CN102573806B - 用于对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一热成型的药品剂型,其具有至少300牛顿的破裂强度,所述的剂型包含:阿片类物质(A);游离型的、在生理上可被接受的酸(B),其含量从0.001至5.0个重量百分,是以该药品剂型的总重量为依据;和聚亚烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少为200,000克/摩尔。
Description
本发明涉及一药品剂型,其含有一在储存稳定性上经过改善的阿片类物质(opioid)。
许多药理活性的化合物具有被滥用的潜在可能,因此较有利的是以抗破坏(tamper resistant)药品剂型的形式提供。此类药理活性的化合物显著的范例有类鸦片的药剂(opioid)。
正如我们所知滥用者将含有阿片类物质的一般片剂压碎以破坏延缓释出的微胶囊,然后以经口、鼻腔内、直肠等途径或以注射的方式摄取所产生的粉末。
各种不同防止药物滥用的概念已经被发展出来。其中有一种概念是建立在药品剂型的机械特性上,尤其是增加破裂强度(抗粉碎强度)。这种药品剂型主要的优点为,以一般常用的方法,诸如在研钵中研磨或是利用棒槌击碎的方式将这种剂型粉碎、尤其是研成粉末,是不可行的,或至少实际上是受到阻碍的。
这种药品剂型在避免该剂型中所含有的药理活性化合物被药物滥用方面是有用的,因为这种剂型无法被一般的方法制成粉末,因此无法以粉末的形式例如通过鼻腔的途径给予该药物。这些药品剂型的机械特性,尤其是高度的破裂强度赋予它们抗破坏(tamper resistant)的能力。关于这一类抗破坏的药品剂型,可例如参考WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099和WO 2008/107149。
在制造含有类鸦片药物,诸如羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮、羟氢可待酮(oxycodone)等的药品剂型上存在一问题,即这种药物对于氧化降解和分解的敏感性。由分子氧或由与这些对于氧化敏感的阿片类物质非常靠近的化合物所产生的自由基(radicals)或过氧化物可导致氧化作用的发生。药用赋形剂,诸如聚乙二醇,可在例如这种药品剂型制造的过程中造成或催化氧化降解作用。此外,分子氧可产生所述的自由基或过氧化物。
通常,是在标准储存稳定性的试验中,例如在加速储存的条件下,如40℃/75%相对湿度,进行分解作用的监测。在这种条件之下,降解和分解作用比在周围环境的条件下进行的还要迅速。药品核准主管机关,如欧盟人用药品委员会(CHMP)和美国食品药物管理局(FDA),以及国际协调联盟,如人用药物注册技术规范国际协调会议(ICH),已设定标准储存稳定性的门坎,其必须被满足,以取得药品剂型的许可。
当在制造的过程中,诸如在热熔挤出、薄膜涂覆以及类似的处理过程中,对于氧化敏感的阿片类物质需要被暴露在高温下时,会产生具体问题。在这种条件之下,阿片类物质甚至对于氧化作用更加敏感。例如,有数种已知用于制造破裂强度经过增强的药品剂型的方法要求将一含有活性成分的药品组合物置于一特定的压力下和一特定的高温下一段特定的时间。取决于该药品组合物的组成和它们的含量,温度、压力和时间可在某些界限内做改变。然而,如果当未满足最低的要求时,则所得到药品剂型的破裂强度(breaking strength)会太低。
因此,有些常见用于制造药品剂型,尤其是用于制造破裂强度经过增强的药品剂型的方法需要比较严苛的制程条件,所以到目前为止都无法适用于对氧化敏感的类鸦片制剂上。尤其是药用赋形剂,如聚氧化乙烯,在热熔方式挤出的过程中所发生的链断裂会有生成自由基的风险,因此进一步增加氧化的压力。
较低剂量的对氧化敏感的阿片类物质常常比它们较高剂量时显现更高百分比的氧化降解和分解作用。因此,就储存稳定性而言,含有较低剂量对氧化敏感的阿片类物质的药品剂型需要特别的关注。
氧化作用机制和化学交互反应对于由热熔法所产生非晶型Δ9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(一种非阿片类物质)聚合物系统的稳定性的作用在M.Munjal等人,J.Pharm.Sciences,95(11),2006,2473-85中有所叙述。此研究显示该高度不稳定的药物具有复杂交互反应的性质,包括药物和赋形剂的互容性、抗氧化剂的使用、聚合物基质中的交联反应、微环境的pH值和湿度的效应等。
K.C.Waterman等人,Pharm.Develop.Tech.7(1),2002,1-32评论了使药品产生对氧化降解作用的稳定作用。其中建议各种不同降低氧化作用的方法。作者的结论是最终每种药物都会呈现出一独特的情况。
WO 2008/107149公开了破裂强度经过增加的口服剂型,其可含有氧化还原的稳定剂,如络合剂,例如EDTA。
WO 2008/086804涉及控制释出的组合物,其含有一基质组合物,其包含a)聚合物或聚合物的混合物、b)活性药物和任选地c)一或数种制药上可被接受的赋形剂,它们不会产生由酒精所诱发的剂量倾释现象,而且在避免药物滥用方面具有极好的特性。优选的是,该组合物可防止由粉碎、熔化和/或酒精萃取等方式将活性药物从该组合物中分离和/或溶解出来,因此该组合物可防止药物的滥用。柠檬酸可以增味剂的形式存在。实施例2涉及含有7个重量百分的柠檬酸的组合物。
WO 2008/148798公开了用于长期效应的分层式延长释出组合物以及一种确保长期效应的方式,例如每日一次给药的方式为确保活性物质通过肠胃道,即由胃至直肠,的最佳吸收。
没有通则性的概念可成功抑制药品剂型中对氧化敏感药物的氧化降解作用。与某一特殊药物以及许多可能影响氧化作用过程的因素有关的复杂的个别氧化作用机制都需要在每种考虑特殊情况的特殊案例中做广泛深入的研究。
正如我们所知,当它们被暴露在此类严苛的制程条件下时,药品剂型的其它成分也会显现出稳定性上的问题。例如,高分子量的聚氧乙烯在热熔挤出时倾向于产生降解反应。然而,聚合物的降解反应会产生不受控制的释出曲线图,尤其是当活性成分被埋置在由聚氧乙烯组成的基质中时,且此可能是活性成分遭受到自由基氧化降解作用的另外一个原因。当加入适当的赋形剂以稳定高分子量的聚氧乙烯时,如α-生育酚,则应该考虑到,所述的赋形剂可能会对于该药品剂型的其它成分,例如药理活性化合物,的稳定性产生不良的作用。
本发明的目的为提供一含有阿片类物质,尤其是对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏(tamper-resistant)药品剂型,它们比先前技术的药品剂型具有更多的优点。本发明的药品剂型具有经过改善的储存稳定性,所以这种剂型可含有甚至较低剂量的对氧化敏感的阿片类物质。此外,应该可以利用一般常用的方法在一般常用的条件下,如高温和高压下(例如在热熔挤出法的热成型过程中)制备该药品剂型。
本发明的目的已由本专利的权利要求中的主题内容所完成。
本发明涉及一热成型的药品剂型,其具有至少300牛顿的破裂强度且包含:
-阿片类物质(A),
-游离型的、在生理上可被接受的酸(B),其含量从0.001至5.0个重量百分,是以该药品剂型的总重量为依据,和
-聚亚烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少为200,000克/摩尔。
在本发明意外发现有某些吗啡喃(morphinan)的衍生物,如羟二氢吗啡酮,在制造和储存对应的剂型时会被氧化降解成氮氧化物(N-oxide)(例如羟二氢吗啡酮-氮氧化物,氮氧化物一般常被认为具有毒性且可能具有致癌性),而且发现所述的氮氧化物和其它分解产物的形成可由以根据本发明药品剂型存在适当含量的酸(B)所抑制。
虽然不想受到任何理论的束缚,然而酸(B)的稳定性作用可能与对氧化敏感的阿片类物质的pKA值有关。羟二氢吗啡酮的pKA值为8.3。一般常见含羟二氢吗啡酮的制剂,它们是因破裂强度经过增加而具有抗破坏性,但它们并未显现出所想要的架储期,当它们被分散在水中时,产生大约7.5的pH值。在这种条件之下,相当高含量的羟二氢吗啡酮是以游离碱的形式存在(即未被质子化),其可能比(被质子化)的盐类对氧化作用更具敏感性。此概念进一步被无酸(B)时,该剂型倾向于呈现淡黄色或米色,而有酸(B)的存在则产生比较白,例如无色片剂的事实所支持。因此,酸(B)的存在可能会降低该剂型内的pH值,因而改善药物对氧化降解作用的抗拒能力。
在本发明意外发现一般常被使用于改善药物抗拒氧化降解作用的药用赋形剂,尤其是某些抗氧化剂,例如α-生育酚,可能不利于生产且会使药物抗拒氧化降解作用的能力变差而不会使其改善。
此外,有实验证明:令人意外地,酸(B)也能够稳定高分子量聚亚烷基氧化物使其对抗降解,例如重均分子量Mw为至少200,000克/摩尔的聚烯化氧(C)。
根据本发明的药品剂型优选由挤出的方式热成型,虽然还可使用其它热成型的方法制造根据本发明的药品剂型,诸如在高温下的加压模塑法或在第一步骤中加热由一般常用的压缩法所制成的片剂,然后在第二步骤中将温度加热至超过片剂中所含有聚合物的软化温度以上以形成坚硬的片剂。关于此方面,热成型的意思是指将物质在加热之后成型或模制。在优选的实施方案中,该药品剂型由热熔挤出法予以热成型。
优选的是,该药品剂型是单片整体式的物质。该药品剂型优选由热熔挤出法所制备。熔融挤出的线形物优选被切割成许多单片整体的小片段,它们接着优选被塑造成片剂。关于这一方面,该术语“片剂”优选不被理解为由粉末或颗粒通过压缩制成的剂型,而是被理解为经过成形的挤出物。
根据本发明的药品剂型含有阿片类物质(A)作为组成分(A),优选为对氧化敏感的阿片类物质(A),最优选为羟二氢吗啡酮或羟氢可待酮。为了具体说明的目的,阿片类物质(A)术语也包括它们的游离碱或在生理上可被接受的盐类。
依据ATC索引,阿片类物质可被分成天然的鸦片生物碱、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗啡烷(benzomorphan)衍生物、奥列巴因(oripavine)衍生物、吗啡喃衍生物和其它等。天然鸦片生物碱的范例有吗啡(morphine)、鸦片(opium)、氢吗啡酮(hydromorphone)、烟碱酰吗啡(nicomorphine)、羟氢可待酮(oxycodone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二乙酰吗啡(diamorphine)、阿片全碱(papaveretum)和可待因(codeine)。其它的阿片类物质(A)例如还有乙基吗啡、氢可待因酮(hydrocodone)、羟二氢吗啡酮和它们生理上可被接受的衍生物或化合物,优选为它们的盐类和溶剂化物,优选的是它们的盐酸盐,生理上可被接受的对映异构体、立体异构体、非对映异构体和外消旋异构体和它们生理上可被接受的衍生物,优选为醚类、酯类或酰胺类等。
其它优选的阿片类物质(A)还包含有N-(1-甲基-2-哌啶基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-(二甲氨基)甲基-4-(对-氟苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)环己醇、(1R,2R)-3-(2-二甲氨基甲基-环己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R,3R)-1-二甲氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,3RS,6RS)-6-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇、优选为外消旋异构体,2-(4-异丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、2-(4-异丁基-苯基)丙酸(3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲氨基甲基-环己-1-烯基)-苯酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羟基-联苯基-4-甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羟基-环己基)苯酯、1,1-(3-二甲氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚,尤其是其半柠檬酸盐;1,1-[3-二甲氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚,尤其是其柠檬酸盐;以及1,1-[3-二甲氨基-3-(2-噻吩基)五亚甲基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]-6-氟-吲哚,尤其是其半柠檬酸盐,以及相对应的立体异构化合物,它们各自相对应的衍生物,生理上可被接受的对映异构体、立体异构体、非对映异构体和外消旋异构体和它们生理上可被接受的衍生物,例如醚类、酯类或酰胺类,和它们各自生理上可被接受的化合物,尤其是它们的盐类和溶剂化物,例如盐酸盐。
优选的阿片类物质(A)具有通式(I)的结构
其中
R1代表氢原子、羟基或含有1至6个碳原子的烷氧基;
R2代表氢原子或含有1至6个碳原子的烷基;
R3代表氢原子或羟基和R4代表氢原子;或R3和R4共同代表氧代基(=0);和
----代表可任选的双键;
或它们生理上可被接受的盐类。
尤其优选的阿片类物质(A)包括有羟二氢吗啡酮、羟氢可待酮、氢吗啡酮,以及它们在生理上可被接受的盐类。
药品剂型中阿片类物质(A)的含量并未被限制。
优选的是,其含量范围是从0.01至80个重量百分,更优选为从0.1至50个重量百分,又更优选为从1至25个重量百分,其是以药品剂型的总重量为依据的范围。在优选的实施方案中,阿片类物质(A)的含量范围是7±6个重量百分,更优选为7±5个重量百分,又更优选为5±4个重量百分、7±4个重量百分或9±4个重量百分,最优选为5±3个重量百分、7±3个重量百分或9±3个重量百分,以及尤其5±2个重量百分、7±2个重量百分或9±2个重量百分,其是以药品剂型的总重量为依据的范围。在另一优选的实施方案中,阿片类物质(A)的含量范围是从11±10个重量百分,更优选为11±9个重量百分,又更优选为9±6个重量百分、11±6个重量百分、13±6个重量百分或15±6个重量百分,最优选为11±4个重量百分、13±4个重量百分或15±4个重量百分,以及尤其11±2个重量百分、13±2个重量百分或15±2个重量百分,其是以药品剂型的总重量为依据的范围。在又另一优选的实施方案中,阿片类物质(A)的含量范围是20±6个重量百分,更优选为20±5个重量百分,又更优选为20±4个重量百分,最优选为20±3个重量百分,以及尤其20±2个重量百分,其是以药品剂型的总重量为依据的范围。
优选的是,在药品剂型中所含有阿片类物质(A)的总含量范围是从0.01至200毫克,优选的是从0.1至190毫克,又更优选为从1.0至180毫克,还更优选为从1.5至160毫克,最优选为从2.0至100毫克以及尤其从2.5至80毫克的范围。
在优选的实施方案中,在药品剂型中所含有阿片类物质(A)的含量为7.5±5毫克、10±5毫克、20±5毫克、30±5毫克、40±5毫克、50±5毫克、60±5毫克、70±5毫克、80±5毫克、90±5毫克、100±5毫克、110±5毫克、120±5毫克、130±5毫克、140±5毫克、150±5毫克、或160±5毫克。在另一优选的实施方案中,在药品剂型中所含有阿片类物质(A)的含量为5±2.5毫克、7.5±2.5毫克、10±2.5毫克、15±2.5毫克、20±2.5毫克、25±2.5毫克、30±2.5毫克、35±2.5毫克、40±2.5毫克、45±2.5毫克、50±2.5毫克、55±2.5毫克、60±2.5毫克、65±2.5毫克、70±2.5毫克、75±2.5毫克、80±2.5毫克、85±2.5毫克、90±2.5毫克、95±2.5毫克、100±2.5毫克、105±2.5毫克、110±2.5毫克、115±2.5毫克、120±2.5毫克、125±2.5毫克、130±2.5毫克、135±2.5毫克、140±2.5毫克、145±2.5毫克、150±2.5毫克、155±2.5毫克、或160±2.5毫克。
在特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)是羟二氢吗啡酮,优选的是其盐酸盐,且该药品剂型适合于每日二次给药。在该实施方案中,优选被包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的含量从5至40毫克。在另一特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)是羟二氢吗啡酮,优选为其盐酸盐,且该药品剂型适合于每日一次给药。在该实施方案中,优选被包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的含量从10至80毫克。
在另一特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)是羟二氢吗啡酮,优选的是其盐酸盐,且该药品剂型适合于每日二次给药。在该实施方案中,优选被包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的含量从5至80毫克。在另一特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)是羟二氢吗啡酮,优选的是其盐酸盐,且该药品剂型适合于每日一次给药。在该实施方案中,优选被包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的含量从10至320毫克。
在又另一特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)是氢吗啡酮,优选的是其盐酸盐,且该药品剂型适合于每日二次给药。在该实施方案中,优选被包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的含量从2至52毫克。在另一特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)是氢吗啡酮,优选的是其盐酸盐,且该药品剂型适合于每日一次给药。在该实施方案中,优选被包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的含量从4至104毫克。
根据本发明的药品剂型的特征为具有极好的储存稳定性。优选的是,在40℃和75%相对湿度下储存4周之后,阿片类物质(A)的含量为其储存前原始含量的至少98.0%,更优选为至少98.5%,又更优选为至少99.0%,还更优选为至少99.2%,最优选为至少99.4%以及尤其至少99.6%。测量本发明药品剂型中阿片类物质(A)含量的适用方法为熟练技术人员所知晓。关于此方面,可参考欧洲药典或美国药典,尤其是逆相HPLC分析方法。优选的是,本发明的药品剂型被储存在密闭,优选的是密封的容器中,优选的是如该实验部份所述,最优选为装有除氧器,尤其是装甚至在低相对湿度下仍然有效率的除氧器。
根据本发明的药品剂型含有作为组成分(B)的游离型在生理上可被接受的酸,其含量从0.001至5.0个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据。该酸(B)可为有机或无机、液体或固体的。其中优选的是固体酸,尤其是结晶的有机或无机酸。
酸(B)是游离型的酸。此句话的意思是该酸(B)的酸性官能基并非共同为阿片类物质(A)盐类的组分。如果阿片类物质(A)以某种酸的盐类存在时,例如以盐酸盐存在时,则根据本发明的药品剂型优选的是含有作为组分(B)的另一种化学上不同的酸,其不以该阿片类物质(A)盐类的组分存在。换句话说,与阿片类物质(A)形成盐类的单酸在本发明的意义中不被列入考虑为游离型的酸(B)。当酸(B)具有一个以上的单酸官能基(例如磷酸)时,则酸(B)可以该阿片类物质(A)盐类的组分存在,条件是该酸(B)的数个酸性官能基中至少有一个没有参与该盐类的形成,也就是游离的。然而优选的是,酸(B)的各个和每个酸性官能基都没有参与阿片类物质(A)盐类的形成。但也有可能游离的酸(B)和与阿片类物质(A)形成盐类的酸是相同的。在这种情形下,酸(B)相较于阿片类物质(A)优选以过量的摩尔数存在。
在优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基(例如-CO2H、-SO3H、-PO3H2、-OH等),其所具有的pKA值范围是2.00±1.50,更优选范围是2.00±1.25,又优选范围是2.00±1.00,还更优选范围是2.00±0.75,最优选范围是2.00±0.50以及尤其范围是2.00±0.25的范围。在另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是2.25±1.50,更优选范围是2.25±1.25,又更优选范围是2.25±1.00,还更优选范围是2.25±0.75,最优选范围是2.25±0.50以及尤其范围是2.25±0.25的范围。在又另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是2.50±1.50,更优选范围是2.50±1.25,又更优选范围是2.50±1.00,还更优选范围是2.50±0.75,最优选范围是2.50±0.50以及尤其范围是2.50±0.25的范围。在又另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是2.75±1.50,更优选范围是2.75±1.25,又更优选范围是2.75±1.00,还更优选范围是2.75±0.75,最优选范围是2.75±0.50以及尤其范围是2.75±0.25的范围。在另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是3.00±1.50,更优选范围是3.00±1.25,又更优选范围是3.00±1.00,还更优选范围是3.00±0.75,最优选范围是3.00±0.50以及尤其范围是3.00±0.25的范围。在又另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是3.25±1.50,更优选范围是3.25±1.25,又更优选范围是3.25±1.00,还更优选范围是3.25±0.75,最优选范围是3.25±0.50以及尤其范围是3.25±0.25的范围。
在还更另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是4.50±1.50,更优选范围是4.50±1.25,又更优选范围是4.50±1.00,还更优选范围是4.50±0.75,最优选范围是4.50±0.50以及尤其范围是4.50±0.25的范围。在又更另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是4.75±1.50,更优选范围是4.75±1.25,又更优选范围是4.75±1.00,还更优选范围是4.75±0.75,最优选范围是4.75±0.50以及尤其范围是4.75±0.25的范围。在又再更另一优选的实施方案中,该酸(B)含有至少一个酸性的官能基,其所具有的pKA值范围是5.00±1.50,更优选范围是5.00±1.25,又更优选范围是5.00±1.00,还更优选范围是5.00±0.75,最优选范围是5.00±0.50以及尤其范围是5.00±0.25的范围。
优选的是,该酸(B)是有机的羧酸或磺酸,尤其是羧酸。其中特别优选为多元羧酸和/或羟基-羧酸。
就多元羧酸而言,它们的部分盐类也可被视为多元羧酸,例如部份钠盐、钾盐或铵盐等。例如,柠檬酸是多元的羧酸,其具有三个羧基。只要至少一个羧基维持在质子化的状态(例如柠檬酸二氢钠或柠檬酸氢二钠)时,该盐类仍可被视为多元的羧酸。然而优选的是,该多元羧酸的所有羧基都为质子化的官能基。
优选的是,该酸(B)具有低分子量,也就是未经过聚合。通常,该酸(B)的分子量低于500克/摩尔以下。
酸的范例包括有饱和和不饱和的单元羧酸、饱和和不饱和的二元羧酸、三元羧酸、一元羧酸的α-羟基酸和β-羟基酸、二元羧酸的α-羟基酸和β-羟基酸、三元羧酸的α-羟基酸和β-羟基酸、多元羧酸的酮酸、α-酮酸、β-酮酸、多羟基单羧酸的酮酸、α-酮酸、β-酮酸、多羟基二元羧酸的酮酸、α-酮酸、β-酮酸、多羟基三元羧酸的酮酸、α-酮酸、β-酮酸。
优选的是,该酸(B)是由下列的组中所选出,该组由下列所组成:苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸(α-glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、乳酸、苹果酸(malic acid)、丙二酸(malonic acid)、杏仁酸(mandelic acid)、丙酸、丁二酸(succinic acid)、酒石酸(右旋、左旋或消旋)、对甲苯磺酸(toluene sulfonic acid)、正戊酸、棕榈酸(palmitic acid)、亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)(pamoic acid)、癸二酸、硬脂酸(stearic acid)、月桂酸(lauric acid)、醋酸、己二酸、戊二酸(glutaric acid)、4-氯苯磺酸、乙烷二磺酸、乙烷丁二酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸(galactaric acid)(黏酸(mucic acid))、D-葡萄糖醛酸(D-glucuronic acid)、2-氧代-戊二酸(2-oxo-glutaric acid)、甘油磷酸、马尿酸(hippuric acid)、2-羟基乙基磺酸(isethionic acid)(乙醇磺酸(ethanolsulfonic acid))、乳糖酸(lactobionic acid)、顺丁烯二酸(maleicacid)、马来尼酸(maleinic acid)、1,5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、新戊酸(pivalicacid)、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正-十二烷基硫酸酯、3-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸(ascorbic acid)、(+)-樟脑酸((+)-camphoric acid)、d-樟脑磺酸、二氯乙酸、乙基磺酸、甲酸、甲基磺酸、烟碱酸、乳清酸(orotic acid)、草酸、苦味酸(picric acid)、L-焦谷氨酸、糖精(saccharine)、水杨酸、龙胆酸(gentisic acid)、和/或4-乙酰氨基(4-acetamido)苯甲酸。
该酸(B)的含量范围是从0.001至5.0个重量百分,优选的范围是0.005至2.5个重量百分,更优选范围是0.01至2.0个重量百分,又更优选范围是0.05至1.5个重量百分,最优选范围是0.1至1.0个重量百分以及尤其范围是0.2至0.9个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
优选的是,该酸(B)是多元的羧酸。更优选为,该多元羧酸是由下列的组中所选出,该组由下列所组成:柠檬酸、顺丁烯二酸和反丁烯二酸。
其中柠檬酸为特别优选的。
该多元羧酸,优选为柠檬酸,可分别以其酸酐的形式或以溶剂化物和水合物的形式存在,例如以单水合物的形式存在。
在优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.2±0.18个重量百分,更优选范围是0.2±0.15个重量百分,又更优选范围是0.2±0.12个重量百分,还更优选范围是0.2±0.09个重量百分,最优选范围是0.2±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.2±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.3±0.18个重量百分,更优选范围是0.3±0.15个重量百分,又更优选范围是0.3±0.12个重量百分,还更优选范围是0.3±0.09个重量百分,最优选范围是0.3±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.3±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在又另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.4±0.18个重量百分,更优选范围是0.4±0.15个重量百分,又更优选范围是0.4±0.12个重量百分,还更优选范围是0.4±0.09个重量百分,最优选范围是0.4±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.4±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在又更另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.5±0.18个重量百分,更优选范围是0.5±0.15个重量百分,又更优选范围是0.5±0.12个重量百分,还更优选范围是0.5±0.09个重量百分,最优选范围是0.5±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.5±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在又更另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.6±0.18个重量百分,更优选范围是0.6±0.15个重量百分,又优选范围是0.6±0.12个重量百分,还更优选范围是0.6±0.09个重量百分,最优选范围是0.6±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.6±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在又更另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.7±0.18个重量百分,更优选范围是0.7±0.15个重量百分,又更优选范围是0.7±0.12个重量百分,还更优选范围是0.7±0.09个重量百分,最优选范围是0.7±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.7±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在又更另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.8±0.18个重量百分,更优选范围是0.8±0.15个重量百分,又更优选范围是0.8±0.12个重量百分,还更优选范围是0.8±0.09个重量百分,最优选范围是0.8±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.8±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在又更另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.85±0.18个重量百分,更优选范围是0.85±0.15个重量百分,又更优选范围是0.85±0.12个重量百分,还更优选范围是0.85±0.09个重量百分,最优选范围是0.85±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.85±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在再更另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是0.9±0.18个重量百分,更优选范围是0.9±0.15个重量百分,又更优选范围是0.9±0.12个重量百分,还更优选范围是0.9±0.09个重量百分,最优选范围是0.9±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.9±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在另一优选的实施方案中,该酸(B),优选的是柠檬酸,的含量范围是1.0±0.18个重量百分,更优选范围是1.0±0.15个重量百分,又更优选范围是1.0±0.12个重量百分,还更优选范围是1.0±0.09个重量百分,最优选范围是1.0±0.06个重量百分,以及尤其范围是1.0±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
根据本发明的药品剂型所包含作为组成分(C)的聚亚烷基氧化物(C),所具有的重均分子量Mw至少为200,000克/摩尔,优选的是至少为500,000克/摩尔,更优选为至少为750,000克/摩尔,又更优选为至少为1,000,000克/摩尔,最优选为至少为2,000,000克/摩尔以及尤其范围是500,000至15,000,000克/摩尔的范围。
优选的是,该聚亚烷基氧化物是由下列的组所选出,该组由下列所组成:聚亚甲基氧化物(polymethylene oxide)、聚氧乙烯(polyethyleneoxide)、聚氧化丙烯和它们的共聚物和混合物。
聚亚烷基氧化物(C)可包含具有特定平均分子量的单一聚亚烷基氧化物,或不同聚合物的混合物,如二种、三种、四种或五种聚合物,例如化学性质相同但平均分子量不同的聚合物、化学性质不同但平均分子量相同的聚合物、或化学性质和分子量都不同的聚合物的共混物。
为了具体说明的目的,聚亚烷基二醇所具有的分子量至多达到20,000克/摩尔,而聚亚烷基氧化物所具有的分子量则超过20,000克/摩尔。在优选的实施方案中,在本发明药品剂型中所含有的所有聚亚烷基氧化物所有分子量的重量平均至少为200,000克/摩尔。因此,当测定聚亚烷基氧化物(C)的重均分子量时,聚亚烷基二醇,如果有的话,优选不被列入考虑。
优选的是,该聚亚烷基氧化物(C)的含量范围是从20至99个重量百分,更优选范围是从25至95个重量百分,又更优选范围是从30至90个重量百分,还更优选范围是从30至85个重量百分,最优选范围是从30至80个重量百分以及尤其范围是从30至75个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。在优选的实施方案中,该聚亚烷基氧化物(C)的含量至少为20个重量百分,更优选为至少为25个重量百分,又更优选为至少为30个重量百分,还更优选为至少为35个重量百分以及尤其至少为40个重量百分。
在优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是25±20个重量百分,更优选范围是25±15个重量百分,最优选范围是25±10个重量百分,以及尤其范围是25±5个重量百分的范围。在另一优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是35±20个重量百分,更优选范围是35±15个重量百分,最优选范围是35±10个重量百分,以及尤其范围是35±5个重量百分的范围。在又另一优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是45±20个重量百分,更优选范围是45±15个重量百分,最优选范围是45±10个重量百分,以及尤其范围是45±5个重量百分的范围。在又再另一优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是55±20个重量百分,更优选范围是55±15个重量百分,最优选范围是55±10个重量百分,以及尤其范围是55±5个重量百分的范围。在另一优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是65±20个重量百分,更优选范围是65±15个重量百分,最优选范围是65±10个重量百分,以及尤其范围是65±5个重量百分的范围。在又另一优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是75±20个重量百分,更优选范围是75±15个重量百分,最优选范围是75±10个重量百分,以及尤其范围是75±5个重量百分的范围。在又更另一优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)的总含量范围是80±15个重量百分,更优选范围是80±10个重量百分,和最优选范围是80±5个重量百分的范围。
在优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C)均匀地分布在根据本发明的药品剂型中。优选的是,聚亚烷基氧化物(C)形成基质,在其中有阿片类物质(A)被埋置其间。在特别优选的实施方案中,阿片类物质(A)与聚亚烷基氧化物(C)紧密且均匀地分布在本发明的药品剂型中,使得该药品剂型不含有任何其中仅有阿片类物质(A)的存在而不存在聚亚烷基氧化物(C),或其中仅有聚亚烷基氧化物(C)的存在而不存在阿片类物质(A)的任何部分。
当药品剂型被包覆膜衣时,则聚亚烷基氧化物(C)优选的是被均匀分布在该药品剂型的裸核中,也就是所包覆的膜衣优选不含有聚亚烷基氧化物(C)。然而,所包覆的膜衣就本身而言当然可以含有一或数种的聚合物,但是它们优选的是不同于裸核中所含有的聚亚烷基氧化物(C)。
聚亚烷基氧化物(C)可与由下列组所选出的一或数种不同的聚合物相互组合,该组由下列所组成:聚亚烷基氧化物,优选的是聚亚甲基氧化物、聚氧乙烯、聚氧化丙烯;聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸),诸如聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)(Bio-pol)、聚(羟基戊酸);聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚丁二酸乙二酯、聚内酯、聚乙交酯(polyglycolide)、聚氨酯(polyurethane)、聚酰胺、聚丙交酯(polylactide)、聚缩醛(例如聚多醣,其可任选地带有修饰的支链)、聚丙交酯/乙交酯,聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇与聚对苯二甲酸丁二酯的嵌段共聚物(Poly-active)、聚酸酐(Polifeprosan),它们的共聚物,它们的嵌段共聚物,以及至少二种以上所述的聚合物的混合物,或其它具有上述特征的聚合物。
优选的是,聚亚烷基氧化物(C)分子量的分散性Mw/Mn范围是2.5±2.0,更优选范围是2.5±1.5,又优选范围是2.5±1.0,还更优选范围是2.5±0.8,最优选范围是2.5±0.6,以及尤其范围是2.5±0.4的范围。
聚亚烷基氧化物(C)优选的是在25℃下所具有的粘度为30至17,600cP,更优选为55至17,600cP,又更优选为600至17,600cP以及最优选为4,500至17,600cP,其是在5个重量百分的水溶液中利用一型号为RVF Brookfield的粘度测量计(2号测量轴(spindle)/转速为2rpm)所测得;或所具有的粘度为400至4,000cP,更优选为400至800cP或2,000至4,000cP,其是在2个重量百分的水溶液中利用上述的粘度测量计(1或3号测量轴/转速为10rpm)所测得;或所具有的粘度为1,650至10,000cP,更优选为1,650至5,500cP、5,500至7,500cP或7,500至10,000cP,其是在1个重量百分的水溶液中利用上述的粘度测量计(2号测量轴/转速为2rpm)所测得。
在根据本发明优选的实施方案中,聚亚烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量至少为200,000克/摩尔,与至少一种另外的聚合物组合,后者优选(但非必要)也具有至少200,000克/摩尔的重均分子量(Mw),后者是由下列的组中所选出,该组由下列所组成:聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸)、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚丁二酸乙二酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、聚丙交酯、聚丙交酯/乙交酯,聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇与聚对苯二甲酸丁二酯的嵌段共聚物、聚酸酐、聚缩醛、纤维素酯、纤维素醚和它们的共聚物。特别优选纤维素酯和纤维素醚,例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素和类似物等。
在优选的实施方案中,所述的另外的聚合物既非一种聚亚烷基氧化物,也非一种聚亚烷基二醇。然而,本发明的药品剂型仍可含有聚亚烷基二醇,例如作为增塑剂,但本发明的药品剂型优选为聚合物三元混合物:聚亚烷基氧化物(C)+另一种聚合物+增塑剂。
在特别优选的实施方案中,所述的另外的聚合物是亲水性的纤维素酯或纤维素醚,优选的是羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)或羟基乙基纤维素(HEC),优选的是其所具有的平均粘度(优选由毛细管粘度测量法或旋转式粘度测量法所测得)为1,000至150,000毫帕·秒,更优选为3,000至150,000毫帕·秒。在优选的实施方案中,平均粘度范围是110,000±50,000毫帕·秒,更优选范围是110,000±40,000毫帕·秒,又更优选范围是110,000±30,000毫帕·秒,最优选范围是110,000±20,000毫帕·秒,以及尤其范围是100,000±10,000毫帕·秒的范围。
在优选的实施方案中,所述的聚亚烷基氧化物(C)与所述的另外的聚合物的相对重量比范围是从20∶1至1∶20,更优选为从10∶1至1∶10,又更优选为从7∶1至1∶5,还更优选为从5∶1至1∶1,最优选为从4∶1至1.5∶1以及尤其从3∶1至2∶1的范围。在优选的实施方案中,所述的聚亚烷基氧化物(C)与所述的另一聚合物的相对重量比范围是从10∶1至5∶1,更优选为从8∶1至5∶1,最优选为从7∶1至5∶1的范围。
优选的是,所述另外的聚合物的含量计为0.5至25个重量百分,更优选为1.0至20个重量百分,又更优选为2.0至22.5个重量百分,还更优选为3.0至20个重量百分以及最优选为4.0至17.5个重量百分以及尤其为5.0至15个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据。
在优选的实施方案中,该另外的聚合物是纤维素酯或纤维素醚,优选的是HPMC,其所具有的含量范围是10±8个重量百分,更优选范围是10±6个重量百分,又更优选范围是10±5个重量百分,还更优选范围是10±4个重量百分,最优选范围是10±3个重量百分,以及尤其范围是10±2个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在另一优选的实施方案中,该另外的聚合物是纤维素酯或纤维素醚,优选的是HPMC,其所具有的含量范围是14±8个重量百分,更优选范围是14±6个重量百分,又更优选范围是14±5个重量百分,还更优选范围是14±4个重量百分,最优选范围是14±3个重量百分,以及尤其范围是14±2个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
所有的聚合物优选的是以粉末的形式被使用。这种聚合物可被溶解在水中。
除阿片类物质(A)、酸(B)和聚亚烷基氧化物(C)以外,根据本发明的药品剂型还可含有其它组分,如一般常用的药用赋形剂。
优选的是,本发明的药品剂型包含有抗氧化剂。适用的抗氧化剂包括抗坏血酸、α-生育酚(维他命E)、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸(维他命C)盐、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylic palmitate)、单硫代甘油、苯甲酸松柏酯(coniferyl benzoate)、去甲二氢愈创木酸(nordihydro guajaretic acid)、gallus酸酯、磷酸、和它们的衍生物,如维他命E-丁二酸酯或维他命E-棕榈酸酯和/或亚硫酸氢钠,更优选为丁基羟基甲苯(BHT)或丁基羟基苯甲醚(BHA)和/或α-生育酚。
优选的是,抗氧化剂的含量范围是从0.001至5.0个重量百分,更优选范围是从0.002至2.5个重量百分,更优选范围是从0.003至1.5个重量百分,又更优选范围是从0.005至1.0个重量百分,还更优选范围是从0.01至0.5个重量百分,最优选范围是从0.05至0.4个重量百分,以及尤其范围是从0.1至0.3个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
α-生育酚是一特别优选的抗氧化剂。本发明意外发现α-生育酚可使聚亚烷基氧化物更稳定,并同时使某些阿片类物质(A),如羟二氢吗啡酮,变得不稳定。因此,在优选的实施方案中,α-生育酚的含量要在一方面聚亚烷基氧化物具有足够的稳定性和另一方面阿片类物质(A)具有足够的稳定性之间取得平衡。
在优选的实施方案中,α-生育酚的含量范围是0.2±0.18个重量百分,更优选范围是0.2±0.15个重量百分,又更优选范围是0.2±0.12个重量百分,还更优选范围是0.2±0.09个重量百分,最优选范围是0.2±0.06个重量百分,以及尤其范围是0.2±0.03个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在优选的实施方案中,酸(B),优选的是柠檬酸,与抗氧化剂,优选的是α-生育酚,的相对重量比范围是从10∶1至1∶10,更优选范围是从8∶1至1∶8,又更优选范围是从6∶1至1∶6,还更优选范围是从5∶1至1∶4,最优选范围是从4∶1至1∶3以及尤其范围是从3∶1至1∶2的范围。
根据本发明的药品剂型也可含有天然、半合成或合成的蜡质。其中优选的是具有软化温度至少为50℃,更优选为至少为60℃的蜡质。特别优选有巴西棕榈蜡和蜂蜡,其中又以巴西棕榈蜡特别被优选。
优选的是,该阿片类物质(A)的释出曲线图是通过基质而被阻滞的。优选的是,该阿片类物质(A)被埋置在包含聚亚烷基氧化物的基质中,所述的基质控制着阿片类物质(A)从本发明的药品剂型中释出。
本领域熟练技术人员所知的在生理上可被接受的材料可被作为补充性的基质材料使用。聚合物,尤其优选的是纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂,优选被使用作为亲水性的基质材料。乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或它们的衍生物,诸如它们的盐类、酰胺类或酯类尤其极好作为基质材料使用。同样优选者还有由疏水性的材质,如疏水性的聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或它们相对应的酯类或醚类或它们的混合物,所制成的基质材料。由含12至30个碳原子的脂肪酸和/或含12至30个碳原子的脂肪醇和/或蜡或它们的混合物所形成的单甘油脂或二甘油脂特别优选被作为疏水性的材质使用。此外,也可使用由上述亲水性和疏水性的材质所组成的混合物作为基质使用。
优选的是,该聚亚烷基氧化物与该阿片类物质(A)的相对重量比至少为0.5∶1,更优选为至少为1∶1,至少为2∶1,至少为3∶1,至少为4∶1,至少为5∶1,至少为6∶1,至少为7∶1,至少为8∶1或至少为9∶1;又更优选为至少为10∶1或至少为15∶1,还更优选为至少为20∶1,最优选为至少为30∶1以及尤其至少为40∶1。在优选的实施方案中,该聚亚烷基氧化物与该阿片类物质(A)的相对重量比范围是从3∶1至50∶1,更优选范围是从3∶1至40∶1以及尤其范围是从3∶1至30∶1的范围。
根据本发明的药品剂型优选含有增塑剂。增塑剂使该聚亚烷基氧化物的可加工性获得改善。优选的增塑剂有聚亚烷基二醇,如聚乙二醇、三醋酸甘油脂(triacetin)、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡质和/或微结晶型蜡质。其中尤其优选的增塑剂有聚乙二醇,如PEG 6000。
优选的是,增塑剂的含量范围是从0.1至25个重量百分,更优选范围是从0.5至22.5个重量百分,又更优选范围是从1.0至20个重量百分,还更优选范围是从2.5至17.5个重量百分,最优选范围是从5.0至15个重量百分以及尤其范围是从7.5至12.5个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在优选的实施方案中,该增塑剂是聚亚烷基二醇,其所具有的含量范围是10±8个重量百分,更优选范围是10±6个重量百分,又更优选范围是10±5个重量百分,还更优选范围是10±4个重量百分,最优选范围是10±3个重量百分,以及尤其范围是10±2个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在另一优选的实施方案中,该增塑剂是聚亚烷基二醇,其所具有的含量范围是15±8个重量百分,更优选范围是15±6个重量百分,又更优选范围是15±5个重量百分,还更优选范围是15±4个重量百分,最优选范围是15±3个重量百分,以及尤其范围是15±2个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围。
在优选的实施方案中,该聚亚烷基氧化物与该聚亚烷基二醇的相对重量比范围是4.2±2∶1,更优选范围是4.2±1.5∶1,又更优选范围是4.2±1∶1,还更优选范围是4.2±0.5∶1,最优选范围是4.2±0.2∶1,以及尤其范围是4.2±0.1∶1的范围。此比值满足聚亚烷基氧化物相对较高含量和良好的可挤出性的要求。
当由经切割挤出的线形物所取得的小片段制造药品剂型时,小片段的重量即决定所生成剂型的重量。明显改变这种小片段的重量会造成该药品剂型产生和目标重量的一致性重量偏差。小片段的重量偏差与挤出线形物的表面特质有很强烈的关系。表面完全平滑的线形物可产生低重量偏差的小片段。相反地,波纹状或鲨鱼皮状表皮的线形物会产生重量偏差较高的小片段,因此使被弃置的数目增加。
目前在本发明中意外发现该挤出线形物表面的特性可由聚亚烷基氧化物与聚亚烷基二醇的重量比引起。
根据本发明药品剂型优选的组合物X1至X32被总结在下列各表中:
在优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是100±75毫克,更优选范围是100±50毫克,最优选范围是100±25毫克的范围。在另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是200±75毫克,更优选范围是200±50毫克,最优选范围是200±25毫克的范围。在另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是250±75毫克,更优选范围是250±50毫克,最优选范围是250±25毫克的范围。在又另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是300±75毫克,更优选范围是300±50毫克,最优选范围是300±25毫克的范围。在又再另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是400±75毫克,更优选范围是400±50毫克,最优选范围是400±25毫克的范围。
在优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是500±250毫克,更优选范围是500±200毫克,最优选范围是500±150毫克的范围。在另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是750±250毫克,更优选范围是750±200毫克,最优选范围是750±150毫克的范围。在另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是1000±250毫克,更优选范围是1000±200毫克,最优选范围是1000±150毫克的范围。在又另一优选的实施方案中,药品剂型所具有的总重量范围是1250±250毫克,更优选范围是1250±200毫克,最优选范围是1250±150毫克的范围。
在优选的实施方案中,根据本发明药品剂型所具有的总密度范围是1.19±0.30克/立方厘米,更优选范围是1.19±0.25克/立方厘米,又更优选范围是1.19±0.20克/立方厘米,还更优选范围是1.19±0.15克/立方厘米,最优选范围是1.19±0.10克/立方厘米,以及尤其范围是1.19±0.05克/立方厘米。优选的是,根据本发明药品剂型的总密度为1.17±0.02克/立方厘米、1.19±0.02克/立方厘米或1.21±0.02克/立方厘米。测量剂型的密度的方法为本领域熟练技术人员所熟知。剂型的总密度例如可利用汞孔隙测量法或氦比重瓶测量法,如在欧洲药典中所述,进行测量。
优选的是,根据本发明药品剂型适合被使用于口服给药。然而也可通过其它不同的途径给予本发明的药品剂型,因此本发明的药品剂型此外还可适合被使用于口腔、舌头、直肠或阴道给药。将本药品剂型植入体内也是可行的。
在优选的实施方案中,根据本发明药品剂型适合被使用于每日一次给药。在另一优选的实施方案中,根据本发明药品剂型适合被使用于每日二次给药。在又另一优选的实施方案中,根据本发明药品剂型适合被使用于每日三次给药。
为了具体说明的目的,“每日二次”的意思是在各次给药之间间隔相等或几乎相等,也就是大约每12小时,或时间间隔不同,例如8和16小时或10和14小时。
为了具体说明的目的,“每日三次”的意思是在各次给药之间间隔相等或几乎相等,也就是大约每8小时,或不同的时间间隔,例如间隔6、6和12小时;或间隔7、7和10小时。
优选的是,根据本发明药品剂型造成阿片类物质(A)至少部分被延缓或延长释出。
控制或延长释出依据本发明优选被理解为一释出曲线,其中阿片类物质(A)在减少服用的次数下经过一段相对较长的时间被释出,其目的是在延长治疗的作用。优选的是,“延长释出”术语的含意是依据欧洲药品剂型释出曲线命名指引(CHMP)。此延长释出尤其是由经口给药的方式时被达成。表术语“至少部份被延缓或延长释出”根据本发明是涵盖确保以经过改变的方式释出包含在该药品剂型中的阿片类物质(A)的任何药品剂型。本药品剂型优选包含有经包覆或未经包覆的药品剂型,它们是以特别的辅助剂或由特殊的方法或以组合该二种可能的选项的方式所制成,其目的在改变释出的速率或释出的位置。
以根据本发明的药品剂型为例,控制释出形式的释出时间曲线可被修改如下:例如延缓释出、重复作用释出、延长释出和持续性释出。
为了具体说明的目的,“控制释出”优选意指某一产物,在其中活性化合物经过一段时间的释出是由该制剂的类型和组成所控制。为了具体说明的目的,“延缓释出”优选意指某一产物,在其中活性化合物的释出被延缓一段有限的落后时间,在此时间之后活性化合物的释出即不再受到阻挠。为了具体说明的目的,“重复作用释出”优选意指某一产物,在其中活性化合物的第一个部份在刚开始时即被释出,接着至少另一个部份的活性化合物随后被释出。为了具体说明的目的,“延长释出”优选意指某一产物,在其中,在给药之后,活性化合物从制剂中释出的速率在一段时间内已经被降低,其目的在维持治疗的活性,减少毒性,或一些其它治疗上的目的。为了具体说明的目的,“持续性释出”优选意指某种配制药品的方式,使得药物在一段长时间稳定地被释出至体内,因此减少给药的频率。欲知详情,可例如参考K.H.Bauer,Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,6th edition,WVG Stuttgart,1999;和欧洲药典。
根据本发明的药品剂型可包含有一或数种阿片类物质(A),它们至少部份地以另外的控制释出形式,其中可借助于本领域熟练技术人员所熟悉的一般常见材料和方法,例如将物质埋置在控制释出的基质中,或应用一或数种控制释出的包膜而达到控制释出。然而,物质的释出必须被控制,使得添加延缓释出的材料不会破坏所需的破裂强度。根据本发明的药品剂型优选以将物质埋置在基质中的方式来达到控制释出。优选的是,以聚亚烷基氧化物(C)作为该种基质使用。作为基质材料起作用的辅助剂可控制释出。基质材料例如可为亲水性且形成凝胶的材料,从这种材料中的释出主要是以扩散方式进行,或是疏水性的材料,从这种材料中的释出主要是以从基质中的小孔扩散的方式进行。
优选的是,该释出曲线实际上是由基质所控制,优选以将阿片类物质(A)埋置在一含有聚亚烷基氧化物(C)和任选地另外的基质材料的基质中的方式进行控制。优选的是,该释出曲线并非由渗透压所驱动。优选的是,释出动力学并非为零级的。
优选的是,在生理条件下,根据本发明的药品剂型在30分钟后已释出0.1至75%,在240分钟后已释出0.5至95%,在480分钟后已释出1.0至100%以及在720分钟后已释出2.5至100%的阿片类物质(A)。下表中总结其它优选的释出数据表R1至R6(所有数据都用已释出阿片类物质(A)的重量百分表示):
时间 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
60分钟 | 0-30 | 0-50 | 0-50 | 15-25 | 20-30 | 20-50 |
120分钟 | 0-40 | 0-75 | 0-75 | 25-40 | 35-50 | 40-75 |
240分钟 | 3-55 | 3-95 | 10-95 | 40-70 | 55-75 | 60-95 |
480分钟 | 10-65 | 10-100 | 35-100 | 60-90 | 80-95 | 80-100 |
720分钟 | 20-75 | 20-100 | 55-100 | 70-100 | 90-100 | 90-100 |
960分钟 | 30-88 | 30-100 | 70-100 | >80 | 95-100 | |
1440分钟 | 50-100 | 50-100 | >90 | |||
2160分钟 | >80 | >80 |
其它优选的释出数据表R1至R6被总结在下表中[所有数据都以被释出阿片类物质(A)的重量百分表示]:
时间 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 |
30分钟 | 17.5±7.5 | 17.5±6.5 | 17.5±5.5 | 17.5±4.5 | 17.5±3.5 | 17.5±2.5 |
60分钟 | 27.0±8.0 | 27.0±7.0 | 27.0±6.0 | 27.0±5.0 | 27.0±4.0 | 27.0±3.0 |
120分钟 | 41.5±9.5 | 41.5±8.5 | 41.5±7.5 | 41.5±6.5 | 41.5±5.5 | 41.5±4.5 |
240分钟 | 64.5±12.5 | 64.5±11.5 | 64.5±10.5 | 64.5±9.5 | 64.5±8.5 | 64.5±7.5 |
480分钟 | 88.0±12.0 | 88.0±11.0 | 88.0±10.0 | 88.0±9.0 | 88.0±8.0 | 88.0±7.0 |
720分钟 | 96.0±9.0 | 96.0±8.0 | 96.0±7.0 | 96.0±6.0 | 96.0±5.0 | 96.0±4.0 |
840分钟 | 97.5±7.5 | 97.5±6.5 | 97.5±5.5 | 97.5±4.5 | 97.5±3.5 | 97.5±2.5 |
优选的是,当根据本发明药品剂型经过储存后,尤其是经过在升高温度,例如在37℃下,在密封的容器中储存3个月之后,其释出曲线图是稳定的。在此,“稳定”意指如果将最初的释出曲线图与经过在任何指定时间点的储存后的释出曲线图作比较,二者释出曲线图彼此偏差不超过20%,更优选为不超过15%,又更优选为不超过10%,还更优选为不超过7.5%,最优选为不超过5.0%以及尤其不超过2.5%。
优选的是,在体外的条件下,本药品剂型在0.5小时后已释出1.0至35个重量百分,在1小时后已释出5.0至45个重量百分,在2小时后已释出10至60个重量百分,在4小时后已释出至少15个重量百分,在6小时后已释出至少20个重量百分,在8小时后已释出至少25个重量百分,以及在12小时后已释出至少30个重量百分的本药品剂型中起初所含有的阿片类物质(A)。
本领域熟练技术人员熟知适合的体外试验条件。关于这一点,可参考例如欧洲药典。优选的是,释出曲线图是在下列的条件下所测得:附有铅锤(sinker)的转桨(paddle)装置,转速50rpm,温度37±5℃,900毫升模拟小肠液pH 6.8(磷酸盐缓冲溶液)或pH值4.5。在优选的实施方案中,转桨的旋转速度被增加至100rpm。
在优选的实施方案中,在优选口服给予根据本发明的药品剂型之后,体内平均高峰血浆浓度(Cmax)平均达到的时间为在tmax 4.0±2.5小时之后,更优选为在tmax 4.0±2.0小时之后,又更优选为在tmax 4.0±1.5小时之后,最优选为在tmax 4.0±1.0小时之后以及尤其在tmax 4.0±0.5小时之后。在另一优选的实施方案中,在优选口服给予根据本发明的制剂之后,体内平均高峰血浆浓度(Cmax)平均达到的时间为在tmax 5.0±2.5小时之后,更优选为在tmax 5.0±2.0小时之后,又更优选为在tmax 5.0±1.5小时之后,最优选为在tmax 5.0±1.0小时之后以及尤其在tmax 5.0±0.5小时之后。在又另一优选的实施方案中,在优选口服给予根据本发明的药品剂型之后,体内平均高峰血浆浓度(Cmax)平均被达到的时间为在tmax 6.0±2.5小时之后,更优选为在tmax 6.0±2.0小时之后,又更优选为在tmax 6.0±1.5小时之后,最优选为在tmax 6.0±1.0小时之后以及尤其在tmax 6.0±0.5小时之后。
在优选的实施方案中,在优选口服给予根据本发明的药品剂型之后,在体内t1/2的平均值为4.0±2.5小时,更优选为4.0±2.0小时,又更优选为4.0±1.5小时,最优选为4.0±1.0小时,以及尤其为4.0±0.5小时。在另一优选的实施方案中,在优选口服给予根据本发明的药品剂型之后,在体内t1/2的平均值优选的是5.0±2.5小时,更优选为5.0±2.0小时,又更优选为5.0±1.5小时,最优选为5.0±1.0小时,以及尤其为5.0±0.5小时。在又另一优选的实施方案中,在优选口服给予根据本发明的药品剂型之后,在体内t1/2的平均值优选的是6.0±2.5小时,更优选为6.0±2.0小时,又更优选为6.0±1.5小时,最优选为6.0±1.0小时,以及尤其为6.0±0.5小时。
优选的是,根据本发明药品剂型含有涂覆层,优选的是膜衣涂覆。适合使用的涂覆材料是熟练技术人员所了解的。可由购买取得适用涂覆材料,例如以商标名称为Opadry和Eudragit的商品。
适用材料的范例包含纤维素酯和纤维素醚,诸如甲基纤维素(MC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟基乙基纤维素(HEC)、羧基甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素(EC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯(CAP)、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素酯(HPMCP);聚(甲基)丙烯酸酯,诸如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物;乙烯聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯;以及天然的薄膜形成剂,诸如虫胶清漆。
在特别优选的实施方案中,该涂覆层是水溶性的材质。在优选的实施方案中,该涂覆层以聚乙烯醇为基础,例如聚乙烯醇-部份水解物,和可另外再含有聚乙二醇,诸如macrogol 3350,和/或色素。在另一优选的实施方案中,该涂覆以羟基丙基甲基纤维素为基础,优选的是型号2910的羟基丙基甲基纤维素(hypromellose),其所具有的粘度为3至15毫帕.秒。
本药品剂型的涂覆可增加其储存的稳定性。
该涂覆可抗拒胃液侵蚀,且其溶解是与释出环境的pH值呈函数关系。通过此涂覆可确保根据本发明的药品剂型通过胃时不被溶解,并且活性化合物仅在小肠内被释出。抗拒胃液侵蚀的涂覆优选被溶解在pH值范围是5和7.5之间。用于延缓释出活性化合物和用于施用抗拒胃液侵蚀的涂覆的相关材料和方法为本领域熟练技术人员所了解,且例如得自″Coated Pharmaceutical dosage forms-Fundamentals,Manufacturing Techniques,Biopharmaceutical Aspects,Test Methods andRaw Materials″,Kurt H.Bauer,K.Lehmann,Hermann P.Osterwald,Rothgang,Gerhart,1st edition,1998,Medpharm Scientific Publishers。
在优选的实施方案中,根据本发明的药品剂型不含有会刺激鼻腔通道和/或咽喉的物质,也就是不含下述物质,当其通过鼻腔通道和/或咽喉给药时,会引起身体上的反应,该反应或是使患者感觉到如此的不舒服而使他/她(指患者)不希望或无法继续用药,例如灼伤,或是例如因为鼻腔分泌增加或打喷嚏而造成生理上排斥使用相关的活性化合物。会引起鼻腔通道和/或咽喉刺激的物质的其它范例还有那些物质,它们引起灼伤、搔痒、急促打喷嚏、分泌物形成增加或至少二种以上这种刺激的组合。一般所使用的与其有关的物质和它们的用量都为本领域熟练技术人员所了解。有些会刺激鼻腔通道和/或咽喉的物质因此是源自在一种辛辣物质药材的一或数种成分或一或数种植物部位。相关的辛辣物质药材就本身而言对本领域熟练技术人员是熟知的,且例如被叙述在″Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe″,Prof.Dr.Hildebert Wagner,2nd.,revised edition,Gustav Fischer Verlag,Stuttgart-New York,1982,pages 82 et seq.。相关的叙述在此被引用作为参考,而且被视为本公开内容的一部分。
根据本发明的药品剂型此外优选的是不含有阿片类物质(A)的拮抗剂,优选的是不含有抗治疗精神异常物质的拮抗剂,尤其不含有抗阿片类物质(A)的拮抗剂。适合作为特定阿片类物质(A)的拮抗剂是本领域熟练技术人员所熟知的,且可以原样地或以它们相对应衍生物的形式,尤其是酯类或醚类的形式存在,或各自以它们相对应的生理上可接受的化合物的形式,尤其是以它们的盐类或溶剂化物的形式存在。根据本发明的药品剂型优选的是不含有拮抗剂,所述拮抗剂由下列的组中选出,该组包含有纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)、纳利得(nalide)、纳美酮(nalmexone)、纳洛啡(nalorphine)或那禄啡(naluphine),其各自可任选地是相对应的生理上可接受的化合物的形式,尤其是碱、盐类或溶剂化物的形式;且不含有抗精神分裂症药物,例如由下列的组中选出的化合物,该组包含有氟哌啶醇(haloperidol)、普罗美沙辛(promethacine)、氟芬那辛(fluphenazine)、培芬那辛(perphenazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、甲硫达嗪(thioridazine)、甲哌丙嗪(perazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯普噻吨(chlorprothixine)、珠氯噻醇(zuclopenthixol)、氟哌噻吨(flupentixol)、丙硫喷地(prothipendyl)、络笃平(zotepine)、苯哌利酮(benperidol)、匹泮哌隆(pipamperone)、美哌隆(melperone)和溴哌利多(bromperidol)。
根据本发明的药品剂型此外优选的是不含有催吐剂。催吐剂为本领域熟练技术人员所熟悉,且可以它们本身或它们相对应衍生物的形式,尤其是酯类或醚类的形式存在,或各自以它们相对应的生理上可接受的化合物的形式,尤其是以它们的盐类或溶剂化物的形式存在。根据本发明的药品剂型优选的是不含有下述催吐剂,其源自吐根(ipecacuanha(ipecac)root)的一或数种成分,例如源自成分吐根碱(emetine),例如在″Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihreInhaltsstoffe″,Prof.Dr.Hildebert Wagner,2nd,revised edition,GustavFischer Verlag,Stuttgart,New York,1982中所述。相关的文献叙述在此被引用作为参考,而且被视为本公开内容的一部分。根据本发明的药品剂型也优选的是不含有阿朴吗啡(apomorphine)为催吐剂。
最后,根据本发明的药品剂型也优选的是不含有苦味物质。苦味物质和其有效的使用量可在US-2003/0064099 A1中得到,它们相关的公开内容应可被视为本申请的公开内容,因此被引用作为参考。苦味物质的范例有芳香烃油,如薄荷油、尤加利油、苦杏仁油、薄荷醇、水果芳香物质、取自柠檬、橙、莱姆、葡萄柚的芳香物质或它们的混合物、和/或苯甲地那铵(denatonium benzoate)。
根据本发明的药品剂型因此优选不含有会刺激鼻腔通道和/或咽喉的物质,也不含有阿片类物质(A)的拮抗剂,不含有催吐剂,不含有苦味物质。
根据本发明的药品剂型优选适合被使用于口服给药。
通常,根据本发明的药品剂型采用片剂的形式。优选,本发明的药品剂型既不以膜衣的形式,也不以多颗粒的形式存在。
根据本发明的药品剂型优选为抗破坏的剂型。优选,抗破坏的特性是基于本发明药品剂型的机械特性而达成,故可避免或至少实质上阻止剂型被粉碎。根据本发明,该术语“粉碎”的意思是使用通常可被滥用者所取得的一般常用的方法,例如杵和研钵、锤子、大头槌,或在施力之下将物品磨成粉末的其它方法将药品剂型变成粉末。因此,抗破坏的特性优选的意思是避免或至少实质上阻止用常用的方法将药品剂型变成粉末。
优选的是,根据本发明药品剂型的机械特性,尤其是其破裂强度,实质上是依赖聚亚烷基氧化物(C)的存在和空间上的分布,虽然其独自的存在不足以达到所述的性质。根据本发明的药品剂型的有利的机械性质,不可能由利用一般常用制备药品剂型的方法简单地仅将阿片类物质(A)、酸(B)、聚亚烷基氧化物(C)以及可任选的其它赋形剂等加工而自动达成。事实上,通常必须选择适用的机械设备进行生产制备,同时也必须调整重要的加工参数,尤其是压力/施力、温度和时间。所以,即使在使用一般的机械设备时,通常也必须要调整工艺设计以符合所需要的要求。
根据本发明药品剂型所具有的破裂强度至少为300牛顿,优选至少为400牛顿,更优选至少为500牛顿,又更优选至少为750牛顿,还更优选至少为1000牛顿,最优选至少为1250牛顿以及尤其至少为1500牛顿。
药品剂型的“破裂强度”(抗粉碎强度)为熟练技术人员所了解。关于这一点,可例如参考W.A.Ritschel,Die Tablette,2.Auflage,EditionCantor Verlag Aulendorf,2002;H Liebermann等人,Pharmaceuticaldosage forms:Tablets,Vol.2,Informa Healthcare;2 edition,1990;和Encyclopedia of Pharma ceutical Technology,Informa Healthcare;1edition。
为了具体说明的目的,破裂强度优选被定义为要破坏药品剂型所需要的施力大小(=破坏力)。因此,为了具体说明的目的,当其被破坏时,也就是被断裂成至少二个独立,且彼此分开的部分时,药品剂型优选不表现出所想要的破裂强度。然而,在另一优选的实施方案中,如果所施的力减少在测量时所测得最大施力的25%(阀值)(请参阅下文),药品剂型被视为被破坏。
根据本发明的药品剂型不同于一般的药品剂型,其区别在于,由于本发明剂型的破裂强度,因此无法应用一般常用的方法,诸如杵和研钵、锤子、大头槌、或其它将物品变成粉末的普通方法,尤其是针对此目的所发展出的装置(片剂粉碎机)的施力将其研磨成粉末。在此,有关于“研磨成粉末”意思是粉碎成将药理活性化合物(A)在适当介质中立即释出的小颗粒。避免被研磨成粉末事实上可将通过口服或经肠胃外途径,尤其是经静脉内或经鼻腔途径的滥用加以排除。
一般制剂通常所具有的破裂强度在任何延伸的方向上都明显低于200牛顿以下。而根据下列的经验公式可以估算出一般圆形片剂的破裂强度:破裂强度[以牛顿为单位]=10×片剂的直径[以毫米为单位]。所以,依据此所述的经验公式,具有至少300牛顿破裂强度的圆形片剂将需要至少具有30毫米的直径。然而,此种片剂是无法被吞服的。所以上述的经验公式优选无法被应用于本发明的药品剂型上,它们不是一般的剂型,而是特殊的剂型。
此外,实际上平均咀嚼的力量大约为220牛顿(请参照:例如P.A.Proeschel等人,J Dent Res,2002,81(7),464-468)。此句话的意思是具有破裂强度明显在200牛顿以下的一般片剂可以被自然的咀嚼所粉碎,而根据本发明的药品剂型则无法经自然的咀嚼而被粉碎。
再者,当应用大约9.81米/秒2的重力加速度,300牛顿相当于超过30千克的重力,也就是根据本发明的药品剂型可优选耐得住30千克以上的重量而不会被粉碎成粉末。
熟练技术人员了解测量药品剂型破裂强度的方法。适合使用的装置可由购买取得。
例如,破裂强度(抗粉碎强度)可依据欧洲药典5.0,2.9.8或6.0,2.09.08“片剂抗粉碎的强度”的方法加以测量。此试验的目的是在明确定义的条件下测定片剂的抗粉碎强度,其是以粉碎方式破坏该片剂时所需要的力量来测量。该装置是由二片彼此相对的夹钳所组成,其中一片朝着另一片的方向移动。二片夹钳平坦的表面与移动的方向互相垂直。二片夹钳夹碎物品的表面为平坦的平面且比和片剂接触的区域面积更大。此装置的校正是使用具有精确性为1牛顿的系统所完成。片剂被放置在二片夹钳之间,如果可行时,并将形状、疵点(break-mark)和刻印的文字考虑在内;每次测量时,片剂都参照施力的方向(以及被测量破裂强度的延伸的方向)以相同的方式确定方向。该测量是以10颗片剂为进行的对象,并在每次测定之前注意所有片剂的碎片都已完全清除完毕。测量的结果都以所测得施力的平均值、最小值和最大值表示,且所有数据都以牛顿为单位表示。
在美国药典中也可找到类似有关于破裂强度(破坏力)的叙述。破裂强度也可依据美国药典中所述的方法进行测定,其中指出:破裂强度是造成片剂在指定的平面中无法通过测试(也就是破裂)所需要的施力。片剂一般被放置在二片压板之间,其中一片移动以在片剂上施加足够的力并造成其破裂。对于一般圆形(圆形横切面)的片剂而言,负载发生在沿它们的直径方向(有时候也称其为直径方向负载),且破裂是发生在平面中。片剂的破坏力在制药的文献中通常被称为硬度;但是使用该术语会造成误导。在材料科学中,该术语硬度是指表面抗拒小支探针穿透或凹痕的能力。该术语粉碎强度也常被使用于叙述片剂抗拒所给予压缩负载的能力。虽然该术语在描述该试验真实的性质方面比硬度还要更加正确,但是其却意味着片剂在测试期间确实被粉碎,而情形时常并非如此。
或者,破裂强度(抗粉碎强度)可依据WO 2005/016313、WO2005/016314和WO 2006/082099所述的方法进行测量,该方法也可被视为欧洲药典中所述方法的修改版。在该测定中所使用的设备优选为一种″Zwick Z 2.5″的材质测试机,其Fmax=2.5千牛顿且最大的拉曳为1150毫米,其应由一支圆柱和一支心轴,在100毫米后面之间隙以及可在0.1和800毫米/分钟之间进行调整的测试速度,以及连同测试监控软件等建构而成。此测量是在使用含有旋入式插入物和圆柱体(直径10毫米)的压力活塞和力传感器下进行,其中Fmax为1千牛顿,直径=8毫米,0.5级由10牛顿起,1级由2牛顿至ISO 7500-1,具有依据DIN55350-18的制造商测试证明M(Zwick的总力Fmax=1.45千牛顿)(所有设备都来自在德国,Ulm,Zwick股份有限公司),测试机的订货编号为BTC-FR 2.5 TH.D09,力传感器的订货编号为BTC-LC 0050N.P01,定心装置的订货编号为BO 70000 S06。
在本发明优选的实施方案中,破裂强度是利用破裂强度测试机,例如Sotax,型号HT100或型号HT1(瑞士,Allschwil)所测量。SotaxHT100和SotaxHT1二者可依据二种不同的测量原理进行破裂强度的测量:恒定的速度(其中测试夹钳以恒定的速度,可在5至200毫米/分钟之间作调整,作移动)或恒定的施力(其中测试夹钳以线性方式增加施力,可在5至100牛顿/秒钟之间作调整)。原则上,此二种测量的原理都适合用于测量根据本发明药品剂型的破裂强度。优选的是,破裂强度是在恒定的速度,优选的是120毫米/分钟的恒定速度下所测得。
在优选的实施方案中,如果该剂型被断裂成至少二个分离的碎块时,药品剂型被视为是破裂。
根据本发明的药品剂型优选在大范围的温度下表现出其机械强度,除破裂强度(抗粉碎强度)以外,任选地还有足够的硬度、耐撞性、撞击弹性、张力强度和/或弹性模数,任选地在低温之下(例如在-24℃之下,在-40℃之下或在液态氮中)也是这样,使本发明的剂型实际上无法以自然咀嚼、在研钵中研磨和捣碎等方式被磨成粉末。因此,优选地根据本发明的药品剂型甚至在低温或非常低的温度下仍维持相对较高的破裂强度,例如当剂型在刚开始时被冷冻至例如-25℃之下,在-40℃之下或甚至在液态氮中以增加其脆性也是这样。
根据本发明的药品剂型的特征是具有某种程度的破裂强度。此句话的意思并不是本发明的药品剂型必须也要展现出某种程度的硬度。硬度和破裂强度是不同的物理特性。因此,药品剂型的抗破坏性未必取决于药品剂型的硬度。例如,由于剂型分别的破裂强度、撞击强度、弹性模数和张力强度,当例如使用槌子施加外力时,药品剂型可优选变形(例如塑性变形),却无法将其变成粉末,也就是使其破碎成许多小碎片。换句话说,根据本发明的药品剂型的特征是具有某种程度的破裂强度,但未必也具有某种程度的型态稳定性的特征。
因此,在具体的含意中,药品剂型,当其暴露在某特定延伸方向上的施力时,会发生变形,但却没有破裂(塑性变形或塑性流动),优选被视为具有在所述的延伸方向上所要求的破裂强度。
本发明的特别优选的实施方案涉及抗破坏的药品剂型,其具有至少300牛顿的破裂强度且通过热熔挤出法被热成型,所述的药品剂型包含
-阿片类物质(A),其是由以下的组中所选出,该组由羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、羟氢可待酮(oxycodone)、氢吗啡酮(hydromor-phone)和它们在生理上可被接受的盐类所组成;
-游离型的、在生理上可被接受的多元羧酸(B),优选为柠檬酸,其中该酸(B)的含量范围是从0.001至5.0个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围;
-抗氧化剂,其中该抗氧化剂,优选为α-生育酚,的含量范围是从0.001至5.0个重量百分,其是以本发明药品剂型的总重量为依据的范围;和
-聚亚烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少为200,000克/摩尔;
其中
-该阿片类物质(A)被埋置在含有聚亚烷基氧化物(C)的基质中,所述的基质控制该阿片类物质(A)从该药品剂型中的释出;和
-经过在40℃和75%相对湿度下储存4周之后,该阿片类物质(A)的含量至少为其储存前原始含量的98.0%。
根据本发明的药品剂型可由许多不同的方法所制造,而其中特别优选的方法被详细说明在下文中。在先前的技术中已叙述过数种适用的方法。关于这一点,可例如参考WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097和WO 2006/082099。
本发明也关于由任何在下文中所述的方法可制得的药品剂型。
一般而言,制造根据本发明的药品剂型的方法优选包含下列的步骤:
(a)将所有成分混合;
(b)任选地将由步骤(a)取得到的混合物预成型,优选以对由步骤(a)取得到的混合物施加热和/或力的方式,所提供的热量优选不足以将该聚亚烷基氧化物(C)加热达至其软化温度;
(c)以加热和施力的方式将混合物硬化,可在施力期间和/或施力之前提供热量,且所提供的热量足以将该聚亚烷基氧化物(C)加热至少高达至其软化温度;
(d)任选地将硬化的混合物分割成小片段(singulating);
(e)任选地将本药品剂型成型;和
(f)任选地提供膜衣涂覆。
热可例如以接触的方式,或利用热气体,如热空气,或借助于超音波的方式直接被提供。可例如通过直接制片的方式或借助于适当的挤出机,尤其是利用装备有双螺杆的螺杆式挤出机(双螺杆挤出机)或利用行星齿轮挤出机的方式施加力和/或将药品剂型成型。
药品剂型的最终形状可在使该混合物硬化时以加热和施力(步骤(c))的方式或在后续的步骤(步骤(e))中赋予。在二种情形中,含有所有组分的混合物优选在被塑化的状态下,也就是优选的是,成型是在至少超过聚亚烷基氧化物(C)软化温度的温度进行。然而,也可在较低温度下,例如在周围环境温度下进行挤出的程序,而且也可能为优选的。
成型可例如使用包含有适当形状的模具和冲模的制片机进行。
制造本发明药品剂型特别优选的方法涉及热熔挤出法。在此方法中,根据本发明的药品剂型是借助于挤出机以热成型的方式制造而成,优选的是挤出物没有任何可被观察到因而产生变色的情形。在本发明中意外发现酸(B)能够抑制变色的发生。在无酸(B)存在时,挤出物倾向于呈现米色至淡黄色,而在有酸(B)的存在下,挤出物则实质上为无色,也就是为白色。
该方法的特征为
a)混合所有的组分,
b)将所产生的混合物在挤出机中加热至少高达至聚亚烷基氧化物(C)的软化温度并施加压力使混合物从挤出机的出口挤出,
c)将仍具有塑性的挤出物分割成小片段并将它们成形为药品剂型或
d)将经过冷却和任选地再经过加热的经分割的挤出物成形为药品剂型。
混合依据方法步骤a)中的组分也可在挤出机中进行。
也可将各组分在本领域熟练技术人员所了解的混合机中加以混合。混合机例如可为滚筒式混合机、震荡式混合机、剪力式混合机或强制式混合机。
在与剩余组分混合前,聚亚烷基氧化物(C)根据本发明优选被添加一种抗氧化剂,优选为α-生育酚。此步骤可以混合二种组分,聚亚烷基氧化物(C)和抗氧化剂的方式进行,其中优选将抗氧化剂溶解或悬浮在高度挥发的溶剂中,并将此溶液或悬浮液与聚亚烷基氧化物(C)均匀地混合,然后以干燥的方式,优选在惰性气体之下,将溶剂移除。
将该优选被熔化的混合物,其已在挤出机中被至少加热高达至聚亚烷基氧化物(C)的软化温度,从挤出机通过具有至少一个孔的模具挤出。
根据本发明的方法需要使用适当的挤出机,优选的是使用螺杆式挤出机。其中特别优选使用d为配备二支螺杆的螺杆式挤出机(双轴螺杆挤出机)。
挤出的步骤优选如下进行,使得线形物因挤出而造成的膨胀不超过30%,也就是当使用模具,其具有直径例如为6毫米的孔时,所挤出的线形物应该具有的直径不超过8毫米。更优选为,该线形物的膨胀不超过25%,又优选不超过20%,最优选不超过15%,以及尤其不超过10%。
优选的是,挤出步骤是在无水,也就是没有添加水的情况下进行。然而,微量的水(例如因大气的湿度所造成)是可以存在的。
挤出机优选包含至少二种温度区域,在第一个区域中所进行的工作是将混合物至少加热高达至聚亚烷基氧化物(C)的软化温度,该区域位于给料区域和可任选地混合区域的下游位置。混合物的产出优选从1.0千克至15千克/小时。在优选的实施方案中,产出从1至3.5千克/小时。在另一优选的实施方案中,产出从4至15千克/小时。
在优选的实施方案中,该模头的压力范围是25至100巴的范围。该模头的压力还可通过模具几何形状、温度分布曲线和挤出的速度进行调整。
模具的几何形状或孔的几何形状是可自由选择的。因此,模具或孔可具有圆形、椭圆形或卵圆形的横切面,其中圆形的横切面优选具有0.1毫米至15毫米的直径且椭圆形的横切面优选具有21毫米的最大纵长上的延伸和10毫米的横向延伸。优选,该模具和其孔都具有圆形的横切面。根据本发明所使用挤出机的机壳可被加热或冷却。相应的温度控制,也就是加热或冷却,被如此安排,使得该待挤出的混合物呈现出至少相应于聚亚烷基氧化物(C)软化温度的平均温度(产物温度),且不升高到超过可能会破坏该待加工的阿片类物质(A)的温度。优选,将该待挤出混合物的温度调整至180℃以下,优选至150℃以下,但至少至聚亚烷基氧化物(C)的软化温度。通常挤出的温度为120℃和130℃。
在优选的实施方案中,挤出机的转矩范围是从30至95%的范围。挤出机的转矩还可通过模具几何形状、温度分布曲线和挤出的速度进行调整。
在挤出熔融的混合物和任选地将挤出的线形物或挤出的线形物束进行冷却之后,优选将这种挤出物分割成小片段。分割成小片段的步骤优选以利用旋转式切刀或回旋式切刀、喷射式水刀、线丝、刀片、或借助于激光刀将挤出物切割的方式进行。
优选,在中期或后期储存任选地经分割的挤出物或根据本发明药品剂型最后的成型是在无氧的气体中进行,其可例如利用除氧剂达成。
经分割成小片段的挤出物可被压塑成片剂以赋予该药品剂型最终的形状。
挤出机中施加在至少经塑化的混合物上的力通过控制挤出机输送装置的旋转速度和其几何形状,以及通过调整出口的尺寸等方式进行调整,使得挤出经塑化的混合物所需的压力在挤出机中形成,优选紧接在挤出之前形成。针对每种特殊组成、针对具有所要求机械特性的药品剂型所需要的挤出参数可利用简单的预试验加以建立。
例如但不局限于,挤出的程序可利用型号为ZSE 18或ZSE27的双螺杆挤出机(德国,纽伦堡,Leistritz)进行,螺杆直径为18或27毫米。可使用具有偏心端点的螺杆。可使用可加热、具有直径为7、8或9毫米圆型孔的模具。挤出的参数可被调整例如至下列的数值:螺杆旋转速度:120Upm;输送速度:ZSE18为2千克/小时,ZSE27为8千克/小时;产物温度:模具前125℃,模具后135℃;和外罩温度:110℃。
优选,挤出是在利用双螺杆挤出机或行星齿轮挤出机进行,其中又以双螺杆挤出机(同向旋转或反向旋转)特别优选。
根据本发明的药品剂型优选是借助于挤出机以热成型的方式制造而成,而挤出物没有任何可被观察到的、因而产生变色的情形。
制备根据本发明药品剂型的方法优选是连续进行的。优选,该方法与挤出由所有组分组成的均匀混合物有关。如果所得到的中间产物,例如由挤出所取得的线形物,呈现出均一的特性时,此方法尤其有利。尤其想要的特性有均一的密度、活性化合物均一的分布、均一的机械特性、均一的多孔性、均一的表面外观等。唯有在这种情况下,药理特性的均一性,诸如释出曲线图的稳定性,才可以被确保,且等外品的量才可以保持在低量。
本发明的另一方面涉及包装,其含有根据本发明的药品剂型和除氧剂。适当的包装包括有泡罩包装和瓶子,诸如玻璃瓶或由热塑性聚合物所制成的瓶子。
适当除氧剂为熟练技术人员所了解。这种除氧剂可为任何先前技术中已知的除氧用的清除剂。可使用有机和无机的除氧剂。
在一个实施方案中,除氧剂为任何展现除氧活性的金属络合物。这种范例包括含有铝、铝硅铁、锑、钡、硅钙、铈、钴、镓、铪、铁、镁合金、镍催化剂、硒、硅、银、锶、钛、锌和/或锆中的一或多种的络合物。
在又另一实施方案中,一或数种由周期表IA族选出的元素和它们的合金和化合物可被作为除氧剂使用。IA族元素的范例包括有铯、锂、钾、钠。其它无机除氧剂的范例包含有叠氮化钠(NaN3)、亚硫酸钠(Na2SO3)、联胺(hydrazine)和羟基胺的一或多种。
在一个实施方案中,该除氧剂是有机化合物。其范例包括有聚萜类、抗坏血酸、氨基多元羧酸、环己烷二酮、四甲基哌啶酮和具有N取代氨基的杂环化合物中的一或多种。
熟练技术人员了解除氧剂和其在药品封装上的应用。在优选的实施方案中,除氧剂是由下列的组中所选出,该组由金属催化可氧化的有机聚合物和抗氧化剂所组成。特别优选那些除氧剂,其能够在低于60%相对湿度下,优选的是低于30%相对湿度下的干燥环境下进行除氧,且其结合除湿干燥剂。满足这种条件的市售除氧剂范例包括有PharmakeepKD10和KD20。
本发明意外发现:如果将封装容器内空气中的含氧量维持在低量时,则可增加本发明药品剂型的储存稳定性。封装本发明药品剂型的方法和适当除氧剂的应用为熟练技术人员所了解。关于这一点,可例如参考D.A.Dean,Pharmaceutical Packaging Technology,Taylor &Francis,1st ed.;F.A.Paine等人,Packaging Pharmaceutical andHealthcare Products,Springer,1st ed.;和O.G.Piringer等人,PlasticPackaging:Interactions with Food and Pharmaceuticals,Wiley-VCH,2nded。
就该封装而言,优选的是使用由聚烯烃所制成的圆形瓶器,优选的是高密度聚乙烯(HDPE)。该瓶壁的厚度优选至少为0.25毫米,更优选至少为0.5毫米,否则该瓶器会产生塌陷的情形。
就该封装容器的封盖而言,优选以铝箔纸利用感应封口或加热封口的方式将该封装容器进行封口。
本发明意外发现:通过选择适当形状的封装容器和封口,由除氧剂效果所产生的真空(低压大约20,000帕=2牛顿/平方厘米)可被处理而不会造成该封装容器的塌陷。优选感应封口(例如3秒钟的能量)。当使用铝箔纸将75毫升,具有开口直径为1英吋的瓶器封口时,因除氧作用而产生20,000帕的低压造成大约10牛顿的力,其相当于1千克重量所产生的力。
该封口在机械性质上的稳定性可通过在瓶中加入适当量的除氧剂,将其封口并等候一段足够长的时间,例如2天,使得氧气被清除并产生大约20,000帕的低压的方式进行测试。或者是,将该瓶器在没有在其内部加入除氧剂的情况下加以封口,并在外部的铝箔纸上放置1千克的重量,因而模拟该力。
本发明的另外的方面涉及阿片类物质(A)的用途,其用于制造如上所述的药品剂型以治疗疼痛。
本发明的另外的方面涉及如上所述的药品剂型的用途,其用于避免或防止该剂型中所含有阿片类物质(A)被滥用。
本发明的另外的方面涉及如上所述的药品剂型的用途,其用于避免或防止该剂型中所含有阿片类物质(A)非故意的剂量过量。
在此方面,本发明也涉及如上所述的阿片类物质(A)和/或如上所述的聚亚烷基氧化物(C)的用途,其用于制造根据本发明的药品剂型以预防和/或治疗疾病,因此防止阿片类物质(A)的剂量过量,尤其是因该药品剂型被通过机械作用而持续给药。
此外,本发明涉及用于预防和/或治疗疾病的方法,其包含有给予根据本发明的药品剂型,因此防止阿片类物质(A)的剂量过量,尤其是因该药品剂型被通过机械作用而持续给药。优选的是,该机械作用是由下列的组中所选出,该组由下列组成:咀嚼、在研钵中研磨、捣碎、和使用将一般的药品剂型磨成粉末的设备。
以下实施例进一步对本发明进行说明,但并不被理解为限制其范围。
实施例1
片剂是以热熔挤出法由各种均匀组分的混合物在下列相同的挤出条件下所制备而成:
挤出机型号:Leistritz挤出机ZSE18PH 40D,配备有高剪切的螺杆和直径为9毫米的模具
产出:1.0千克/小时
旋转速度:100rpm
筒温:100℃
挤出物温度:120℃
挤出物被切割成325毫克的小片段,其含有大约5毫克的羟二氢吗啡酮盐酸盐。
挤出混合物的各个组分和在储存之前和在加速储存条件下储存之后的分解产物总量被总结在下表中:
(A):羟二氢吗啡酮(oxymorphone)盐酸盐
PEO:聚氧乙烯Mw7(mio g/mol)百万克/摩尔
PEG:聚乙二醇6000
HPMC:羟基丙基甲基纤维素100,000帕.秒
α-toc.:α-生育酚
oNo:羟二氢吗啡酮-氮氧化物(混合物)
∑:所有不纯物的总和
1:在挤出之后,在储存之前
2:在琥珀色玻璃瓶,塑料盖,4周,40℃,75%相对湿度下储存之后。
上述的分解产物是以高效液相层析-紫外光的方法所分析。羟二氢吗啡酮-氮氧化物的洗脱峰不能够和未知降解产物(称为″UK 0.83″)的峰在基线被充分分开。因此将二者的峰合并积分。从比较A1至A5的范例的结果明显可见:当抗氧化剂α-生育酚的含量从1.5个重量百分下降至1.0个重量百分、0.5个重量百分、0.2个重量百分和甚至0个重量百分时,羟二氢吗啡酮-氮氧化物在储存前的含量(oNo1)基本上没有改变。然而当储存时(oNo2),羟二氢吗啡酮-氮氧化物的含量与α-生育酚的含量成正比。此是最令人惊讶的,因为羟二氢吗啡酮-氮氧化物是氧化产物,而一般预期抗氧化剂通常是在抑制,而非支持氧化产物的形成。
但是,完全将抗氧化剂(α-生育酚)省略会出现不利的缺点。其可由粘度的测量显现出来,即高分子的聚氧乙烯在无抗氧化剂存在下挤出时和/或储存时出现降解现象。在本发明意外发现大约0.2个重量百分的α-生育酚即足以使聚氧乙烯具有稳定的性质;较高含量的α-生育酚并不能产生较高粘度的聚亚烷基氧化物,因此无法更加明显地防止聚氧乙烯的降解作用。所以,抗氧化剂(α-生育酚)的含量优选处在平衡状态下,使得一方面足够稳定高分子量的聚氧乙烯,且在另一方面,在储存期间将不想要的羟二氢吗啡酮-氮氧化物的生成维持在低量。
此外,从比较B1至B4的实施例和C1至C4的实施例的结果明显可见:用另一种增塑剂部份取代该高分子量的聚氧乙烯或全部取代聚乙二醇并未造成不想要的羟二氢吗啡酮-氮氧化物的含量实质性的下降。这是令人惊讶的,因为人们原本预期聚氧乙烯和聚乙二醇为潜在过氧化物的载体且它们的还原将造成氧化的过程(如羟二氢吗啡酮被氧化成羟二氢吗啡酮-氮氧化物)减少。
再者,从比较D1至D5的实施例和E1至E4的实施例的结果明显可见:加入生理上可被接受的酸,尤其是柠檬酸,造成羟二氢吗啡酮-氮氧化物的生成下降。当增加该酸的含量时,此效果更加明显。当浓度在0.1个重量百分时,该效果比较微弱,但是当浓度在0.2个重量百分时,该效果变得比较强烈,且当增加柠檬酸的浓度时,其效果又更进一步被增强。不仅羟二氢吗啡酮-氮氧化物的量减少,而且分解产物的总量也同样减少,尤其是那些具有HPLC高保留时间的分解产物总量也同样减少。
实施例2
依照类似上述实施例A1、B1、C1、D1和E1的方法所制成的片剂被封装在不同的封装材料中,并储存在40℃和75%的相对湿度下。在储存之前和加速储存条件下进行储存之后的分解产物被总结在下表的中:
在本发明意外发现:将除氧剂包入封装容器中造成本发明剂型更加稳定,其使得分解产物的生成被局限至非常低的数值。
实施例3:
依据实施例1所述的方法制造片剂,然后将其连同除氧剂结合干燥剂(Pharmakeep 20KD)一起封装进容积为75毫升的高密度聚乙烯瓶器中,再以感应封口方式将其瓶口以塑料盖封住。
被挤出混合物的各个组分和在储存之前和在加速储存条件下储存之后的分解产物总量被总结在下表中:
(A):羟二氢吗啡酮盐酸盐
PEO:聚氧乙烯Mw7(mio g/mol)百万克/摩尔
PEG:聚乙二醇6000
HPMC:羟基丙基甲基纤维素100,000帕.秒
α-toc.:α-生育酚
oNo:羟二氢吗啡酮-氮氧化物(混合物)
∑:所有不纯物的总和
1:在挤出之后,在储存之前
2:在高密度聚乙烯瓶,以感应封口的塑料盖,除氧剂,4周,40℃,75%相对湿度下储存之后
3:在高密度聚乙烯瓶,以感应封口的塑料盖,除氧剂,8周,40℃,75%相对湿度下储存之后
结果显示产物在制造后的纯度非常高,且产物在加速储存条件,40℃/75%相对湿度下储存8周期间显示稳定。
实施例4:
依据实施例1所述的方法制造片剂,但将其切割成许多215毫克的小片段,其代表5毫克或40毫克的羟二氢吗啡酮盐酸盐,在成型之后,将每颗片剂涂覆上大约6.5毫克的一般常用的Opadry II膜衣涂层,其含有聚乙烯醇为膜衣形成赋形剂,然后将片剂连同除氧剂结合干燥剂(Pharmakeep 20KD)一起封装进容积为75毫升的高密度聚乙烯瓶器中,再以感应封口方式将其瓶口以塑料盖封住。
被挤出混合物的各个组分和在储存之前和在加速储存条件下储存之后的分解产物总量被总结在下表中:
(A):羟二氢吗啡酮盐酸盐
PEO:聚氧乙烯Mw7(mio g/mol)百万克/摩尔
PEG:聚乙二醇6000
HPMC:羟基丙基甲基纤维素100,000帕.秒
α-toc.:α-生育酚
oNo:羟二氢吗啡酮-氮氧化物(混合物)
∑:所有不纯物的总和
1:在挤出之后,在储存之前
2:在高密度聚乙烯瓶,以感应封口的塑料盖,除氧剂,1个月,40℃,75%相对湿度下储存之后
实施例5:
依据实施例3最优选的剂型也适合于使羟氢可待酮(oxycodone)呈稳定状态。此可由依据类似实施例1所制成的含有80毫克羟氢可待酮盐酸盐的制剂所证明,但挤出物被切割成许多400毫克的小片段:
(A):羟氢可待酮
PEO:聚氧乙烯Mw7(mio g/mol)百万克/摩尔
PEG:聚乙二醇6000
HPMC:羟基丙基甲基纤维素100,000帕.秒
α-toc.:α-生育酚
oNo:羟氢可待酮-氮氧化物(不纯物D+E)
1:在挤出之后,在储存之前
2:在琥珀色玻璃瓶,塑料盖,除氧剂加干燥剂(Pharmakeep 20KD),1个月,40℃,75%相对湿度下储存之后
实施例6:
用单一剂量(40毫克羟二氢吗啡酮盐酸盐,实施例4的片剂),在治疗之间1周进行随机,三方式交叉研究,治疗对象整夜不进食,且供餐是在按剂量给药之后4和10小时进行。在按剂量给药±1小时以内不供应水。所有片剂都以240毫升的水服用的(实施例T)。
取样药物代谢动力学上的样本作为羟二氢吗啡酮和6-羟基-羟二氢吗啡酮的预剂量并持续在按剂量给药之后达48小时。
与Opana ER(参考R)做生物等效性比较。
结果被总结在下表中:
点估计T/R | 90%CI下限 | 90%CI上限 | |
Cmax | 79.37 | 71.69 | 87.87 |
AUCT | 101.98 | 95.17 | 109.29 |
AUC | 102.24 | 95.48 | 109.48 |
CI=可信区间
很明显可看出破裂强度经过增强的根据本发明药品剂型与一般常见的剂型(Opana ER)具有生物等效性。
实施例7
片剂是在相同的条件下以热熔挤出的方式由二种均质的组分混合物I1和I2制备而成:
I1 | I2 | |
羟二氢吗啡酮盐酸盐[%] | 11.1 | 11.1 |
聚氧乙烯[%] | 68.2 | 63.2 |
聚乙二醇[%] | 10.0 | 15.0 |
羟基丙基甲基纤维素Shin Etsu[%] | 10.0 | 10.0 |
α-生育酚[%] | 0.2 | 0.2 |
柠檬酸,无水[%] | 0.5 | 0.5 |
片剂重量[mg] | 360 | 360 |
聚氧乙烯∶聚乙二醇 | 6.82∶1 | 4.21∶1 |
在下列相同的挤出条件下:
挤出机型号:Leistritz挤出机型号Micro 27GL 40D,配备有中型剪切螺杆和直径为8毫米的模具
产出:10千克/小时
旋转速度:120rpm
制造时间:30分钟
加热测试(hottest)加热区域温度:100℃
模具温度:130℃。
挤出物被切割成许多360毫克的小片段,它们含有大约40毫克的羟二氢吗啡酮盐酸盐。
将100个小片段各自秤重并计算出重量的标准偏差。组成I1(聚氧乙烯∶聚乙二醇=6.82∶1)的小片段显示具有2.3%的标准偏差,而组成I2(聚氧乙烯∶聚乙二醇=4.21∶1)的小片段显示仅具有1.6%的标准偏差。
由这种比较性试验的结果可明显看出,令人很意外,挤出物质的可加工性可通过调整聚氧乙烯与聚乙二醇的比例而获得改善。
实施例8
为研究是否除柠檬酸以外还有其它多元羧酸可抑制羟二氢吗啡酮-氮氧化物的形成,依据实施例1所述的方法制造含有顺丁烯二酸(maleinic acid)和反丁烯二酸(fumarie acid)的片剂。为进行比较,也同时制造含有无机盐,磷酸二氢钠(NaH2PO4),的片剂。样本被置在开放的盘式器皿中并在40℃和75%的相对湿度下储存4周。
挤出混合物的各个组分和在加速储存条件下储存之前和之后的分解产物总量被总结在下表中:
(A):羟二氢吗啡酮盐酸盐
PEO:聚氧乙烯Mw7(mio g/mol)百万克/摩尔
PEG:聚乙二醇6000
HPMC:羟基丙基甲基纤维素100,000帕.秒
α-toc.:α-生育酚
*磷酸二氢钠:使用的形式为1.3%的二水合物
oNo:羟二氢吗啡酮-氮氧化物(混合物)
∑:所有不纯物的总和;顺丁烯二酸、反丁烯二酸和相关的化合物从不纯物的总和中扣除
1:在挤出之后,在储存之前
2:在开放式盘式器皿,4周,40℃,75%相对湿度下储存之后
在顺丁烯二酸和反丁烯二酸的情况下,这些化合物和,在顺丁烯二酸的情况下,另一相关的化合物在测试纯度时作为不纯物被侦测到(达到大约40%)。它们的数值已从不纯物的总和中扣除。
从J1和J2的实施例和A1和B1的实施例的比较结果明显可见:顺丁烯二酸和反丁烯二酸的存在完全保护羟二氢吗啡酮不被氧化成氮氧化物,且很大程度地保护其不发生其它的降解作用,虽然这种样本都储存在开放的盘式器皿中,而不是在密闭的瓶器中。这些结果可与那些由柠檬酸所取得的结果(实施例1,D4和E2-E4)是可比较的。含有磷酸二氢钠(J3)的样本,当与不含任何酸性化合物的制剂(A1和B1)相比较时,展现出使不形成氮氧化物和不发生其它降解的保护作用,但比多元的羧酸,如柠檬酸、顺丁烯二酸和反丁烯二酸具有较小程度的保护作用。
实施例9
为研究柠檬酸的存在是否也保护除羟二氢吗啡酮以外的其它对氧化敏感的阿片类物质不受N-氧化作用,依据实施例1的方法制备含有羟氢可待酮盐酸盐的片剂。
为进行比较,也制造含有更少量α-生育酚的片剂。样本被置在开放的盘式器皿中并在40℃和75%的相对湿度下储存4周。
挤出混合物的各个组分和在储存之前和加速储存条件下储存之后的分解产物总量被总结在下表中:
(A):羟氢可待酮盐酸盐
PEO:聚氧乙烯Mw7(mio g/mol)百万克/摩尔
PEG:聚乙二醇6000
HPMC:羟基丙基甲基纤维素100,000帕.秒
α-toc.:α-生育酚
oNo:羟氢可待酮-氮氧化物
∑:所有不纯物的总和
1:在挤出之后,在储存之前
2:在开放式盘式器皿,4周,40℃,75%相对湿度下储存之后
这种结果显示柠檬酸完全保护羟氢可待酮不被氧化成氮氧化物,且很大程度地保护其不发生其它的降解作用,虽然这种样本都储存在开放的盘式器皿中,而不是在密闭的瓶器中。当使用不含柠檬酸的制剂时,减少α-生育酚的量造成降解作用降低。这些结果可与那些由羟二氢吗啡酮所取得的结果相比较。
Claims (11)
1.热成型的药品剂型,其所具有的破裂强度至少为300牛顿,且包含:
- 阿片类物质(A),
- 游离型的、在生理上可被接受的酸(B),其含量为0.3±0.18 wt.%,该重量百分以该药品剂型的总重量为依据,其中该酸(B)为多元羧酸,和
- 聚亚烷基氧化物(C),其所具有的重均分子量Mw至少为500,000克/摩尔,
其中所述药品剂型是由热熔挤出法所制备的;和/或阿片类物质(A)与聚亚烷基氧化物(C)紧密且均匀地分布在所述药品剂型中,使得该药品剂型不含有任何其中仅有阿片类物质(A)的存在而不存在聚亚烷基氧化物(C),或其中仅有聚亚烷基氧化物(C)的存在而不存在阿片类物质(A)的任何部分;和/或该阿片类物质(A)被埋置在包含聚亚烷基氧化物(C)的基质中,所述基质控制着阿片类物质(A)从所述药品剂型中释出。
2.根据权利要求1所述的药品剂型,其中该多元羧酸是由下列的组中选出,该组由顺丁烯二酸、反丁烯二酸、戊二酸、丙二酸和柠檬酸所组成。
3.根据前述权利要求中任一项所述的药品剂型,其包含聚亚烷基二醇,其中该聚亚烷基氧化物与该聚亚烷基二醇的相对重量比范围是4.2±2:1的范围。
4.根据权利要求1或2所述的药品剂型,其包含抗氧化剂。
5.根据权利要求4所述的药品剂型,其中该抗氧化剂是α-生育酚。
6.根据权利要求4所述的药品剂型,其中该抗氧化剂的含量范围是0.001至5.0wt.%,其是以该药品剂型的总重量为依据的范围。
7.根据权利要求1所述的药品剂型,其中在40℃和75 %相对湿度下储存4周之后,阿片类物质(A)的含量为其储存前原始含量的至少98.0 %。
8.根据权利要求1所述的药品剂型,其中该阿片类物质(A)是由下列的组中选出,该组由羟二氢吗啡酮、羟氢可待酮、氢吗啡酮和它们在生理上可被接受的盐类所组成。
9.根据权利要求1所述的药品剂型,其中该聚亚烷基氧化物(C)与该阿片类物质(A)的相对重量比至少为1:1。
10.根据权利要求1所述的药品剂型,其适合被用作每日一次或每日二次给药。
11.根据权利要求1所述的药品剂型,其所具有的破裂强度至少为500牛顿。
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US20090052818A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-02-26 | Jason Matthew Mitmesser | Hybrid bearing |
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WO2009114648A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
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DK2736497T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel. |
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AR088250A1 (es) * | 2011-10-06 | 2014-05-21 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide |
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US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EA029171B1 (ru) | 2012-05-11 | 2018-02-28 | Грюненталь Гмбх | Термоформованная устойчивая к разрушению фармацевтическая лекарственная форма, содержащая цинк, и способ ее получения |
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EP2872121B1 (en) | 2012-07-12 | 2018-09-05 | SpecGx LLC | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
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CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
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US11617712B2 (en) | 2014-07-03 | 2023-04-04 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
MX2017013636A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde diferentes particulas. |
MX2017013643A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas y una matriz. |
WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
MX2017013633A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion de dosis fija resistente a la manipulacion que proporciona una liberacion rapida de dos farmacos desde particulas. |
WO2017042325A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
CA3003950C (en) * | 2015-10-23 | 2020-05-12 | Kashiv Pharma Llc | Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone |
WO2017184584A1 (en) * | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Ascent Pharmaceuticals, Inc. | Stable packaging system for moisture and oxygen sensitive pharmaceutical dosage forms |
CN107777711A (zh) | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 湖南金源新材料股份有限公司 | 用磷酸铁锂电池废料制取碳酸锂的方法及其碳酸锂 |
CN107777712A (zh) | 2016-08-27 | 2018-03-09 | 湖南金源新材料股份有限公司 | 用粗制氟化锂制取工业级碳酸锂的方法及碳酸锂产品 |
MX2021002459A (es) | 2018-09-25 | 2021-04-29 | SpecGx LLC | Formas de dosificacion en capsula disuasorias del abuso de liberacion inmediata. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6569506B1 (en) * | 1998-08-27 | 2003-05-27 | Chevron Chemical Company Llc | Oxygen scavenging packaging |
Family Cites Families (574)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA722109A (en) | 1965-11-23 | W. Mock Henry | Extrusion of ethylene oxide polymers | |
US2524855A (en) | 1950-10-10 | Process for the manufacture of | ||
US2806033A (en) | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
US2987445A (en) * | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
US3370035A (en) | 1961-06-23 | 1968-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilization of polyalkylene oxide |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
GB1147210A (en) | 1965-06-30 | 1969-04-02 | Eastman Kodak Co | Improvements in or relating to vitamins |
US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US3806603A (en) | 1969-10-13 | 1974-04-23 | W Gaunt | Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm |
CH503520A (de) | 1969-12-15 | 1971-02-28 | Inventa Ag | Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen |
DE2210071A1 (de) | 1971-03-09 | 1972-09-14 | PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) | Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen |
US3865108A (en) | 1971-05-17 | 1975-02-11 | Ortho Pharma Corp | Expandable drug delivery device |
US3966747A (en) | 1972-10-26 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans |
US4014965A (en) | 1972-11-24 | 1977-03-29 | The Dow Chemical Company | Process for scrapless forming of plastic articles |
US3980766A (en) | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US3941865A (en) | 1973-12-10 | 1976-03-02 | Union Carbide Corporation | Extrusion of ethylene oxide resins |
US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
DE2530563C2 (de) | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
JPS603286B2 (ja) | 1977-03-03 | 1985-01-26 | 日本化薬株式会社 | 定速溶出性製剤 |
US4207893A (en) | 1977-08-29 | 1980-06-17 | Alza Corporation | Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment |
US4175119A (en) | 1978-01-11 | 1979-11-20 | Porter Garry L | Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs |
DE2822324C3 (de) * | 1978-05-22 | 1981-02-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver |
US4211681A (en) | 1978-08-16 | 1980-07-08 | Union Carbide Corporation | Poly(ethylene oxide) compositions |
US4200704A (en) * | 1978-09-28 | 1980-04-29 | Union Carbide Corporation | Controlled degradation of poly(ethylene oxide) |
NO793297L (no) | 1978-10-19 | 1980-04-22 | Mallinckrodt Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
US4258027A (en) | 1979-03-26 | 1981-03-24 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
US4215104A (en) | 1979-03-26 | 1980-07-29 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
CH648754A5 (en) | 1979-08-16 | 1985-04-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical slow release tablet |
US4353887A (en) | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
JPS56169622A (en) | 1980-06-03 | 1981-12-26 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Method of making solid preparation from oily substance |
DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
DE3105446A1 (de) | 1981-02-14 | 1982-09-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von araliphatischen aldehyden und/oder aminen |
US4413919A (en) | 1981-10-30 | 1983-11-08 | International Business Machines Corporation | Ribbon loading system for printers |
US4473640A (en) | 1982-06-03 | 1984-09-25 | Combie Joan D | Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis |
US4462941A (en) | 1982-06-10 | 1984-07-31 | The Regents Of The University Of California | Dynorphin amide analogs |
US4427778A (en) * | 1982-06-29 | 1984-01-24 | Biochem Technology, Inc. | Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making |
US4485211A (en) | 1982-09-15 | 1984-11-27 | The B. F. Goodrich Company | Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation |
US4427681A (en) | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
DE3246436A1 (de) | 1982-12-15 | 1984-06-20 | Alfred 9014 St.Gallen Rey | Liegeflaeche mit solarium-bestrahlung |
US4529583A (en) | 1983-03-07 | 1985-07-16 | Clear Lake Development Group | Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics |
US4603143A (en) | 1983-05-02 | 1986-07-29 | Basf Corporation | Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
US5082668A (en) * | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4599342A (en) | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
US4629621A (en) | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
AU592065B2 (en) | 1984-10-09 | 1990-01-04 | Dow Chemical Company, The | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
GB8507779D0 (en) | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
EP0228417B1 (en) | 1985-06-24 | 1990-08-29 | Ici Australia Limited | Ingestible capsules |
DE3689195T2 (de) | 1985-06-28 | 1994-05-05 | Carrington Lab Inc | Verfahren zur Herstellung von Aloe-Erzeugnissen, Erzeugnisse und Zusammensetzungen dazu. |
US4992279A (en) | 1985-07-03 | 1991-02-12 | Kraft General Foods, Inc. | Sweetness inhibitor |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
EP0226061B1 (en) | 1985-12-17 | 1994-02-16 | United States Surgical Corporation | High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof |
US5229164A (en) | 1985-12-19 | 1993-07-20 | Capsoid Pharma Gmbh | Process for producing individually dosed administration forms |
US4711894A (en) * | 1986-01-16 | 1987-12-08 | Henkel Corporation | Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form |
US5198226A (en) | 1986-01-30 | 1993-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting nicardipine hydrochloride formulation |
US4940556A (en) | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
US4764378A (en) | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
EP0239973A3 (en) | 1986-03-31 | 1989-11-08 | Union Carbide Corporation | Catalyst and process for alkylene oxide polymerization |
DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
US4667013A (en) * | 1986-05-02 | 1987-05-19 | Union Carbide Corporation | Process for alkylene oxide polymerization |
US4713243A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
USRE34990E (en) | 1986-08-07 | 1995-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | Oral therapeutic system having systemic action |
CA1335748C (en) | 1986-09-25 | 1995-05-30 | Jeffrey Lawrence Finnan | Crosslinked gelatins |
US5227157A (en) | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
EP0277289B8 (en) | 1986-11-10 | 2003-05-21 | Biopure Corporation | Extra pure semi-synthetic blood substitute |
US4892889A (en) * | 1986-11-18 | 1990-01-09 | Basf Corporation | Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin |
JPH0831303B2 (ja) | 1986-12-01 | 1996-03-27 | オムロン株式会社 | チツプ型ヒユ−ズ |
ATE72111T1 (de) | 1987-01-14 | 1992-02-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe. |
US4892778A (en) | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
US5051261A (en) | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
KR900700071A (ko) | 1987-12-17 | 1990-08-11 | 로버어트 에이 아미테이지 | 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제 |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4954346A (en) * | 1988-06-08 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form |
US4960814A (en) | 1988-06-13 | 1990-10-02 | Eastman Kodak Company | Water-dispersible polymeric compositions |
US5350741A (en) | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
JPH0249719A (ja) | 1988-08-11 | 1990-02-20 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末 |
GB8820327D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
US5004601A (en) | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5139790A (en) | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US4957668A (en) | 1988-12-07 | 1990-09-18 | General Motors Corporation | Ultrasonic compacting and bonding particles |
US5190760A (en) * | 1989-07-08 | 1993-03-02 | Coopers Animal Health Limited | Solid pharmaceutical composition |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
US5200197A (en) | 1989-11-16 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Contraceptive pill |
GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
EP0449775A3 (en) | 1990-03-29 | 1992-09-02 | Ciba-Geigy Ag | Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents |
SU1759445A1 (ru) | 1990-06-15 | 1992-09-07 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Способ получени капсулированных гидрофобных веществ |
FR2664851B1 (fr) | 1990-07-20 | 1992-10-16 | Oreal | Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede. |
US5125151A (en) | 1990-08-08 | 1992-06-30 | Emhart Inc. | Rivet setting tool |
EP0477135A1 (en) | 1990-09-07 | 1992-03-25 | Warner-Lambert Company | Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same |
US5126151A (en) * | 1991-01-24 | 1992-06-30 | Warner-Lambert Company | Encapsulation matrix |
US5273758A (en) | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
JP3073054B2 (ja) | 1991-07-11 | 2000-08-07 | 住友精化株式会社 | アルキレンオキシド重合体の製造方法 |
DK0662320T3 (da) | 1991-08-30 | 2001-09-24 | Showa Pharm Chem Ind | Tør gelsammensætning |
WO1993006723A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Olin Corporation | Fungicide tablet |
DE69229881T2 (de) | 1991-10-04 | 1999-12-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Tablette mit verzögerter freisetzung |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
WO1993010758A1 (en) | 1991-12-05 | 1993-06-10 | Pitman-Moore, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
JP3722293B2 (ja) | 1991-12-18 | 2005-11-30 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 新規な薬学的固体分散物 |
US5200194A (en) | 1991-12-18 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Oral osmotic device |
US5225417A (en) * | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
IL105553A (en) | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
DE59302200D1 (de) | 1992-05-22 | 1996-05-15 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung retardierter arzneimittelzubereitungen |
GB9217295D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
DE4227385A1 (de) | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
DE4229085C2 (de) | 1992-09-01 | 1996-07-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Längliche, teilbare Tablette |
KR100355130B1 (ko) | 1992-09-18 | 2003-01-30 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 하이드로겔서방성정제 |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
FI101039B (fi) | 1992-10-09 | 1998-04-15 | Eeva Kristoffersson | Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi |
AU679937B2 (en) | 1992-11-18 | 1997-07-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
ATE183641T1 (de) | 1992-12-23 | 1999-09-15 | Saitec Srl | Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen |
GB2273874A (en) * | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
US6071970A (en) | 1993-02-08 | 2000-06-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
US5914132A (en) | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
DE4309528C2 (de) | 1993-03-24 | 1998-05-20 | Doxa Gmbh | Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
IL119660A (en) * | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
EP1442745A1 (en) | 1993-10-07 | 2004-08-04 | Euro-Celtique | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
ES2168290T3 (es) | 1993-11-23 | 2002-06-16 | Euro Celtique Sa | Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida. |
AU1266895A (en) | 1993-12-20 | 1995-07-10 | Procter & Gamble Company, The | Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate |
IL112106A0 (en) * | 1993-12-22 | 1995-03-15 | Ergo Science Inc | Accelerated release composition containing bromocriptine |
GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
EP0744941B1 (en) | 1994-02-16 | 2003-06-04 | Abbott Laboratories | Process for preparing fine particle pharmaceutical formulations |
SE9503924D0 (sv) * | 1995-08-18 | 1995-11-07 | Astra Ab | Novel opioid peptides |
US5458887A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
SI9520049A (en) | 1994-05-06 | 1997-12-31 | Pfizer | Controlled-release dosage forms of azithromycin |
DE19509807A1 (de) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen |
AT403988B (de) | 1994-05-18 | 1998-07-27 | Lannacher Heilmittel | Festes orales retardpräparat |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
IT1274879B (it) | 1994-08-03 | 1997-07-25 | Saitec Srl | Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo. |
JPH0851331A (ja) | 1994-08-04 | 1996-02-20 | Asahi Kasei Micro Syst Kk | 自動利得制御回路 |
JP3285452B2 (ja) | 1994-08-11 | 2002-05-27 | サンスター株式会社 | 歯磨組成物 |
US5837790A (en) * | 1994-10-24 | 1998-11-17 | Amcol International Corporation | Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof |
AUPM897594A0 (en) | 1994-10-25 | 1994-11-17 | Daratech Pty Ltd | Controlled release container |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
DE4446470A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
US5945125A (en) | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
US6348469B1 (en) * | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US6117453A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-12 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
US5900425A (en) | 1995-05-02 | 1999-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation |
DE19522899C1 (de) | 1995-06-23 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats |
US5759583A (en) | 1995-08-30 | 1998-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices |
US7590224B1 (en) * | 1995-09-15 | 2009-09-15 | At&T Intellectual Property, Ii, L.P. | Automated task classification system |
US6063405A (en) | 1995-09-29 | 2000-05-16 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Sustained release delivery system |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
DE19539361A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
US6096330A (en) | 1995-11-22 | 2000-08-01 | The Secretary Of State For Minister Of Agriculture Fisheries & Food In Her Britannic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland | Alkylphosphines as pesticidal agents |
US6355656B1 (en) * | 1995-12-04 | 2002-03-12 | Celgene Corporation | Phenidate drug formulations having diminished abuse potential |
US5908850A (en) * | 1995-12-04 | 1999-06-01 | Celgene Corporation | Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate |
DE19547766A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
WO1997033566A2 (en) | 1996-03-12 | 1997-09-18 | Alza Corporation | Composition and dosage form comprising opioid antagonist |
US6461644B1 (en) | 1996-03-25 | 2002-10-08 | Richard R. Jackson | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods |
US20020114838A1 (en) | 1996-04-05 | 2002-08-22 | Ayer Atul D. | Uniform drug delivery therapy |
DE69713890T3 (de) | 1996-04-05 | 2006-09-07 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin-sensitivität erhöht |
US6096339A (en) | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
IL127378A (en) | 1996-06-06 | 2003-07-31 | Bifodan As | Enteric coating for an oral preparation |
AU3508097A (en) | 1996-06-26 | 1998-01-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation |
WO1998001117A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
DE19629753A1 (de) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
NL1003684C2 (nl) | 1996-07-25 | 1998-01-28 | Weterings B V H | Inrichting voor het afgeven van een vloeistof. |
DE19630236A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Wolff Walsrode Ag | Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle |
BE1010353A5 (fr) | 1996-08-14 | 1998-06-02 | Boss Pharmaceuticals Ag | Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus. |
US7176251B1 (en) | 1996-11-05 | 2007-02-13 | Novamont S.P.A. | Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer |
US5991799A (en) | 1996-12-20 | 1999-11-23 | Liberate Technologies | Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection |
DE19705538C1 (de) | 1997-02-14 | 1998-08-27 | Goedecke Ag | Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
DE19710213A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen |
DE19710009A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
US6139770A (en) | 1997-05-16 | 2000-10-31 | Chevron Chemical Company Llc | Photoinitiators and oxygen scavenging compositions |
DE19721467A1 (de) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
ES2248908T7 (es) | 1997-06-06 | 2014-11-24 | Depomed, Inc. | Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles |
PT1009387E (pt) | 1997-07-02 | 2006-08-31 | Euro Celtique Sa | Formulacoes estabilizadas de libertacao controlada de tramadol |
IE970588A1 (en) * | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
JP2003525828A (ja) | 1997-09-10 | 2003-09-02 | アライドシグナル インコーポレイテッド | ジルコニアをベースとする構造材料の湿式法による射出成形 |
US6009390A (en) | 1997-09-11 | 1999-12-28 | Lucent Technologies Inc. | Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition |
EP1033975B1 (de) | 1997-11-28 | 2002-03-20 | Knoll Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von lösungsmittelfreien nicht-kristallinen biologisch aktiven substanzen |
CA2312479A1 (en) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Polyether ester amides |
DE19753534A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Bayer Ag | Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide |
US6375957B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
CN1204890C (zh) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
DE19800689C1 (de) | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Deloro Stellite Gmbh | Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff |
DE19800698A1 (de) | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Bayer Ag | Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten |
US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
AU2587299A (en) | 1998-02-06 | 1999-08-23 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Alkylene oxide polymer compositions |
JP3753254B2 (ja) | 1998-03-05 | 2006-03-08 | 三井化学株式会社 | ポリ乳酸樹脂組成物及びそれからなるフィルム |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6090411A (en) | 1998-03-09 | 2000-07-18 | Temple University | Monolithic tablet for controlled drug release |
US6110500A (en) | 1998-03-25 | 2000-08-29 | Temple University | Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics |
KR20010042419A (ko) * | 1998-04-02 | 2001-05-25 | 조셉 제이. 스위니 | 낮은 k 유전체를 에칭하는 방법 |
JP4533531B2 (ja) | 1998-04-03 | 2010-09-01 | ビーエム リサーチ エイ/エス | 制御放出組成物 |
US5962488A (en) * | 1998-04-08 | 1999-10-05 | Roberts Laboratories, Inc. | Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives |
DE19822979A1 (de) | 1998-05-25 | 1999-12-02 | Kalle Nalo Gmbh & Co Kg | Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19841244A1 (de) | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Knoll Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten |
GT199900148A (es) | 1998-09-10 | 2001-02-28 | Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas. | |
US6268177B1 (en) | 1998-09-22 | 2001-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase |
CN1327384A (zh) | 1998-10-20 | 2001-12-19 | 韩国科学技术研究院 | 作为血浆高密度脂蛋白浓度增高剂的生物类黄酮 |
US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
US20060240105A1 (en) | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
ES2141688B1 (es) | 1998-11-06 | 2001-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
DE19855440A1 (de) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Basf Ag | Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion |
DE19856147A1 (de) | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Knoll Ag | Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US6238697B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-05-29 | Pharmalogix, Inc. | Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression |
WO2000040205A2 (en) | 1999-01-05 | 2000-07-13 | Copley Pharmaceutical Inc. | Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity |
CA2321107A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Nichimo Co., Ltd. | Materials for preventing arteriosclerosis, immunopotentiating materials, vertebrates fed with these materials and eggs thereof |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6375963B1 (en) * | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
US6384020B1 (en) | 1999-07-14 | 2002-05-07 | Shire Laboratories, Inc. | Rapid immediate release oral dosage form |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
AU6381300A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Roxane Laboratories, Inc. | Opioid sustained-released formulation |
US6562375B1 (en) * | 1999-08-04 | 2003-05-13 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition for oral use |
ATE324909T1 (de) | 1999-08-04 | 2006-06-15 | Astellas Pharma Inc | Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden |
KR100345214B1 (ko) | 1999-08-17 | 2002-07-25 | 이강춘 | 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달 |
DE19940944B4 (de) | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
CA2388560A1 (en) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Grunenthal Gmbh | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate |
DE19940740A1 (de) * | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
DE19960494A1 (de) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Knoll Ag | Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen |
ES2160534B1 (es) | 1999-12-30 | 2002-04-16 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo. |
US6680070B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-01-20 | Albemarle Corporation | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
JP2003522144A (ja) * | 2000-02-08 | 2003-07-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 |
US20020015730A1 (en) | 2000-03-09 | 2002-02-07 | Torsten Hoffmann | Pharmaceutical formulations and method for making |
DE10015479A1 (de) | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
US8012504B2 (en) | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US6572887B2 (en) | 2000-05-01 | 2003-06-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Polysaccharide material for direct compression |
US6419954B1 (en) | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
BR0111125A (pt) | 2000-05-23 | 2004-12-28 | Cenes Pharmaceuticals Inc | Moléculas de ácido nucléico de nrg-2, polipeptìdeos, e métodos diagnóstico e terapêuticos |
DE10029201A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US6607748B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
DE10036400A1 (de) | 2000-07-26 | 2002-06-06 | Mitsubishi Polyester Film Gmbh | Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie |
WO2002026262A2 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-04 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments |
NZ523687A (en) | 2000-09-27 | 2005-03-24 | Danisco | Antimicrobial agent |
WO2002026928A1 (en) | 2000-09-28 | 2002-04-04 | The Dow Chemical Company | Polymer composite structures useful for controlled release systems |
GB0026137D0 (en) | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
US6344215B1 (en) | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
CN101317825A (zh) | 2000-10-30 | 2008-12-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 控释氢可酮制剂 |
AU2002226098A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process |
DE10109763A1 (de) | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
JP2002265592A (ja) | 2001-03-07 | 2002-09-18 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | アルキレンオキシド重合体の製造方法 |
WO2002071860A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | L.A. Dreyfus Co. | Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients |
JP3967554B2 (ja) | 2001-03-15 | 2007-08-29 | 株式会社ポッカコーポレーション | フラボノイド化合物及びその製造方法 |
EP1241110A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
US20020132395A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-19 | International Business Machines Corporation | Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body |
EP1385486A4 (en) | 2001-04-18 | 2006-05-17 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
EP1385898B1 (en) | 2001-05-01 | 2006-05-31 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Pharmaceutical composition comprising poly(alkylene oxides) having reduced amounts of formic compounds |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
WO2002090316A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-14 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting methamphetamine synthesis |
CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
US6623754B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Dosage form of N-acetyl cysteine |
WO2002094172A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Euro-Celtique | Compartmentalized dosage form |
US20030064122A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
US7968119B2 (en) | 2001-06-26 | 2011-06-28 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
US20030008409A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-09 | Spearman Steven R. | Method and apparatus for determining sunlight exposure |
EP1404331B1 (en) | 2001-07-06 | 2007-10-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of oxymorphone |
EP2311460A1 (en) | 2001-07-06 | 2011-04-20 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
JP2003020517A (ja) | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Calp Corp | 複合繊維用樹脂組成物 |
SI1416842T1 (sl) | 2001-07-18 | 2009-06-30 | Euro Celtique Sa | Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona |
US6883976B2 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-26 | Seikoh Giken Co., Ltd. | Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same |
US7141250B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US7842307B2 (en) * | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7157103B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
BR0212020A (pt) | 2001-08-06 | 2005-08-16 | Euro Celtique Sa | Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem |
WO2003015531A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-27 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
KR20040060917A (ko) | 2001-08-06 | 2004-07-06 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법 |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
US7144587B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US20030049272A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
US20030059467A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Pawan Seth | Pharmaceutical composition comprising doxasozin |
US6691698B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-02-17 | Fmc Technologies Inc. | Cooking oven having curved heat exchanger |
US20030059397A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030068276A1 (en) * | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030092724A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
EP1429734B1 (en) * | 2001-09-21 | 2007-12-26 | Egalet A/S | Controlled release solid dispersions of carvedilol |
US20040253310A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-12-16 | Gina Fischer | Morphine polymer release system |
AU2002342755A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-14 | Klaus-Jurgen Steffens | Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance |
CA2459976A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US6837696B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-01-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apparatus for manufacturing dosage forms |
JP2005509605A (ja) | 2001-09-28 | 2005-04-14 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 可食性組成物と可食性外皮を含む剤形 |
DE60210317T2 (de) | 2001-10-09 | 2006-12-21 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Wässrige zusammensetzungen für oberflächebehandlung |
US6592901B2 (en) | 2001-10-15 | 2003-07-15 | Hercules Incorporated | Highly compressible ethylcellulose for tableting |
JP2003125706A (ja) | 2001-10-23 | 2003-05-07 | Lion Corp | 口中清涼製剤 |
PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
US20030152622A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
US6723340B2 (en) * | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
US20030104052A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030091630A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
TWI312285B (en) * | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
WO2003037244A2 (en) | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Therics, Inc. | System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing |
CA2464528A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Elan Corporation, Plc | Pharmaceutical composition |
US20040126428A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-07-01 | Lyn Hughes | Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent |
US20030175345A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-09-18 | Hite Michael P. | Isoflavone composition for oral delivery |
FR2833838B1 (fr) | 2001-12-21 | 2005-09-16 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu |
AUPS044502A0 (en) | 2002-02-11 | 2002-03-07 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Novel catalysts and processes for their preparation |
US20040033253A1 (en) | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
US20030158265A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Ramachandran Radhakrishnan | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
US20030190343A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
US6572889B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
US6753009B2 (en) * | 2002-03-13 | 2004-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide |
ES2546010T3 (es) | 2002-04-05 | 2015-09-17 | Euro-Celtique S.A. | Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona |
DE10217232B4 (de) | 2002-04-18 | 2004-08-19 | Ticona Gmbh | Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts |
WO2003089506A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Purdue Research Foundation | Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
DE60325715D1 (de) | 2002-04-29 | 2009-02-26 | Alza Corp | Methoden und darreichungsformen zur kontrollierten freisetzung von oxykodon |
CA2486075A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant opioid solid dosage form |
RU2004134728A (ru) | 2002-05-31 | 2005-06-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Дозированные формы и композиции для осмотической доставки различных дозировок оксикодона |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10250083A1 (de) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
WO2004004693A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US20040011806A1 (en) | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Luciano Packaging Technologies, Inc. | Tablet filler device with star wheel |
US20070196481A1 (en) | 2002-07-25 | 2007-08-23 | Amidon Gregory E | Sustained-release tablet composition |
US7388068B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-06-17 | Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh | Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers |
CA2496110A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets |
US20040052844A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Fang-Hsiung Hsiao | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins |
RU2326654C2 (ru) | 2002-09-17 | 2008-06-20 | Уайт | Пероральные композиции |
PL215110B1 (pl) | 2002-09-20 | 2013-10-31 | Fmc Corp | Kompozycja nadajaca sie do rozpylania |
WO2004026308A1 (fr) | 2002-09-21 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Compose d'acetamidophenol et de tramadol a liberation prolongee |
JP5189242B2 (ja) | 2002-09-23 | 2013-04-24 | アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド | 乱用抵抗性の医薬組成物 |
JP2004143071A (ja) | 2002-10-23 | 2004-05-20 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子 |
DE10250087A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20050191244A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-resistant pharmaceutical dosage form |
DE10250084A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20050186139A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-08-25 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
JP2006507277A (ja) | 2002-10-25 | 2006-03-02 | ラボファーマ インコーポレイテッド | 24時間有効な持続放出トラマドール製剤 |
DE10250088A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10252667A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
US20040091528A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Soluble drug extended release system |
US7018658B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-03-28 | Synthon Bv | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
US20040121003A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
US20040185097A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
ATE454169T1 (de) * | 2003-03-13 | 2010-01-15 | Controlled Chemicals Inc | Oxycodon- konjugate mit niedrigerem missbrauch- potential und ausgedehnter tätigkeitsdauer |
ES2360102T3 (es) * | 2003-03-26 | 2011-05-31 | Egalet A/S | Sistema para la liberación controlada de morfina. |
DE602004025159D1 (de) | 2003-03-26 | 2010-03-04 | Egalet As | Matrixzubereitungen für die kontrollierte Darreichung von Arzneistoffen |
DK2368553T3 (en) * | 2003-04-08 | 2015-02-09 | Progenics Pharm Inc | Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone |
US9579286B2 (en) | 2003-04-21 | 2017-02-28 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
EP2316440A1 (en) | 2003-04-30 | 2011-05-04 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer and one fluid communication between the surface of the active agent and the adverse agent |
US8906413B2 (en) | 2003-05-12 | 2014-12-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations having reduced abuse potential |
CN1473562A (zh) | 2003-06-27 | 2004-02-11 | 辉 刘 | 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法 |
US20050015730A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Srimanth Gunturi | Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) * | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102004020220A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE502004004205D1 (de) | 2003-08-06 | 2007-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform |
RU2339365C2 (ru) | 2003-08-06 | 2008-11-27 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма |
US20050063214A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-24 | Daisaburo Takashima | Semiconductor integrated circuit device |
US20060194826A1 (en) | 2003-09-25 | 2006-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
BRPI0414941A (pt) | 2003-09-30 | 2006-11-07 | Alza Corp | dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente |
US20060172006A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
US20060009478A1 (en) * | 2003-10-15 | 2006-01-12 | Nadav Friedmann | Methods for the treatment of back pain |
RU2006118323A (ru) | 2003-10-29 | 2007-12-10 | Алза Корпорейшн (Us) | Лекарственные формы оксикодона с контролируемым высвобождением для одноразового перорального применения |
US7201920B2 (en) * | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
EP1689368B1 (en) | 2003-12-04 | 2016-09-28 | Bend Research, Inc | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions |
EP1691892B1 (en) | 2003-12-09 | 2007-02-28 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
WO2005060942A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Aurobindo Pharma Ltd | Extended release pharmaceutical composition of metformin |
DE10360792A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
EP1701706A2 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | Alza Corporation | Novel drug compositions and dosage forms |
US20070196396A1 (en) | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
GB0403100D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Particulates |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
DK2074989T3 (da) | 2004-02-23 | 2014-02-03 | Euro Celtique Sa | Misbrugssikker transdermal opioid-afgivelsesanordning |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
US20050220877A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
DE102004019916A1 (de) | 2004-04-21 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster |
PL1740156T3 (pl) | 2004-04-22 | 2011-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej |
WO2005105036A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
US20050271594A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Groenewoud Pieter J | Abuse resistent pharmaceutical composition |
TWI356036B (en) * | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
DK1612203T3 (da) | 2004-06-28 | 2007-12-03 | Gruenenthal Gmbh | Krystallinske former af (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid |
ITMI20041317A1 (it) | 2004-06-30 | 2004-09-30 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
PL1765303T5 (pl) | 2004-07-01 | 2023-05-22 | Grünenthal GmbH | Tabletka doustna zabezpieczona przed nadużywaniem |
AR049839A1 (es) | 2004-07-01 | 2006-09-06 | Gruenenthal Gmbh | Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso |
JP5700904B2 (ja) | 2004-07-01 | 2015-04-15 | グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | (1r,2r)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)フェノールを含有する乱用防止経口投与形態物 |
DE102004032103A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
KR20060007225A (ko) * | 2004-07-19 | 2006-01-24 | 삼성전자주식회사 | 촬상소자 구동제어와 메모리 읽기제어를 이용한 손떨림보정방법 및 이를 적용한 촬영장치 |
EP1771152B1 (en) | 2004-07-27 | 2008-05-28 | Unilever Plc | Hair care compositions |
US20060021410A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Sonats-Societe Des Nouvelles Applications Des Techniques De Surfaces | Shot, devices, and installations for ultrasonic peening, and parts treated thereby |
US20060068009A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
US20070077297A1 (en) | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
US7426948B2 (en) | 2004-10-08 | 2008-09-23 | Phibrowood, Llc | Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof |
US20070231268A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-10-04 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20060177380A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20080152595A1 (en) | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
JP5576591B2 (ja) | 2005-01-26 | 2014-08-20 | 大鵬薬品工業株式会社 | α,α,α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 |
CA2594373A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
FR2889810A1 (fr) | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
RU2007133601A (ru) * | 2005-02-10 | 2009-03-20 | Лайфсайкл Фарма А/С (Dk) | УСТОЙЧИВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФИКСИРОВАННУЮ ДОЗУ КОМБИНАЦИИ ФЕНОФИБРАТА И ИНГИБИТОРА HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ |
US20060194759A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Eidelson Stewart G | Topical compositions and methods for treating pain and inflammation |
EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
WO2006094672A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Euro-Celtique S.A. | Method of reducing alpha, beta unsaturated ketones in opioid compositions |
US20060204575A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Hengsheng Feng | Amphetamine formulations |
US7732427B2 (en) | 2005-03-31 | 2010-06-08 | University Of Delaware | Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions |
JP5256425B2 (ja) | 2005-04-08 | 2013-08-07 | リングアル コンセグナ ピーティーワイ エルティーディー | 口腔送達システム |
EP1881819A1 (en) | 2005-05-10 | 2008-01-30 | Novartis AG | Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds |
CA2611081C (en) | 2005-06-03 | 2016-05-31 | Egalet A/S | A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium |
WO2007005716A2 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
JP5371427B2 (ja) | 2005-07-07 | 2013-12-18 | ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド | 高水溶性薬剤用徐放性医薬組成物 |
DE102005032806A1 (de) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
US8858993B2 (en) | 2005-07-25 | 2014-10-14 | Metrics, Inc. | Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics |
WO2007019058A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Eastman Chemical Company | Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same |
US20070048373A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Cima Labs Inc. | Dried milled granulate and methods |
WO2007043710A1 (ja) | 2005-10-14 | 2007-04-19 | The Kitasato Institute | 新規ジヒドロシュードエリスロマイシン誘導体 |
US20070092573A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
PL116330U1 (en) | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
WO2008134071A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Theraquest Biosciences, Inc. | Multimodal abuse resistant extended release formulations |
US8329744B2 (en) | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
US8652529B2 (en) * | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
FR2892937B1 (fr) | 2005-11-10 | 2013-04-05 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage |
DE102005058569B4 (de) | 2005-12-08 | 2010-07-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer |
US20090317355A1 (en) | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
JP2009523833A (ja) | 2006-01-21 | 2009-06-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 乱用薬剤送達のための製剤および方法 |
US20100172989A1 (en) | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
FR2897267A1 (fr) | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
ZA200807571B (en) | 2006-03-01 | 2009-08-26 | Ethypharm Sa | Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion |
MX2008010921A (es) | 2006-03-02 | 2008-09-03 | Mallinckrodt Inc | Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados. |
WO2007103286A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Spherics, Inc. | Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations |
US8465759B2 (en) * | 2006-03-24 | 2013-06-18 | Auxilium Us Holdings, Llc | Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate |
US20070224637A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Mcauliffe Joseph C | Oxidative protection of lipid layer biosensors |
US8173152B2 (en) | 2006-03-24 | 2012-05-08 | Auxilium Us Holdings, Llc | Stabilized compositions containing alkaline labile drugs |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
US9023400B2 (en) | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
WO2007138466A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination |
US20070292508A1 (en) | 2006-06-05 | 2007-12-20 | Balchem Corporation | Orally disintegrating dosage forms |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
CN101091721A (zh) | 2006-06-22 | 2007-12-26 | 孙明 | 阿胶新剂型的制备方法 |
EP2043613A1 (en) | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
JP4029109B1 (ja) | 2006-07-18 | 2008-01-09 | タマ生化学株式会社 | ビタミンeとプロリンの複合体粉末及びその製造方法 |
WO2008011596A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophilic abuse deterrent delivery system |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
KR101400824B1 (ko) * | 2006-09-25 | 2014-05-29 | 후지필름 가부시키가이샤 | 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법 |
US8187636B2 (en) | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
CN101578096A (zh) | 2006-10-10 | 2009-11-11 | 潘威斯脱药物公司 | 稳健的缓释制剂 |
US20080085304A1 (en) | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
GB0624880D0 (en) | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Johnson Matthey Plc | Improved method for making analgesics |
CA2673511A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
DE102006062120A1 (de) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Grünenthal GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung |
NZ577560A (en) | 2007-01-16 | 2012-01-12 | Egalet Ltd | Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse |
WO2008094877A2 (en) | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
CN100579525C (zh) | 2007-02-02 | 2010-01-13 | 东南大学 | 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法 |
EP2109465B1 (en) | 2007-02-08 | 2012-04-11 | Kempharm, Inc. | Polar hydrophilic prodrugs of amphetamine and other stimulants and processes for making and using the same |
CN101057849A (zh) | 2007-02-27 | 2007-10-24 | 齐齐哈尔医学院 | 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法 |
EP2144599B1 (en) | 2007-03-02 | 2010-08-04 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pellets comprising wax-like material |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
EP1980245A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
US20080260836A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Thomas James Boyd | Films Comprising a Plurality of Polymers |
EP2586428B1 (en) | 2007-04-26 | 2023-11-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
US20110020408A1 (en) | 2007-05-17 | 2011-01-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
AU2008258596B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-02-14 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
EP2170051A1 (en) | 2007-07-01 | 2010-04-07 | Joseph Peter Habboushe | Combination tablet with chewable outer layer |
CA2690829A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
EP2200591A2 (en) | 2007-09-11 | 2010-06-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine |
JP5730572B2 (ja) | 2007-09-13 | 2015-06-10 | シマ ラブス インク. | 濫用抵抗性製剤 |
WO2009051819A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Axxia Pharmaceuticals, Llc | Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems |
CA2706596A1 (en) | 2007-11-23 | 2009-05-28 | Protect Pharmaceutical Corporation | Tapentadol compositions |
CA2706658A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions or inflammation associated with a chronic condition |
ES2388470T3 (es) | 2007-12-12 | 2012-10-15 | Basf Se | Sales de principios activos con contraiones poliméricos |
JP5651818B2 (ja) | 2007-12-17 | 2015-01-14 | パラディン ラブス インコーポレーテッド | 誤用を防止するための放出制御製剤 |
EP2249811A1 (en) * | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
KR100970665B1 (ko) | 2008-02-04 | 2010-07-15 | 삼일제약주식회사 | 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제 |
BRPI0901282A2 (pt) | 2008-02-14 | 2009-11-17 | Ethicon Endo Surgery Inc | instrumento cirúrgico de corte e fixação dotado de eletrodos de rf |
EA201071035A1 (ru) | 2008-03-05 | 2011-04-29 | Панацеа Биотек Лимитед | Фармацевтические композиции модифицированного высвобождения, содержащие микофенолат, и способ их получения |
US8372432B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
TWI519322B (zh) | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
HUE030803T2 (en) | 2008-05-09 | 2017-06-28 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t |
JP2011526928A (ja) * | 2008-07-03 | 2011-10-20 | ノバルティス アーゲー | 溶融造粒方法 |
WO2010022193A2 (en) | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates |
FR2936709B1 (fr) | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
WO2010044842A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent |
MY161550A (en) * | 2008-10-27 | 2017-04-28 | Alza Corp | Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form |
EP2376065A2 (en) | 2008-11-14 | 2011-10-19 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof |
PL2379111T3 (pl) | 2008-12-12 | 2013-08-30 | Paladin Labs Inc | Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym |
US8486449B2 (en) | 2008-12-16 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
EP2389169A1 (en) | 2009-01-26 | 2011-11-30 | Egalet A/S | Controlled release formulations with continuous efficacy |
EP2393487B1 (en) | 2009-02-06 | 2016-11-02 | Egalet Ltd. | Pharmaceutical compositions resistant to abuse |
SI2408436T1 (sl) | 2009-03-18 | 2017-06-30 | Evonik Roehm Gmbh | Farmacevtski sestavek z nadzorovanim sproščanjem z odpornostjo na vpliv etanola, ki uporablja oplaščenje, ki vsebuje nevtralne vinil polimere in ekscipiente |
EP2246063A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulations comprising GnRH analogues |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
WO2011008298A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Nectid, Inc. | Novel axomadol dosage forms |
EP2456427B1 (en) * | 2009-07-22 | 2015-03-04 | Grünenthal GmbH | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
PE20120572A1 (es) | 2009-07-22 | 2012-06-06 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion |
AU2010300641B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-03-17 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
JP5529884B2 (ja) | 2009-11-13 | 2014-06-25 | 森六ケミカルズ株式会社 | 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末 |
WO2011068722A1 (en) * | 2009-12-01 | 2011-06-09 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal testosterone device and delivery |
EP2531176B1 (en) | 2010-02-03 | 2016-09-07 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
GB201003731D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
JP5819329B2 (ja) | 2010-03-09 | 2015-11-24 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | アルコール耐性腸溶性医薬組成物 |
ES2592277T3 (es) | 2010-04-02 | 2016-11-29 | Buzzz Pharmaceuticals Limited | Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos |
CA2832436C (en) | 2010-04-07 | 2018-08-14 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
GB201006200D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
ES2689520T3 (es) | 2010-04-23 | 2018-11-14 | Kempharm, Inc. | Formulación terapéutica para reducir los efectos secundarios de fármacos |
FR2959935B1 (fr) | 2010-05-14 | 2013-02-08 | Ethypharm Sa | Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante |
FR2960775A1 (fr) | 2010-06-07 | 2011-12-09 | Ethypharm Sa | Microgranules resistants au detournement |
PE20131126A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-21 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
AR082861A1 (es) * | 2010-09-02 | 2013-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
NZ607392A (en) | 2010-09-02 | 2015-03-27 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
WO2012061779A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Drug formulations |
US20120231083A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-09-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Sustained release cannabinoid medicaments |
GB201020895D0 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
CA2822769C (en) | 2010-12-23 | 2016-10-04 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
AU2012219322A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-05-09 | QRxPharma Ltd. | Technology for preventing abuse of solid dosage forms |
MX351584B (es) | 2011-03-04 | 2017-10-20 | Gruenenthal Gmbh | Formulacion farmaceutica acuosa de tapentadol para administracion oral. |
EP3272343B1 (en) | 2011-04-29 | 2020-02-12 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
EP2714015B1 (en) | 2011-06-01 | 2017-03-15 | FMC Corporation | Controlled release solid dose forms |
WO2013003845A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Neos Therapeutics, Lp | Abuse resistant drug forms |
EP2736495B1 (en) * | 2011-07-29 | 2017-08-23 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
DK2736497T3 (da) | 2011-07-29 | 2017-11-13 | Gruenenthal Gmbh | Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel. |
WO2013025449A1 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions |
FR2979242A1 (fr) | 2011-08-29 | 2013-03-01 | Sanofi Sa | Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone |
AR088250A1 (es) | 2011-10-06 | 2014-05-21 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion farmaceutica oral resistente a alteracion comprendiendo agonista opioide y antagonista opioide |
WO2013072395A1 (en) * | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising a pharmacologically active ingredient, an opioid antagonist and/or aversive agent, polyalkylene oxide and anionic polymer |
US20150265536A1 (en) | 2011-12-09 | 2015-09-24 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide |
JP2013155124A (ja) | 2012-01-30 | 2013-08-15 | Moriroku Chemicals Co Ltd | 医薬品の原末及びその製造方法 |
WO2013127830A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant |
MX356421B (es) | 2012-02-28 | 2018-05-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico. |
NZ629468A (en) | 2012-03-02 | 2017-08-25 | Rhodes Pharmaceuticals Lp | Tamper resistant immediate release formulations |
LT2838512T (lt) | 2012-04-18 | 2018-11-12 | GrĆ¼nenthal GmbH | Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EA029171B1 (ru) | 2012-05-11 | 2018-02-28 | Грюненталь Гмбх | Термоформованная устойчивая к разрушению фармацевтическая лекарственная форма, содержащая цинк, и способ ее получения |
EP2880011A4 (en) | 2012-08-01 | 2016-03-23 | Acura Pharmaceuticals Inc | STABILIZATION OF SYNTHESIS SYSTEMS OF METHAMPHETAMINE IN SINGLE PREGNANCY |
US10639283B2 (en) | 2012-08-27 | 2020-05-05 | Evonik Operations Gmbh | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |
WO2014038593A2 (ja) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | テイカ製薬株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用造粒物 |
WO2014059512A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Isa Odidi | Oral drug delivery formulations |
CN105209021A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-30 | 马林克罗特有限公司 | 包含阿片样物质和另一种活性药物成分、用于迅速起效和延长的镇痛持续时间、可不考虑进食而给药的组合物 |
US10420729B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Abuse resistant capsule |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
US10154966B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-12-18 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
CA2817728A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-11-30 | Pharmascience Inc. | Abuse deterrent immediate release formulation |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
US9770514B2 (en) | 2013-09-03 | 2017-09-26 | ExxPharma Therapeutics LLC | Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms |
WO2015048597A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Daya Drug Discoveries, Inc. | Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
WO2015103379A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Kashiv Pharma, Llc | Abuse-resistant drug formulations |
WO2015120201A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Kashiv Pharma, Llc | Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection |
TW201902515A (zh) | 2014-02-12 | 2019-01-16 | 美商建南德克公司 | 抗jagged1抗體及使用方法 |
US20160089439A1 (en) | 2014-09-28 | 2016-03-31 | Satara Pharmaceuticals, LLC | Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients |
ES2905317T3 (es) | 2015-02-05 | 2022-04-07 | Grey Orange Pte Ltd | Aparato y método para la compensación de trayectos de navegación |
WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
US20170296476A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Grünenthal GmbH | Modified release abuse deterrent dosage forms |
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2019
- 2019-10-15 US US16/653,186 patent/US20200038329A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-03 US US16/701,921 patent/US20200101020A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6569506B1 (en) * | 1998-08-27 | 2003-05-27 | Chevron Chemical Company Llc | Oxygen scavenging packaging |
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