5分钟之内进行,在所有时间均只测左眼。(数据记录在试验对象日记纸上。)
图1表示实施例1平均镇静作用对时间的曲线(空腹)。
图2表示实施例2平均镇静作用对时间的曲线(空腹)。
图3表示实施例1的平均呼吸率对时间的曲线(空腹)。
图4表示实施例2的平均呼吸率对时间的曲线(空腹)。
血浆吗啡浓度由高效液相色谱法测定。Cmax,Tmax,AUC,半衰期的算术平均值由各例的血浆吗啡浓度对时间的曲线算出,口服生物利用度数据在表4及5中列出:
表 4
药动学参数 MS Contin 实施例2 实施例1
(空腹) (空腹) (空腹) (非空腹)
Cmax(ng/ml) 13.05 3.95* 5.42* 5.87*
Tmax(h) 2.45 15.05* 5.85 6.90
AUC(0.72) 101.11 136.10* 109.37 111.33
(h-ng/ml)
AUC(0,00) 101.31 155.44* 117.77 114.45
(h-ng/ml)
T1/2(消除;h) 2.81 89.68* 19.02 10.34
T1/2(吸收;h) 1.20 3.96 2.51 3.48
表 5
(A=MS Contin;B=实施例2,空腹;C=实施例1,非空腹;D=
实施例1,空腹)
药动学参数 F0(%) F0(%) F0(%) F0(%)
90%置信限 90%置信限 90%置信限 90%置信限
(B对A) (C对A) (D对A) (D对C)
Cmax 32.24 39.88 42.50 106.57
(ng/ml) (15.7-48.7) (23.3-56.5) (26.0-59.0) (65.2-148.0)
Tmax 608.27 232.33 290.48 125.03
(h) (435.6-780.9) (58.8-405.8) (117.9-463.11) (50.7-199.3)
AUC(0.72) 134.53 105.02 106.04 100.97
(h-ng/ml) (111.1-158.0) (81.5-128.6) (82.6-129.5) (78.6-123.3)
AUC(0.00) 151.04 112.91 108.09 95.73
(h-ng/ml) (112.6-189.4) (81.8-144.0) (77.1-139.0) (68.3-123.1)
T1/2 3076.7 689.41 374.01 54.25
(消除:h) (2256.7-3896.7) (24.9-1353.9) (-286.8-1034.9) (-41.6-150.1)
T1/2 281.21 167.18 239.86 143.48
(吸收:h) (-123.1-685.5) (-11.7-346.0) (62.4-417.3) (37.2-249.8)
*与MS Contin比较,统计学显著(p<0.0500)(根据未变换的数据)F0%二口服生物剂角度(试验组最小均方/参比组最小均方)。
表6是给予MS Contin及实施例1,2之后的平均(±S.D.)血浆吗啡浓度(ng/ml)。
表 6
给予MS Contin及吗啡珠粒各种剂型后的
平均(±S.D.)血浆吗啡浓度(ng/ml)
时间 MS Contin 实施例2 实施例1 实施例1
(小时) 30mg(空腹) (空腹) (空腹) (非空腹)
0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
0.50 3.04±2.07 2.22±1.09 1.82±1.35 0.51±0.79
1.00 6.78±4.19 1.89±0.54 2.09±1.07 1.46±0.95
2.00 11.43±5.70 1.60±0.69 2.33±0.98 2.46±0.91
2.50 10.30±6.46 1.78±1.16 2.22±0.88 2.51±0.88
3.00 9.40±5.41 1.54±0.97 2.61±1.12 3.47±1.77
3.50 8.09±4.48 1.34±0.98 2.82±1.39 3.03±1.26
4.00 7.11±3.78 1.06±0.49 3.60±2.50 3.41±1.82
5.00 7.25±4.71 1.54±1.21 4.09±2.24 3.80±1.29
6.00 5.27±3.31 1.20±0.77 4.11±1.74 4.23±1.68
8.00 3.19±1.99 1.58±1.00 3.80±1.46 4.46±1.51
10.0 1.87±1.00 2.62±1.05 3.57±1.44 4.16±1.37
12.0 1.70±0.76 3.101.64 2.83±0.64 4.33±2.20
18.0 1.23±0.67 3.04±1.11 2.40±1.13 1.85±1.12
24.0 1.38±0.96 2.54±0.55 1.82±1.01 1.71±0.73
36.0 0.85±0.64 2.58±1.04 1.35±0.70 1.19±0.40
48.0 0.22±0.47 1.48±0.48 0.69±1.08 0.73±0.56
72.0 0.05±0.16 0.54±0.66 0.16±0.33 0.22±0.46
表7是给予MS Contin和实施例1,2之后的平均(±S.D.)药动学参数。
表 7
给予MS Contin及吗啡珠粒各种剂型后的
平均(±S.D.)药动学参数参数 MS Contin 实施例2 实施例1 实施例1(小时) 30mg(空腹) (空腹) (空腹) (非空腹)Cmax(ng/ml) 13.05±5.22 3.95±1.55 5.42±2.26 5.87±2.07Tmax(h) 2.45±0.86 15.05±9.51 5.85±1.92 6.90±3.18AUC(0,72) 101.11± 136.10± 109.37± 111.33±(h-ng/ml) 41.913 34.58 43.06 36.21
比较实施例1(空腹)和MS Contin(空腹),它们的Cmax值存在统计学显著差异。两组的Tmax,AUC(0,72),AUC(0,∞)和T1/2(消除)或T1/2(吸收)则并无统计学显著差异。所有药动学参数的90%可信区间在80-120%的限度之外。
比较实施例1(非空腹)和MS Contin(空腹),它们的Cmax值存在统计学显著差异。两组的TmaxAUC(0,72)、AUC(0,∞)和T1/2(消除)或T1/2(吸收)并无统计学显著差异。所有药动学参数的90%可信区间在80-120%的限度之外。
比较实施例1(非空腹)和MS Contin(空腹),它们的Cmax值存在统计学显著差异。两组的Tmax、AUC(0,72)、AUC(0,∞)和T1/2(消除)或T1/2(吸收)并无统计学显著差异。所有药动学参数的90%可信区间在80-120%的限度之外。
进食对实施例1吸收的影响在于Cmax较大,Tmax及T1/2(吸收)较长。可是在非空腹和空腹状态下其吸收程度(根据AUC)的差异小于3%。
比较实施例2(空腹)和MS Contin(空腹),它们的Cmax、Tmax、AUC(0,72)、AUC(0,∞)和T1/2(消除)存在统计学显著差异。而两组的T1/2(吸收)并无统计学显著差异。所有药动学参数的90%可信区间在80-120%的限度之外。
根据90%可信区间分析、实施例1(空腹或非空腹条件)和实施例2均与MS Contin片剂不等价。可是,实验的控释吗啡剂型均不与MS Contin生物等效,两实施例均表现出相对较低的Cmax,较长的Tmax和表现T1/2(消除)值。
对每个试验对象和每种疗法的每种药效学参数与经过对数变换后的浓度进行线性回归,得到的/240个回归中有48个(48/240;20%)其R2值为20%或以上,其中8个回归R2值为50%或以上。如果仅按治疗法进行分析,则所有R2值均低于10%。这些数值表明药效学测定值与浓度对数之间并无显著的线性关系。
考察平均滞后曲线,揭示出瞳孔大小和吗啡浓度之间可能存在着关系。对MS Contin和实施例1来说,瞳孔大小随着吗啡浓度升高而有变小的倾向,然后随吗啡浓度下降而变大。图5表示实施例1瞳孔平均大小对时间的曲线(空腹)。图6表示实施例2瞳孔平均大小对时间的曲线(空腹)。未观察到吗啡浓度与其它任何参数之间存在着关系。
试验对象在接受MS Contin时,有2个(20%)报道有6次不良反应。在接受控释吗啡珠粒(例1;空腹)3个对象(30%)报告有6次不良反应。在下列治疗组中每组有一个对象报告有一次不良反应:实施例1(非空腹)和实施例2(空腹)。在本研究中体格检查或心电图结果,临床实验室检查值或生活征(脉博、呼吸及体温)测量值均未发现临床上显著的变化。
经改良的具体药效调查表
调查表是采用的22项调查表的改良。为Jasinski D.R.(1977)对吗啡类药品滥用可能性的评价〔药物成瘾性I(Martin W.R.编)pp197-258.Springer-Verlag,New York;〕以及Preston K,L.,Jasinski D.R.和Testa M.(1991),对曲马多和吗啡的滥用可能性及药理学的比较〔药物和乙醇的依赖性27:7-12〕所采用。该调查表包括试验对象和观察者评分各10项。这些项目与阿片激动剂的特征有关,具体如下:
对试验对象提的问题:
1.你感到药物有作用吗?
2.你皮肤发痒吗?
3.你感到安宁吗?
4.你想睡吗?
5.你兴奋吗?
6.你紧张吗?
7.你精力充沛吗?
8.你需要与人闲聊吗?
9.你胃不舒服吗?
10.你头晕吗?
试验对象通过在一端表示“完全没有”和另一端表示“极大”的100mm VAC上移动垂直标记来对每个问题进行评分。
观察者的问题
1.试验对象表现出药物的作用吗?
2.对象搔痒吗?
3.对象安宁吗?
4.对象兴奋吗?
5.对象紧张吗?
6.对象谈话吗?
7.对象呕吐吗?
8.对象慌乱吗?
9.对象不安静吗?
10.对象出汗吗?
观察者通过同样方法对每个问题进行评分,图7表示实施例1(空腹)对象调查表平均得分对时间的曲线。
图8表示实施例2(空腹)对象调查表平均得分对时间的曲线。副反应的发生
副反应的发生,无论是自发报告的还是直接提问时谈起的,都记录下来,必要时由主要调查人员立刻进行评价来确定其严重性、持续时间并及时采取纠正措施。应注意对象,直到其恢复基线状态。
分析
血浆吗啡的分析使用高效液相色谱法(HPLC)进行。检测极限是0.5ng/ml。
统计学和药学计量方法、参数
从每个对象和疗法收集的一系列血浆吗啡值,通过从这一系列值中减去0小时的值进行0小时值校正。
任何系列数据,如0小时值大于上述最低检测灵敏度时,即认为其对数据分析是不能采用的。下列参数是使用经过基线校正的血浆浓度来对每个对象和疗法进行评价的。
Cmax(ng/ml)观察到的最大血浆吗啡值
Tmax(小时)相对于给药时间Cmax出现的时间
T1/2(消除,小时)根据T1/2(消除)-0.693/ke算出的血浆吗啡消除的表观半衰期。
这里Ke是通过SAS Release 6.07(SAS mstitute,cary,NC)中的PROC NLIN算出的终末一级表观消除速常数。
T1/2(吸收、小时)根据T1/2(吸收)-0.693/Ka算出的表观吸收半衰期。
图9表示血浆吗啡限度平均值对时间的曲线,系实施例1(非空腹和空腹)以及实施例2(空腹)与对照药
(MS Contin30mg)(空腹)的对比。
从以上结果可看出,实施例1剂型Cmax更大,出现更早,但是吗啡吸收程度比实施例2剂型稍低。通过对每种治疗有关镇静作用、呼吸率、瞳孔大小和对象在一系列时间报告的阿片类作用调查表中的总评分等的时间反应数据进行目测,发现时间反应曲线前段(例如4-8小时)每个药效指标强度较高。
实施例3
通过在Glatt公司的旋转加工机上使用粉末涂层技术生产高负荷的硫酸吗啡珠体。高负荷珠体的配方见表8。
缓释包衣由丙烯酸聚合物(如EudagitRL)组成。在Eudragit层和吗啡速释层之间包括有HPMC保护性包衣来进一步增强稳定性。实施例3的缓释包衣的处方如表9:
表 9成分 每单位剂量中的含量 百分率
(mg) (%)吗啡(高负荷)珠粒 42.63mg 78.8%
缓释包衣Eudragit RS 30D 2.1mg 3.9%Eudragit RL 30D 0.05mg 0.1mg柠檬酸三乙酯 0.45mg 0.8mg滑石粉 0.85mg 1.6mg
外包衣Opadry蓝YS-1-10542A 2.45mg 4.5%纯水 qs --硫酸吗啡粉末 3.0mg 5.5%Opadry蓝YS-1-10542A 2.55mg 4.8%纯水 qs --总量 54.08mg 100.0%
缓释和速释包衣制作如下:Eudragit RL30D由柠檬酸三乙酯和滑石粉增塑处理30分钟左右。硫酸吗啡珠粒装入附有1.2mm喷嘴的Glatt公司的Wurster装置的中央室,使珠粒包衣至增重5%。在Wurster装置的中央室中包上外层Opadry分散体保护性外包衣。包衣结束,珠粒在45℃烘箱中熟化2天。再把它装入30mg剂量的明胶胶囊。
胶囊进行溶出试验。用USP装置II(桨法)进行溶出试验。胶囊放入700ml模拟胃液(无酶)中,以100r/min于37℃试验1小时后,再改用900ml模拟胃液(无酶)。溶出试验结果如表10:
表 10
时间(小时) 硫酸吗啡的溶出百分率
1 11.7%
2 12.1%
4 22.0%
8 45.3%
12 63.7%
18 81.8%
24 92.5%买施例3的临床评价
13个正常健康男子作为试验对象进行5种方式的交叉、随机、标签公开的研究,评价食物对实施例330mg单剂量(胶囊)的药动学和药效学的影响。缓释剂型对那些非空腹和空腹对象的药动学和药效学作用结果也与空腹对象服用MS Contin30mg片剂进行了比较。吗啡血药水平用于计算下列药动学参数:(a)表观吸收和消除速率;(b)曲线下面积(AUC);(c)最大血药浓度(Cmax);(d)达到最大血药浓度的时间(Tmax);(e)T1/2(吸收)和(f)T1/2(消除)。
根据情绪、镇静作用、呼吸率、瞳孔测量和患者的辅助调查表来评价药效作用。
吗啡血药浓度由药效液相色谱法进行测定。所有对象均完成该研究,并进入生物药剂学分析。由各患者的血浆吗啡浓度对时间的数据算出的Cmax、Tmax、AUC、T1/2的算术平均值,和口服生物利用度数据列于表11、12:
表 11药动学参数 实施例3 实施例3 MS Con-
(非空腹) (空腹) tin(空腹)Cmax(ng/ml) 5.45 4.03 11.65Tmax(h) 8.04 12.92 2.77AUC(0.72) 118.12 140.79 114.05(h-ng/ml)AUC(0,00) 137.67 166.19 114.05(h-ng/ml)T1/2(消除;h) 21.19 54.51 1.26T1/2(吸收;h) 3.12 2.44 3.34
表 12药动学参数 F0(%) 实施例3对
90%置信限 MS Contin
(实施例3 (均为空腹)
非空腹对空腹)Cmax 164.36 29.54(ng/ml) (113.1-215.6) (14.3-44.7)Tmax 53.49 514.28(h) (13.3-93.7) (306.8-721.7)AUC(0.72) 89.93 119.35(h-ng/ml) (64.8-115.1) (89.2-149.5)AUC(0,00) 86.56 143.48(h-ng/ml) (62.5-110.6) (108.6-178.1)T1/2 34.53 1609.0(消除;h) (7.4-61.7) (1170-2048)T1/2 135.27 191.45(吸收;h) (83.5-187.0) (92.0-290.9)
F0=口服生物利用度(试验剂型平均值/参比剂型平均值)
表13列出口服MS Contin和实施例3之后的平均(±S.D.)血浆吗啡浓度(ng/ml)。
表 13
给药后的平均血浆吗啡浓度±标准偏差时间 实施例3 实施例3 MS Contin(小时) 30mg(非空腹) 30mg(空腹) 30mg(空腹)0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.000.50 0.20±0.447 2.00±1.48 3.42±1.821.00 0.331±0.479 2.27±0.799 6.09±2.032.00 1.65±1.53 2.19±0.936 8.82±2.612.50 3.06±1.04 2.20±0.798 9.12±2.973.00 3.53±1.82 2.24±1.05 9.91±5.323.50 3.06±1.16 2.87±1.94 8.83±3.584.00 3.23±1.04 2.33±1.13 8.12±3.265.00 4.01±1.50 2.91±0.933 7.79±3.476.00 4.00±2.09 2.96±1.24 6.07±3.698.00 4.03±1.90 2.58±1.24 4.68±3.8810.0 3.95±1.89 1.95±0.965 2.61±1.4312.0 3.20±1.47 2.18±0.983 1.58±0.81518.0 2.06±1.02 2.75±1.53 1.46±0.74524.0 2.10±0.963 2.72±0.971 1.34±0.89036.0 1.66±1.05 2.65±1.18 1.08±0.97148.0 0.872±0.681 1.53±0.851 0.528±0.83172.0 0.300±0.529 0.468±0.650 0.00±0.00
表14列出服用MS Contin和实施例3之后的药动学参数的平均值(±S.D.)。
表 14
给予每一剂型后的平均药动学参数±标准偏差参数 实施例3 实施例3 MS Contin
30mg(非空腹) 30mg(空腹) 30mg(空腹)Cmax 5.45±1.68 4.03±1.55 11.65±4.82(ng/ml)Tmax(h) 8.04±8.31 12.92±14.66 2.77±0.927AUC(0,72) 118.12±36.77 140.79±51.23 114.05±42.42(h-ng/ml)
实施例3的30mg胶囊在非空腹和空腹状态下的AUC的最小均方的比值,表明非空腹状态的AUC值是空腹状态下的AUC±20%。非空腹状态的Cmax值要大64%。非空腹状态Tmax值约为空腹状态的50%。非空腹状态下的表观吸收速率约大35%,而非空腹状态的表观消除速率大约是空腹给药的35%,表的吗啡的吸收速率在食物存在时下降了,而消除速率却变大了。
实施例3的30mg胶囊和MS Contin30mg片剂AUC的最小均方的比值表明实施例3的AUC(0,72)值是MS Contin±20%,而实施例3的AUC(0,∞)值则大44%。实施例3的Cmax值是MSContin的29.5%,非空腹状态的Tmax是实施例3的5倍以上。实施例3的表观吸收速率约大91%,而实施例3的表观消除速率是MSContin的16倍以上,表明实施例3中吗啡的吸收和消除较慢。
每个试验对象和每种治疗的每一药效学参数对浓度对数值的线性回归,/315个回归中74个R2值为20%或以上,12/315(4%)R2值≥50%。当仅对治疗方法分析时,R2值大于10%的一个也没有。改良的患者具体药效调查表(MSDEQ)的评分与浓度对数的回归63个中有21个R2值>20%,(33%),7/63(11%)大于50%。这些数值表明在浓度对数和MSDEQ的评分之间可能存在着线性关系。考虑平均滞后曲线也表明吗啡浓度和患者的MSDEQ评分之间可能存在着某种关系。对每种制剂处方,患者的MSDEQ评分随吗啡浓度增大而上升,随后随吗啡浓度下降而下降。在吗啡浓度与其它药效参数之间未见有关。
图10表示实施例3的胶囊(非空腹和空腹)与对照样品(MSContin30mg)(空腹)比较,得出的平均血浆吗啡浓度-时间曲线。图11表示实施例3的平均镇静作用-时间曲线(空腹),图12表示实施例3(空腹)的平均呼吸率对时间的曲线。图13表示实施例3(空腹)的平均瞳孔大小对时间的曲线。图14表示实施例3(空腹)的对象平均MSDEQ评分对时间的曲线。
实施例4
通过粉末涂层技术在Glatt公司的旋转加工机上制备高负荷的硫酸吗啡珠粒。高负荷珠粒的处方如表15。
表 15成分 每单位剂量中的 百分率
高负荷珠粒(mg) (%)硫酸吗啡粉末 60.0mg 56.4%乳糖 12.0mg 11.3mgEudragit RS 30D 4.16mg 3.9%Povidone C-30 8.31mg 7.8%糖球 16.80mg 15.8%Opadry 5.06mg 4.8%纯水 qs --总量 106.33mg 100%
这些速释的珠粒系使用粉尘涂层技术在Glatt公司的旋转加工机上制备。
缓释包衣由乙基纤维素丙烯酸聚合物(即Aquacoat ECD30)组成。在Aquacoat之外又包括有一个HPMC保护性外衣以进一步增强稳定性。实施例4的缓释包衣处方列于表16。
表 16成分 单位剂量中的mg数 百分率(%)吗啡(高负荷)珠粒 106.33mg 73.1%
缓释包衣Aquacoat ECD 30 23.13mg 15.9%Methocel E5 Premium 3.46mg 2.4mg柠檬酸三乙酯 5.32mg 3.6mg纯水 qs --
最外层包衣Opadry蓝YS-1-10542A 7.28mg 5.0%纯水 qs --总量 54.08mg 100.0%
缓释包衣和外包衣按如下方法包衣:
Aqucoat ECD 30和Methocel E5(Premium的混合物用柠檬酸三乙酯增塑处理30分钟左右。硫酸吗啡珠粒放入Galtt公司附有1.2mm喷嘴的Wutster装置的中心室,包衣至增重25%。完成包衣后,珠粒在温度/湿度为60℃80%RH的烘箱中熟化处理3天。经熟化的珠粒在60℃的干燥箱中干燥1天。经熟化的干燥珠粒装入Glatt公司附有1.2mm喷嘴的Wurster装置的中心室,包上保护性Opadry分散体外包衣。已做好的缓释珠粒与低负荷速释硫酸吗啡珠粒按总重60mg分别装入同一个明胶胶囊。缓释珠粒占90%或54mg,而速释珠粒占10%或6mg。
胶囊然后进行溶出试验。用USP装置II(浆法)对最终产品进行溶出试验。胶囊放入700ml模拟胃液(无酶)中先用100r/min,37℃试验1小时,然后入900ml模拟肠液(无酶)中继续试验。溶出试验结果列于表17。 表 17
时间(小时) 硫酸吗啡的溶出百分率
1 10.4%
2 11.4%
4 17.5%
8 31.8%
12 54.0%
18 88.6%
24 102.3%
实施例5
通过粉末涂层技术在Glatt公司的旋转加工机上制备高负荷的硫酸吗啡珠粒。高负荷珠粒的处方如表18。
缓释包衣由丙烯酸聚合物(即Eudragit RS/RL)组成。在Eu-dragit层之外又包括有一个HPMC保护性外衣以进一步增强稳定性。实施例5的缓释包衣处方列于表18。
表 18成分 每单位剂量的mg数 百分率(%)吗啡珠粒(高负荷) 106.33mg 87.96%
缓释包衣Eudragit RS 30D 5.05mg 4.18%Eudragit RL 30D 0.27mg 0.22%柠檬酸三乙酯 1.06mg 0.88%滑石粉 2.13mg 1.76%
外层包衣Opadry蓝YS-1-10542A 6.04mg 5.0%纯水 qs --总量 120.88mg 100.0%
缓释包衣和外包衣按如下方法包衣。Eudragit RS/RL 30D用柠檬酸三乙酯和滑石粉增塑处理30分钟左右。硫酸吗啡珠粒放入Glatt公司附有1.2mm喷嘴的Wurster装置的中心室,包衣至增重5%。然后在Wurater装置的中心室中包上最后的保护性Opadry分散体外包衣。完成包衣后珠粒在45℃的干燥箱中熟化处理2天。经熟化的珠粒按60mg装入明胶胶囊。
胶囊然后进行溶出试验。用USP装置II(桨法)对最终产品进行溶出试验。胶囊放入700ml模拟胃液(无酶)中先用100r/min、37℃试验1小时,然后放入900ml模拟肠液(无酶)中继续试验。溶出试验结果列于表19。
表 19
时间(小时) 硫酸吗啡的溶出百分率
1 10.4%
2 11.4%
4 17.5%
8 31.8%
12 54.0%
18 88.6%
24 102.3%
实施例6骨架珠粒
使用粉末涂层技术在Glatt公司的旋转加工机上生产较高负荷的硫酸吗啡骨架珠粒。高负荷骨架珠粒的处方见表20。
表 20成分 高负荷珠粒 百分率(%)
每单位剂量mg数硫酸吗啡粉 60.0mg 46.0%乳糖 12.0mg 9.2%Eudragit RS 30D 29.10mg 22.4%Povidone C-30 5.80mg 4.5%糖珠 16.80mg 12.9%Opadry 6.50mg 5.0%纯水 qs --总量 130.20mg 100%
骨架成分由乙基纤维素聚合物(即Aquacoat ECD30)组成。在Aquacoat层包衣后为增强稳定性,再用HPMC保护性包衣包被。
骨架珠粒制备如下。Aquacoat ECD30用柠檬酸三丁酯增塑处理30分钟。硫酸吗啡粉末和乳糖在hobart混和器中混合约5分钟。将糖粒加入附有1.2mm喷嘴/粉末进料装置的Galtt公司加工机的旋转中央室中。精密粉末补料机定位于喷嘴/粉末进料装置之上,再加入硫酸吗啡/乳糖混合物。硫酸吗啡/乳糖混合物用经增塑的疏水性聚合物分散体(即Aquacoat ECD30和柠檬酸三丁酯)作粘合剂涂于糖粒上。涂过程完成后,再包上最外层保护性的Opadry分散体外包衣。珠粒在60℃的烘箱中干燥1天。进行熟化经熟化的珠粒再按60mg剂量装入明胶胶囊。
胶囊然后进行溶出试验。成品用USP装置II(浆法)进行溶出试验。胶囊放入700ml模拟胃液(无酶)中以100r/min于37℃溶出1小时,然后放入900ml模拟肠液(无酶)中。溶出试验结果列于表21。
表 21
时间(小时) 硫酸吗啡的溶出百分率
1 32.4%
2 44.8%
4 59.6%
8 76.6%
12 88.0%
18 97.6%
24 102.2%实施例4、5、6的临床评价
14名正常健康的试验对象进行6种形式的交叉,随机、标签公开的研究,以评价食物对实施例4、5、6中单一剂量的药动学和药效学的影响。分析血栏得到其吗啡浓度,算得下列药动学结果(见表22)。
表 22
给60mg剂量一次的药动学参数实施例 AUC Cmax Tmax编号 (ng/ml.h) (ng/ml) (h)4空腹 120 6.1 5.54非空腹 131 8.3 8.85空腹 149 11.3 6.75非空腹 159 11.5 6.46空腹 154 14.3 1.86非空腹 154 12.7 2.8
实施例7
盐酸氢吗啡酮8mg的日服1次的胶囊药物的承载
用水溶解盐酸氢吗啡酮,加入Opadry Y-5-1442,并混合约1小时,得到20%(w/w)混悬液,制备氢吗啡酮珠粒。该混悬液使用Wurster装置中央室把它喷洒在Nu-Pareil 18/20目的珠粒上。
第一次包衣
使用Wurster装置的中央室,对已承载氢吗啡酮的珠粒用Opadry Light Pink包衣,使之增重5%(w/w)。该包衣为保护性包衣。
缓释包衣
第一次包衣后,氢吗啡酮珠粒再用缓释包衣混和物进行包衣,使之增重5%(w/w)。这种混合物是Eudragit RS30D和EudragitRL30D以90∶10组成。在Eudragit混悬液中加入柠檬酸三乙酯基(增塑剂)和滑石粉(防粘剂)。用Wurster装置的中央室,以包衣溶液包衣。
第二次包衣
缓释包衣完成后,在Wurster装置的中央室中使用OpadryLight Pink对氢吗啡酮珠体作最外层包衣,使之增重5%。这种包衣也用作保护性包衣。
熟化处理
最外层包衣完成后,氢吗啡酮珠粒在45℃的烤箱中熟化2天。
填充胶囊
用手工把含8mg盐酸氢吗啡酮的珠粒装填到2号透明明胶胶囊中。
实施例7制剂的处方见表23。
溶出试验
表 23日服1次的8mg盐酸氢吗啡酮 | |
成分 | mg/胶囊 |
药物的承载 | |
盐酸氢吗啡酮 | 8.00 |
Opadry Light Pink(Y-5-1442) | 4.00 |
纯水 | q.s. |
18/20目的糖球 | 148.00 |
外包衣 | |
Opadry Light Pink(Y-5-1442) | 8.40 |
纯水 | q.s. |
缓释包衣 | |
Eudragit RS 30D2 | 7.60 |
Eudragit RL 30D2 | 0.80 |
柠檬酸三乙酯 | 1.68 |
滑石粉 | 3.36 |
纯水 | q.s. |
第二次包衣 | |
Opadry Light Pink(Y-5-1442) | 9.60 |
纯水 | q.s. |
胶囊填充 | |
2号透明硬明胶胶囊 | n/a |
总填充量 | 191.44mg |
1-在加工时使用,仅作为残留水分留下 | |
2-干重 |
用USP方法进行上述胶囊的溶出试验,结果如下:
时间(小时) | 溶出百分率 |
1 | 17.2 |
2 | 48.4 |
4 | 77.4 |
8 | 93.3 |
12 | 97.2 |
18 | 98.8 |
24 | 98.8 |
以8mg的上述控释型盐酸氢吗啡酮胶囊和2片4mg速释片剂(Dilaudld)在非空腹和空腹状态下作对照,进行单剂量、随机、交叉的生物利用度研究。取血样测定氢码啡酮水平,计算下列药动学参数。结果见表24:
表 24
组 | AUC(pg/ml/h) | 为IR的% | Tmax(h) | Cmax(pg/ml) | T1/2(吸收) |
CR空腹 | 21059 | 101 | 4.9 | 1259 | 2.56 |
CR非空腹* | 25833 | 106 | 4.6 | 1721 | 3.92 |
IR空腹** | 20903 | 100 | 0.85 | 3816 | 0.18 |
IR非空腹** | 24460 | 100 | 1.15 | 3766 | 0.32 |
*CR=实施例7 | |||||
**IR=Dilaudid |
上面的实例并不意味着对本专利进行限制。本发明的许多其它改变对专业人员来说是显而易见的,也认为它们包括在所列的权利要求范围之内。
Claims (28)
1.一种口服缓释阿片类药物制剂,它包括多个用止痛有效量阿片止痛剂包衣的惰性药珠,所述的经阿片包衣的药珠再用有效量的至少一种选自药学上可接受的丙烯酸聚合物、疏水的纤维素材料或其组合的疏水性聚合物进行包衣,该制剂提供了这样的止痛效果:在每天口服一次基础上,所述药剂达到最大血浆浓度的时间是约2-10小时,最大血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的约2.6-3.4倍,所述的制剂产生的止痛作用在病人服药后至少持续约24小时。
2.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的制剂达到最大血浆浓度的时间是给药后约2-8小时。
3.根据权利要求1所述的制剂,其中所述制剂的吸收半衰期为1-6小时左右。
4.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片类药物选自氢吗啡酮、羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、吗啡、丁丙吗啡、上述药物的盐,或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片类药物选自阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、并美沙酮、凯托朱酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普罗麦多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、曲马朵、替利定、它们的盐类或其混合物。
6.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片是吗啡,以30mg剂量的硫酸吗啡为基准,它的最大血浆浓度为2-14ng/ml左右。
7.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片是吗啡,以30mg剂量的硫酸吗啡为基准,它的最大血浆浓度为3-8ng/ml左右。
8.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片类止痛药由约2-64mg的氢吗啡酮组成。
9.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片类止痛药由约5-800mg的吗啡组成。
10.根据权利要求1所述的制剂,其中所述的阿片类止痛药由约5-400mg的羟考酮组成。
11.根据权利要求1-10任一所述的制剂,其中一部分剂量的阿片类以速释型制剂包括在该剂型中。
12.根据权利要求1-10任一所述的制剂,其中所述最大血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处所述阿片血浆浓度的约2.6倍。
13.根据权利要求1-10任一所述的制剂,其中所述最大血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的约3.4倍。
14.根据权利要求1-10任一所述的制剂,其中所述的最大血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的约3.0倍。
15.根据权利要求1-10任一所述的制剂,该制剂在空腹状态下的吸收半衰期为1-8小时左右。
16.根据权利要求1-10任一所述的制剂,其中疏水聚合物是药学上可接受的丙烯酸聚合物。
17.根据权利要求16所述的制剂,其中丙烯酸聚合物选自丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物,甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物或它们的混合物。
18.一种口服缓释药物制剂,包括:
有效量的阿片类止痛剂或其药学上可接受的盐;
包围所述阿片止痛剂的缓释包衣,所述的缓释包衣包含有效量的疏水性聚合物,使所述的制剂能对病人每天给药一次;所述的缓释包衣中分布有通道;
所述的制剂在口服时的出现最大血浆浓度的时间是对病人给药后的约2-10小时。
19.根据权利要求18所述的制剂,其中所述的制剂在对所述病人给药后约2-8小时出现最大血浆浓度。
20.一种制备每天给药一次的口服缓释阿片类药物制剂的方法,包括:用止痛有效量的阿片类止痛剂对多个惰性药珠进行包衣,再用至少一种选自药学上可接受的丙烯酸聚合物、疏水性纤维素材料或其组合的疏水性聚合物对所述的经阿片包衣的惰性药珠进行包衣,使所述的阿片类药物在对病人给药后约2-10小时处出现最大血浆浓度,所述的最大血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的约2.6-3.4倍。
21.根据权利要求20所述的方法,其中达到最大血浆浓度的时间是给药后约2-8小时处。
22.根据权利要求20所述的方法,其中所述的阿片类药物选自氢吗啡酮、羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、吗啡、丁丙吗啡、上述药物的盐,或它们的混合物。
23.阿片类药物在制备每天给药一次的口服缓释阿片类药物制剂中的应用,所述的制剂包括:多个用止痛有效量阿片止痛剂包衣的惰性药珠,所述的经阿片包衣的药珠再用有效量的至少一种选自药学上可接受的丙烯酸聚合物、疏水的纤维素材料或其组合的疏水性聚合物进行包衣,该制剂提供了这样的止痛效果:在每天口服一次基础上,所述药剂达到最大血浆浓度的时间是约2-10小时,最大血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的约2.6-3.4倍,所述的制剂产生的止痛作用在病人服药后至少持续约24小时。
24.根据权利要求23所述的应用,其中所述的制剂达到最大血浆浓度的时间是给药后约2-8小时。
25.一种口服缓释阿片类药物制剂,包括多个用有效量阿片类止痛剂包衣的惰性药物珠,所述的经阿片包衣的珠再用有效量的至少一种选自药学上可接受的丙烯酸聚合物、疏水性纤维素材料或其组合的疏水性聚合物进行包衣,该制剂提供了每天口服一次的止痛效果,所述的药剂在单剂给予病人时所提供的吸收半衰期是约1-8小时,达到最大血浆浓度的时间是约2-10小时,在6小时处的血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的至少约2.26倍,所述的制剂产生的止痛作用在病人服药后至少持续约24小时。
26.根据权利要求25所述的制剂,其中在6小时处的血浆浓度是对病人给予所述剂型后约24小时处阿片血浆浓度的约2.26-2.47倍。
27.根据权利要求25所述的制剂,其中所述的制剂的吸收半衰期是约1.5-8小时。
28.根据权利要求25所述的制剂,其中所述的制剂出现最大血浆浓度的时间是约2-8小时。
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US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
HU219344B (en) * | 1992-10-26 | 2001-03-28 | Goedecke Ag | Tilidin-dihydrogen-orthophosphate, method of preparing it and pharmaceutical preparations containing it |
US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
SE9301057L (sv) † | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
IL119660A (en) * | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US7740881B1 (en) * | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
EP0672416A1 (en) * | 1994-03-14 | 1995-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical composition comprising diamorphine |
US7060293B1 (en) | 1994-05-25 | 2006-06-13 | Purdue Pharma | Powder-layered oral dosage forms |
US6077533A (en) * | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US20020006438A1 (en) * | 1998-09-25 | 2002-01-17 | Benjamin Oshlack | Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
DE69618956T2 (de) * | 1995-06-09 | 2002-08-22 | Scherer Technologies Inc R P | Weichgelatinekapsel mit teilchenmaterial |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
EP0871445A4 (en) * | 1995-12-07 | 2001-01-10 | Lilly Co Eli | COMPOSITION FOR TREATING PAIN |
US6245351B1 (en) | 1996-03-07 | 2001-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Controlled-release composition |
EA001773B1 (ru) * | 1996-03-08 | 2001-08-27 | Нюкомед Данмарк А/С | Пероральная фармацевтическая форма лекарственного препарата в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением |
GB9614902D0 (en) * | 1996-07-16 | 1996-09-04 | Rhodes John | Sustained release composition |
DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
BE1010803A3 (fr) * | 1996-12-16 | 1999-02-02 | Therabel Research Sa | Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation. |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
US6962997B1 (en) | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
DK1009387T3 (da) * | 1997-07-02 | 2006-08-14 | Euro Celtique Sa | Stabiliserede tramadolformuleringer med langvarig frigivelse |
EA002806B1 (ru) | 1997-09-11 | 2002-10-31 | Нюкомед Данмарк А/С | Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) |
US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
TW477702B (en) | 1997-10-23 | 2002-03-01 | Dev Center Biotechnology | Controlled release tacrine dosage form |
PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
EP0928610A1 (en) * | 1998-01-08 | 1999-07-14 | Development Center For Biotechnology | Controlled release tacrine dosage form |
FR2774910B1 (fr) * | 1998-02-16 | 2001-09-07 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques |
ATE265846T1 (de) * | 1998-02-25 | 2004-05-15 | Abbott Lab | Butorphanol enthaltende formulierungen mit verzögerter freisetzung |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
CA2327685C (en) * | 1998-04-03 | 2008-11-18 | Bm Research A/S | Controlled release composition |
CO5070568A1 (es) | 1998-05-22 | 2001-08-28 | Eurand Internatrional Spa | Proceso de aplicacion de capas y aparato para efectuarlo |
US6602521B1 (en) * | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
US6765010B2 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
FR2794646B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
CZ2002728A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2002-08-14 | Southern Research Institute | Prostředek ve formě mikročástic obsahující buprenorfin, léková forma a pouľití |
ATE279186T1 (de) * | 1999-08-31 | 2004-10-15 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat |
US6339105B1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-01-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Analgesic regimen |
US10179130B2 (en) * | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
EP2269587A1 (en) * | 1999-10-29 | 2011-01-05 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
HUP0204163A2 (hu) | 2000-02-08 | 2003-04-28 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonistát és antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítmény és eljárás az előállítására |
AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
US6749867B2 (en) | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
US7858118B2 (en) * | 2001-04-11 | 2010-12-28 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Extended release composition containing Tramadol |
UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
US20030065002A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
US20030064122A1 (en) * | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
CA2452874A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
PL207748B1 (pl) * | 2001-07-06 | 2011-01-31 | Penwest Pharmaceuticals Company | Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie |
PT1416842E (pt) | 2001-07-18 | 2009-03-31 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
PL367427A1 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
EP1429728A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-23 | SRL Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
US7854230B2 (en) * | 2001-10-22 | 2010-12-21 | O.R. Solutions, Inc. | Heated medical instrument stand with surgical drape and method of detecting fluid and leaks in the stand tray |
PE20030527A1 (es) * | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
RU2311903C2 (ru) * | 2001-11-07 | 2007-12-10 | Синтон Б.В. | Таблетки тамзулосина |
US8128957B1 (en) * | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
SI2425824T1 (sl) | 2002-04-05 | 2017-06-30 | Mundipharma Medical Cee Gmbh | Farmacevtski pripravek, ki vsebuje oksikodon in nalokson |
US20050106249A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
CN1665482A (zh) * | 2002-04-29 | 2005-09-07 | 阿尔扎公司 | 羟可待酮控制输送给药的方法和剂型 |
JP4668611B2 (ja) | 2002-05-31 | 2011-04-13 | タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ブプレノルフィンの持続放出のための埋め込み型ポリマー製装置 |
WO2003101384A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Alza Corporation | Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
HUE038446T2 (hu) | 2002-09-20 | 2018-10-29 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Szekvesztráló alegység és releváns kompozíciók és módszerek |
CA2498798A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
CA2499994C (en) * | 2002-09-23 | 2012-07-10 | Verion, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
JP4865330B2 (ja) | 2002-12-13 | 2012-02-01 | デュレクト コーポレーション | 経口ドラッグデリバリーシステム |
DE10300325A1 (de) | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
US7648982B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-01-19 | Ym Biosciences Inc. | Opioid delivery system |
US7648981B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-01-19 | Ym Biosciences Inc. | Opioid delivery system |
EP1905435A3 (en) * | 2003-03-11 | 2008-05-14 | Euro-Celtique S.A. | Titration dosing regimen for controlled release tramadol |
US7413749B2 (en) * | 2003-03-11 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Titration dosing regimen for controlled release tramadol |
CA2520312C (en) * | 2003-03-26 | 2013-06-18 | Egalet A/S | Matrix compositions for controlled delivery of drug substances |
ATE495732T1 (de) | 2003-03-26 | 2011-02-15 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
JP5064794B2 (ja) | 2003-03-31 | 2012-10-31 | タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ドパミンアゴニストの徐放のための移植可能なポリマーデバイス |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
CA2519556C (en) * | 2003-04-21 | 2011-01-18 | Benjamin Oshlack | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same |
EP1708684A2 (en) | 2003-09-26 | 2006-10-11 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same |
JP2007506775A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-03-22 | アルザ・コーポレーシヨン | 漸増する放出速度を表す制御放出製剤 |
CA2540056C (en) * | 2003-09-26 | 2015-03-24 | Alza Corporation | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US20050089570A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-28 | Evangeline Cruz | Oros push-stick for controlled delivery of active agents |
CA2541371C (en) * | 2003-10-03 | 2014-12-16 | Atul M. Mehta | Extended release formulations of opioids and method of use thereof |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
CN1938004B (zh) | 2004-03-30 | 2011-12-21 | 欧洲凯尔特公司 | 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型 |
EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
US20050226929A1 (en) * | 2004-04-12 | 2005-10-13 | Jianbo Xie | Controlled release opioid analgesic formulation |
WO2006097793A2 (en) * | 2004-04-15 | 2006-09-21 | Chiasma, Ltd. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US20070219131A1 (en) * | 2004-04-15 | 2007-09-20 | Ben-Sasson Shmuel A | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
EP3326617A1 (en) | 2004-06-12 | 2018-05-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
US20060014677A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Isotechnika International Inc. | Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds |
WO2006013431A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-09 | Pfizer Limited | Stable controlled-release pharmaceutical formulation of eletriptan |
US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
EP1786404A2 (en) | 2004-09-01 | 2007-05-23 | Euro-Celtique S.A. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax |
PT2767292T (pt) | 2004-09-17 | 2016-11-23 | Durect Corp | Composição anestésica local prolongada contendo aibs |
US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
BRPI0517166A (pt) * | 2004-12-09 | 2008-09-30 | Celgene Corp | uso de d-treo-metilfenidato ou um sal do mesmo |
TWI432196B (zh) * | 2005-01-18 | 2014-04-01 | Euro Celtique Sa | 內臟痛的治療 |
MX2007009162A (es) * | 2005-01-28 | 2007-10-23 | Euro Celtique Sa | Formas de dosis rsistente al alcohol. |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
AU2006254554B2 (en) * | 2005-06-03 | 2011-11-24 | Egalet Ltd | A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids |
UA89684C2 (ru) | 2005-07-20 | 2010-02-25 | Панасеа Биотек Лтд. | Двухслойная фармацевтическая дозированная форма с модифицированным высвобождением нимесулида |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
RU2008107336A (ru) | 2005-07-27 | 2009-09-10 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств |
US8394812B2 (en) | 2005-08-24 | 2013-03-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
US8771732B2 (en) | 2005-08-24 | 2014-07-08 | Endo Pharmaceuticals Inc | Sustained release formulations of nalbuphine |
JP5269595B2 (ja) | 2005-09-09 | 2013-08-21 | アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1日1回投与用トラゾドン組成物 |
US20070160960A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-07-12 | Laser Shot, Inc. | System and method for calculating a projectile impact coordinates |
KR101405545B1 (ko) | 2005-11-28 | 2014-07-03 | 마리누스 파마슈티컬스 | ganaxolone 제형, 이의 제조방법 및 용도 |
FR2894143B1 (fr) * | 2005-12-01 | 2008-05-02 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation. |
EP1810678A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
US8784886B2 (en) | 2006-03-09 | 2014-07-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
EP2081550B2 (en) | 2006-03-09 | 2021-05-26 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2484346B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-02-22 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions |
JP5497435B2 (ja) * | 2006-08-04 | 2014-05-21 | エチファーム | 多層口腔内崩壊錠剤 |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
WO2008027557A2 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
PL2124556T3 (pl) | 2006-10-09 | 2015-02-27 | Charleston Laboratories Inc | Kompozycje farmaceutyczne |
ES2388355T3 (es) | 2006-11-03 | 2012-10-11 | Durect Corporation | Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína |
US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US8298576B2 (en) | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
AU2007325628A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Marinus Pharmaceuticals | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
WO2008070670A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced immediate release formulations of topiramate |
US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
EP2167083B1 (en) * | 2007-06-06 | 2015-10-28 | Euthymics Bioscience, Inc. | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
CN101801350A (zh) * | 2007-08-13 | 2010-08-11 | 阿巴斯迪特宁医药有限公司 | 抗滥用药物、使用方法和制备方法 |
ES2541809T3 (es) * | 2007-10-16 | 2015-07-24 | Paladin Labs Inc. | Composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofeno y tramadol |
WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
AU2008338207A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Labopharm (Barbados) Limited | Misuse preventative, controlled release formulation |
US8124126B2 (en) | 2008-01-09 | 2012-02-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
EP2262484B1 (en) | 2008-03-11 | 2013-01-23 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
KR101683314B1 (ko) | 2008-09-17 | 2016-12-06 | 키아스마 인코포레이티드 | 약제학적 조성물 및 연관된 투여방법 |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
ES2509497T3 (es) | 2008-12-16 | 2014-10-17 | Paladin Labs Inc. | Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido |
BRPI0923836A2 (pt) | 2008-12-31 | 2015-07-21 | Upsher Smith Lab Inc | Composições farmacêuticas orais contendo opióide e métodos |
NZ594207A (en) | 2009-02-06 | 2013-03-28 | Egalet Ltd | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
PL2405915T3 (pl) | 2009-03-10 | 2019-05-31 | Euro Celtique Sa | Kompozycje farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu zawierające oksykodon i nalokson |
NZ603579A (en) | 2009-06-24 | 2014-02-28 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
WO2011006012A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions |
WO2011026125A2 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Depomed, Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for immediate and extended release of acetaminophen |
US9023390B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-05-05 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
EP2568977A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Cima Labs Inc. | Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms |
JP5819680B2 (ja) * | 2010-09-03 | 2015-11-24 | 帝人ファーマ株式会社 | 塩酸アンブロキソールの小型徐放性製剤 |
EP2826468A1 (en) | 2010-12-22 | 2015-01-21 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
CN103327969A (zh) | 2010-12-23 | 2013-09-25 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
TW201811332A (zh) | 2012-04-17 | 2018-04-01 | 美商普渡製藥有限合夥事業 | 處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法 |
CA2877183A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
CA2877774C (en) | 2012-07-12 | 2017-07-18 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
US10322120B2 (en) | 2012-07-31 | 2019-06-18 | Persion Pharmaceuticals Llc | Treating pain in patients with hepatic impairment |
KR101840526B1 (ko) | 2013-02-05 | 2018-03-20 | 퍼듀 퍼머 엘피 | 내변조성 제약 제제 |
US9572885B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-21 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
EP2799009A1 (en) * | 2013-04-29 | 2014-11-05 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Non-invasive method for prediction of opioid-analgesia and opioid-blood-concentrations |
AU2014270109B2 (en) | 2013-05-24 | 2017-05-25 | Rhodes Technologies | Opioid ketal compounds and uses thereof |
KR20180037074A (ko) | 2013-07-23 | 2018-04-10 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물 |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
CA2936748C (en) | 2014-10-31 | 2017-08-08 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
EP3253401A4 (en) | 2015-02-03 | 2018-11-21 | Chiasma Inc. | Method of treating diseases |
US9145420B1 (en) | 2015-03-27 | 2015-09-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Crystalline forms of morphine sulfate |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
DE102016014603A1 (de) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Thomas Herkenroth | Synthetisches Ayahuasca |
US20180042903A1 (en) | 2016-08-11 | 2018-02-15 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treatment of epileptic disorders |
CN106266068A (zh) * | 2016-09-18 | 2017-01-04 | 遵义师范学院 | 一种速释‑缓控释型对坐叶微丸胶囊及其制备方法 |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
US11845759B2 (en) | 2018-02-23 | 2023-12-19 | Rhodes Technologies | Opioid compounds and uses thereof |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
MX2022001553A (es) | 2019-08-05 | 2022-04-18 | Marinus Pharmaceuticals Inc | Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico. |
CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
Family Cites Families (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
US3684584A (en) * | 1971-03-15 | 1972-08-15 | Driver Co Wilbur B | Thermocouple extension wire |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) * | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3916889A (en) * | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4034758A (en) * | 1975-09-08 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotic therapeutic system for administering medicament |
US4063064A (en) * | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4162753A (en) * | 1978-07-13 | 1979-07-31 | Brown William R | Necktie hanger |
JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
US4366159A (en) * | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
DE3208791A1 (de) * | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
ZA836627B (en) * | 1982-10-08 | 1984-05-30 | Verex Lab | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility |
US4466646A (en) * | 1983-02-25 | 1984-08-21 | General Motors Corporation | Energy absorbing bumper assembly for vehicles |
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
DE3403329A1 (de) * | 1984-02-01 | 1985-08-01 | Horst Dr. 4019 Monheim Zerbe | Pharmazeutisches produkt in form von pellets mit kontinuierlicher, verzoegerter wirkstoffabgabe |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4894234A (en) * | 1984-10-05 | 1990-01-16 | Sharma Shri C | Novel drug delivery system for antiarrhythmics |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4600645A (en) * | 1985-01-31 | 1986-07-15 | Warner-Lambert Company | Process for treating dosage forms |
US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
NL8500724A (nl) * | 1985-03-13 | 1986-10-01 | Univ Groningen | Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan. |
DE3687541T2 (de) * | 1985-05-13 | 1993-05-13 | Miles Inc | Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome. |
GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB8601204D0 (en) * | 1986-01-18 | 1986-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB2186485B (en) * | 1986-02-13 | 1988-09-07 | Ethical Pharma Ltd | Slow release formulation |
IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
US4756911A (en) * | 1986-04-16 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ES2058111T3 (es) * | 1986-06-10 | 1994-11-01 | Euro Celtique Sa | Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina. |
US4861598A (en) † | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4970075A (en) * | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
DE3721721C1 (de) * | 1987-07-01 | 1988-06-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur Umhuellung von Granulaten |
US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
JP2643222B2 (ja) † | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
US5024842A (en) * | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
JP2681373B2 (ja) * | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
US4983730A (en) * | 1988-09-02 | 1991-01-08 | Hoechst Celanese Corporation | Water soluble cellulose acetate composition having improved processability and tensile properties |
US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5196203A (en) * | 1989-01-06 | 1993-03-23 | F. H. Faulding & Co. Limited | Theophylline dosage form |
CA2007181C (en) * | 1989-01-06 | 1998-11-24 | Angelo Mario Morella | Sustained release pharmaceutical composition |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5330766A (en) * | 1989-01-06 | 1994-07-19 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5326572A (en) * | 1989-03-23 | 1994-07-05 | Fmc Corporation | Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions |
US5007790A (en) * | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
DK161743C (da) * | 1989-07-03 | 1992-02-17 | Niro Atomizer As | Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale |
EP0415693A1 (en) * | 1989-08-28 | 1991-03-06 | Arizona Technology Development Corporation | Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5169645A (en) * | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
US5198203A (en) * | 1990-01-25 | 1993-03-30 | Mobil Oil Corp. | Synthetic mesoporous crystalline material |
WO1992001446A1 (en) * | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
ES2075403T3 (es) * | 1990-08-24 | 1995-10-01 | Spirig Ag Pharmazeutische Prap | Procedimiento para la fabricacion de pellets. |
SE9003296L (sv) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Kabi Pharmacia Ab | Foerfarande foer att formulera laekemedel |
US5431922A (en) * | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
US5132142A (en) * | 1991-03-19 | 1992-07-21 | Glatt Gmbh | Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles |
ES2111065T5 (es) * | 1991-04-16 | 2005-06-16 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Procedimiento para producir una dispersion solida. |
HU217584B (hu) * | 1991-09-06 | 2000-02-28 | Mcneilab Inc. | Egy tramadolszármazékot és kodeint, oxikodont vagy hidrokodont tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra |
DK0566709T5 (da) * | 1991-09-06 | 2009-05-18 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Præparat indeholdende et tramadolmateriale og acetaminophen og anvendelse deraf |
US5223541A (en) * | 1991-09-13 | 1993-06-29 | Mcneilab, Inc. | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
US5226331A (en) * | 1991-10-03 | 1993-07-13 | General Electric Company | Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream |
GB9121204D0 (en) * | 1991-10-04 | 1991-11-20 | Euro Celtique Sa | Medicament |
AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) † | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5273760A (en) * | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
US5167964A (en) * | 1992-02-14 | 1992-12-01 | Warner-Lambert Company | Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same |
SE9200858L (sv) * | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
SE9202250D0 (sv) | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
EP0665010B1 (en) * | 1992-10-16 | 2002-09-11 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Method of manufacturing wax matrices |
US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
CA2115792C (en) * | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
ES2149250T3 (es) * | 1993-04-23 | 2000-11-01 | Novartis Ag | Dispositivo para la administracion de medicamentos con liberacion controlada. |
IL119660A (en) * | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
DE4315525B4 (de) † | 1993-05-10 | 2010-04-15 | Euro-Celtique S.A. | Pharmazeutische Zusammensetzung |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
IL109944A (en) * | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
US5358269A (en) * | 1993-08-30 | 1994-10-25 | Jakeman Walter L | Trailer hitch |
DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
EP0647448A1 (en) * | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5529787A (en) * | 1994-07-07 | 1996-06-25 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
FR2729857B1 (fr) * | 1995-01-27 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire |
US5716631A (en) * | 1995-09-29 | 1998-02-10 | Rdn Therapeutics Inc. | Long acting narcotic analgesics and antagonists |
US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
EP0998271B3 (en) * | 1997-06-06 | 2014-10-29 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
US6193991B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-02-27 | Atul J. Shukla | Biodegradable delivery systems of biologically active substances |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6085954A (en) * | 1998-07-15 | 2000-07-11 | Graber Products, Inc. | Pivoting extensible rear hitch attachment for equipment carrier |
KR20000011247A (ko) * | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
US6736434B2 (en) * | 2000-03-22 | 2004-05-18 | Meridian Automotive Systems, Inc. | Vehicle and bumper assembly therefor having an integral fascia and energy absorber, and method for making the same |
CA2452874A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
PL207748B1 (pl) * | 2001-07-06 | 2011-01-31 | Penwest Pharmaceuticals Company | Preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający oksymorfon oraz jego zastosowanie |
US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
-
1993
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