CN107106503A - 抗滥用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分的组合物。本发明提供一种口服药物组合物，其包含第一珠粒群体和第二珠粒群体。所述第一珠粒群体包含易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分。第二珠粒群体包含胶凝剂和基本上围绕所述胶凝剂的包衣，但不含有药物活性成分。所述第一珠粒群体和所述第二珠粒群体是物理上可分离的，但在视觉上是肉眼不可区分的。在水进入所述第二珠粒群体中时，引起胶凝剂膨胀，形成阻止或防止所述活性成分的提取的粘性物质。

Description

抗滥用药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年9月12日提交的待决的非临时美国专利申请序列号14/484,761的优先权，所述专利申请以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明涉及一种包含易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分的组合物。本发明的组合物适于抗滥用以便减少或消除此类滥用。
发明背景
广泛已知的是，当某些类别的药物诸如镇痛药(例如阿片类)、镇静剂(例如苯并二氮杂类)和兴奋剂(例如苯丙胺类)未按预期或按处方使用时，它们具有错用或滥用的可能性。
在故意错用或滥用的情况下，个人尝试从商业剂型中提取活性成分，以将所述活性成分浓缩并服用比处方量更大的量或者以不同于处方上的方式服用药物，目标是产生“高”欣快感或一些其他的药理效应，而不是在按预期使用产品时产生的效应。
一种滥用模式涉及粉碎剂型并吸入或吸取所得粉末。滥用的另一种模式涉及提取活性成分以产生用于注射的液体形式。
作为解决处方药物的故意错用或滥用的问题的更广泛努力的一部分，美国食品及药物管理局公布了抗滥用阿片类工业的指南草案(参见“Guidance for Industry,Abuse-Deterrent Opioids-Evaluation and Labeling,Draft Guidance”美国卫生和公共事业部，食品及药物管理局，药物评价和研究中心(US Dept.of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research)，2013年1月)。指南草案提供了阿片滥用的问题的一些背景并且讨论了可用于减少或减轻滥用可能的尝试中的各种制剂方案。另外，它详细说明了支持含有抵抗或减少滥用的权利要求书的标签所需要的研究和其他要求。
各种抗滥用方法或减少滥用的方法为现有技术所已知的。
US 7,201,920(Acura Pharmaceuticals,Inc)公开了抗滥用剂型，其中活性成分与聚合物(凝胶形成剂)组合以形成基质。鼻刺激物和/或催吐剂也掺入到剂型中。
US 7,776,314(Grunenthal GmbH)公开了固体施用形式，其防止胃肠外滥用并且除了具有胃肠外滥用可能性的一种或多种活性物质之外含有至少一种粘度增加剂。根据权利要求1，粘度增加剂以等于或大于5mg/剂型的量存在并且使得在25℃下使用10mL水从剂型中获得的水性提取物形成一种凝胶，所述凝胶可以穿过具有0.9mm的直径的针并且当通过针引入到另一个量的水性液体中时保持为视觉上可区分的。
US 8,529,948(Purdue Pharma LP)公开了控制释放的剂型，其包含有效量的胶凝剂，以对当将剂型压碎并将其与约0.5至约10mL的水性液体混合时形成的溶解混合物赋予不适用于胃肠外施用或鼻施用的粘度。所述剂型可包含一系列的厌恶剂(选自苦味剂、刺激物、胶凝剂或其组合)，以阻止滥用者篡改所述剂型。
US 8,652,529(Flamel Technologies)公开了固体微粒口服药物形式，其具有确保改进的活性成分释放的包衣并同时赋予包衣的颗粒抗压碎性以便避免错用。
本发明的一个目标是提供一种口服药物组合物，其适于通过使药物活性成分更难提取并且更难以除初始预期方式之外的方式使用或施用来减少或减轻可能的滥用。
本发明的另一个目标是提供一种药物组合物，其适于减少或减轻可能的滥用，同时不损失组合物的药代动力学特征。
本发明的另一个目标是提供一种抗滥用药物组合物，其至少有助于解决现有技术的缺点。
发明简述
因此，本发明提供一种口服药物组合物，其包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分；并且所述第二珠粒群体不含有药物活性成分，包含胶凝剂和渗透性或半渗透性包衣。
所述组合物适于确保第二珠粒群体内含有的胶凝剂在与水或一些其他液体接触时形成均匀的粘性物质。这可通过渗透性或半渗透性包衣的方式来实现，所述包衣限制而不是完全阻止水进入含有胶凝剂的珠粒中。所述包衣可以是非pH依赖的或pH依赖的。优选地，所述包衣是非pH依赖的半渗透性包衣。
优选地，所述第一珠粒群体和所述第二珠粒群体是物理上可分离的，但在视觉上是肉眼不可区分的。
虽然不同的珠粒群体是物理上可分离的，但是它们应是不可区分的，以便阻止分离含有药物的珠粒的尝试。为此，第一珠粒群体和第二珠粒群体的珠粒在其大小、形状和颜色方面应为在视觉上是肉眼不可区分的。另外，不同的珠粒优选地具有类似的密度。
如下文更详细地列出的，当存在于第二珠粒群体内的胶凝剂暴露于液体诸如水、水性材料等或者与它们接触时，会引起所述胶凝剂膨胀。本发明的组合物被设计来使得胶凝剂的膨胀并不引起大的半固体团块形成，所述半固体团块堵在胃肠道内，因此限制或防止剂型和剂型内含有的活性成分通过。本发明的组合物适于确保胶凝剂的膨胀产生更分散的、相对均匀的、但粘性的物质。如以下更详细地描述的，这具有分离或隔离组合物的其他组成的作用，从而减少或防止活性成分的提取。
本发明的组合物具有许多优点。首先，含有胶凝剂的第二珠粒群体的包衣提供了物理上牢固的抗滥用组分，所述组分可容易处理成最终剂型，即将不同的珠粒群体混合和共混，这是制造方面重要的考虑因素。第二，当按预期服用本发明的组合物时，即在制备时未操纵或篡改所述组合物，第二珠粒群体的存在对药物活性成分的递送具有微小的作用或基本上不具有作用。换言之，本发明的组合物的药代动力学特征基本上与其中不存在第二珠粒群体的类似组合物的那些特征相同，即具有第二珠粒群体和不具有第二珠粒群体的组合物应为生物等效的。第三，含有胶凝剂的第二珠粒群体上的包衣适于使其更难以使用小体积或大体积的溶剂诸如水提取活性成分。
因为体现抗滥用机制的第二珠粒群体在物理上不同于含有活性成分的珠粒，并且因为在胶凝剂与含有活性成分的珠粒之间不存在相互作用，直到施用所述组合物或者尝试篡改所述组合物为止，本发明本身引起可得益于抗滥用形式或篡改减少形式的大致上任何药物活性成分的掺入。
药物活性成分可选自由以下组成的组：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、苯丙胺类(例如，苯丙胺、离胺右旋苯丙胺(lisdexamphetamine)、甲基苯丙胺、亚甲基二氧甲苯丙胺、右旋苯丙胺或甲基苯丙胺)、麻黄碱、阿尼利定、苯并二氮杂类(例如，溴他西尼、氯硝西泮、氯噁唑仑、氯拉卓酸、地西泮、氟地西泮、氟托西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、芬纳西泮(phenazepam)、替马西泮或氯巴占)、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶(meperidine)、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、呱醋甲酯、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶(pethidine)、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或任何以上各项的药学可接受的盐、溶剂化物、酯前药、甲酰胺前药、衍生物或活性代谢物或其混合物。
在一个实施方案中，药物活性成分包括阿片样物质。当活性成分为阿片样物质时，它优选地选自由以下组成的组：丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮或羟吗啡酮或其药学可接受的盐、酯前药、甲酰胺前药、衍生物或活性代谢物或以上各项的混合物。
在另一个实施方案中，药物活性成分为μ-阿片样激动剂或其药学上可接受的盐、前药(尤其是酯前药或甲酰胺前药)、衍生物或活性代谢物。在另一个实施方案中，药物活性成分为完全的μ-阿片样激动剂或其药学上可接受的盐、前药(尤其是酯前药或甲酰胺前药)、衍生物或活性代谢物。在另一个实施方案中，药物活性成分为部分的μ-阿片样激动剂或其药学上可接受的盐、前药(尤其是酯前药或甲酰胺前药)、衍生物或活性代谢物。在另一个实施方案中，完全的μ-阿片样激动剂为吗啡喃衍生物。在另一个实施方案中，部分的μ-阿片样激动剂为吗啡喃衍生物。在另一个实施方案中，完全的μ-阿片样激动剂为苯并吗吩烷衍生物。在另一个实施方案中，部分的μ-阿片样激动剂为苯并吗吩烷衍生物。
在另一个实施方案中，药物活性成分为氢可酮或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，药物活性成分为17-(环丁基甲基)-4,14-二羟基-6-氧代-吗啡喃-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，药物活性成分为(4bR,8aS,9R)-11-(环丁基甲基)-4,8a-二羟基-6-氧代-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(表亚氨基乙醇(epiminoethano))菲-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
适用于本发明中的胶凝剂包括形成凝胶的聚合物材料，所述材料在与溶剂诸如水、醇或一些水性液体接触或吸收这些溶剂后膨胀，从而形成粘性物质。在第一(含有药物)珠粒群体附近或周围的粘度增加使得难以(如果不是不可能的话)分离含有活性成分的珠粒或从所述珠粒中提取药物物质。
适用于本发明的组合物中的胶凝剂包括亲水性纤维素聚合物、具有各种分子量(例如具有约2,500,000至约7,500,000道尔顿的平均分子量)的聚氧化乙烯(PEO)、各种级别的卡波姆(与糖类或聚醇类的聚烯基醚交联的丙烯酸的聚合物)等。优选地，胶凝剂包括选自由以下组成的组的聚合物：羟丙基纤维、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠以及角叉菜胶。胶凝剂可以可选地或另外地包括树胶。适合的树胶包括例如黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、结冷胶以及葡甘露聚糖。胶凝剂可适合地以在暴露于水时引起组合物胶凝的任何量存在。存在的胶凝剂的量应使得它并不引起处理问题，诸如包衣的堵塞、封装或压片设备。在组合物提供在胶囊中时，胶凝剂可以所存在的活性成分和赋形剂的组合干重的至少约15％(w/w)(换言之，组合物总干重的15％(w/w))或至少30mg/胶囊的量存在。
含有胶凝剂的珠粒还可包含粘合剂，诸如羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
应用于胶凝剂的包衣用于许多功能。首先，它提供了大致上将胶凝剂与组合物(即含有药物的第一珠粒群体)的其他组分分离或隔离的物理屏障。第二，并且在本发明的抗滥用目标背景下最重要的是，它用于控制(即延迟或以其他方式限制)进入水到第二珠粒群体中，因此限制了胶凝剂的胶凝作用。
应用于胶凝剂珠粒的包衣为水渗透或半渗透的包衣。所述包衣可以是pH依赖的或非pH依赖的。可选地，包衣可包含pH依赖性材料和非pH依赖性材料的混合物。优选地，所述包衣是非pH依赖的半渗透性包衣。
适合的包衣材料包括纤维素聚合物，诸如乙酸纤维素、纤维素烷基化物和丙烯酸纤维素；聚酰胺；聚氨酯类；磺化聚苯乙烯；甲基丙烯酸铵共聚物，诸如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯)1:2:0.1(例如，以商品名 RS(Evoniklndustries AG)销售的那些；以及甲基丙烯酸共聚物，诸如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(以商品名( L(Evonik Industries AG)销售的那些)。优选地，包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物。包衣还可包含塑化剂、成孔剂、抗粘剂或增强包衣的功能或应用的其他赋形剂。
应用于珠粒的包衣水平可根据重量增加(即，在应用包衣后珠粒重量的增加)或根据包衣厚度来表征。包衣可适合地以约5％至约50％聚合物重量增加的量存在(即增加的聚合物重量作为未包衣珠粒的重量百分比表示；排除与聚合物一起添加的任何赋形剂的重量)。当包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物时，包衣优选地应用于约7.5％至约25％的聚合物重量增加。优选地，包衣将具有约1至约100μm(微米)的厚度。当包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物时，包衣优选地应用于约10至约50μm的厚度。
在一个优选的实施方案中，药物活性成分为氢可酮或其药学上可接受的盐，胶凝剂为聚氧化乙烯并且应用于含有胶凝剂的珠粒的包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸铵共聚物和甲基丙烯酸共聚物的混合物。
口服药物组合物可包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含选自由氢可酮及其药学上可接受的盐组成的组的药物活性成分；并且所述第二珠粒群体包含聚氧化乙烯和选自由甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其混合物组成的组的半渗透包衣，其中所述第二珠粒群体基本上不含任何药物活性成分。优选地，聚氧化乙烯以颗粒形式存在。组合物第二珠粒群体还可包含聚维酮。
在一个优选的实施方案中，口服药物组合物可包含立即释放的重酒石酸氢可酮珠粒群体、控制释放的重酒石酸氢可酮珠粒群体和含有胶凝剂的珠粒群体；所述含有胶凝剂的珠粒包含聚氧化乙烯(优选地以粉末或颗粒形式应用)、聚维酮和选自由以下组成的组的半渗透包衣：甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。优选地，聚维酮以颗粒形式存在。优选地，立即释放珠粒含有组合物中重酒石酸氢可酮总量的1％至75％w/w，而控制释放珠粒含有组合物中重酒石酸氢可酮总量的25％至99％w/w。
还提供一种药物剂型，其包含如上所述的本发明的组合物。所述组合物可适合地填充到胶囊中以产生最终的剂型。胶囊可以是具有任何尺寸或形状的软胶囊或硬胶囊。适合的胶囊包括例如球形或椭圆形软弹性胶囊；淀粉、纤维素或明胶硬胶囊(诸如(Capusgel Belgium NV))等。适当的胶囊尺寸可基于并入到剂型中的珠粒的数目和尺寸来选择，并且包括胶囊尺寸000、00EL、0EL、0、1、2、3、4以及5。可选地，本发明的组合物可压缩成片剂形式，直接填充到药囊中或者以适用于口服施用的一些其他剂型呈现。优选地，根据本发明的单位剂型包含每单位(即每个胶囊或每个片剂)至少约20mg的胶凝剂并且更优选地包含每单位至少约30mg的胶凝剂。
口服胶囊剂型可含有由重酒石酸氢可酮珠粒和含有胶凝剂的珠粒组成的组合物；所述含有胶凝剂的珠粒大致上由糖球状物、聚氧化乙烯和半渗透包衣组成，所述包衣包含选自由以下组成的组的聚合物：甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其组合。含有胶凝剂的珠粒可大致上由以下各项组成。
一个示例性剂型中，重酒石酸氢可酮珠粒由重酒石酸氢可酮立即释放珠粒和重酒石酸氢可酮控制释放珠粒组成，它们装入到具有含有胶凝剂的珠粒的胶囊中。总体组合物可大致上由以下各项组成
并且其中20％的重酒石酸氢可酮存在立即释放珠粒并且80％的重酒石酸氢可酮存在于控制释放珠粒中。
还提供使用易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分治疗受试者的方法，其包括向有需要的受试者施用药物有效量的如上所述的本发明的组合物或单位剂型的步骤。在存在于组合物中的药物活性成分为镇痛药时，本发明提供治疗、预防、减少或以其他方式管理疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用镇痛有效量的如上所述的组合物或单位剂型。优选地，所述镇痛有效量为每单位剂型5至250mg。
本发明还提供一种制造抗滥用珠粒的工艺，其包括将胶凝剂颗粒和粘合剂溶液(如果存在的话)应用于基底以形成未包衣的含有胶凝剂的珠粒并使用水渗透或半渗透的包衣涂覆所述含有胶凝剂的珠粒的步骤。优选地，胶凝剂颗粒包含聚氧化乙烯粉末和聚乙烯基吡咯烷酮溶解在含有10％至30％w/w水的异丙醇/水混合物中的粘合剂溶液。优选地，PEO粉末和粘合剂溶液同时应用于所述基底以形成未包衣的胶凝剂珠粒。
具体地说，制备包含立即释放珠粒群体(包含阿片类)和含有胶凝剂的珠粒群体(包含聚氧化乙烯和渗透或半渗透包衣聚合物)的口服剂型的工艺或方法可包括以下步骤：(a)独立地制备包含选自由以下组成的组的阿片类物质的溶液：苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或其药学可接受的盐；(b)将足够量步骤(a)的溶液应用到足够量的糖球状物上，以产生立即释放的所述阿片样物质群体；(c)通过将粘合剂溶解在包含醇和水的溶剂混合物中来独立地形成粘合剂溶液；(d)将粘合剂溶液和足够量的聚氧化乙烯粉末应用到足够量的糖球状物上，以产生聚氧化乙烯分层的糖球状物；(e)通过将渗透或半渗透聚合物混合在包含醇、丙酮和水的溶剂混合物中来独立地形成包衣聚合物混合物；(f)将包衣聚合物混合物应用到步骤(e)的聚氧化乙烯分层的糖球状物上，以形成聚合物包衣的聚氧化乙烯分层的糖球状物群体；以及(g)将立即释放珠粒和聚合物包衣的聚氧化乙烯分层的糖球状物以不同比例混合以形成剂型。在一个实施方案中，将步骤(d)的粘合剂溶液和聚氧化乙烯粉末以适合的参数应用于糖球状物上。所述参数可包括范围为25℃至42℃的空气温度；范围为10至30cfm的空气流量；范围为13至56g/min的粘合剂溶液喷雾速率；以及范围为6至48g/min的聚氧化乙烯进料速率。在一个实施方案中，步骤(c)和(e)的醇为异丙醇。步骤(e)是溶剂混合物的醇、丙酮和水的比率可分别为14.44:3.04:1。
上述方法可用于提供包含控制释放阿片样珠粒群体的剂型，其基本上不含聚氧化乙烯。活性剂可以是选自由可待因、双氢可待因、氢可酮、美沙酮、吗啡以及羟考酮或其盐组成的组的阿片类物质并且在一个实施方案中为重酒石酸氢可酮。第一珠粒群体可含有一部分立即释放珠粒和一部分控制释放珠粒，其中立即释放珠粒含有组合物中重酒石酸氢可酮总量的1％至75％w/w，并且控制释放珠粒含有组合物中重酒石酸氢可酮总量的25％至99％w/w。
在上述方法中，渗透或半渗透包衣聚合物可选自由以下组成的组：甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及混合物。步骤(c)的粘合剂可以是聚维酮。所述方法还可包括将步骤(g)的立即释放珠粒和聚氧化乙烯分层的糖球状物填充到胶囊中以形成胶囊。
根据上述工艺制备的抗滥用珠粒可填充到具有含有活性成分的珠粒的胶囊中或者压缩成片剂以形成抗滥用剂型。
在另一方面，本发明提供一种适用于为包含易于滥用或具有滥用可能的药物活性成分的组合物赋予抗滥用特征的胶凝剂组合物，所述胶凝剂组合物包含多种珠粒，其包含使用渗透或半渗透包衣包衣的胶凝剂。适合的胶凝剂组合物在下文中详细描述。胶凝剂可以是聚氧化乙烯，其优选地应用于颗粒形式的基底和粘合剂。
本发明还提供一种用于治疗疼痛的口服药物组合物，其中所述使用包括向有需要的受试者施用包含第一珠粒群体和第二珠粒群体的组合物。第一珠粒群体基本上不含聚氧化乙烯并且包含选自由以下组成的组的活性剂：苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或其药学可接受的盐。第二珠粒群体基本上不含任何药物活性成分并且包含聚氧化乙烯和选自由以下组成的组的渗透或半渗透包衣：甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。在此组合物中，活性剂选自由以下组成的组：可待因、双氢可待因、氢可酮、美沙酮、吗啡和羟考酮以及其盐。在一个实施方案中，所述活性剂为重酒石酸氢可酮。
附图说明
图1为根据本发明的含有胶凝剂的抗滥用珠粒的示意图。
图2为示出与不含胶凝剂组分的两种比较组合物相比本发明的两种组合物在体外的药物释放的图。
图3为示出与不含胶凝剂组分的一种比较组合物相比根据本发明的组合物在体内的药物释放(平均血浆浓度)的图。
图4为示出与不含胶凝剂组分的一种比较组合物相比本发明的另一种组合物在体内的药物释放(平均血浆浓度)的图。
图5A示出本发明的重酒石酸氢可酮组合物在与各个量的水(1、2和5mL)混合时的胶凝作用。
图5B示出了本发明的重酒石酸氢可酮组合物在与1mL水混合时的胶凝作用和对注射所产生的粘性物质的能力的影响。
图6A示出在水(100mL)中的本发明的重酒石酸氢可酮组合物(20mg强度)的初始行为。
图6B示出一个小时后图6A所示的组合物。
图7A示出在水(100或200mL)中的本发明的重酒石酸氢可酮组合物(50mg强度)的初始行为。图7B示出一个小时后图7A所示的组合物。
图8A示出显示水(100mL)中的包含胶凝剂的现有技术羟考酮片剂(30mg)的行为的比较实施例。
图8B示出显示水(100mL)中的包含胶凝剂的现有技术羟考酮片剂(80mg)的行为的比较实施例。
图9为示出与现有技术羟考酮组合物相比从本发明的重酒石酸氢可酮组合物的药物物质提取的图。
发明详述
如本文所用的“珠粒”意指离散单元，诸如粒子、微粒、球粒、颗粒等，并且术语“珠粒的群体”和“珠粒群体”各自意指多个(两个或更多个)所述珠粒。
如本文所用的术语“凝胶”意指由合成和/或天然聚合物形成的三维网络或结构，其暴露于水性环境时可以吸收并保留大量的水(相对于聚合物的量)。凝胶为大致上稀释的交联系统，其可根据其在稳态状态下的流动行为分为‘弱的’或‘强的’(弱—意味着更自由的流动或相对更小的粘度；强—意味着不太自由的流动或相对更大的粘度)。术语“胶凝剂”因此被理解为在水合时形成凝胶或能够形成凝胶的材料。
如本文所用的术语“渗透的”意指包衣允许另一种物质，具体地为水或其他溶剂穿过它的能力。如本文所用的“半渗透的”意指包衣具有选择性渗透性，从而允许一些物质(诸如溶剂)穿过它，而不允许其他物质(尤其为溶质)穿过。渗透性包衣被认为包括半渗透性和多孔性(具有使液体能够穿过的间隙或通道)包衣。相反，如本文所用的术语“不可渗透性”意指包衣并不允许其他物质穿过它。
如本文所用的术语“pH依赖的”意指随着pH改变的参数(例如，仅溶解或仅在特定pH范围内渗透的包衣)。相反，如本文所用的术语“非pH依赖的”意指并不根据pH改变的参数(例如，不管周围环境的pH如何都表现出类似的渗透特征的包衣材料)。
如本文所用的术语“药物活性成分”、“活性成分”和“药物”(可互换使用)各自意指当施用给受试者时产生可辨别的生理或药理效应的物质。“药物活性成分”被认为包括尽管在产生生理或药理效应方面没有直接活性，但是在受试者体内转化成活性部分之后产生此效应的前药。药物活性成分与非活性组分或赋形剂区分，所述赋形剂可在本发明的组合物的制造中和/或活性成分从所述组合物中的释放中起作用，但是当组合物施用于受试者时并不引起任何生理或物理效应。
如本文所用的术语“粉末”意指细分的固体，其通常通过参考成分颗粒的尺寸和/或形状来分类。出于本发明的目的，基本上所有粉末的颗粒穿过10目筛(即，具有2mm(2,000μm)筛开口尺寸。
如本文所用的术语“前药”意指药物分子(药物活性成分)的化学衍生物，其在受试者身体内经受代谢性转化，因此释放活性部分。术语“酯前药”因此被理解为药物活性成分的非活性酯形式(即-CO-OR；其中R为有机成分)，其在受试者身体内经过转化诸如水解，以释放活性药物。术语“甲酰胺前药”意指药物活性成分经由羧基结合至-NRR’部分的非活性形式(即-CO-NRR’；其中R和R’为相同或不同的并且为氢或有机组成)。
本发明提供一种口服药物组合物，其包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分；并且所述第二珠粒群体包含胶凝剂和基本上在所述胶凝剂周围的渗透或半渗透包衣，但不含有药物活性成分。
第二珠粒群体包含根据组合物处理和/或使用的方式而表现不同的包衣的胶凝剂。当将含有胶凝剂的珠粒加工成最终剂型时，胶凝剂借助于包衣与外部环境物理地分开。这阻碍环境湿度进入并且意味着含有胶凝剂的珠粒保持较大。在制造/加工阶段，重要的是不活化胶凝剂(即未引起它膨胀或形成凝胶)，以便避免处理困难，诸如堵塞设备。
本发明的组合物旨在口服施用。当完整并按预期施用组合物时，各种珠粒沿着胃肠道区域分数。通过含有胶凝剂的珠粒的包衣吸收来自周围环境的水，所述水当与胶凝剂接触时引起珠粒膨胀。珠粒可膨胀至一定程度，使得包衣破裂从而引起水更快进入。此胶凝作用在珠粒附近或周围引起粘性物质形成。然而，由于胶凝剂被提供于在胃肠道内传播的多个珠粒内(与整体形式诸如片剂相反)，所以胶凝剂并不产生可卡住或引起阻塞的局部物质或肿块。以这种方式分散含有胶凝剂的珠粒意味着在施用本发明的组合物时产生的粘性物质并不局限于它可干扰药物从含有活性成分的珠粒中进行体内释放的程度。
在另一方面，如果篡改本发明的组合物，则胶凝剂阻止或防止了提取药物物质的尝试。例如，将组合物加入到小体积的水中引起胶凝剂形成凝胶，如上文所述的。在此情况下，形成不能注射的粘性物质。另外，由于所形成的物质的粘性性质，溶解在水中或作为完整珠粒呈现的任何药物物质不能倾析或过滤出来。任何提取药物物质的尝试(涉及压碎组合物随后添加水或一些其他溶剂)引起类似的结果，其中活性成分限制于不能注射或与药物分离的粘性物质内。
因此，在水进入第二珠粒群体时，引起胶凝剂膨胀，从而形成阻止或防止从组合物中提取活性成分的凝胶或粘性物质—除非所述组合物按预期施用，在此情况下胶凝剂的作用并不影响药物的释放。存在许多特定特征，这些特征突出强调了本发明的组合物与现有技术组合物之间的差异。本发明的组合物当加入到水中时表现出胶凝行为，甚至在不存在任何篡改的情况下也如此，即无论含有胶凝剂的珠粒是否完整添加到水或首先压碎，组合物均表现相同。在另一方面，令人意外的是，含有胶凝剂的珠粒的存在对药物从组合物中的释放以及其随后的生物利用度均不具有任何不良效应。某些现有技术组合物完全分离胶凝剂，使得除非篡改剂型并且确切地说除非尝试压碎所述剂型，否则它完全不起作用。相反，在本发明的情况下，胶凝剂在减轻或防止活性成分提取中起到重要的作用，即使组合物未压碎也是如此。某些现有技术组合物以片剂形式呈现，其中活性成分与胶凝剂完全混合。此方法具有许多缺点：首先，在药物物质与胶凝剂之间可存在相容性问题；其次，胶凝剂以这种构型存在将不可避免地改变组合物的药代动力学特征；并且第三，胶凝剂以整体物质形式提供可以延迟其分散的能力，从而减少其作为滥用缓和剂的有效性。相容性对于本发明而言并不是问题，因为活性药物成分和胶凝剂彼此物理地去除—它们存在于单独的珠粒群体中。活性成分和胶凝剂的物理分离还意味着药物的释放并未受到胶凝剂组分的存在的影响。另外，胶凝剂在本发明的组合物中的呈现引起在胶凝剂分散和扩散性粘性材料(一旦与液体接触)形成方面以及阻止活性成分提取方面的优异性能。本发明的组合物的胶凝作用产生即使在相对大体积(例如多至约200mL)下仍具有均匀粘度的扩散性凝胶。这与一些现有技术组合物相反，在这些现有技术组合物中可形成局部凝胶，从而留下上清液部分，其中粘度可保持基本上未改变—这具有使一些活性成分能从上清液中提取的缺点。
优选地，药物活性成分选自由以下组成的组：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、苯丙胺类(例如，苯丙胺、离胺右旋苯丙胺、甲基苯丙胺、亚甲基二氧甲苯丙胺、右旋苯丙胺或甲基苯丙胺)、麻黄碱、阿尼利定、苯并二氮杂类(例如，溴他西尼、氯硝西泮、氯噁唑仑、氯拉卓酸、地西泮、氟地西泮、氟托西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、芬纳西泮、替马西泮或氯巴占)、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、呱醋甲酯、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或任何以上各项的药学可接受的盐、溶剂化物、前药、衍生物或活性代谢物或其混合物。
特别优选的活性成分为选自由以下组成的组的那些：丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、羟考酮或羟吗啡酮或其药学可接受的盐、前药、衍生物或活性代谢物或其混合物。氢可酮及其药学上可接受的盐诸如重酒石酸氢可酮为尤其优选的活性成分,这是由于这些化合物的滥用可能.
另外优选的活性成分为选自由以下组成的组的那些：17-(环丁基甲基)-4,14-二羟基-6-氧代-吗啡喃-3-甲酰胺以及其药学上可接受的盐。
其他优选的活性成分为选自由以下组成的组的那些：(4bR,8aS,9R)-11-(环丁基甲基)-4,8a-二羟基-6-氧代-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(表亚氨基乙醇基)菲-3-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
在手性化合物的情况下，活性成分可作为单一对映体或对映体的混合物存在。
组合物的抗滥用珠粒群体(即包含胶凝剂的珠粒群体)在应不含有药物活性成分的意义上是非活性的。珠粒包含用渗透或半渗透包衣包衣的胶凝剂核心。换言之，应用于胶凝剂珠粒的包衣表示水或其他溶剂稍微可渗透的物理屏障。在非pH依赖性半渗透包衣的情况下，包衣的功能基本上不会受到pH改变的影响。
个别含有胶凝剂的珠粒的不同的和可分离性质意味着胶凝剂不能局限于相对大的整体形式(如在使用片剂的情况下)中。因此，在本发明的组合物暴露于水(或一些其他溶剂)时形成的凝胶或粘性物质与在含有胶凝剂的片剂的情况下形成的凝胶或粘性物质相比更分散或以基本上一致的粘度扩散，其中凝胶的形成可以是相对局限于和限制于暴露表面周围的相对薄的层。使用本发明形成的凝胶的更分散的扩散性质由于以下各项而升高：(i)在本发明的珠粒中暴露的胶凝材料与整体片剂相比的更大表面积；以及(ii)所述胶凝剂的容易接近的性质。包衣的渗透或半渗透性质意味着含有胶凝剂的珠粒将吸收至少一些水，而不管是否篡改所述组合物。在组合物内和组合物周围的凝胶形成有助于阻止从组合物中提取活性成分的尝试(无论是压碎形式还是完整的)。这与一些现有技术组合物相反，其中胶凝组分仅在剂型以一些方式压碎或篡改时暴露。
本发明的组合物另一个优点在一方面为活性成分珠粒的不同且可分离的性质并且在另一方面为胶凝剂的不同且可分离的性质。这意味着在药物活性成分与胶凝剂之间不存在直接物理相互作用。因此，减轻了两种物质之间的任何化学不相容性。另外，活性成分和胶凝剂的这种分离意味着对活性成分的释放和/或生物利用度不存在有害作用—在活性成分和胶凝剂存在于均匀混合物中时可以引起的问题。
适用于本发明中的胶凝剂包括形成凝胶的聚合物材料，所述材料在与溶剂诸如水、醇或一些水性液体接触或吸收这些溶剂后膨胀，从而形成粘性物质。在凝胶剂水合时形成的凝胶可以是强凝胶或弱凝胶。在第一珠粒(含有药物)群体附近或周围的此凝胶或粘性物质的形成使得难以(如果不是不可能的话)分离含有活性成分的珠粒或难以从组合物中提取药物物质，尤其是在活性成分以受控释放珠粒形式存在的情况下。适用于本发明的组合物中的胶凝剂包括亲水性纤维素聚合物、具有各种分子量(例如具有约100,000至约10,000,000道尔顿范围内，优选地为750,000至7,500,000道尔顿范围内的平均分子量)的聚乙二醇、各种级别的卡波姆(与糖类或聚醇类的聚烯基醚交联的丙烯酸的聚合物)等；树胶，诸如黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、结冷胶和葡甘露聚糖。优选地，胶凝剂包括选自由以下组成的组的聚合物：羟丙基纤维、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠以及角叉菜胶。
已发现聚氧化乙烯由于使本发明的组合物快速形成凝胶并形成阻止药物活性成分提取的扩散性粘性物质的能力而尤其适用于本发明的组合物。优选地，所使用的PEO的分子量为750,000至7,500,000，更优选地为约1,000,000至约6,500,000。
胶凝剂可形成颗粒以产生随后可以包衣的颗粒。可选地，可在核心/基底上使用本领域已知的粉末给药或喷雾应用技术来建立含有胶凝剂的珠粒。所述核心在其唯一功能作用于构建珠粒的基底(例如，彩色糖粒(nonpareil)或糖球状物、微晶纤维素球状物等)的意义上可以是“惰性”核心。可选地，核心可由用于另一目的并且用作基底的材料制成(例如，核心可由缓冲剂诸如酒石酸制成)。
在惰性核心用作含有胶凝剂的珠粒的基底时，胶凝剂可以任何任何适合的形式应用于惰性核心。例如，它可用作粉末或用作适合介质/溶剂中的胶凝剂的悬浮液或溶液。优选地，胶凝剂以粉末形式并入含有胶凝剂的珠粒中。
通常，含有胶凝剂的珠粒可通过将胶凝剂应用于随后包衣的核心来构建。当使用类似方法用于产生含有活性成分的珠粒时优选使用含有胶凝剂的珠粒中的惰性核心(即，将活性成分层应用于惰性核心)—这是因为可能难以将由制粒方法产生的含有胶凝剂的珠粒的形成和尺寸与使用惰性核心方法产生的含有活性成分的珠粒的形状和尺寸匹配。通常，可使用平均直径为0.5-0.6mm、0.6-0.71mm或0.71-0.85mm的基底/彩色糖粒种子。应避免活性成分珠粒与胶凝剂珠粒之间的可见区别，这些区别使得能够区分并分离不同类型的珠粒。
为了进一步增强水合和胶凝，对于胶凝剂以颗粒形式(即离散颗粒，诸如粉末)存在可为有利的，这与作为薄膜存在相反。当第二珠粒群体内的胶凝剂以胶凝剂应用于基底的颗粒形式存在时，所述珠粒还可包含有助于胶凝剂粘附至基底的粘合剂。粘合剂也可在制造工艺期间减少可能的胶凝剂水合，从而帮助维持胶凝剂的离散颗粒性质和最终珠粒的水合作用。粘合剂可适合地选自由以下组成的组：二糖类，诸如蔗糖和乳糖；多糖，诸如淀粉和微晶纤维素；糖醇，诸如山梨醇和木糖醇。优选地，粘合剂选自由以下组成的组：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮。特别优选的粘合剂为聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)，诸如以商品名Kollidon(BASF SE)例如“Kollidon K30”销售的聚维酮。粘合剂存在时可以使胶凝剂与基底成功结合的任何量使用。当使用时，胶凝剂通常以存在的胶凝剂的干重1％至25％的量存在，并且优选地以胶凝剂的干重的10％至15％的量存在。当使用粘合剂时，优选地将它作为溶液应用于基底，同时应用胶凝剂粉末。优选地，用于形成粘合剂溶液的溶剂几乎不包含或不包含水，因此使得胶凝剂的水合或解离最小化。用于应用粘合剂的适合溶剂系统包括异丙醇和具有30％(按体积计)或更少的水含量的异丙醇/水混合物。优选的粘合剂溶液为5:1异丙醇/水混合物中的聚维酮(约1％至约10％w/w)。
优选地，含有胶凝剂的珠粒包含支撑胶凝剂(诸如聚氧化乙烯(PEO))的惰性核心，诸如糖球状物，所述惰性核心被半渗透包衣涂覆，所述包衣诸如甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物。PEO当处于聚集颗粒形式时可水合并快速分散，这与其作为薄膜形成或压缩成片剂时相反。另外，颗粒PEO可以促进分散或扩散凝胶的形成。因此，聚氧化乙烯优选地作为惰性核心与半渗透包衣之间的PEO颗粒层存在。此含有胶凝剂的珠粒的一个实施方案示意性地示出在图1中。含有胶凝剂的珠粒(1)包含优选地由惰性材料制成基底(2)，所述惰性材料的唯一功能为用作支持珠粒的其他元件的基础。胶凝剂(3)应用于基底(2)，尤其为颗粒形式的基底(例如聚氧化乙烯粉末)。这可通过将胶凝剂粉末应用到基底(2)上来实现。如果使用粘合剂，则可以溶液形式(以适合的溶剂)应用，同时应用胶凝剂。然后将渗透或半渗透包衣(4)应用于胶凝剂层(3)上。
优选地，包含第二珠粒群体的本发明的口服药物组合物还包含聚维酮，其中胶凝剂为颗粒状聚氧化乙烯并且其中包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物和/或甲基丙烯酸共聚物。聚维酮用作粘合剂，从而进一步促进并增强珠粒的胶凝作用。
胶凝剂可适合地以引起组合物在暴露于水时形成凝胶的任何量存在，所述暴露的程度为与少量水(例如，在20℃下为0.5至10mL)混合的组合物的粘度阻止混合物抽入到注射器中(例如，18号(1.270mm直径)针)。优选地，胶凝剂以在组合物制造期间并不引起任何处理问题(诸如包衣堵塞、封装或压片设备)的量存在。在组合物存在于胶囊中时，胶凝剂可以所存在的活性成分和赋形剂的组合干重的至少15％(w/w)(换言之，组合物总干重的15％(w/w))或至少20mg、优选至少30mg/胶囊的量存在。
应用于胶凝剂的包衣为渗透或半渗透的包衣。适合的渗透和半渗透包衣材料为本领域已知的。这些材料包括例如纤维素聚合物，诸如乙酸纤维素、纤维素烷基化物和丙烯酸纤维素；聚酰胺；聚氨酯类；磺化聚苯乙烯；甲基丙烯酸铵共聚物，诸如聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲氨基乙酯氯)1:2:0.1(例如，以商品名 RS(Evonik Industries AG)销售的那些；以及甲基丙烯酸共聚物，诸如聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(以商品名( L(Evonik Industries AG)销售的那些)。优选地，包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物或以上这些的混合物。
应用于珠粒的包衣水平可根据重量增加(即，应用到未包衣珠粒的材料的重量)或根据包衣厚度来表征。从制造角度，指定重量增加的包衣为更实际的，因为这可以在过程中更容易确定和控制。
当以重量增加表示时，包衣可根据仅应用的聚合物重量或根据聚合物溶液/悬浮液(除聚合物之外可含有赋形剂，诸如成孔剂、抗附着剂等)的重量来表征。包衣可适合地以约5％至约50％聚合物重量增加的量存在(即增加的聚合物重量作为未包衣珠粒的重量百分比表示；排除与聚合物一起添加的任何赋形剂的重量)。当包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物时，包衣优选地应用于约7.5％至约25％的聚合物重量增加。
包衣水平也可根据包衣厚度来表征。然而，如技术人员将了解的，未包衣的珠粒并不是完美的球体并且并未应用在所有珠粒的整个表面上具有完美均匀性的包衣材料。因此，包衣厚度可在任何给定珠粒的不同区域上稍微改变并且也从一个珠粒到下一个珠粒改变。形成坚固的可分离珠粒并促进水进入和胶凝剂水合的任何包衣厚度将出于本发明的目的而满足。优选地，包衣将具有约1至约100μm(微米)的厚度。当包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物时，包衣优选地应用于约10至约50μm的厚度。
如技术人员将了解的，包衣还可包含设计来控制包衣的渗透性和/或包衣的加工特征的赋形剂。例如，包衣还可包含选自由以下组成的组的一种或多种赋形剂：成孔剂、塑化剂、润滑剂、助流剂以及抗附着剂等。
包衣可包含有助于渗透性并因此促进胶凝剂水合的水溶性成孔剂。适合的成孔剂包括羟丙基甲基纤维素或其他纤维素衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、PVA-PEG共聚物、聚维酮等。可采用两种或更多种成孔剂的混合物。如果使用pH依赖性包衣，则使用成孔剂可为特别有利的。一些pH依赖性包衣诸如肠溶包衣通常保持完整—防止水进入—除非暴露于特定pH。在此情况下，可通过添加成孔剂来解决渗透性的缺乏，从而为其他不可渗透包衣赋予适合的渗透度。如果在组合物中存在，则成孔剂通常可以所采用的包衣聚合物/材料的干重的1％至20％w/w的量使用。
在包衣包含塑化剂时，适合的塑化剂包括例如邻苯二甲酸酯，诸如邻苯二甲酸烷基酯或邻苯二甲酸二烷基酯，包括邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸乙基酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯；柠檬酸酯，包括柠檬酸三乙酯和柠檬酸乙酰基三乙酯；以及本领域已知的其他塑化剂，诸如癸二酸二丁酯、三醋精等。当包衣包含甲基丙烯酸铵共聚物或甲基丙烯酸共聚物或其混合物时，特别优选的塑化剂为选自由以下组成的组的那些：邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯以及癸二酸二丁酯。当存在时，塑化剂通常可以所应用的聚合物的约10％至约30％(w/w)的量使用。
在含有胶凝剂的珠粒上的涂层的性质使得本发明的组合物适于在完整并按预期使用组合物时使胶凝剂以受控方式暴露于水(或来自其周围环境的一些其他液体)。
在不希望受到任何特定理论约束的情况下，认为当完整第二珠粒群体暴露于水(或一些其他液体)时，包衣的渗透或半渗透性质使得一些水穿过包衣，因此引起胶凝剂水合。当包衣不再包含胶凝剂的所得膨胀时，包衣破裂或碎裂，从而促进进一步水合。在进一步水合后，涂层可破裂至一定程度，使得一些胶凝剂释放到附近。认为与其中胶凝剂以压缩物质诸如片剂形式呈现的情况相比，以这种方式分散胶凝剂引起更扩散的、基本上均匀的凝胶的形成。如果篡改组合物，则胶凝剂对水的暴露可以更迅速且不太受控的方式发生。在任一情况下，含有胶凝剂的珠粒的存在起到阻止或防止以可滥用的形式提取活性成分的作用。
当组合物(完整的或压碎的)与相对小体积的水混合时，形成粘性物质，使得将药物活性成分抽入到注射器中极端困难(如果不是不可能的话)。组合物包含一定量的胶凝剂是特别有利的，所述胶凝吸取基本上所有溶解和提取所存在的量的活性成分所需要的水。例如，组合物可包含一定量的胶凝剂，所述胶凝剂将吸取或吸收最小体积的溶解基本上所有存在于组合物中的活性成分所需要的水。以这种方式，将没有上清液能维持在胶凝剂胶凝时形成的以上粘性物质(强凝胶)。换言之，将不存在药物的残余溶液，所述残余溶液可过滤或倾析出来，以便将它与粘性材料分离。优选地，组合物包含足以确保当组合物与约1至约10mL水混合(例如，在20℃下搅拌或振摇并且然后留下静置10min)时没有上清液形成的量的胶凝剂，即在粘性物质形成中基本上整个体积的水均被胶凝剂吸收，从而未留下残余的可分离的活性成分溶液。
在另一方面，尝试通过将组合物(完整的或压碎的)与相对大体积的水混合(考虑到溶解活性成分并通过倾析或过滤来将它与其余成分分离)来提取活性成分，产生较大的更分散的粘性物质(弱凝胶)，截留至少一些药物(例如，仍可作为完整含药珠粒呈现的未溶解药物—特别是在组合物中存在控制释放(CR)组分的情况下)。任何给定量的胶凝剂可具有吸取、保持或吸收水的有限能力。如果使用足够大体积的水并且通过此阈值，然后可形成上清液。如果本发明的组合物与相对大体积的水(超过所存在的量的胶凝剂的能力)混合并且如果组合物包含立即释放(IR)组分，那么活性成分的至少一些IR部分可溶解在上清液中。然而，即使在其中上清液可与粘性物质分离的情况下，所述组合物可适于使得因此回收的活性成分溶液将是太稀的并且注射所述溶液产生“高”强度的此低强度(在药物浓度方面而言)。因此，本发明提供一种包含第一珠粒群体和第二珠粒群体的剂型；所述第一珠粒群体包含易于滥用或具有滥用可能的药物活性成分；并且所述第二珠粒群体(不含有药物活性成分)包含胶凝剂和渗透或半渗透包衣；其中所述第一珠粒群体和所述第二珠粒群体为物理可分离的，但在视觉上为肉眼不可区分的；并且其中小于约25％(w/w)的活性药物活性成分在20℃下将剂型置于100mL水中30min之后从组合物中提取。
在一个优选的实施方案中，在第一珠粒群体内含有的药物活性成分为氢可酮或其药学上可接受盐，并且第二珠粒群体包含聚氧化乙烯、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)和选自由以下组成的组的聚合物：甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。
本发明提供一种口服药物组合物，其包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含易于滥用或具有滥用可能性的药物活性成分；并且所述第二珠粒群体包含胶凝剂和基本上在所述胶凝剂周围的渗透或半渗透包衣，但不含有药物活性成分；其中所述第一珠粒群体和所述第二珠粒群体为物理上可分离的，但在视觉上为肉眼不可区分的。换言之，口服药物组合物包含至少一种含有活性成分的组分(如以上所述的第一珠粒群体)和没有任何药物活性成分的组分(如以上所述的第二含有胶凝剂的珠粒群体)。然而，为了操作所存在的药物的量和释放曲线，组合物可包含多种含有活性成分的组成。
例如，含有活性成分的组分可包含超过一个含有活性成分珠粒群体，每个此类群体适于以不同的方式或不同速率释放药物。组合物可包含立即释放的含有活性成分的珠粒群体，所述珠粒群体在施用时释放药物而没有任何延迟；以及控制释放的含有活性成分的珠粒群体，所述珠粒群体适于以非立即释放方式释放药物(例如，延迟释放、持续释放或一些其他形式的改进或控制释放)。控制释放或持续释放的组分可被改进为在施用之后药物释放之前提供滞后或延迟。此滞后或延迟可通过用技术人员已知的控制释放的包衣涂覆含有活性成分珠粒来实现。以这种方式，药物释放的两次或更多次脉冲可并入到组合物中，因此提供设计适当总体释放曲线的灵活性。
本发明的口服药物组合物可包含立即释放的含有活性成分的珠粒、控制释放的含有活性成分的珠粒以及含有胶凝剂的珠粒；其中所述立即释放珠粒和所述控制释放珠粒包含易于滥用或具有滥用可能的药物活性成分；并且所述含有胶凝剂的珠粒包含胶凝剂，但并不含有药物活性成分；其中各种珠粒群体各自为物理上可分离的，但在视觉上为肉眼不可区分的。
多颗粒改释重酒石酸氢可酮组合物描述于US 2006-0240105 A1中((“‘105公布”—所述专利的整个内容以引用的方式并入本文)，具体地参见实施例3；段落[0099]至[0106]，包括表6至11)。口服吗啡多颗粒组合物公开于US 6,066,339((“‘339专利”—所述专利的整个内容以引用的方式并入本文)具体地参见实施例1至6；第7栏至第15栏，包括其中的表格)。多颗粒改释组合物公开于US 6,228,398((“‘398专利”—所述专利的整个内容以引用的方式并入本文)具体地参见实施例1和2以及所附表格和附图)。本发明的组合物可通过将具有半渗透包衣的含有胶凝剂的颗粒群体与‘105公布、‘399专利或‘398专利的多颗粒改释组合物组合来产生。
可选地，活性成分的立即释放和控制释放可组合在单一珠粒群体中。这可通过提供用控制释放的包衣(控制释放组分)包衣的含有药物的核心来实现，所述包衣进而用药物层(立即释放组分)涂覆。在施用时，药物外层立即释放，而从包衣的核心的药物释放根据控制释放涂层的特征而改变。而且，以这种方式，活性成分的两次或更多次脉冲可并入到组合物中，因此提供设计适当总体释放曲线的灵活性。
本发明的组合物可包含一种或多种药物活性成分。在组合物包含多种活性成分时，所述活性成分可存在于含有活性成分的珠粒的相同群体或分开群体中。
包含如上所述的含有药物活性成分的珠粒和包衣的胶凝剂珠粒的本发明的组合物可例如通过将各种珠粒群体的混合物以所需比率装入到胶囊中来加工成最终剂型。所述珠粒在施用于受试者后从胶囊中释放。根据待使用的组合物的剂量强度和体积，胶囊尺寸的范围可为例如5号胶囊至000号胶囊。在患者可接受性方面，优选地组合物可装入到不大于0E号(细长0号)或00号的胶囊中。可选地，组合物可通过将共混珠粒压缩成片剂来加工成片剂形式。在组合物并入到片剂中时，各种珠粒可与压片中常用的粘合剂和/或硬化剂压缩在一起，诸如微晶纤维素(例如，以商品名(FMC Corporation)销售的那些)或麦芽糊精和蔗糖的共结晶粉末(例如，以商品名(American Sugar Refining,Inc)销售的那些)。在施用于受试者时，片剂崩解，将其中含有的珠粒释放到GI道中，从而使它们暴露于GI流体。
在组合物包含氢可酮或其药学上可接受的盐诸如重酒石酸氢可酮时，所述活性成分优选地以5至250mg/单位剂型的量存在。
在一个实施方案中，口服药物组合物包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含氢可酮或其药学上可接受的盐；并且所述第二珠粒不含药物活性成分，包含聚氧化乙烯、聚维酮和选自甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物或其混合物的聚合物。氢可酮或其药学上可接受的盐可以是存在于组合物中的唯一药物活性成分。优选地，第一珠粒群体包含5至250mg的量的重酒石酸氢可酮。
在一个实施方案中，口服药物组合物包含立即释放重酒石酸氢可酮珠粒群体、控制释放重酒石酸氢可酮珠粒群体和含有胶凝剂的珠粒群体；所述含有胶凝剂的珠粒包含聚氧化乙烯、聚维酮和选自甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物或其混合物的渗透或半渗透包衣，但是不含药物活性成分。优选地，立即释放珠粒含有组合物中重酒石酸氢可酮总量的1％至75％w/w，并且控制释放珠粒含有其余量，即控制释放珠粒含有组合物中重酒石酸氢可酮总量的25％至99％w/w。
本发明提供包含根据以上所述的组合物的剂型，其中胶凝剂以足以在剂型与1至100mL水混合或加入所述水时形成抗滥用凝胶的量存在于每个单个给药单位中(例如，每个胶囊或片剂)。通常，胶凝剂以至少约20mg(每单位)的量，优选地以至少30mg(每单位)的量存在于每个单个给药单位中。可使用的胶凝剂的量的上限通过将含有活性成分的珠粒的尺寸与剂型(即胶囊或片剂)的尺寸组合来确定。当通常优选地是组合物包含尽可能多的胶凝剂时，这通过对含有胶凝剂的珠粒的需要来平衡，以使活性成分珠粒的尺寸和外观相匹配，以便防止不同珠粒群体分离。另外，组合物所并入的胶囊或片剂的总体尺寸将限制了可使用的含有胶凝剂的珠粒的量。优选地，胶凝剂以20至500mg(每单位)的量存在于每个单个给药单位中。优选地，胶凝剂以足以提供1:10至10:1的组合物胶凝剂/活性成分比率的量存在。
用于本发明的含有胶凝剂的珠粒可根据以下一般方法制备：
a)使用流化床处理器将胶凝剂(连同粘合剂，如果有的话)应用于核心，以形成未包衣的胶凝剂珠粒；
b)然后将包衣材料(连同任何助流剂和其他赋形剂，如果有的话)应用于从先前使用流化床处理器的步骤获得的未包衣珠粒，以形成具有所需重量增加或厚度的包衣的包衣胶凝剂珠粒；以及
c)然后将从先前步骤获得的包衣珠粒干燥，通常持续约12至24小时的时间段并且在约30℃至50℃的温度下，以形成最终的含有胶凝剂的珠粒。
最终珠粒可任选地筛选以分离具有所需粒度(直径)的珠粒。
含有胶凝剂的珠粒(不含药物活性成分)可与含有活性成分的珠粒共混，以形成可装入到胶囊中或可压缩成片剂的共混物。可选地，在胶囊形式的情况下，本发明的含有胶凝剂的珠粒可在剂型的其他组分之前或之后单独地加入到胶囊中。含有活性成分的珠粒可根据本领域已知的方法来制备，例如，诸如在US 6,066,339、US 6,228,398或US 2006-0240105 A1中公开的那些(每份所述专利的全部内容以引用的方式并入本文)。
根据剂量强度、剂型和存在的不同珠粒群体的相对比例，组合物中各种成分的量可发生改变。用于根据本发明的抗滥用组合物的一些示例性制剂示出在表(i)中，这指示存在的每种组分的量的典型范围。
表(i).抗滥用组合物
制备根据本发明的组合物的方式的其他详情在以下实施例中列出。
本发明还涉及基于上述抗滥用口服药物组合物的治疗方法。因此，本发明提供一种使用易于滥用或具有滥用可能的药物活性成分治疗需要治疗的受试者的方法，所述方法包括相所述受试者施用有效量的口服药物组合物的步骤，所述药物组合物包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含易于滥用或具有滥用可能的药物活性成分；并且所述第二珠粒包含胶凝剂或渗透或半渗透包衣，但基本上不含药物活性成分。
本发明的优选方法为一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如上所述的组合物，其中所述第一珠粒群体包含镇痛有效量的选自由以下组成的组的药物活性成分：氢可酮、重酒石酸氢可酮、17-(环丁基甲基)-4,14-二羟基-6-氧代-吗啡喃-3-甲酰胺、(4bR,8aS,9R)-11-(环丁基甲基)-4,8a-二羟基-6-氧代-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(表亚氨基乙醇基)菲-3-甲酰胺以及这些的药学上可接受的盐。优选地，在以上方法中使用的药物活性成分为氢可酮或其药学上可接受的盐，所述活性成分以每单位剂型5至250mg之间的量存在。在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法包括施用组合物，所述组合物包含5至250mg之间的氢可酮或其药学上可接受的盐，其中所述氢可酮或其所述药学上可接受的盐为存在于组合物中的唯一药物活性成分。
实施例
指出在整个实施例中的各种材料和设备的来源。当未指出来源时，材料或设备可为技术人员容易获得的。
在以下实施例中：“EP”意指欧洲药典；“NF”意指国家处方集；并且“USP”意指US药典。
实施例1
1.1聚氧化乙烯珠粒
使用以下表1.1列出的材料制备用于根据本发明的组合物中的抗滥用珠粒。
表1.1.含有胶凝剂的抗滥用珠粒的组成。[1]The Dow Chemical Company-Midland,Ml,U S A；[2]Sigma-aldrich Corp.-St.Louis,MO,USA；[3]Evonik IndustriesAG,Essen Germany；[4]WR Grace&Co.-Columbia,MD,USA。
如下制造抗滥用珠粒：
-制备含有溶解在异丙醇和水*(于IPA中的20重量％H2O)中的聚维酮的粘合剂溶液。
-将甲基丙烯酸铵共聚物溶解在异丙醇、丙酮和水(按重量计78.0％/16.6％/5.4％，即IPA:丙酮:比率为14.44:3.04:1))混合物中，以形成5.5％w/w聚合物溶液。
-通过将二氧化硅和滑石装袋共混来制备助流剂共混物。
-然后使用Vector Granurex GX-40转子处理器(Freund-Vector Corp.-Marion,IA,USA)将粘合剂溶液和聚氧化乙烯(粉末；具有约5,000,000的平均分子量)同时应用到30/35目糖球状物上。使用的Granurex处理参数如下—狭缝空气温度：25℃-42℃；狭缝空气流量：10-30cfm；转子速度：180-205rpm；粘合剂溶液喷雾速率**：13-56g/min；PEO粉末进料速率**：约6-48g/min。
-然后使用Vector Granurex GX-40转子处理器(Freund-Vector Corp.-Marion,IA,USA)将包衣悬浮液和助流剂共混物应用到聚氧化乙烯分层的糖球状物，从而形成抗滥用珠粒。应用包衣的处理参数如下—狭缝空气温度：42℃；狭缝空气流量：30cfm；转子速度：250rpm；包衣溶液喷雾速率；粉末进料速率：2.0g/min。
-以40℃/50％RH(相对湿度)的温度和湿度控制炉(平板盘炉)中干燥抗滥用珠粒20小时，以减少残余溶剂并稳定任何含湿量。
-在干燥之后，收集珠粒并使用Russell Finex摇筛机(Russell Finex Limited-Fletham,Middlesex,United Kingdom)筛选珠粒，以分离在过程中形成的太大的材料(保留在16目筛上)和细粉(穿过40目筛)，如果有的话。
(*在制造过程期间和/或在干燥期间驱赶提及的溶剂并且不在任何显著程度上将其并入到最终产品中。)
(**使溶液喷雾速率和粉末进料速率串联地斜升，如分批进行的。)
1.2重酒石酸氢可酮立即释放珠粒
如下所述地制备具有表1.2中列出的组成的重酒石酸氢可酮立即释放(IR)珠粒。
表1.2.重酒石酸氢可酮立即释放珠粒的组成。[5]Noramco,Inc-Athens,GA,USA
如下制造重酒石酸氢可酮IR珠粒：
-制备含有溶解在水中的1.5％w/w羟丙甲纤维素和6.0％w/w重酒石酸氢可酮的溶液。
-将2.0％w/w二氧化硅添加到先前步骤中形成的溶液中并将其混合以形成立即释放的包衣溶液。
-然后使用装备Wurster插入件的 GPCG流化床系统(Glatt airTechniques,Inc-Ramsey,NJ,USA)将IR包衣溶液应用到30/35目糖球状物上。
-在将活性剂应用到糖球状物之后，将所得IR珠粒在流化床中干燥约10分钟并且在排出之前冷却。
-然后使用Russell Finex摇筛机筛选排出的珠粒，以分离在过程中形成的太大物(保留在20目筛上)和细粉(穿过35目筛)，如果有的话。
将根据以上过程产生的筛选的珠粒用作IR珠粒或者进一步加工以产生如下所列出的SR珠粒。
1.3重酒石酸氢可酮控制释放珠粒-1
如下所述的，使用非pH依赖性聚合物包衣涂覆如上所述的重酒石酸氢可酮IR珠粒，以产生具有表1.3中列出的组成的控制释放(CR)珠粒。
如下制备包衣悬浮液：
-将甲基丙烯酸铵共聚物B型( RS)溶解在异丙醇、丙酮和水(78.0:16.6:5.4)的混合物中。
-将滑石和二氧化硅(在每种情况下为0.83％w/w)作为抗附着剂添加到来自前一个步骤的溶液中，以防止珠粒在包衣期间聚集。
使用装备Wurster插入件的Glatt GPCG流化床系统将CR包衣悬浮液应用到以上1.2部分中制备的立即释放珠粒上。
表1.3.重酒石酸氢可酮控制释放珠粒的组成
进行包衣直到实现9％的聚合物重量增加。在应用目标重量之后，将CR珠粒在流化床中干燥约10分钟并且在排出之前冷却。然后在40℃/50％RH的温度和湿度控制炉中干燥包衣的珠粒20小时。在干燥之后，收集珠粒并使用Russell Finex摇筛机筛选珠粒，以分离在过程中形成的太大物(保留在20目筛上)和细粉(穿过35目筛)，如果有的话。
1.4重酒石酸氢可酮控制释放珠粒-2
制备具有表1.4中列出的组成的控制释放珠粒。
如下制备包含pH依赖性聚合物的包衣悬浮液：
-将甲基丙烯酸共聚物A型( L)(6.25％w/w)和柠檬酸三乙酯(12.5％w/w)溶解在异丙醇、丙酮和水(78.0:16.6:5.4)的混合物中。
-将滑石和二氧化硅(在每种情况下为0.94％w/w)作为抗附着剂添加到来自前一个步骤的溶液中，以防止珠粒在包衣期间聚集。
使用部分1.3所述地类似的程序将包衣悬浮液应用到以上部分1.3所述的CR珠粒，直至20％聚合物重量增加。
表1.4.重酒石酸氢可酮持续释放珠粒的替代组成
[6]Evonik Industries AG,Essen Germany
将氢可酮IR和CR珠粒以不同比例混合并装入到胶囊中，以提供具有不同强度和释放曲线的剂型。
实施例2
通过将部分1.2中所述的IR珠粒和部分1.3中所述的CR珠粒基于重酒石酸氢可酮含量以20:80(IR:CR)的比率共混并且将所得共混物连同部分1.1中所述的75mg PEO珠粒装入到0号硬明胶胶囊中，以产生具有20mg/胶囊的强度的组合物，从而制备本发明的组合物，即组合物1(在以下表2.1中概括)。
表2.1.重酒石酸氢可酮组合物1(每胶囊)
通过将部分1.2中所述的IR珠粒和部分1.3中所述的CR珠粒基于活性成分含量以20:80(IR:CR)的比率共混并将所得共混物装入到0号硬明胶胶囊中，以产生具有20mg/胶囊的强度的组合物，从而制备基本上与组合物1大致上相同但不具有含有胶凝剂的珠粒组分的比较性组合物，即组合物2(在表2.2中概括)。
表2.2.比较性组合物2(每胶囊)
实施例3
通过将部分1.2中所述的IR珠粒和部分1.4中所述的CR珠粒基于活性成分含量以20:80(IR:CR)的比率共混并且将所得共混物连同部分1.1中所述的75mg PEO珠粒装入到0号硬明胶胶囊中，以产生具有20mg/胶囊的强度的组合物，从而制备本发明的组合物，即组合物3(在以下表3.1中概括)。
表3.1.重酒石酸氢可酮组合物3(每胶囊)
通过将部分1.2中所述的IR珠粒和部分1.4中所述的CR珠粒基于重酒石酸氢可酮含量以20:80(IR:CR)的比率共混并将所得共混物装入到0号硬明胶胶囊中，以产生具有20mg/胶囊的强度的组合物，从而制备基本上与组合物3大致上相同但不具有含有胶凝剂的珠粒组分的比较性组合物(组合物4)。
实施例3
3.1体外释放曲线
图2示出在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中重酒石酸氢可酮从组合物1和3以及相应比较性组合物(组合物2和4)中的体外释放。通过已验证的根据USP<711>的HPLC方法使用以下装置和条件测定活性成分浓度—USP装置1(40目蓝)；转速：100rpm；时间点：1、2、4、6、8以及12小时；介质：500mL.pH 6.8磷酸盐缓冲液；温度：37.0+/-0.5℃。对照/比较性组合物含有相同量的活性成分并且被设计为以与根据本发明的相应组合物基本上相同的速率释放氢可酮。比较性组合物与本发明的组合物之间的主要差异在于在前者中不存在含有胶凝剂的珠粒群体，而胶凝剂(PEO)珠粒为后者(本发明的组合物)的关键性特征。图2显示来自所有四种组合物的药物体外释放是非常类似的。由此数据推断PEO珠粒在组合物1和3中的存在并不影响活性成分的释放。
3.2体内释放曲线
在人类药代动力学研究中向健康志愿者施用作为单一剂量的组合物1至4。在施用后的不同时间点测定氢可酮血浆浓度。
图3示出在施用组合物1和比较性组合物2后的平均血浆浓度水平。图4示出在施用组合物3和比较性组合物4后的平均血浆浓度水平。在以下表3.1中概括了四种组合物的各种PK参数。
表3.1.药代动力学参数的概括
(*几何平均比率发明对比对照)
图3和图4以及表3.1指示每一对组合物(1&2；3&4)为基本上生物等效的。换言之，基于此数据，PEO珠粒(在组合物1和3中)的存在并不影响重酒石酸氢可酮从组合物中的体内释放。
实施例4[减少滥用-使用小体积水提取和注射API的尝试]
如以下所列出地制备本发明的组合物，组合物5和6。
4.1PEO抗滥用珠粒
将聚氧化乙烯(平均分子量约5,000,000)连同PVP粘合剂溶液一起应用于糖球状物核心。使用包含甲基丙烯酸铵共聚物的包衣涂覆所得PEO珠粒(10％聚合物重量增加)。在以下表4.1至表4.3中分别列出了粘合剂溶液、聚合物悬浮液和总体含量的最终PEO珠粒。方法和处理参数与以上实施例1所述的那些基本上相同。
表4.1.粘合剂溶液
表4.2.包衣悬浮液
表4.3.最终抗滥用珠粒
4.2重酒石酸氢可酮胶囊
通过将PEO抗滥用珠粒(如按照部分4.1)、重酒石酸氢可酮立即释放珠粒(如按照部分1.2)和重酒石酸氢可酮控制释放珠粒(如按照部分1.3)共混，以提供表4.4所示的量，从而制备包含20％IR珠粒/80％CR珠粒(按活性成分含量计为20:80)和抗滥用组分的重酒石酸氢可酮组合物。将每种共混物装入到硬明胶胶囊中。
表4.4.组合物5和6(*0EL或0E—细长0号)
4.4抗滥用性
通过将胶囊含量的组合物5(20mg重酒石酸氢可酮)和组合物6(50mg重酒石酸氢可酮)添加到相对小体积的水(分别为1、2和5mL)中，研究了本发明的组合物阻止产生可注射形式的活性成分的尝试的能力。将所使用的体积选择为代表性的注射体积，所述注射体积通常可被尝试滥用此类型的组合物的个人使用。将样品振摇10分钟并且在环境条件下并且在将样品置于沸水中5分钟之后进行观察。在每种情况下产生清晰可见的粘性物质，参见例如图5A(组合物5；环境条件)。在所研究的三个体积的每个体积的情况下，胶凝剂用于吸收整个体积的水，在粘性物质上面未留下上清液。
不可过滤所产生的材料，因此不提供对其测试可注射性的滤液。直接注射将组合物与1mL水(使用18号针)混合时产生的物质的尝试并不成功(参见图5B)。材料的粘度使得没有材料可抽入到注射器中。
将活性成分分离到小体积的适合溶剂中可潜在地促成直接注射提取物的尝试。此实施例的结果说明了根据本发明的组合物的减少滥用作用。
实施例5
此实施例研究了本发明的组合物和现有技术比较性组合物当与相对大体积的水混合时的行为。目的为模拟从相应剂型中提取活性成分的尝试。
所采用的方法如下：
-将根据本发明的重酒石酸氢可酮组合物(组合物5和6)的单一胶囊或单一羟考酮片剂(参见以下注[1])、水(100或200mL)以及磁性搅拌棒放置在盖子上有螺纹的玻璃烧瓶中。
-将用于测定活性成分浓度的plON、光谱彩虹动态模型、光纤探针(Pion,Inc-Billerica,MA,USA)穿过盖并且使其与水接触。在重酒石酸氢可酮和羟考酮的情况下，在270-290nm(20mm路径长度，第二衍生物)下测定药物物质浓度。
-开启搅拌棒并启动定时器。
-在不同时间点测定活性成分的浓度。
-在t＝0和t＝60min时采集烧瓶和内容物的照片。
([1]羟考酮比较性组合物由30mg和80mg片剂组成。根据的包装插入物，除盐酸羟考酮之外，每个片剂含有以下非活性成分：甲基丙烯酸铵共聚物、羟丙甲纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇400、聚维酮、氢氧化钠、山梨酸、硬脂醇、滑石、二氧化钛以及三醋精。30mg片剂还含有：聚山梨醇酯80、红氧化铁、黄氧化铁以及黑氧化铁。80mg片剂还含有：FD&C 2号蓝、羟丙基纤维素和黄氧化铁。(为Purdue PharmaLP的注册商标))
图6和图7示出根据本发明的重酒石酸氢可酮组合物(组合物5，20mg强度，以及组合物6，50mg强度；分别在图6和图7中)当与水(100mL或200mL)混合并搅拌60分钟时的行为。
清空组合物5的胶囊的内容物并将其添加到(未改变)100mL水中，同时搅拌。参考图6A，观察到水快速开始变浑浊。液相的稠度为清晰可见的。在一小时之后(图6B)，整个体积的水变混浊并且几乎不透明。未形成上清液并且整个体积的可视外观为均匀的。使用n＝3胶囊重复实验，每次均观察到类似的结果。
当将本发明的组合物6添加到100或200mL水中时观察到类似行为，参见图7A(t＝0)和图7B(t＝60min)。再次使用n＝3胶囊重复实验，每次均观察到类似的结果。
图8(比较性实施例)示出当将包含胶凝剂的羟考酮片剂(组合物7：羟考酮，30mg—图8A；组合物8：羟考酮80mg—图8B)添加到水(100mL)中并搅拌30分钟时发生的行为。
为了模拟潜在滥用物的作用，将片剂切成六个大约相等尺寸的小片，以暴露剂型的内部部分。在将片剂小片添加到水中后，在暴露的表面上观察到一些胶凝并且发展了一些水的混浊。在一个小时时间点时，片剂小片在烧瓶底部仍为清晰可见的。在片剂小片上方的液体容易抽出以进行分析并且没有明显的粘度变化。使用n＝3片剂重复实验，每次均观察到类似的结果。
对于基于聚氧化乙烯的重酒石酸氢可酮微型片剂和挤出丸剂，观察到在定性上类似的行为，如使用片剂可见的。
使用光纤探针使得能够追踪活性成分的释放，而不必在采集照片(图6A、图6B、图7A、图7B)的时间段内从测试材料中提取样品。通过以下表5.1中列出的和图9中示出的数据说明在图6和图7中示出的本发明的组合物和图8中示出的现有技术组合物的相对行为。
表5.1.从本发明的组合物和两种比较性组合物中提取的药物的量。(*比较性组合物)
在表5.1和图9中的数据指示相对更多活性成分从比较性组合物(7和8)中释放。来自本发明的组合物的释放对应于每种组合物的20％IR活性成分组分。然而，应注意的是，当此部分氢可酮从组合物中释放时，在所使用的整个体积的水中产生的凝胶的高粘性和均匀性质意味着将释放的活性成分从凝胶中分离可为极端困难的，如果不是不可能的话。
来自实施例的一般结论
本发明的组合物的胶凝剂组分并未不利地影响药物活性成分从组合物(完整的并且未经历任何篡改)中的体外或体内释放。具体地说，含有胶凝剂的珠粒的存在对活性成分的生物利用度不具有任何不利影响。
本发明的组合物当加入到水中时表现出胶凝行为，甚至在不存在任何篡改的情况下也如此，即无论含有胶凝剂的珠粒是否完整添加到水或首先压碎，组合物均表现相同。当与相对小体积的水混合时，形成粘性物质，所述粘性物质不能抽入到注射器中。这阻止了注射组合物的整个内容物的尝试。
在另一方面，通过将组合物与相对大体积的水混合(以便溶解药物并通过倾析和/或过滤将其与其余组成分离)来尝试提取活性成分，产生了均匀的分散的粘性物质，所述粘性物质截留任何溶解的药物和任何完整的珠粒。

Claims (15)

1.一种口服药物组合物，其包含第一珠粒群体和第二珠粒群体；所述第一珠粒群体包含药物活性成分，其选自由包含选自由以下组成的组的活性剂组成的组：苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或其药学可接受的盐，其中所述第一珠粒群体基本上不含聚氧化乙烯；并且其中所述第二珠粒群体包含聚氧化乙烯和选自由甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物以及其混合物组成的组的渗透或半渗透包衣，其中所述第二珠粒群体基本上不含任何药物活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二珠粒群体还包含聚维酮。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述活性剂选自由以下组成的组：可待因、双氢可待因、氢可酮、美沙酮、吗啡以及羟考酮。
4.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述聚氧化乙烯以颗粒形式存在。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述药物活性成分为重酒石酸氢可酮。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述重酒石酸氢可酮以5至250mg的量存在。
7.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述第一珠粒群体包含一部分立即释放的重酒石酸氢可酮珠粒和一部分控制释放的重酒石酸氢可酮珠粒。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述立即释放珠粒含有所述组合物中重酒石酸氢可酮总量的1％至75％w/w，并且所述控制释放珠粒含有所述组合物中重酒石酸氢可酮总量的25％至99％w/w。
9.一种单位剂型，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其以胶囊形式或以片剂形式呈现。
10.根据权利要求9所述的单位剂型，其以胶囊形式呈现，所述单位剂型包含至少约20mg胶凝剂/胶囊。
11.一种口服胶囊，其含有由基本上不含聚氧化乙烯的重酒石酸氢可酮珠粒和含有胶凝剂的珠粒组成的组合物；所述含有胶凝剂的珠粒大致上由糖球状物、聚氧化乙烯、聚维酮和半渗透包衣组成，所述包衣包含选自由甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其组合组成的组的聚合物。
12.根据权利要求11所述的口服胶囊，其中所述含有胶凝剂的珠粒大致上由以下组成：
13.根据任何以上权利要求所述的组合物，其用于治疗疼痛，其中所述使用包括向有需要的受试者施用所述组合物。
14.一种用于治疗疼痛的方法，其包括
向有需要的受试者施用包含第一珠粒群体和第二珠粒群体的组合物；
所述第一珠粒群体基本上不含聚氧化乙烯并且包含选自由以下组成的组的活性剂：苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或其药学可接受的盐，并且
所述第二珠粒群体基本上不含任何药物活性成分并且包含聚氧化乙烯和选自由以下组成的组的渗透或半渗透包衣：甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。
15.一种制备口服剂型的方法，所述口服剂型包含
包含阿片的立即释放珠粒群体以及包含聚氧化乙烯和渗透或半渗透包衣聚合物的含有胶凝剂的珠粒群体，所述方法包括以下步骤：
a)独立地制备包含选自由以下组成的组的阿片的溶液：苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、二乙酰吗啡、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、吗苯丁酯、二丙诺啡、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左-α-醋美沙朵、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳美芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、邻甲基纳曲酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定以及曲马多或其药学可接受的盐，
b)将足够量的步骤(a)的所述溶液应用到足够量的糖球状物上，以产生所述阿片的立即释放群体，
c)通过将粘合剂溶解在包含醇和水的溶剂混合物中来独立地形成粘合剂溶液，
d)将所述粘合剂溶液和足够量的聚氧化乙烯粉末应用到足够量的糖球状物上，以产生聚氧化乙烯分层的糖球状物，
e)通过将所述渗透或半渗透聚合物混合在包含醇、丙酮和水的溶剂混合物中来独立地形成包衣聚合物混合物，
f)将所述包衣聚合物混合物应用到步骤(e)的聚氧化乙烯分层的糖球状物上，以形成聚合物包衣的聚氧化乙烯分层的糖球状物的群体，以及
g)将所述立即释放珠粒与所述聚合物包衣的聚氧化乙烯分层的糖球状物以不同比例混合，以形成所述剂型。
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