CN104684548A - 防止滥用的控释药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及耐受滥用并提供受制释放的药物组合物。本发明还涉及所述药物组合物在治疗疼痛中的用途。

Description

防止滥用的控释药物组合物
本申请中引用的所有专利和非专利参考文献通过引用全文并入本文。
技术领域
本发明涉及药物组合物。在特定实施方案中，该药物组合物是防止滥用的(abuse deterrent)并提供控释。
背景技术
越来越多的注意力投向处方药物组合物的滥用。已报道，处方药物组合物的滥用或非医药用途已成为日益严重的问题。在北美，处方药物组合物的滥用已经成为美国食品和药物管理局(FDA)的重要议题，制药业正在大力开发防止滥用药物组合物以减少潜在的处方药物组合物的不当使用。通常被滥用的处方药物组合物主要分为三类：1)针对疼痛的阿片类物质(opioids)；2)针对焦虑或睡眠问题的中枢神经系统(CNS)镇静剂；和3)针对例如注意力缺陷多动障碍、嗜睡症(narcolepsy)或肥胖症的兴奋剂。
滥用处方药物组合物的方法多种多样，其包括例如提取、熔化、挥发、物理处理(例如研磨、刨碎、压碎等等)或直接服用。为了滥用，服用获自处方药物组合物的活性药物物质或药物组合物本身的方法同样繁多，并包括例如注射、吸食、嗅吸、吞咽、舌下或含服、咀嚼和以栓剂形式给药。酒精引发的处方药物组合物中的活性物质发生剂量倾卸也具有潜在的滥用和安全问题。
减少滥用的一种方法是开发一种控释的防止滥用药物组合物，该控释防止滥用药物组合物的给药途径具有防止欣快感并且难以通过例如注射、吸食、嗅吸、吞咽、舌下或含服、咀嚼和以栓剂形式给药来滥用该组合物中的活性物质。
此类药物组合物的开发存在难度。然而，热熔加工技术和使用热塑性与热固性塑料聚合物能够提供具有低孔隙率、高粘度和高断裂强度(类似于例如难以被破坏的塑料的性质)的药物组合物。
尽管，该药物组合物不能完全消除滥用，但是本发明表现出其可防止一般性不当改变的应用，这表现为减少处方药物组合物的非医药用途的显著改进。
相对于对照物进行研究时，可以最好地理解防止滥用的延伸。相对于对照物的比较评估了在防止滥用或不当使用方面的渐增的和有意义的改进。
本发明提供了一种新型的防止滥用药物组合物，其表现出优异的耐物理篡改性(resistance to physical tampering)。
WO 2010/088911描述了一种抗滥用的药物组合物，包括覆盖基质组合物(matrix composition)的壳，所述壳具有开口，活性药物物质在施用于对象后由该开口释放。配制该壳使表现出耐受物理篡改的硬度。
WO 2008/086804描述了一种抗滥用的含聚乙二醇的药物组合物。该组合物含有一种或多种聚乙二醇和一种或多种活性药物物质，并且其耐受压碎、熔化和/或萃取。此外，此类组合物在乙醇-含水介质中具有相同或更低的溶解度，即它们不会发生乙醇引发的剂量倾卸效应。通过覆盖基质组合物的壳与基质组合物来获得抗滥用效果，所述壳具有开口，活性药物物质在施用于对象后由该开口释放。配制该壳使其表现出对物理/化学篡改的耐受性。
WO 2008/023261描述了一种防篡改的口服药物剂型，该口服药物剂型通过直接压片制备，并随后将成型的剂型固化至聚环氧乙烷的软化温度来获得。该组合物含有至少1 000 000道尔顿的聚环氧乙烷。
WO 2005/016313描述了一种在非挤出的情况下热成形的剂型，该剂型可以防止被滥用。除了可以被滥用的一种或多种活性物质和任选生理学可接受的佐剂如羟丙基甲基纤维素之外，该剂型包含至少一种断裂强度为至少500N的合成或天然聚合物。该文献仅公开了一种具体组成，其包含盐酸曲马多、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和丁基羟基甲苯。
WO 2010/032128描述了一种固体口服缓释药物剂型，其包含聚(ε-己内酯)和活性剂。在某些实施方案中，该药物剂型进一步包含聚环氧乙烷。在某些实施方案中，该剂型是固体耐篡改口服缓释剂型，其耐受碾轧、研磨和醇萃取。
US 2009/202634描述了一种包含至少一种药学活性成分的药物剂型。在某些实施方案中，该剂型包含一种或多种亲水性聚合物，如羟丙基甲基纤维素和聚环氧烷(在某些实施方案中可以是聚环氧乙烷)。在某些实施方案中，该剂型优选是防篡改的。
发明内容
由此需要开发新型药物组合物，其表现出耐物理篡改性。
WO 2010/088911和WO 2008/086804中公开的防止滥用药物组合物包括外壳和基质组合物。药物组合物中包含的壳使表现出抗物理篡改的硬度。该壳可以满足FDA(美国食品和药物管理局)对长期安全性研究的要求。为了避免防止滥用药物组合物的长期安全性研究和更快的上市时间，开发了不具有外壳的防止滥用药物组合物。
本发明提供一种新型的防止滥用药物组合物，其表现出优异的耐物理篡改性。令人惊讶地发现，不含外壳的药物组合物表现出耐受物理篡改的硬度。
以使得基质组合物即使在施以物理篡改的情况下也能保持所需活性药物物质释放曲线的方式配制该药物组合物。
由此，本发明的一个方面是提供一种由基质组合物组成的防止滥用药物组合物，该基质组合物包含以下成分的均匀混合物：
(a)活性药物物质，
(b)聚环氧乙烷，和
(c)任选的增塑剂，
其中该药物组合物在物理篡改后不提供速释；且条件是当至少一种聚环氧乙烷的分子量为至少1 000 000道尔顿时，该基质组合物包含至少5重量％(5％w/w)的增塑剂，和
条件是该组合物不包含羟丙基甲基纤维素，和
条件是该组合物不包含聚(ε-己内酯)。
附图说明
图1显示了具有不锈钢刀片的Moulinex-1411R咖啡磨豆机研磨室的图。
图2显示了具有不锈钢刀片的Krups F203咖啡磨豆机研磨室的图。
图3显示了具有不锈钢星形刀片的肉豆蔻刨丝器表面的图。
图4显示了在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中吗啡释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了含有400 000道尔顿的PEO的药物组合物的完好片剂与研磨片剂的吗啡的释放。
图5显示了研磨的含有400 000道尔顿的PEO的药物组合物的粒度降低结果。
图6显示了在含有和不含有40体积％的乙醇的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中羟考酮释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了对含有600 000道尔顿的PEO的药物组合物的完好片剂与研磨片剂的羟考酮的释放。
图7显示了研磨的含有600 000道尔顿的PEO的药物组合物的粒度降低结果。
图8显示了在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中氢吗啡酮释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了含有2 000 000道尔顿的PEO的药物组合物的完好片剂与研磨片剂的氢吗啡酮的释放。
图9显示了研磨的含有2 000 000道尔顿的PEO的药物组合物的粒度降低结果。
图10显示了在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中羟吗啡酮释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了含有10 000 000道尔顿的PEO的药物组合物的完好片剂与研磨片剂的羟吗啡酮的释放。
图11显示了研磨的含有10 000 000道尔顿的PEO的药物组合物的粒度降低结果。
图12显示了在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中羟考酮释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了OP 40毫克的完好片剂与研磨片剂的羟考酮的释放。
图13显示了研磨的OP 40毫克片剂的粒度降低结果。
图14显示了在含有和不含有40体积％的乙醇的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中吗啡释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了完好片剂的吗啡的释放。
图15显示了在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中活性物质释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了吗啡组合物200毫克、MST60毫克和OP 40毫克片剂的完好片剂与研磨片剂(在Krups F203咖啡磨豆机中研磨)的活性物质的释放。
图16显示了在稀盐酸中活性物质释放(％)对时间(分钟)的体外溶解结果。显示了吗啡组合物200毫克、MST60毫克、ER 40毫克和OP 80毫克片剂的刨碎片剂(肉豆蔻刨丝器)的活性物质的释放。
图17显示了刨碎的吗啡组合物200毫克片剂的粒度降低结果。
图18显示了刨碎的MST60毫克片剂的粒度降低结果。
图19显示了刨碎的ER 40毫克片剂的粒度降低结果。
图20显示了刨碎的OP 80毫克片剂的粒度降低结果。
具体实施方式
本发明提供了新型的防止滥用药物组合物，其耐受滥用和篡改。在某些实施方案中，本文中公开的药物组合物即使不含有外壳也表现出耐受物理篡改的硬度。
本发明的一个实施方案提供了一种由基质组合物组成的防止滥用药物组合物，该基质组合物包含以下物质的混合物：(a)活性药物物质，(b)聚环氧乙烷，和(c)任选的增塑剂，其中该药物组合物在物理篡改后不提供速释；并且条件是当至少一种聚环氧乙烷的分子量为有至少1 000 000道尔顿时，该基质组合物则包含至少5重量％的增塑剂，且
条件是该组合物不包含羟丙基甲基纤维素，和
条件是该组合物不包含聚(ε-己内酯)。
此外，本发明的某些实施方案涉及本发明公开的药物组合物在治疗需要该治疗的患者的临床症状(如疼痛)中的用途。
定义
对本发明而言，“剂量倾卸”指的是该处方药物组合物中所含活性药物物质的全部量或显著部分在短时期或加快时期内非预期性的快速的释放。对滥用而言，酒精引发的剂量倾卸会加速活性药物物质从处方药物组合物中的分离或富集。或者，在酒精存在下的剂量倾卸可以简单地通过使处方药物组合物与酒精饮料一起被摄入来提高处方药组合物被滥用的容易程度。此外，酒精引发的剂量倾卸会产生滥用方面之外的安全性问题。例如，为医疗目的服用处方药物组合物的患者会由于在服用或摄入酒精饮料或含酒精的另一药物组合物(例如非处方的感冒药或流感药)不久之前、同时或不久之后自服药物组合物而不慎输送过高或过快吸收的活性药物物质剂量。
本文中所用术语“物理篡改”指的是会导致药物组合物粒度降低的任何类型的物理干涉或操作。因此，由于片剂不容易被研磨、刨碎、溶解等等，以使得该组合物的粒度不容易被降低至适于滥用的形式(例如注射或嗅吸)的方式配制耐受物理篡改的组合物。物理篡改的实例包括但不限于压碎、研磨、刨碎、切割、脆化(crisping)以及其它粒度降低方法。
在本文中，术语“受制释放”表示药物组合物对活性药物物质的释放。控释指的是延长活性药物物质从组合物中的释放一段延长的时期。在本文中，术语“控释”用于描述在预定释放期内以所需速率进行释放。类似于例如“改变”、“延迟”、“持续”、“持久”、“延长”释放的术语在本文中等同于术语“控释”。
在本文中，“速释”指的是在根据USP 35,NF 30,(711)，设备2施以溶解试验时在最多30分钟内释放活性药物物质(80％释放)的药物组合物。
聚环氧乙烷
本发明的药物组合物的基质组合物包含聚环氧乙烷。聚环氧乙烷(PEO)是由环氧乙烷重复单元组成的直链多分散非离子型聚合物。它们的化学式为HO[CH2CH2O]nH，其中n代表氧乙烯基团的平均数量。参见下面聚环氧乙烷的结构示意图，其中n是氧乙烯基团的平均数量。取决于制备方法，高分子量PEO可以具有一个末端甲基。
适用于该基质聚合物的聚环氧乙烷是平均分子量为至少200 000道尔顿的那些，如平均分子量为200 000至10 000 000道尔顿，例如300 000至10 000000道尔顿，如400 000至10 000 000道尔顿。在一个实施方案中，该聚环氧乙烷是平均分子量最高为1 000 000道尔顿的那些，如平均分子量为200 000至1 000 000道尔顿、例如300 000至1 000 000道尔顿，如400 000至1 000 000道尔顿。在另一实施方案中，该聚环氧乙烷是平均分子量最高为500 000道尔顿的那些，如平均分子量为200 000至500 000道尔顿、例如300 000至500000道尔顿，如400 000至500 000道尔顿。在又一实施方案中，该聚环氧乙烷是平均分子量最高为400 000道尔顿的那些，如平均分子量为200 000至400 000道尔顿、例如300 000至400 000道尔顿。在一个实施方案中，该基质组合物包含平均分子量为400 000道尔顿的聚环氧乙烷。
在某些实施方案中，适用于本文中所述的基质组合物的聚环氧乙烷是平均分子量为选自200 000道尔顿、300 000道尔顿、400 000道尔顿、600 000道尔顿、900 000道尔顿、1 000 000道尔顿、2 000 000道尔顿、4 000 000道尔顿、5 000 000道尔顿、7 000 000道尔顿、10 000 000道尔顿的那些。
在某些实施方案中，用于该组合物的聚环氧乙烷的总浓度为5至99.9重量％，如10至99.9重量％，如10至98重量％，如20至98重量％，如30至98重量％，如40至98重量％，如50至98重量％，如60至98重量％，如70至98重量％，以组合物的重量％计。
在特定实施方案中，如本文中所述实现所需粘度的聚环氧乙烷200 000道尔顿的含量可以是至少1020毫克，对聚环氧乙烷300 000道尔顿而言为至少544毫克，对聚环氧乙烷400 000道尔顿而言为至少435毫克，对聚环氧乙烷600 000道尔顿而言为至少324毫克，对聚环氧乙烷900 000道尔顿而言为至少243毫克，对聚环氧乙烷1 000 000道尔顿而言为至少203毫克，对聚环氧乙烷2 000 000道尔顿和4 000 000道尔顿而言为至少162毫克，并且对聚环氧乙烷5 000 000道尔顿、7 000 000道尔顿和10 000 000道尔顿而言为至少122毫克。
在本文所述的药物组合物中实现所需粘度的聚环氧乙烷200 000至10000 000道尔顿的上限含量为大约1100毫克。
本文中所述的基质组合物可以包含具有不同平均分子量的聚环氧乙烷的混合物，例如以便获得具有所需平均分子量的聚环氧乙烷。由此，在一些实施方案中，该药物包含具有不同平均分子量的不同的聚环氧乙烷材料。
为了获得具有所需平均分子量的聚环氧乙烷，重要的是要注意在此类情况下必须使用具有最接近于所需分子量的平均分子量的聚环氧乙烷以确保狭窄的链长度分布。例如混合等量的聚环氧乙烷200 000和聚环氧乙烷600 000以获得聚环氧乙烷400 000。
本文中所述的基质组合物可以包含超过一种的不同类型的聚环氧乙烷，如2种，例如3种，如4种，例如5种，如超过5种不同的聚环氧乙烷。在某些此类实施方案中，该组合物包含1至4种不同的聚环氧乙烷。在一个此类实施方案中，该组合物包含1至3种不同的聚环氧乙烷。在另一个此类实施方案中，该组合物包含2种不同的聚环氧乙烷。
用于本文中所述的基质组合物的聚环氧乙烷可以具有高于待施用该药物组合物的个体(例如人)的体温的熔点。由此，在特定实施方案中，本文中描述的药物组合物中使用的聚环氧乙烷可以具有38℃至200℃、如38℃至150℃、例如38℃至120℃、如38℃至100℃、例如65℃至100℃的熔点。
增塑剂
本文中所述的药物组合物的基质组合物还可以包含至少一种增塑剂。
在一个此类实施方案中，该基质组合物包含泊洛沙姆。
本文中所述的基质组合物可以包含超过一种的不同种类的增塑剂，如2种，例如3种，如超过3种的不同的增塑剂。在某些此类实施方案中，该组合物包含1至3种不同的增塑剂。在一个此类实施方案中，该组合物包含2种不同的增塑剂。在另一个此类实施方案中，不同种类的增塑剂是不同种类的泊洛沙姆。
在一个实施方案中，该基质组合物包含一种或多种增塑剂，优选一种或多种选自泊洛沙姆的增塑剂，如泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。
在某些实施方案中，该基质组合物包含至少一种泊洛沙姆。泊洛沙姆是共聚物或嵌段共聚物，且为一系列聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)的非离子表面活性剂。
泊洛沙姆可以是二醇EO/PO嵌段共聚物，其例如在化学文摘中以科学名称羟基-羟基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)-嵌段共聚物并结合CAS登记号来描述。在特定实施方案中，适用于本发明的基质组合物的泊洛沙姆具有至少大约18的HLB值，例如至少大约20、优选至少24。合适的泊洛沙姆的平均分子量通常为至少大约2 000道尔顿。
可以包含在本文中所述的基质组合物中的环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物具有至少2 000道尔顿，通常3 000至30 000道尔顿，如4 000至15 000道尔顿的分子量。
可以使用的示例性泊洛沙姆具有式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中“a”是10至150的整数，如30至140、例如50至100、如65至90、例如70至90，并且“b”是10至80的整数，如15至80、例如20至60、如25至55。
其它增塑剂可以混入本文中所述的药物组合物的基质组合物中。合适的增塑剂可以选自单和二乙酰化单甘油酯，二乙酰化单甘油酯，乙酰化氢化棉籽油甘油酯，椰油酸甘油酯，聚乙二醇(例如具有低于35 000道尔顿的分子量)或聚环氧乙烷(例如具有大约35 000至600 000道尔顿的分子量)，二丙二醇水杨酸甘油，脂肪酸和酯，邻苯二甲酸酯，磷酸酯，酰胺，邻苯二甲酸二辛酯，phthalyl glycolate，矿物油，氢化植物油，植物油，乙酰化氢化大豆油甘油酯，蓖麻油，乙酰柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，松香酸甲酯，硝基苯，二硫化碳，水杨酸β-萘基酯，山梨糖醇，山梨糖醇甘油三柠檬酸酯，脂肪醇，鲸蜡硬脂醇，鲸蜡醇，硬脂醇，油醇，肉豆蔻醇，蔗糖八乙酸酯，α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(IPGS)，生育酚衍生物，二乙酰化单甘油酯，二乙二醇单硬脂酸酯，乙二醇单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，聚乙二醇酯，聚乙二醇硬脂酸酯400，聚乙二醇硬脂酸酯2000，聚氧乙烯50硬脂酸酯，聚乙二醇醚，聚乙二醇1000单鲸蜡基醚(cetomacrogol 1000)，聚桂醇(lauromacrogols)，壬苯醇醚，octocinols，泰洛沙泊，泊洛沙姆，聚乙烯醇，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯85，脱水山梨糖醇单月硅酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯和蔗糖酯，油酸戊酯，油酸丁酯，硬脂酸丁酯，二乙二醇单月硅酸酯，三丁酸甘油酯，Cumar W-1，Cumar MH-1，Cumar V-1，Fiexol B-400，单体聚乙烯酯，Piccolastic A-5，Piccalastic A-25，Beckolin，Clorafin 40，乙酰基柠檬酸三丁酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，苯甲酸苄酯，硬脂酸丁氧基乙酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，丁基二甘醇碳酸酯，蓖麻油酸丁酯，丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯，樟脑，癸二酸二丁酯，酒石酸二丁酯，二苯醚，甘油，HB-40，氢化松香甲基酯，油酸甲氧基乙酯，邻苯二甲酸单戊酯，Nevillac 10，Paracril26，工业级氢化松香醇，亚甲基二醇二壬酸酯，固体脂族醇及其混合物。
在一个实施方案中，该基质组合物包含鲸蜡硬脂醇、蓖麻油、癸二酸二丁酯、聚环氧乙烷和/或泊洛沙姆作为增塑剂。在另一实施方案中，该基质组合物包含聚乙二醇，鲸蜡硬脂醇，鲸蜡醇，硬脂醇，α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，生育酚衍生物，二乙酰化单甘油酯，二乙二醇单硬脂酸酯，乙二醇单硬脂酸酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，丙二醇单硬脂酸酯，聚乙二醇酯，聚乙二醇硬脂酸酯400，聚乙二醇硬脂酸酯2000，聚氧乙烯50硬脂酸酯，聚乙二醇醚，泊洛沙姆，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯85，乙酰基柠檬酸三丁酯和/或乙酰基柠檬酸三乙酯作为增塑剂。
但是，其它增塑剂也可用于提供所需的材料性质。
在某些实施方案中，基质组合物中增塑剂的量为0至60重量％，例如0至50重量％，如0至40重量％，例如0至30重量％，如0至20重量％。在一些实施方案中，基质组合物中增塑剂的量为至少1重量％，例如至少5重量％，如至少10重量％。在一些实施方案中，基质组合物中增塑剂的量为最多20重量％，如0至20重量％，例如5至20重量％，如10至20重量％，例如15至20重量％。在其它实施方案中，基质组合物中增塑剂的量为至少5重量％，如5至25重量％，例如5至15重量％，如5至10重量％。
在一些实施方案中，该增塑剂是泊洛沙姆。在某些此类实施方案，该基质组合物中泊洛沙姆的量为最多20重量％，如0至20重量％，例如5至20重量％，如10至20重量％，例如15至20重量％。在其它实施方案中，该基质组合物中泊洛沙姆的量为至少5重量％，如5至25重量％，例如5至15重量％，如5至10重量％。
在特定的此类实施方案中，该基质组合物包含一种或多种增塑剂和一种或多种聚合物。
活性药物物质
适用于本文中描述的药物组合物的活性药物物质是治疗、预防和/或诊断活性的药物物质(在本文中也缩写为“活性药物物质”)。
适用于本文中提供的药物组合物的特定活性药物物质的实例包括：
抗炎和抗风湿活性药物物质，例如：丁基吡唑烷、保泰松、莫非布宗、羟布宗、氯非宗、凯布宗、乙酸衍生物或相关物质、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、阿氯芬酸、布马地宗、依托度酸、氯那唑酸、芬替酸、阿西美辛、联苯吡胺、奥沙美辛、丙谷美辛、酮咯酸、醋氯芬酸、丁苯羟酸、昔康类、吡罗昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、美洛昔康、甲氨蝶呤、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、苯恶洛芬、舒洛芬、吡洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、异丁普生、右布洛芬、氟诺洛芬、阿明洛芬、右酮洛芬、灭酸酯类、甲芬那酸、托芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、昔布类、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、罗美昔布、萘丁美酮、尼氟酸、阿扎丙宗、氨基葡萄糖、苄达明、糖胺聚糖聚硫、普罗喹宗、奥古蛋白、尼美舒利、非普拉宗、双醋瑞因、吗尼氟酯、替尼达普、奥沙西罗、硫酸软骨素、非普拉宗、地匹乙酯、乙酰水杨酸、喹啉类、羟辛可芬、金制剂、金硫丁二钠、金硫代硫酸钠、金诺芬、金硫葡糖、金硫丙醇、青霉胺和布西拉明；
镇痛药，例如：类阿片、天然阿片生物碱、吗啡、阿片、氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、双氢可待因、二醋吗啡、他喷他多、阿片全碱、可待因、苯基哌啶衍生物、凯托米酮、哌替啶、芬太尼、二苯丙胺衍生物、右吗拉胺、哌腈米特、右丙氧芬、贝齐米特、美沙酮、苯并吗啡烷衍生物、喷他佐辛、非那佐辛、奥列巴文衍生物、丁丙诺啡、吗啡烷衍生物、布托啡诺、纳布啡、替利定、曲马多、地佐辛、水杨酸及衍生物、乙酰水杨酸、阿洛普令、水杨酸胆碱、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酯、乙水杨胺、水杨吗啉、地匹乙酯、贝诺酯、二氟尼柳、水杨酸钾、胍西替柳、卡巴匹林钙、水杨酸咪唑、吡唑啉酮、安替比林、安乃近、氨基比林、异丙安替比林、尼芬那宗、苯胺类、对乙酰氨基酚、非那西丁、布西丁、丙帕他莫、其它镇痛药和退烧药，例如：利马唑、格拉非宁、夫洛非宁、维米醇、奈福泮、氟吡丁、齐考诺肽；
麻醉剂，例如：醚、二乙醚、乙烯醚、卤代烃、氟烷、氯仿、甲氧氟烷、安氟醚、三氯乙烯、异氟醚、地氟烷、七氟烷、巴比妥类、美索比妥、海索比妥、硫喷妥、那可比妥、阿片样物质麻醉剂、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、苯哌利定、阿尼利定、瑞芬太尼、其它常见麻醉剂，例如：氟哌利多、氯胺酮、丙泮尼地、阿法沙龙、依托咪酯、丙泊酚、羟丁酸、氧化亚氮、艾司氯胺酮、氙、氨基苯甲酸的酯、美布他明、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、酰胺类、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布坦卡因、辛可卡因、依替卡因、阿替卡因、罗哌卡因、左布比卡因、苯甲酸的酯、可卡因、其它局部麻醉剂，例如：氯乙烷、达克罗宁、苯酚、辣椒辣素；
抗偏头痛药活性药物物质，例如：麦角生物碱类、双氢麦角胺、麦角胺、美西麦角、麦角乙脲、皮质类固醇衍生物、氟美烯酮、选择性五羟色胺(5HT1)激动剂、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、利扎曲普坦、阿莫曲坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、其它抗偏头疼制剂、苯噻啶、可乐定、异丙佐罗、二甲替嗪、奥昔托隆；
抗癫痫药活性药物物质，例如：巴比妥类及衍生物、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、巴比沙隆、美沙比妥、乙内酰脲衍生物、乙苯妥英、苯妥英、氨基(苯妥英)戊酸、美芬妥英、磷苯妥英、噁唑烷衍生物、甲乙双酮、三甲双酮、依沙双酮、琥珀酰亚胺衍生物、乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、苯并二氮类衍生物、氯硝西泮、羧酰胺衍生物、卡马西平、奥卡西平、卢非酰胺、脂肪酸衍生物、丙戊酸、丙戊酰胺、氨基丁酸、氨己烯酸、氟柳双胺、噻加宾、其它抗癫痫药，例如：舒噻美、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非尔氨酯、托吡酯、加巴喷丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、唑尼沙胺、普瑞巴林、司替戊醇、拉科酰胺、贝克拉胺；
抗胆碱能药活性药物物质，例如：叔胺类、苯海索、比哌立登、美噻吨、丙环定、普罗吩胺、右苄替米特、芬格鲁胺、马扎替可、波那普令、曲帕替平、化学上接近于抗组织胺类的醚类、乙苯海拉明、奥芬那君(氯化物)、托品的醚或托品衍生物、苯扎托品、乙苯托品；
多巴胺能药活性药物物质，例如：多巴和多巴衍生物、左旋多巴、甲左多巴、乙左旋多巴、金刚烷衍生物、金刚烷胺、多巴胺激动剂、溴隐亭、培高利特、甲磺酸二氢麦角隐亭碱、罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林、阿扑吗啡、吡贝地尔、罗替戈汀、单胺、氧化酶B抑制剂、司来吉兰、雷沙吉兰、其它多巴胺能药，例如：托卡朋、恩他卡朋、布地品；
抗精神病药物活性药物物质，例如：具有脂族侧链的吩噻嗪类、氯丙嗪、左美丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美马嗪、氯丙沙嗪、具有哌嗪结构的吩噻嗪、地西拉嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、醋酸奋乃静、三氟拉嗪、醋奋乃静、硫丙拉嗪、布他哌嗪、培拉嗪、具有哌啶结构的吩噻嗪、哌氰嗪、硫利达嗪、美索达嗪、哌泊噻嗪、丁酰苯衍生物、氟哌啶醇、三氟哌多、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌利多、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、吲哚衍生物、奥昔哌汀、吗茚酮、舍吲哚、齐拉西酮、噻吨衍生物、氟哌噻吨、氯哌噻吨、氯普噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、二苯丁基哌啶衍生物、氟司必林、匹莫齐特、五氟利多、二氮杂类、氧氮杂类、硫氮杂类、洛沙平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、神经镇静药、丁苯那嗪、苯甲酰胺类、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、维拉必利、左舒必利、锂、其它抗精神病药物，例如丙硫喷地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑、帕潘立酮；
抗焦虑药活性药物物质，例如：苯并二氮类衍生物、安定、甲氨二氮美达西泮、奥沙西泮、氯氮钾、劳拉西泮、阿地唑仑、溴西泮、氯巴占、凯他唑仑、普拉西泮、阿普唑仑、哈拉西泮、匹那西泮、卡马西泮、去甲西泮、氟地西泮、西泮酸乙酯、依替唑仑、氯噻西泮、氯恶唑仑、托非索泮、二苯基甲烷衍生物、羟嗪、卡普托胺、氨基甲酸酯类、甲丙氨酯、依米氨酯、美布氨酯、二苯并双环辛二烯衍生物、苯佐他明、氮杂螺癸二酮衍生物、丁螺环酮、其它抗焦虑药，例如：美芬诺酮、吉多卡尔、依替福辛；
催眠药和镇静剂活性药物物质，例如：巴比妥类、戊巴比妥、异戊巴比妥、丁巴比妥、巴比妥、阿普比妥、司可巴比妥、他布比妥、乙烯比妥、戊烯比妥、环已巴比妥、庚巴比妥、双环辛巴比妥、美索比妥、海索比妥、硫喷妥、etallobarbital、阿洛巴比妥、丙羟巴比、醛类及衍生物、水合氯醛、氯醛已醇、乙酰甘氨酰胺水合氯醛、氯醛比林、副醛、苯并二氮依米波宁衍生物、氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、艾司唑仑、三唑仑、氯甲西泮、替马西泮、咪达唑仑、溴替唑仑、夸西泮、氯普唑仑、度氟西泮、西诺西泮、哌啶二酮衍生物、格鲁米特、甲乙哌酮、吡乙二酮、苯并二氮相关药物、佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆、雷美替胺、其它催眠药和镇静剂，例如：甲喹酮、氯美噻唑、溴米索伐、卡溴脲、东莨菪碱、丙酰马嗪、三氯福司、乙氯维诺、缬草、己丙氨酯、溴化物、丙戊酰脲、戊诺酰胺、甲戊炔醇、尼普拉嗪、褪黑素、右美托咪定、二胡椒基氨基乙醇；
抗抑郁药活性药物物质，例如：非选择性单胺再摄取抑制剂、地昔帕明、丙米嗪、氧化丙咪嗪、氯米帕明、奥匹哌醇、曲米帕明、洛非帕明、二苯西平、阿米替林、去甲替林、普罗替林、多塞平、伊普吲哚、美利曲辛、布替林、度琉平、阿莫沙平、二甲他林、阿米庚酸、马普替林、奎纽帕明、选择性血清素再摄取抑制剂、齐美定、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、阿拉丙酯、氟伏沙明、依托哌酮、依他普仑、单胺氧化酶抑制剂、异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、反苯环丙胺、异丙异烟肼、异丙氯肼、单胺氧化酶A抑制剂、吗氯贝胺、托洛沙酮、其它抗抑郁药，例如：羟色氨酸、色氨酸、米安色林、诺米芬辛、曲唑酮、奈法唑酮、苯哒吗啉、二苯美伦、维洛沙秦、奥沙氟生、米氮平、美地沙明、噻奈普汀、匹伐加宾、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、吉哌隆、度洛西汀、阿戈美拉汀、去甲文拉法辛、中枢拟交感神经药，例如：苯丙胺、右苯丙胺、二甲磺酸赖右苯丙胺、去氧麻黄碱、哌甲酯、右哌甲酯、匹莫林、芬坎法明、莫达非尼、非诺唑酮、阿托西汀、芬乙茶碱、黄嘌呤衍生物、咖啡因、丙戊茶碱、其它精神兴奋药和促智药，例如甲氯芬酯、吡硫醇、吡拉西坦、地阿诺、非哌西特、胞磷胆碱、奥拉西坦、吡舒达诺、利诺吡啶、尼唑苯酮、茴拉西坦、乙酰肉毒碱、艾地苯醌、普罗林坦、哌苯甲醇、普拉西坦、阿屈非尼、长春西丁；
抗痴呆活性药物物质，例如：抗胆碱酯酶类、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、其它抗痴呆药物、美金刚、银杏；
其它神经系统活性药物物质，例如：拟副交感神经药、抗胆碱酯酶类、新斯的明、吡斯的明、地斯的明、安贝氯铵、胆碱酯类、卡巴胆碱、贝胆碱、其它拟副交感神经药，例如：毛果芸香碱、甘磷酸胆碱；
用于成瘾性疾病的活性药物物质，例如：尼古丁、安非他酮、伐尼克兰、双硫仑、氰胺钙、阿坎酸、纳曲酮、丁丙诺啡、美沙酮、左醋美沙朵、洛非西定、倍他司汀、桂利嗪、氟桂利嗪、乙酰亮氨酸、神经节苷脂与神经节苷脂衍生物、替拉扎特、利鲁唑、扎利罗登、羟基丁酸、二氨吡啶；
阿片生物碱及衍生物，例如：乙基吗啡、氢可酮、可待因、含有吗啡的阿片生物碱、去甲美沙酮、那可丁、福尔可定、右美沙芬、醋氢可待酮、二甲啡烷、醋氢可待因、苯佐那酯、苯丙哌林、氯丁替诺、异米尼尔、喷托维林、奥索拉明、奥昔拉定、氯苯达诺、匹哌氮酯、比苯溴铵、布他米酯、非屈酯、齐培丙醇、地布酸酯、羟哌丙酮、普诺地嗪、羟丙哌嗪、氯哌斯汀、美普替索、乙哌双酮、替培啶、吗氯酮、奈哌那隆、左羟丙哌嗪、地美索酯。
在某些实施方案中，该活性药物物质例如可以是呈现安全风险的具有滥用潜力的活性药物物质。此类活性药物物质例如可以选自：
1-(1-苯基环己基)吡咯烷、1-(2-苯基乙基)-4-苯基-4-乙酰氧基哌啶、1-[1-(2-噻吩基)-环己基哌啶、1-[1-(2-噻吩基)环己基]吡咯烷、1-甲基-4-苯基-4-丙酰氧基-哌啶、1-苯基环己胺、1-哌啶环己甲腈、2,5-二甲氧基-4-乙基苯丙胺、2,5-二甲氧基苯丙胺、2C-B(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺)、2C-D(2,5-二甲氧基-4-甲基苯乙胺)、2C-I(4-碘-2,5-二甲氧基-苯乙胺)、2C-T-2(2,5-二甲氧基-4-乙基噻吩乙胺)、2C-T-4(2,5-二甲氧基-4-异丙基噻吩乙胺)、2C-T-7(2,5-二甲氧基-4-(n)-丙基噻吩乙胺)、3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺、3,4,5-三甲氧基苯丙胺、3,4-亚甲二氧基苯丙胺、3,4-亚甲二氧基-N-乙基苯丙胺、3-甲基芬太尼、3-甲基噻芬太尼、4-溴-2,5-二甲氧基苯丙胺、4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺、4-甲氧基苯丙胺、4-甲基-2,5-二甲氧基苯丙胺、4-甲基阿米雷司(顺式异构体)、5-MeO-DIPT(5-甲氧基-N,N-二异丙基色胺)、5-MeO-DMT(5-甲氧基-N,N-二甲色胺)、5-甲氧基-3,4-亚甲二氧基苯丙胺、醋托啡、醋托啡、乙酰基-α-甲基芬太尼、乙酰基-α-甲基芬太尼、醋氢可待因、醋美沙朵、醋美沙朵、阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙罗定、烯丙罗定、除左阿醋美沙朵之外的阿醋美沙朵、α-乙基色胺、阿法美罗定、阿法芳沙朵、阿法芳沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基噻芬太尼、阿法罗定、阿普唑仑、安非拉酮、安非他尼、阿米庚酸、阿米雷司、异戊巴比妥、苯丙胺、右苯丙胺、亚硝酸戊酯(戊基的所有异构体)、促同化激素、阿尼利定、阿普比妥、巴比妥、巴比妥酸衍生物、BDB(3,4-(亚甲二氧基苯基)-2-丁胺)、苄替啶、苄替啶、苯甲酰芽子碱、苄非他明、苄非他明、苄基甲基酮、苄基吗啡、倍醋美沙朵、β-羟基-3-甲基芬太尼、β-羟基芬太尼、倍他美罗定、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、贝齐米特、贝齐米特、勃地酮、布苯丙胺、溴西泮、溴替唑仑、蟾毒色胺、丁丙诺啡、丁比妥、布他比妥、丁巴比妥、布托啡诺、BZP(A2)(1-苄基哌嗪)、卡马西泮、大麻、卡芬太尼、阿拉伯茶、去甲伪麻黄碱、卡西酮、氯醛甜菜碱、水合氯醛、甲氨二氮氯醛已醇、氯睾酮(与氯司替勃相同)、对氯苯丁胺、氯巴占、氯硝西泮、氯尼他秦、氯尼他秦、氯氮氯特胺、氯司替勃、氯噻西泮、氯恶唑仑、古柯叶、可卡因、可待因、可待因与异喹啉生物碱、溴甲可待因、可待因-N-氧化物、可多克辛、环已巴比妥(环巴比妥NFN)、环丙诺啡、二氢氯甲睾酮、地洛西泮、地素吗啡、右苯丙胺、右芬氟拉明、右哌甲酯、右吗拉胺、右丙氧芬、二乙酰吗啡、地恩丙胺、安定、氯醛比林、安非拉酮、二乙噻丁、二乙基色胺、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、二氢睾酮、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、二甲基色胺、吗苯丁酯、地芬诺酯、地匹哌酮、二丙诺啡、屈大麻酚、屈他雄酮、羟蒂巴酚、芽子碱、艾司唑仑、乙氯维诺、炔己蚁胺、西泮酸乙酯、乙雌烯醇、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙基吗啡、乙环利定、乙非他明、依托尼秦、埃托啡、依托利定、乙色胺、芬坎法明、芬乙茶碱、芬乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、芬太尼、氟地西泮、氟硝西泮、氟甲睾酮、氟西泮、甲酰勃龙、光盖伞(psilocypesemilanceata)物种的真菌和孢子、呋替啶、γ-羟丁酸、格鲁米特、哈拉西泮、卤沙唑仑、二醋吗啡、氢可酮、氢可酮与异喹啉生物碱、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、伊波加因、亚硝酸异丁酯、异美沙酮、氯胺酮、凯他唑仑、凯托米酮、左苯丙胺、左阿醋美沙朵、左旋甲基苯丙胺、左旋美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、二甲磺酸赖右苯丙胺(lisdexamfetamin)、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、麦角酸、麦角酰胺、麦角酰二乙胺、大麻、氯苯咪吲哚、MBDN(N-甲基-1-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-丁胺)、mCPP(1-(3-氯苯基)哌嗪)、美布氨酯、甲氯喹酮、美达西泮、美芬雷司、MeOPP(1-(4-甲氧基苯基)哌嗪)、哌替啶、哌替啶中间体、甲丙氨酯、酶斯卡灵、双苯斯酮胺、甲氢睾酮、去氧麻黄碱、美他佐辛、美沙酮、美沙酮中间体、甲基苯丙胺、美雄酮、methandranone、美雄醇、美雄酮、甲喹酮、甲卡西酮、美替诺龙、美索比妥、甲地索啡、甲基双氢吗啡、哌甲酯、甲基苯巴比妥(甲苯比妥)、甲睾酮、甲哌啶酮、美托酮、米勃酮、咪达唑仑、莫达非尼、吗拉胺中间体、吗哌利定、吗啡、溴甲吗啡、甲基磺胺吗啡、吗啡-N-氧化物、麦罗啡、N,N-二甲基苯丙胺、大麻隆、纳洛啡、诺龙、N-乙基-1-苯基环己胺、二苯羟乙酸N-乙基-3-哌啶酯、N-乙基苯丙胺、N-羟基-3,4-亚甲二氧基苯丙胺、尼可待因、尼可待因、烟氢可待因、尼可吗啡、尼美西泮、硝西泮、二苯乙醇酸N-甲基-3-哌啶酯、诺美沙朵、去甲可待因、去甲安定、诺乙雄龙、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、诺匹哌酮、阿片、氧雄龙、奥沙西泮、奥沙唑仑、羟考酮、羟甲睾酮、羟甲烯龙、羟吗啡酮、对氟芬太尼、六氢大麻酚、三聚乙醛、匹莫林、喷他佐辛、戊巴比妥、培曲氯醛、仙人球碱、苯吗庚酮、非那丙胺、非那佐辛、苯环利定、苯甲曲秦、芬美曲秦、苯巴比妥、非诺啡烷、苯哌利定、芬特明、苯基丙酮、福尔可定、匹米诺定、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、PMMA(副甲氧基甲基安非他命)、普拉西泮、普罗庚嗪、丙哌利定、丙吡兰、赛洛西宾、二甲-4-羟色胺、吡咯戊酮、夸西泮、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、鼠尾草、鼠尾草提炼剂A、司可巴比妥、司可巴比妥、西布曲明、SPA、雄诺龙、司坦唑醇、舒芬太尼、眠砜二乙基甲烷、眠砜乙基甲烷、眠砜甲烷、他布比妥、替马西泮、替苯丙胺、睾内酪、睾酮、四氢大麻醇类、四氢西泮、TFMPP(1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪)、醋氢可待酮、蒂巴因、硫戊巴比妥、噻芬太尼、硫喷妥、组合的替来他明与唑拉西泮、替利定、群勃龙、三唑仑、三甲利定、戊烯比妥、扎来普隆、齐培丙醇、唑吡坦和佐匹克隆。
适用于本文中描述的药物组合物的活性药物物质的其它合适实例包括例如阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、aniloridine、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、diapromide、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、二醋吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、右丙氧芬、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、吗啡-6-葡糖苷酸、吗啡-3-葡糖苷酸、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟可待因(oxycodeine)、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗芬他辛、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、蒂巴因,左阿醋美沙朵(LAAM)、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、MPPP、普鲁丁、PEPAP、左旋美沙芬、埃托啡、来苯胺、洛哌丁胺、地芬诺酯或哌替啶。
适用于本文中描述的药物组合物的活性药物物质的再进一步的实例包括促同化激素、大麻、可卡因和安定。
在一个实施方案中，该活性药物物质选自治疗类药物，包括非甾体抗炎物质和抗风湿活性药物物质。
在其它实施方案中，该活性药物物质选自治疗类药物，包括镇痛药、类阿片、退烧药、麻醉剂、抗偏头痛药、抗癫痫药、抗帕金森药物、多巴胺能药、抗精神病药物、抗焦虑药、镇静剂、抗抑郁药、精神兴奋剂药物、多巴胺、去甲肾上腺素、烟碱、α-肾上腺素、血清素、用于ADHD的H3拮抗剂和用于成瘾症的促智药。
在其它实施方案中，该活性药物物质选自治疗类药物，包括麻醉剂、中枢性镇痛药、镇静催眠药、抗焦虑药、食欲抑制剂、减充血剂、止咳药、抗组胺类药物、止吐药、止泻药、和用于治疗嗜睡症和注意力缺陷多动障碍的药物。
在某些实施方案中，该活性药物物质与滥用综合征相关，并且该活性药物物质例如可以选自类阿片、CNS抑制剂、CNS兴奋剂、大麻素、烟碱样化合物、谷氨酸拮抗剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂。
在特定实施方案中，该活性药物物质是止痛剂。适用于本文中描述的药物组合物的镇痛药的实例包括例如类阿片、天然阿片生物碱、吗啡、阿片、氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、双氢可待因、二醋吗啡、他喷他多、阿片全碱、可待因、苯基哌啶衍生物、凯托米酮、哌替啶、芬太尼、二苯丙胺衍生物、右吗拉胺、哌腈米特、右丙氧芬、贝齐米特、美沙酮、苯并吗啡烷衍生物、喷他佐辛、非那佐辛、奥列巴文衍生物、丁丙诺啡、吗啡烷衍生物、布托啡诺、纳布啡、替利定、曲马多、地佐辛、水杨酸及衍生物、乙酰水杨酸、阿洛普令、水杨酸胆碱、水杨酸钠、水杨酰胺、双水杨酯、乙水杨胺、水杨吗啉、地匹乙酯、贝诺酯、二氟尼柳、水杨酸钾、胍西替柳、卡巴匹林钙、水杨酸咪唑、吡唑啉酮、安替比林、安乃近、氨基比林、异丙安替比林、尼芬那宗、苯胺类、对乙酰氨基酚、非那西丁、布西丁、丙帕他莫、其它镇痛药和退烧药例如利马唑、格拉非宁、夫洛非宁、维米醇、奈福泮、氟吡丁、齐考诺肽。
在特定的此类实施方案中，该活性药物物质是阿片样物质。当包含阿片样物质作为活性药物物质时，该阿片样物质可以选自天然存在的类阿片、合成的类阿片和半合成的类阿片。
在另一实施方案中，该活性药物物质选自苯丙胺、右苯丙胺、二甲磺酸赖右苯丙胺、去氧麻黄碱、哌甲酯、右哌甲酯及其组合。
在一些实施方案中，该药物组合物的基质组合物包括阿片样物质，该阿片样物质选自丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、喷他佐辛、羟可待因、羟考酮、羟吗啡酮、去甲氢可酮、去甲羟考酮、吗啡-6-葡糖苷酸、曲马多、他喷他多和双氢吗啡。
当阿片样物质用作活性药物物质时，该阿片样物质可以以其结晶、多晶型、半结晶、非晶或多非晶形式(polyamorphous)的任意一种存在。此外，用作活性药物物质的阿片样物质可以以选自其结晶、多晶型、半结晶、非晶或多非晶形式的一种或多种形式存在。
在特定实施方案中，该药物组合物的基质组合物包括阿片样物质作为活性药物物质，该活性药物物质选自吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、去甲氢可酮、羟吗啡酮、去甲羟考酮、吗啡-6-葡糖苷酸和前述任一种的药学上可接受的盐，如选自盐酸羟考酮、重酒石酸氢可酮、盐酸氢吗啡酮和五水合硫酸吗啡。
本文中所述的药物组合物适用于水溶性以及微溶或不溶性的活性药物物质。
所有上述活性药物物质也可以是药学上可接受的盐、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物、其溶剂合物或无水物、以及(如果相关的话)异构体、对映体、外消旋混合物及其混合物的形式。
特别地，本文中描述的药物组合物可以包含任何上述活性药物物质的药学上可接受的盐。
术语活性药物物质的“药学上可接受的盐”包括碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，以及与有机或无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸等等。
术语阿片样物质的“药学上可接受的盐”包括碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，以及与有机或无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸等等或酸式酒石酸盐(tartrate acid)。在特定实施方案中，药学上可接受的阿片样物质盐可以选自硫酸盐、盐酸盐和酒石酸氢盐。
术语“溶剂合物”包括水合物或其它涉及水之外的其它溶剂的溶剂合物，所述溶剂例如有机溶剂如氯仿等等。
此外，该活性药物物质可以是其结晶、多晶型、半结晶、非晶或多非晶形式或其混合物。
根据本发明使用的药物组合物的基质组合物中活性药物物质的浓度取决于具体的活性药物物质、待治疗的疾病、患者的状况、患者的年龄和性别等等。上述活性药物物质可以是已知的活性药物物质，并且本领域技术人员能够查找关于各活性药物物质的剂量的信息，并因此将知晓如何确定药物组合物的基质组合物中各活性药物物质的量。
该活性药物物质可以是新的化学个体，其信息量有限。在此类情况下，必须根据可用的临床前和/或临床数据评估该剂量。
该活性药物物质通常以5-90重量％，如大约5至大约80重量％、大约5至大约70重量％、大约5至大约60重量％、大约5至大约50重量％、大约5至大约40重量％、大约5至大约30重量％、大约5至大约20重量％、大约5至大约10重量％的量存在于该基质组合物中。
当该活性药物物质是阿片样物质，如吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学上可接受的盐时，那么所述阿片样物质通常以5至70重量％，例如5至60重量％，如5至50重量％，例如5至45重量％，如5至40重量％，例如5至35重量％，如5至30重量％，例如5至25重量％，如5至20重量％，例如5至15重量％，如5至10重量％的浓度存在于该基质组合物中。
在某些实施方案中，该活性药物物质通常以1-90重量％，如大约1至大约80重量％、大约1至大约70重量％、大约1至大约60重量％、大约1至大约50重量％、大约1至大约40重量％、大约1至大约30重量％、大约1至大约20重量％、大约1至大约10重量％的量存在于该基质组合物中。
在某些实施方案中，当该活性药物物质是阿片样物质，如吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学上可接受的盐时，那么所述阿片样物质通常以1至70重量％，例如1至60重量％，如1至50重量％，例如1至45重量％，如1至40重量％，例如1至35重量％，如1至30重量％，例如1至25重量％，如1至20重量％，例如1至15重量％，如1至10重量％的浓度存在于该基质组合物中。
在某些实施方案中，该基质组合物包含活性药物物质，如阿片样物质的负荷量(load)。负荷量通常小于该活性药物物质的50重量％。例如，在某些此类实施方案中，该基质组合物可以以选自小于40重量％和小于30重量％的量包含活性药物物质。
本文中所述的药物组合物可以包含一种活性药物物质或超过一种的不同的活性药物物质。通常，该活性药物物质的量相当于每日治疗剂量的全部或一部分。
在某些实施方案中，该药物组合物规定每天给药1-6次，通常每天1-4次，如每天1-3次，如每天1-2次或每天1次。
在一个实施方案中，该药物组合物规定每天给药两次。在另一实施方案中，该药物组合物规定每天给药一次。
药学上可接受的赋形剂
本文中描述的药物组合物的基质组合物还可以含有其它赋形剂以实现一种或多种所需性质，如该活性药物物质或该药物组合物本身的更好的稳定性、提高防止滥用性质、活性药物物质的负荷量，或输送性质，如活性药物物质的释放速率或释放曲线。此外，药物组合物的基质组合物可以包括促进剂型(例如适用于给药于有需要的个体的片剂)的制造与生产的赋形剂。
适用于本发明的药学上可接受的赋形剂可以选自填料、稀释剂、崩解剂、助流剂、pH调节剂、粘度调节剂、溶解度增加或降低剂、渗透活性剂和溶剂。
合适的赋形剂包括常规片剂或胶囊赋形剂。这些赋形剂可以是例如稀释剂如磷酸二钙、硫酸钙、乳糖或蔗糖或其它二糖、纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、干淀粉、葡萄糖或其它单糖、糊精或其它多糖、山梨醇、肌醇或其混合物；粘结剂如藻酸、藻酸钙、藻酸钠、淀粉、明胶、糖类(包括葡萄糖、蔗糖、右旋糖和乳糖)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、硅酸铝镁、larch arabolactan、聚乙二醇、乙基纤维素、水、醇、蜡、聚乙烯吡咯烷酮如PVP K90或其混合物；润滑剂如滑石、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇4000(carbowax 4000)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、硬脂酸聚乙二醇酯、聚乙二醇月桂醚、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、失水山梨糖醇硬脂酯、失水山梨糖醇月桂酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酯、胶体二氧化硅及其混合物；崩解剂如淀粉类、粘土类、纤维素衍生物包括交联甲羧纤维素、树胶类(gums)、硅药土类(aligns)、碳酸氢盐与弱酸的各种组合(例如碳酸氢钠/酒石酸或柠檬酸)、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、琼脂、阳离子交换树脂、柑橘果浆、硅酸铝镁、乙醇酸盐、天然海绵、膨润土、硫糖铝、羟基磷灰石钙或其混合物。
除了聚环氧乙烷的聚合物之外，该基质组合物可以包含其它的聚合物如聚乙二醇，其选自基本溶于水的、热塑性的、结晶的、半结晶的或非晶的聚合物，或基本溶于水的、结晶的、半结晶的或非晶的聚合物的混合物。特别地，在某些实施方案中，该聚乙二醇是至少热塑性的。适用于该基质组合物的聚乙二醇包括例如聚乙二醇(例如分子量低于35000道尔顿)，以及聚乙二醇的衍生物如单或二甲氧基聚乙二醇(mPEGs)，聚环氧乙烷和/或环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物。
除了聚环氧乙烷的聚合物之外，该基质组合物可以包含其它的聚合物如选自以下的至少一种聚合物：改性或未改性的水溶性天然聚合物如葡甘露聚糖、半乳聚糖、葡聚糖、聚半乳糖醛酸、聚木聚糖、聚半乳甘露聚糖、鼠李半乳糖醛酸聚糖、聚木葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖和淀粉、纤维素、壳聚糖、藻酸盐、纤维蛋白、胶原、明胶、透明质酸、支链淀粉、果胶(包括低甲基化或甲氧基化的果胶)、右旋糖酐和脂肪酸及醇类；合成聚合物如聚羧乙烯、卡波姆、卡波姆均聚物、羧乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVA、PVB、Eudragit L甲酯、Eudragit L、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit E、Eudragit S、PHPV、PHA、PCL、PLGA和PLA；以及由上述聚合物或混合聚合物制造或由源于HEMA、HEEMA、MEMA、MEEMA、EDGMA、NVP、VAc、AA、丙烯酰胺、MAA、HPMA、PEGA、PEGMA、PEGDMA、PEGDA和PEGDMA的聚合物制造的水凝胶。
本文中所述的基质组合物可以包含一种或多种胶凝剂。实例是选自以下的聚合物：改性或未改性的水溶性天然聚合物如葡甘露聚糖、半乳聚糖、葡聚糖、聚半乳糖醛酸、聚木聚糖、聚半乳甘露聚糖、聚木葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、淀粉、纤维素、壳聚糖、藻酸盐、纤维蛋白、胶原、明胶、支链淀粉、果胶(包括低甲基化或甲氧基化的果胶)、右旋糖酐；合成聚合物如PVA和PVB；以及由上述聚合物或混合聚合物制造或由源于HEMA、HEEMA、MEA、MEEMA、EDGMA、NVP、VAc、AA、丙烯酰胺、MAA、HPMA、PEGA、PEGMA、PEGDMA、PEGDA和/或PEGDMA的聚合物制造的水凝胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或其它纤维素衍生物、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、卡拉胶、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶、黄蓍胶和阿拉伯树胶。
示例性的稳定剂(化学)包括TPG，例如为TPGS形式(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)和BHT、BHA、叔丁基氢醌、丁基羟基甲苯、抗坏血酸钙、没食子酸、氢醌、麦芽酚、没食子酸辛酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、生育酚及其衍生物、柠檬酸、酒石酸和抗坏血酸。其它稳定剂包括三价磷如亚磷酸盐、酚类抗氧化剂、羟胺、内酯如取代的苯并呋喃酮、受阻酚、硫代增效剂(thiosynergists)和/或受阻胺、酸类(抗坏血酸、异抗坏血酸、羟乙二磷酸、次磷酸、去甲二氢愈创木酸、丙酸等)、酚类、没食子酸十二酯、没食子酸辛酯、1,3,5-三羟基苯、有机和无机盐(抗坏血酸钙、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钾)、酯(抗坏血酸钙、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二肉豆蔻酯、硫代二丙酸二硬脂酯)、吡喃酮(pyranon)(麦芽酚)和维生素E(生育酚、D-[α]-生育酚、DL-[α]-生育酚、醋酸生育酚、d-[α]-生育酚乙酸酯、dl-[α]-生育酚乙酸酯)。但是，也可以使用本领域已知的其它抗氧化剂。其它合适的稳定剂可以选自例如山梨糖醇三柠檬酸甘油酯、蔗糖八乙酸酯。
在一个实施方案中，本文中所述的基质组合物包含选自上述稳定剂中的一种或多种稳定剂。在一个此类实施方案中，该组合物包含丁基羟基甲苯和/或TPGS作为稳定剂。在另一个此类实施方案中，该组合物包含没食子酸和/或抗坏血酸作为稳定剂。
释放调节剂可以混入本文中所述的基质组合物。合适的释放调节剂可以选自脂肪酸与酯、脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、矿物油、氢化植物油、植物油、乙酰化氢化大豆油甘油酯、蓖麻油、磷酸酯、酰胺、邻苯二甲酸、椰油酸甘油酯油醇、肉豆蔻醇、蔗糖八乙酸酯、二乙酰化单甘油酯、二乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇单硬脂酸酯400、聚乙二醇单硬脂酸酯2000、聚聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二醇醚、聚乙二醇1000单鲸蜡基醚、聚月桂乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇、脱水山梨糖醇单月硅酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、硝酸纤维素、选自甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、微晶纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基丙基纤维素的纤维素衍生物、乙酸纤维素、聚乳酸或聚羟基乙酸及其共聚物、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖等等的共聚物、聚乙烯醇、甘油处理过的明胶和可可脂。
其它合适的释放调节剂可以选自无机酸、无机碱、无机盐、有机酸或碱及其药学上可接受的盐、糖类、寡糖、多糖、聚乙二醇衍生物和纤维素与纤维素衍生物。
或者或此外，本说明书的基质组合物可以包括药学上可接受的赋形剂，其选自单-、二-、低聚、聚羧酸或氨基酸，如乙酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、丙烯酸、苯甲酸、苹果酸、马来酸、山梨酸等等、天冬氨酸或谷氨酸等等。
可以包含在本文中所述的基质组合物中的合适的有机酸包括例如乙酸/醋酸、己二酸、当归酸、抗坏血酸/维生素C、氨基甲酸、肉桂酸、柠苹酸、甲酸、富马酸、没食子酸、龙胆酸、戊烯二酸、戊二酸、甘油酸、羟基乙酸、乙醛酸、乳酸、乙酰丙酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、草氨酸、庚二酸或丙酮酸。
可以包含在本文中所述的基质组合物中的合适的无机酸包括例如焦磷酸、甘油磷酸、磷酸如正磷酸和偏磷酸、硼酸、盐酸或硫酸。
可以包含在本文中所述的基质组合物中的合适的无机化合物的实例包括例如铝、钙或钾。
可以包含在本文中所述的基质组合物中的合适的有机碱的实例包括例如对硝基苯酚、琥珀酰亚胺、苯磺酰胺、2-羟基-2-环己烯酮、咪唑、吡咯、二乙醇胺、亚乙基胺三(羟甲基)氨基甲烷、羟胺和胺的衍生物、柠檬酸钠，苯胺或肼。可以包含在本文中所述的基质组合物中的合适的无机碱的实例包括例如氧化铝，例如三水合氧化铝、三氧化二铝、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、碳酸铵、氢氧化铵或KOH。
可以包含在本文中所述的基质组合物中的有机酸的药学上可接受的盐包括例如碱金属盐或碱土金属盐，如磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢钾等、磷酸钙、磷酸二钙等、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁等、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、酒石酸钠、酒石酸钾或酒石酸钙。
为此可用于本文中所述的基质组合物的合适的无机盐包括例如氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁。
该基质组合物可以包含至少一种糖类。当本文中所述的组合物包含糖时，该糖可以选自例如葡萄糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、二甲苯(xylol)、阿洛糖、阿卓糖、肌醇、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖、古洛糖、甘油、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、甘露醇、赤藻糖醇、核糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳糖醇、蔗糖、果糖、乳糖、糊精、右旋糖酐、淀粉酶或木聚糖。
该基质组合物还可以包含纤维素和/或纤维素衍生物，其选自甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、微晶纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基丙基纤维素。
此外，本文中所述的基质组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂和着色剂的试剂(agents)以提供美观和可口的制剂。实例包括麦芽酚、柠檬酸、水溶性FD&C染料及其与相应色淀和直接压片糖的混合物，如来自Amstar的Di-Pac。此外，可以加入着色染料迁移抑制剂(coloured dye migrationinhibitors)如黄耆胶、阿拉伯树胶或凹凸棒滑石。具体实例包括碳酸钙、1,3,5-三羟基苯、铬-钴-铝氧化物、亚铁氰化铁、三氧化二铁、柠檬酸铁铵、水合氧化铁(III)、氧化铁、胭脂红、碳酸镁和二氧化钛。
制备
本发明的药物组合物可以根据所需实施方案和所讨论的药物组合物中使用的材料通过本身在制药行业中已知或例如用于制造聚合物基材料的各种方法来制造。本说明书的药物组合物可以通过相对简单和廉价的方法来制造。
适于本发明的药物组合物的制备方法包括常规压片、热熔加工及其它制备药物组合物的方法。也可以采用上述方法中的一种或多种的组合。
本文中描述的药物组合物通过热熔加工来制备。在一个此类实施方案中，该药物组合物通过例如以下方法制备：1、2或多组分挤出、模塑、1、2或多组分注塑成型。在另一个此类实施方案中，该药物组合物通过1、2或多组分注塑成型来制备。
在其中需要制备以便在前述制备步骤之前或之后制造药物组合物的情况下，该制备还可以包括单独的步骤，如湿法造粒、干法造粒、熔融造粒、成球、固化、喷涂、静电涂布、浸渍涂布或其它形式的制备方法。
在一个实施方案中，该药物组合物通过常规压片法来制备。
在另一实施方案中，该药物组合物通过常规压片法和热熔加工法来制备。
几何形状
在特定实施方案中，本文中描述的药物组合物成形为圆柱体组合物。在某些此类实施方案中，该药物组合物成形为任选具有一个或两个锥形末端的圆柱体形状。
对本文中描述的药物组合物而言，该圆柱体形状可以是任何几何形状，该几何形状在该几何形状的整个长度上具有相同横截面积。在本文中，横截面垂直于该圆柱体的轴。例如，如果圆柱体形状是细长的，那么横截面垂直于纵轴。该圆柱体形状优选是细长的。在本发明的含义中圆柱体的横截面可以具有任意二维形状，例如该横截面可以是圆形、椭圆形、抛物线形、双曲线形、矩形、三角形、其它角形、星形或不规则形状。因此，该圆柱体形状可以例如是椭圆柱体、抛物线柱体、双曲圆柱体或棱柱。本文中的棱柱是其横截面为多边形的圆柱体。
在本发明的一些实施方案中，该药物组合物可以具有任何常见的片剂形状。作为片剂形状的实例例如可以提到标准凸面、标准凸面对半分不平齐、标准凸面四等分平齐、标准凸面纵贯对半分、复合杯状、带有斜面的凸面、纯平面、平面斜边、平面斜边对半分、平面斜边四等分、平面圆边、菱形、变形球、芯棒型(中央有孔)、胶囊、变形胶囊、椭圆形、子弹形、箭头形、三角形、圆弧三角形、正方形、枕头状(圆弧正方形)、矩形、变形矩形、钻石形、五边形、六边形、八边形自然边缘、心形、半月形和杏仁形。本领域技术人员会知道片剂可以成形的各种形状。
在特定实施方案中，制备该药物组合物用于口服摄取，优选用于通过吞咽口服摄取。因此，该药物组合物的尺寸可以在允许通过吞咽口服摄取的范围内。
涂饰层
在一些情况下，本发明的药物组合物还可以含有完全覆盖该基质组合物的涂饰层(cosmetic coat)。所述涂饰层可以选自味道掩蔽涂层、含有防水剂(aqueous moisture barrier agents)和/或抗氧化剂(oxidative barrier agents)以改善组合物稳定性的涂层、含有着色剂、甜味剂和/或调味剂以提供美观和可口的药物组合物和/或便于区分剂量强度的涂层。
特别有用的是用不同颜色的涂饰层涂布具有不同剂量强度或活性药物物质的基质组合物以便能够容易地区分不同的活性物质与剂量强度。
在某些实施方案中，该涂饰层含有活性药物物质。
当提供时，该涂饰层可以容易地溶解在含水介质中以促进给药后基质组合物与周围的含水介质的快速接触。在一个此类实施方案中，该涂饰层在浸没在含水介质，如pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的30分钟内溶解。
给药
本发明的药物组合物可以设计为口服给药。例如，本文中描述的药物组合物可以制造为片剂，以便通过吞咽一个或多个药物组合物的完好片剂来口服摄取。
本文中所述的药物组合物可以包含一种活性药物物质或超过一种的不同的活性药物物质。
含有本文中所述的活性药物物质的本发明的药物组合物通常配制为用于口服给药。由于控制活性药物物质释放速率的可能性，该药物组合物适于每日口服1-6次，如每日1-4次，包括每日1-3次、1-2次或两次或一次。
可以制备本文中描述的药物组合物以便输送所需剂量的活性药物物质。该剂量取决于施用本发明的药物组合物的个体和该活性药物物质。
在特定实施方案中，每次给药的剂量，其中该剂量为1至1000mg，如5至1000mg，例如8至1000mg，如10至1000mg，例如30至1000mg，如1至750mg，例如1至500mg，如1至250mg的活性药物物质。在某些此类实施方案中，每次给药的剂量选自5至500mg和5至250mg的活性药物物质。
在一个实施方案中，当该药物组合物中包含的活性药物物质是阿片样物质时，该剂量可以选自1至1000mg的范围、10至1000mg的范围、15至1000mg的范围、20至1000mg的范围、30至1000mg的范围、1至500mg的范围、1至250mg的范围、10至500mg的范围、15至500mg的范围、15至250mg的范围、20至500mg的范围、20至250mg的范围、30至500mg的范围、30至250mg的范围、10至200mg的范围、15至200mg的范围、20至200mg以及30至200mg的范围的阿片样物质。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含阿片样物质或其药学上可接受的盐作为活性药物物质，并且该剂量选自10、15、20、30、50、60、80、100或200mg。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含吗啡作为活性药物物质，并且该剂量选自10、15、20、30、50、60、80、90、100、120、180或200mg。
在另一实施方案中，当该药物组合物中包含的活性药物物质是阿片样物质时，该剂量可以选自1至1000mg的范围、10至1000mg的范围、1至500mg的范围、1至250mg的范围、10至500mg的范围、10至250mg的范围、1至150mg的范围、10至150mg的范围、1至100mg的范围、10至100mg的范围、1至80mg的范围和10至80mg的范围的阿片样物质。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含阿片样物质或其药学上可接受的盐作为活性药物物质，并且该剂量选自10、15、20、30、40、60或80mg。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含氢可酮作为活性药物物质，并且该剂量选自10、15、20、30、40、60或80mg。在另一个此类实施方案中，该药物组合物包含羟考酮作为活性药物物质，并且该剂量选自10、15、20、30、40、60或80mg。
在再一个实施方案中，当该药物组合物中包含的活性药物物质是类阿片时，该剂量可以选自1至1000mg的范围、8至1000mg的范围、1至500mg的范围、1至250mg的范围、8至500mg的范围、8至250mg的范围、1至100mg的范围、8至100mg的范围、1至75mg的范围、8至75mg的范围、1至64mg的范围和8至64mg的范围的阿片样物质。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含类阿片或其药学上可接受的盐作为活性药物物质，并且该剂量选自8、12、16、32或64mg。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含氢吗啡酮作为活性药物物质，并且该剂量选自8、12、16、32或64mg。
在再一个实施方案中，当该药物组合物中包含的活性药物物质是阿片样物质时，该剂量可以选自1至1000mg的范围、5至1000mg的范围、1至500mg的范围、1至250mg的范围、5至500mg的范围、5至250mg的范围、1至100mg的范围、5至100mg的范围、1至50mg的范围、5至50mg的范围、1至40mg的范围和5至40mg的范围的阿片样物质。在某些此类实施方案中，该药物组合物包含类阿片或其药学上可接受的盐作为活性药物物质，并且该剂量选自5、7.5、10、15、20、30或40mg。在某些此类实施方案中，该药物组合物包括羟吗啡酮作为活性药物物质，并且该剂量选自5、7.5、10、15、20、30或40mg。
当需要该治疗的个体是人类，如成年人类时，上述剂量是特别相关的。
需要治疗的个体
制备本发明的药物组合物以便施用于需要其的个体。所述个体可以是哺乳动物，在特定实施方案中该个体是人类。
在某些实施方案中，该药物组合物用于治疗疼痛，因此需要治疗的个体是遭受疼痛的个体。
在本发明的实施方案中，其中该活性药物物质是阿片样物质，那么该药物组合物适于治疗中度至重度的疼痛，如重度疼痛。
受益于使用本发明的药物组合物的治疗的个体的实例包括例如以下所列：
该个体可以是遭受慢性疼痛，如中度至重度慢性疼痛的个体；
该个体可以是遭受癌症的个体，并且该药物组合物可用于连续治疗疼痛或甚至中度至重度疼痛，如遭受癌症的个体的严重疼痛；
该个体还可以是遭受中度至重度伤害的个体；
该个体可以是遭受与手术状况相关的疼痛的个体，如手术前的个体(需要外科手术的个体)或手术后的个体(已经经历外科手术的个体)；
该个体还可以是正在经受或已经经受心肌梗死、镰状细胞危象、肾结石或严重背疼的个体；
该个体还可以是遭受退行性疼痛、椎间盘突出疼痛、纤维肌痛、神经性疼痛和/或伤害性疼痛的个体；和
该个体还可以是遭受关节炎，如骨关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎和/或痛风性关节炎(arthritis urica)的个体。
无酒精剂量倾卸
本文中所述的药物组合物可以配制或构造为提供降低的酒精引发的剂量倾卸的风险。
在特定实施方案中，可以配制或配置本文中描述的药物组合物，以使得该药物组合物不会表现出酒精引发的剂量倾卸。在此类实施方案中，该组合物在含酒精介质(例如含乙醇介质)中的溶解度和/或活性药物物质释放效率低于或等于在不包含酒精的含水介质(例如水、pH 6.8的磷酸盐缓冲液介质或稀盐酸)中的溶解度和/或释放效率。在某些此类实施方案中，以能够获得与不包含醇的含水介质(例如水、pH 6.8的磷酸盐缓冲液介质或稀盐酸)中表现出的溶解度和/或释放速率相比不变或更低的在含酒精介质(例如含乙醇介质)中活性药物物质的溶解速率和/或释放速率的相对量提供选择用于该药物组合物的聚环氧乙烷和赋形剂。在某些此类实施方案中，在含酒精介质(例如含乙醇介质)中活性药物物质由药物组合物中的溶解和/或释放速率比在不包含酒精的含水介质中(例如水、pH 6.8的磷酸盐缓冲液介质或稀盐酸)活性药物物质的溶解和/或释放速率低至少1.25倍，如低至少1.5倍，如低至少2倍，如低至少5倍，如低至少10倍。
更具体而言，本发明可以提供一种药物组合物，该药物组合物可以被配制或配置以减轻或防止酒精引发的剂量倾卸。通常，该组合物在酒精中的溶解度或释放速率比在水中低或基本相同。更具体地，该组合物在酒精中的溶解度或释放速率与在水中相等或低至少1.25倍、如低至少1.5倍、低至少2倍，尤其是低5倍或10倍。
在特定实施方案中，本文中描述的药物组合物可以被配制以减轻或防止酒精引发的剂量倾卸。在某些此类实施方案中，配制该药物组合物以使得t50％w/w(40体积％在介质1中的乙醇)和t50％w/w(介质1)之间的比(R50)为1或更大。t50％w/w(介质1)表示在使用任选缓冲至特定pH的水作为溶出介质(介质1)的根据USP 35,NF 30,(711)，设备2，桨叶的体外溶出试验中从该药物组合物中释放50重量％的活性药物物质所花费的时间，t50％w/w(40体积％在介质1中的乙醇)表示在使用40体积％在介质1中的乙醇作为溶出介质的根据USP 35,NF 30,(711)，设备2，桨叶的体外溶出试验中从该药物组合物中释放50重量％的活性药物物质所花费的时间。
在特定实施方案中，该比R50最高为3，或最高为2。特别地，在某些此类实施方案中，本文中描述的药物组合物提供的比R50为1至1.5，如1至1.4、1至1.3、1至1.2、1至1.1、1至1.05、大约1、1至0.95或1至0.9。
同样适用于例如当释放25％、30％、40％、60％、70％、80％、90％和/或95重量％时测定的比，条件如上所述。
防止滥用
在一些实施方案中，本文中所述的药物组合物是防止滥用的，以减轻、防止或避免滥用给药。滥用给药通常包括注射和/或嗅吸。
可以通过提供具有高到难以或不可能注射的高粘度的不可注射的组合物来避免注射，因为不能获得液体溶液。
在本文中公开的药物组合物的某些实施方案中，本文中所用的术语“不可注射的组合物”指的是具有至少大约90mPa-s，如至少大约95mPa-s，例如至少大约100mPa-s，如至少大约105mPa-s，例如至少大约110mPa-s，如至少大约120mPa.s，例如至少大约130mPa-s，如至少大约140mPa-s，例如至少大约150mPa-s，如至少大约160mPa-s，例如至少大约170mPa.s，如至少大约180mPa-s，例如至少大约190mPa-s，如至少大约200mPa-s，例如至少大约220mPa-s，如至少大约240mPa-s的粘度的药物组合物。在某些此类实施方案中，使用段落“粘度测试”中公开的方法测量该粘度。在特定实施方案中，本文中使用的术语“不可注射的组合物”指的是药物组合物的粘度为至少100mPa-s，其中该粘度通过使用段落“粘度测试”中公开的方法测量。
可以通过提供不可嗅吸的组合物来避免嗅吸，该组合物不能被篡改为小颗粒或粉末形式，使得无法嗅吸。
在本文中所述的药物组合物的某些实施方案中，术语“不可嗅吸的组合物”指的是其中在物理篡改该组合物后获得的颗粒的至少90重量％大于大约1050微米，如大于大约1100微米，如大于大约1150微米的组合物。在特定实施方案中，本文中所用的术语“不可嗅吸的组合物”指的是其中在物理篡改该组合物后获得的颗粒的至少90重量％大于1100微米的组合物。
在某些情况下，滥用者可能以在最短时间内最大限度地降低药物组合物的尺寸的方式或使用这样的方法来篡改药物组合物，同时获得小的颗粒、粉末或其它类似产物，其可以尽可能容易地溶解或施用。
已经开发了一系列滥用或篡改方法以显示本文中所述的药物组合物防止滥用的程度。
如果药物组合物崩解成颗粒，那么有可能将该颗粒溶解或悬浮并将其用于滥用目的。此外，如果有可能崩解(例如压碎)该组合物，那么就有可能施用该粉末用于嗅吸或鼻吸并以这种方式滥用该组合物。但是，如果无法压碎该组合物，那么也就不存在此类颗粒用于此类滥用目的。在特定实施方案中，本文中描述的药物组合物不能被Ph.Eur中指定的装置(例如片剂硬度测试仪)压缩成颗粒。
已经开发了粒度降低试验以评价对药物组合物施以物理篡改时的滥用潜力。
在一些实施方案中，药物组合物是防止滥用的，条件是该药物组合物在物理篡改(例如粒度降低试验，其中该试验程序成功完成)后其释放曲线不会由控释变为活性药物物质的速释，这表明该药物组合物是防止滥用的。对施以物理篡改的药物组合物的试验还可能导致设备故障，在此情况下，测试程序也认为成功完成，表明药物组合物是防止滥用的。
如果将药物组合物压碎或破碎成小片或小颗粒，产生提高的暴露表面积，这会提高活性药物物质的释放速率。此类释放速率的提高会导致提高的滥用潜力。如果注意到活性药物物质的释放曲线由控释变为速释，该药物组合物被视为已经失败。此时，药物组合物具有滥用(如通过嗅吸或化学提取)潜力并对其进行评价。如果活性药物物质可以从被破坏的药物组合物中提取，评价为此类提取的活性药物物质可以容易地进行注射。
脆化(Crisping)
本文中所述的脆化测试方法包括意在规避药物组合物中的控释机理或干扰药物组合物的控释曲线的方法。脆化是设计为去除、减少或降解至少一部分不需要的或不合意的赋形剂并使得能够更容易地滥用该活性药物物质的一个加热过程。脆化可用于使得能够更容易地将该组合物压碎成小的颗粒或粉末形式，以便能够嗅吸，或使得能够更容易地将该组合物溶解为可注射的液体溶液或悬浮液。
脆化或加热方法，如在烘箱、微波炉或在明火上的勺子中加热，可用于更容易地降低该药物组合物的粒度和/或粘度。通常当药物组合物开始变为棕色时停止加热，并开始进一步的滥用方法如粒度降低、萃取和/或注射。
在某些实施方案中，通过脆化不能使本发明的药物组合物容易地压碎成可嗅吸的颗粒或粉末形式或溶解为可注射的液体溶液。
在一些实施方案中，向该药物组合物中加入硬脂酸盐以促进组合物颜色变为棕色和/或深色或甚至促进该组合物燃烧。在某些此类实施方案中，加入的硬脂酸盐是硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸。
粒度降低
本文中所述的粒度降低试验方法包括经由物理篡改降低药物组合物的粒度的方法，例如压碎、捶碎、切碎、研磨、刨碎、切割和其它粒度降低手段。
该粒度降低试验可以使用多种在普通家庭中找到或通常可以在零售店获得的机械与电气工具来进行。工具的类型是例如研钵和研杵；锤子；锉刀；食品切碎机；咖啡磨豆机等等。
施以物理篡改的药物组合物如片剂可以通过使用图像处理和/或运行通过粒度分析仪来进一步分析。通过收集不同级分并分析，例如通过称重和/或溶解以评估不同级分中活性药物物质的含量和/或评估溶解速率。作为对照，如描述溶出试验的部分中所述对完好片剂进行溶出试验，结果用作对照数据。
萃取
本文中描述的萃取测试方法包括用于评价活性药物物质在不同类型的溶剂中从药物组合物中的可萃取性的方法。在一些实施方案中，大约3毫升的水通常可用于制备用于注射的例如MS的溶液。已经试验了不同量的溶剂和处理该溶液的方法。在某些此类实施方案中，为了确保尽可能多地萃取该活性药物物质，选择摇振作为萃取方法。在某些此类实施方案中，可以通过将药物组合物放置在至少一种溶剂中并摇振该药物组合物与至少一种溶剂来促进从药物组合物中萃取该活性药物物质。
在特定实施方案中，为了确保萃取尽可能多的活性药物物质，选择连续摇振作为萃取方法。在一个实施方案中，可以通过将药物组合物放置在至少一种溶剂中并连续摇振该药物组合物与至少一种溶剂来促进从药物组合物中萃取该活性药物物质。在一些实施方案中，本文中所用的“连续摇振”指的是摇振至少1秒、至少5秒、至少30秒、至少1分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少45分钟、至少60分钟、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少24小时、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少2周、至少一个月。
在另一实施方案中，该药物组合物可以放置在至少一种溶剂中并保持不摇振和/或不扰动一段时间。在某些实施方案中，该药物组合物可以放置在至少一种溶剂中并保持不摇振和/或不扰动至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少24小时、至少48小时和至少72小时。在某些此类实施方案中，该药物组合物可以放置在至少一种溶剂中并保持不摇振和/或不扰动，在至少24小时后首先测量溶剂中的活性药物物质。
在一些实施方案中，溶剂中活性药物物质的量可以在头60分钟内的所选时间点处测量。在某些此类实施方案中，溶剂中活性药物物质的量可以在将药物组合物放置在至少一种溶剂中的头60分钟内测量至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次和至少六次。在特定实施方案中，溶剂中活性物质的量可以在将药物组合物放置在至少一种溶剂中的头24小时内测量至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次和至少六次。
从药物组合物中萃取活性药物物质可以通过在不同类型的溶剂中溶解例如片剂来进行。在特定实施方案中，不同溶剂中的片剂可以摇振和/或连续摇振。在其它实施方案中，不同溶剂中的片剂可以不被摇振或不被扰动。可以选择该溶剂以覆盖宽范围的具有低和高pH的液体，部分液体是极性的，部分是非极性的。该溶剂可以分为五类：例如水溶液，如溶液pH 1.2；缓冲液pH 6.8；缓冲液pH 10.0；水；和水+乙醇(40体积％)；饮料，如可口可乐，含奎宁的软饮料如汤力水和甘柠汽水；可口可乐+乙醇(40体积％)；和伏特加；常见家用液体，如1％的乙酸；乙醇；甲基乙基酮；和丙酮。
在一些实施方案中，已经显示难以在如饮料的溶剂中从本文中所述的药物组合物中萃取活性物质。在某些此类实施方案中，已经显示难以在如碳酸饮料和/或软饮料中(包括可口可乐等等)从本文中所述的药物组合物中萃取活性物质。
注射
本文中描述的注射测试方法包括定量(即例如时间、产率和所需单元操作)和定性(即例如外观)地评价来自药物组合物的活性物质的滥用潜力的方法。
本文中所述的注射测试方法背后的一般策略是模拟滥用药物者在准备该药物组合物用于注射并注射其的时候所应用的实际程序。研究设计因此分为三部分：例如准备、过滤和注射。
目的在于记录准备可用于注射的溶液或悬浮液所需的时间与精力，以及获得的活性药物物质的产率。如本文中所述，滥用药物者通常仅准备花费有限量的时间用于准备药物组合物以便滥用。所有测试可以在含水介质中进行，其是通常用于注射的溶剂。最后，评估所得溶液/分散液的外观以评价滥用药物者注射所得可注射物的可能性。
在某些实施方案中，本文中描述的药物组合物主要具有类似于塑料的高粘性。在含水介质中或在胃肠道中，该药物组合物由具有高粘性转变为主要具有弹性性质，该弹性性质控制活性药物物质的释放并阻止快速萃取和/或注射。在特定实施方案中，含水介质中或胃肠道中该药物组合物的主要弹性性质在个体体内提供活性药物物质的控释曲线。
该高粘度(0.5-1700Pa.s)不仅将该基质组合物变为不可注射的分散体/凝胶，还显著地延缓了溶解以完全形成凝胶状物质。在一些实施方案中，该组合物的高粘度不仅将该组合物变为不可注射的分散体/凝胶，还通过从组合物中将至少一种聚合物洗脱到溶剂中，该聚合物将溶剂变为凝胶状物质，由此显著地阻止了该药物组合物的滥用，在某些此类实施方案中，该至少一种聚合物是聚环氧乙烷。在某些实施方案中，从该组合物中洗脱到溶剂中的至少一种聚环氧乙烷的平均分子量为小于5 000 000道尔顿，如小于4 000 000道尔顿，如小于3 000 000道尔顿，例如小于2 000 000道尔顿，如小于1 000000道尔顿，例如小于800 000道尔顿，如小于600 000道尔顿，例如小于500000道尔顿。
在特定实施方案中，该组合物的粘度为大约0.5Pa.s至大约3000Pa.s、大约0.5Pa.s至大约2500Pa.s、大约0.5Pa.s至大约2000Pa.s、大约0.5Pa.s至大约1700Pa.s、大约5Pa.s至大约3000Pa.s、大约10Pa.s至大约3000Pa.s、大约20Pa.s至大约3000Pa.s、大约30Pa.s至大约3000Pa.s、大约40Pa.s至大约3000Pa.s、大约45Pa.s至大约3000Pa.s、大约45Pa.s至大约2500Pa.s、大约45Pa.s至大约2000Pa.s、大约45Pa.s至大约1700Pa.s、大约46Pa.s至大约1700Pa.s。在特定实施方案中，该组合物的粘度为至少大约46Pa.s。
此外，该基质组合物的高粘度阻止了直接注射，并还可充当显著障碍以防止混入的活性药物物质在高温下挥发(例如吸入)或如果将该基质组合物压碎或破碎成小片或小颗粒的话来防止嗅吸。在某些实施方案中，组合物在与含水介质接触时获得高度粘性的和/或不清澈、不透明或浑浊的分散体/凝胶，这会构成对鼻子和鼻腔组织壁的牢固粘合并由此在滥用者鼻腔内导致不舒服。
在一些实施方案中，已经显示当该组合物的粘度为至少46Pa.s时难以注射该防止滥用药物组合物。粘度可以使用Brookfield DV-E粘度计来测定，在室温和5rpm下测量。
在本发明的实施方案中，本文中所述的防止滥用药物组合物可以形成抗拒穿过针头或难以注射通过针头的凝胶。
在进一步的实施方案中，本文中所述的防止滥用药物组合物可以进一步包含粘度提高剂，如胶凝剂等等。
实施例
在下面的非限制性实施例中进一步描述本发明。
溶出试验
根据USP 35,NF 30,(711),设备2(桨板法)进行溶出试验。溶出介质由含有/不含有乙醇的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)或含有/不含有乙醇的稀盐酸组成。溶出介质的体积为900毫升，桨叶转速在整个溶出过程中为50rpm或75rpm。在合适的时间间隔处抽取样品并借助UV检测器或具有UV检测器的HPLC分析活性药物物质的含量。
在速释试验中，溶出介质由稀盐酸组成。溶出介质的体积为900毫升，并且在整个溶出过程中桨叶的转速为75rpm。
在控释试验中，溶出介质由pH 6.8的磷酸盐缓冲液组成。溶出介质的体积为900毫升，并且在整个溶出过程中桨叶的转速为50rpm。
在无酒精剂量倾卸试验中，溶出介质由含有/不含有40体积％的乙醇的pH 6.8的磷酸盐缓冲液组成。溶出介质的体积为900毫升，并且在整个溶出过程中桨叶的转速为50rpm。
脆化试验
将三片完整片剂放置在50毫升玻璃瓶中。该瓶放置在微波炉中央并在最大效力(900瓦)下加热预定时间(例如8和16分钟)。随后向玻璃瓶中加入9毫升纯水并将该瓶放置在实验室平板振动器(IKA-Werke HS-501 digital)上并在室温下持续摇振3天(速度150下/分钟)以溶解该片剂和减少团聚。
粘度测试
将四片片剂称重并放置在含有12毫升纯净水的瓶子中。将该瓶放置在实验室平板振动器(IKA-Werke HS-501digital)上并在室温下持续摇振3天(速度150下/分钟)以溶解该片剂和减少团聚。
使用具有主轴号15(0.5-1700Pa.s)、7R管、小量样品适配器SC4-45Y的Brookfield RVDV-E粘度计(Brookfield Engineering,Middleboro,MA USA)并分别在1、5、10和20rpm下测试来测量粘度，或使用具有主轴号21(0.05-170Pa-s)、13R管、小量样品适配器SC4-45Y的Brookfield RVDV-E粘度计(Brookfield Engineering,Middleboro,MA USA)在20rpm下测量粘度。温度控制在21-22℃。
粒度降低试验
使用咖啡磨豆机和/或肉豆蔻刨丝器测试药物组合物的粒度降低。该方法的目的在于评价经由物理研磨或刨碎该片剂来降低该药物组合物的粒度所需的努力。
在以下设备中研磨片剂：具有不锈钢刀片的Moulinex-1411 R咖啡磨豆机(型号：原始研磨器；50g-180W AR100G31/6WO)，10 000-20 000rpm；或具有不锈钢刀片的Krups F203咖啡磨豆机(型号：75g-200WF2034210/6WO-1512R)，30 000-50 000rpm下15秒或至粒度不再降低或设备故障，随后使用图像处理进行分析。咖啡磨豆机研磨室的图显示在图1和图2中。
片剂通过使用具有不锈钢星形刀片的肉豆蔻刨丝器或具有不锈钢削皮锉刀或精细或香料刀片(spice blade)的刨丝器刨碎1 1/2分钟。具有不锈钢星形刀片的肉豆蔻刨丝器的图显示在图3中。
采用图像处理设备分析该样品，所述设备包括：具有RAW或TIFF功能的数码SLR(Canon EOS 350D，分辨率3466×2306(8MP)或Nikon D3100，分辨率4608×3272(14.2MP))，固定镜头(Canon EF 100mm 1:2:8 USM Macro或Tamron 90mm 1:2:8 Macro)，稳定的照相机支架，适于粒子的背景(例如黑色方形纸)和光源(避免反射)加来自Leitz的校准的光学显微镜比例尺。
将样品涂布到黑色背景上，且颗粒被分离。调节照相机设备的位置并聚焦以使得全部样品在拍摄照片前在该照相机的适当视图区域内。
使用以下软件处理数据：RawTherapee 3.0.1.0(将RAW文件转化为未压缩的TIFF)，ImageJ 1.45b(TIFF图像的阈值转换(二值化)和粒度测量(数据渲染))和Microsoft Excel 2010(数据分析)。
药物组合物的制备
下面描述制备药物组合物的一般方法。
将精确量的聚合物(即在下面的实施例中为：聚环氧乙烷)装载到MTI混合机中，并随后装载精确量的活性药物物质和/或增塑剂和/或其它药学上可接受的赋形剂(如果有的话)。混合在900-2000rpm下进行最多20分钟。在混合开始时，温度为大约19-21℃，混合物的最终温度为大约30-50℃。随后将混合物冷却至室温并准备进料到注塑成型机中。使用的注塑成型机是Arburg Allrounder 420 C 000-60/60。
实施例1
根据本发明制备含有PEO 400 000的药物组合物以备使用
由下列成分制备本发明的组合物(批次号1577-051A)：
组合物 毫克
PEO 400 000 436.2
泊洛沙姆188 116.3
硫酸吗啡五水合物 29.1
如上所述制备该组合物。
对该组合物施以上述溶出试验(控释)。结果在图4中显示为在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的吗啡释放(％)对时间(分钟)的曲线。显示了完好片剂和研磨片剂(在Moulinex-1411R咖啡磨豆机中研磨)的吗啡释放。
如上所述测量该组合物的粘度。发现该粘度在5rpm下为93Pa.s。
如上所述测量了该组合物的粒度降低。平均粒度为0.706±1.63mm，五个最大的颗粒为12.1；3.0；2.7；2.2；1.9mm。结果显示在图5中。
实施例2
根据本发明制备含有PEO 600 000的药物组合物以备使用
由下列成分制备本发明的组合物(批次号1577-051B)：
组合物 毫克
PEO 600 000 348
泊洛沙姆188 93
盐酸羟考酮 23.25
如上所述制备该组合物。
对该组合物施以上述溶出试验(控释)。结果在图6中显示为在含有和不含有40体积％的乙醇的pH 6.8磷酸盐缓冲液中的羟考酮释放(％)对时间(分钟)的曲线。显示了完好片剂和研磨片剂(在Moulinex-1411R咖啡磨豆机中研磨)的羟考酮释放。
如上所述测量该组合物的粘度。发现该粘度在5rpm时为74Pa.s。
如上所述测量了该组合物的粒度降低。平均粒度为0.455±0.639mm，五个最大的颗粒为12.1；4.0；3.9；3.8；3.7mm。结果显示在图7中。
实施例3
根据本发明制备含有PEO 2 000 000的药物组合物以备使用
由下列成分制备本发明的组合物(批次号1581-065)：
组合物 毫克
PEO 2 000 000 188
泊洛沙姆188 50.2
氢吗啡酮HCl 12.55
如上所述制备该组合物。
对该组合物施以上述溶出试验(控释)。结果在图8中显示为完好片剂和研磨片剂(在Moulinex-1411R咖啡磨豆机中研磨)在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的氢吗啡酮释放(％)对时间(分钟)的曲线。
如上所述测量该组合物的粘度。发现该粘度在5rpm时为46Pa.s。
如上所述测量了该组合物的粒度降低。平均粒度为0.495±0.643mm，五个最大的颗粒为10.5；3.6；3.6；3.5；3.5mm。结果显示在图9中。
实施例4
根据本发明制备含有PEO 10 000 000的药物组合物以备使用
由下列成分制备本发明的组合物(批次号1581-066)：
组合物 毫克
PEO 10 000 000 110
泊洛沙姆188 80
羟吗啡酮HCl 10
如上所述制备该组合物。
对该组合物施以上述溶出试验(控释)。结果在图10中显示为完好片剂和研磨片剂(在Moulinex-1411R咖啡磨豆机中研磨)在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的羟吗啡酮释放(％)对时间(分钟)的曲线。
如上所述测量该组合物的粘度。发现该粘度在5rpm时为79.6Pa.s。
如上所述测量了该组合物的粒度降低。平均粒度为0.547±0.640mm，五个最大的粒子为5.8；4.8；4.7；4.7；4.4mm。结果显示在图11中。
实施例5
OP 40毫克
对OP 40毫克施以上述溶出试验(控释)。结果在图12中显示为完好片剂和研磨片剂(在Moulinex-1411R咖啡磨豆机中研磨)在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的羟考酮释放(％)对时间(分钟)的曲线。
如上所述测量OP 40毫克的粘度。发现该粘度在5rpm时为46Pa.s。
如上所述测量了OP 40毫克的粒度降低。平均粒度为0.341±0.301mm，五个最大的颗粒为3.0；2.7；2.7；2.6；2.4mm。结果显示在图13中。
实施例6
根据本发明制备吗啡缓释药物组合物以备使用
由下列成分制备本发明的200毫克吗啡组合物(批次号12-0060-067)：
组合物 毫克
PEO 200 000 291.6
PEO 600 000 291.6
硫酸吗啡五水合物 197.2
BHT 0.8
对该组合物施以上述的无酒精剂量倾卸试验。结果在图14中显示为在含有和不含有40体积％的乙醇的pH 6.8磷酸盐缓冲液中的吗啡释放(％)对时间(分钟)的曲线。显示了完好片剂的吗啡的释放。
实施例7
脆化试验
由下列成分制备本发明的60毫克吗啡组合物(批次号12-066-067)：
组合物 毫克
PEO 200 000 354.3
PEO 600 000 354.3
硫酸吗啡五水合物 60
BHT 0.8
对该组合物施以上述脆化试验。为了比较，对MST60毫克、OP 80毫克和ER 40毫克(尤其含有羟丙基甲基纤维素HPMC)施以同样的脆化试验。
据官方信息，MST和MS的组成是相同的。MST是欧洲商标，MS是美国商标。
结果显示在下表1中。
实施例8
通过使用Krups咖啡磨豆机的药物组合物粒度降低试验
由下列成分制备本发明的200毫克吗啡组合物(批次号2654-056)：
组合物 毫克
PEO 200 000 291.6
PEO 600 000 291.6
硫酸吗啡五水合物 197.2
BHT 0.8
对该组合物施以上述的溶出试验(控释)。结果在图15中显示为在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的活性物质释放(％)对时间(分钟)的图。显示了完好片剂和研磨片剂(在Krups F203咖啡磨豆机中研磨)的活性物质的释放。为了比较，对MST60毫克和OP 40毫克施以相同试验。结果显示在图15中。
实施例9
通过使用肉豆蔻刨丝器的药物组合物粒度降低试验
由下列成分制备本发明的200毫克吗啡组合物(批次号2654-056)：
组合物 毫克
PEO 200 000 291.6
PEO 600 000 291.6
硫酸吗啡五水合物 197.2
BHT 0.8
对该组合物施以上述的溶出试验(速释)。结果在图16中显示为在稀盐酸中的活性物质释放(％)对时间(分钟)的曲线。对刨碎片剂(肉豆蔻刨丝器)显示活性物质的释放。为了比较，对MST60毫克、OP 80毫克和ER 40毫克施以相同试验。结果显示在图16中。
如上所述测量该组合物的粒度降低。平均粒度为1.94±2.57mm，五个最大颗粒为：21.4；15.1；12.8；8.7；7.8mm。结果显示在图17中。
为了比较，对MST60毫克、OP 80毫克和ER 40毫克施以相同试验。对于MST60毫克，平均粒度为0.410±0.250mm并且五个最大颗粒为：4.9；4.7；4.1；3.7；3.5mm。对于OP 80毫克，平均粒度为0.596±0.337mm并且五个最大颗粒为：5.9；5.0；4.3；3.4；3.1mm。对于ER 40毫克，平均粒度为0.513±0.489mm并且五个最大颗粒为：9.4；8.7；7.8；6.8；6.4mm。结果显示在图18-20中。
五个最大颗粒是结块；一些是大结块，还是大的片状结块。
片剂的尺寸显示在下表2中。
实施例10
萃取试验
由下列成分制备本发明的60毫克吗啡组合物(批次号12-066-067)：
组合物 毫克
PEO 200 000 354.3
PEO 600 000 354.3
硫酸吗啡五水合物 60
BHT 0.8
对该组合物施以萃取试验。两片片剂放置在50毫升烧杯中，加入10毫升溶剂(纯净水或可口可乐)并用密封该烧杯。装有片剂的烧杯在25℃/60％相对湿度下保持不被扰动24小时。将游离溶剂倾倒至去皮重的空烧杯中，通过上述粘度测试测量游离溶剂的粘度，并通过使用具有UV检测器的HPLC测定游离溶剂中的活性药物物质的含量(分析)。
为了比较，对MST60毫克、OP 80毫克和ER 40毫克施以相同的萃取试验。
结果显示在下表3中。

Claims (21)

1.一种由基质组合物组成的防止滥用药物组合物，该基质组合物包含以下所列物质的均匀混合物：
(a)活性药物物质，
(b)聚环氧乙烷，和
(c)任选的增塑剂，
其中该药物组合物在物理篡改后不提供速释；且
条件是当至少一种聚环氧乙烷的分子量为至少1 000 000道尔顿时，该基质组合物包含至少5重量％的增塑剂，和
条件是该组合物不包含羟丙基甲基纤维素，和
条件是该组合物不包含聚(ε-己内酯)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中该基质组合物包含：
(a)1-50重量％的活性药物物质，
(b)10-98重量％的聚环氧乙烷，和
(c)0-40重量％的增塑剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中该基质组合物中的活性药物物质是阿片类物质或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中该活性药物物质选自丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、喷他佐辛、羟可待因、羟考酮、羟吗啡酮、去甲氢可酮、去甲羟考酮、吗啡-6-葡糖苷酸、曲马多、他喷他多和双氢吗啡，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该基质组合物中的聚环氧乙烷的平均分子量为200 000-10 000 000道尔顿，如300 000-10 000000道尔顿，如400 000-10 000 000道尔顿。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中该聚环氧乙烷选自平均分子量为200 000道尔顿、300 000道尔顿、400 000道尔顿、600 000道尔顿、900000道尔顿、1 000 000道尔顿、2 000 000道尔顿、4 000 000道尔顿、5 000 000道尔顿、7 000 000道尔顿、10 000 000道尔顿的聚环氧乙烷及其混合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该基质组合物中的增塑剂选自泊洛沙姆、分子量为35 000至600 000道尔顿的聚环氧乙烷及其混合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中该增塑剂是分子量为4,000-15,000道尔顿的泊洛沙姆。
9.根据权利要求7和8中任一项所述的药物组合物，其中该增塑剂是选自如下所列的泊洛沙姆：泊洛沙姆188、泊洛沙姆407及其混合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该基质组合物还包含其它活性药物物质。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该基质组合物进一步包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自填料、稀释剂、崩解剂、助流剂、pH调节剂、粘度调节剂、溶解度增加或降低剂、渗透活性剂、溶剂、胶凝剂、稳定剂、释放调节剂、羧酸、氨基酸、无机化合物、糖类、纤维素、纤维素衍生物、甜味剂、调味剂和着色剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物除了该基质组合物之外进一步含有完全覆盖该基质组合物的涂饰层，所述涂饰层选自味道掩蔽涂层、含有防水剂的涂层、含有抗氧化剂的涂层、含有着色剂的涂层和含有甜味剂/调味剂的涂层，其中所述涂饰层在浸没在含水介质，如pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的30分钟内，如15分钟内溶解。
13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物配制为用于口服。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中该药物组合物配制为片剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物在乙醇中的溶解度和/或释放速率等于或低于在水中的溶解度和/或释放速率。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物根据说明书中描述的溶解实验、粘度实验和粒度降低实验测定为耐受活性药物物质的分离。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中物理篡改该药物组合物后获得的颗粒中的至少90重量％大于1100微米。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物的粘度高于100mPa.s。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，用于治疗疼痛。
20.治疗有需要的个体的临床症状的方法，所述方法包括向该有需要的个体施用权利要求1-19中任一项所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述个体是人类。
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