CN102365085A - 具有降低的醇相互作用的抗滥用的熔体挤出制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服组合物，本发明优选包括至少一种用于递送在醇中具有剂量倾倒潜力的药物的抗滥用的药物递送组合物，制备这些剂型的相关方法，和治疗需要其的患者的方法，包括给予患者本发明组合物。最优选地，该剂型包括维拉帕米。这些制剂具有降低的滥用潜力。在另一制剂中，优选地滥用相关的药物是阿片样物质和非滥用相关的药物是对乙酰氨基酚或布洛芬。更优选地，阿片样物质是二氢可待因酮，和非滥用相关的镇痛药是对乙酰氨基酚。在某些优选实施方案中，剂型特征为对溶剂提取；干预，压碎或研磨的耐受性。本发明的某些实施方案提供了这样的剂型，其提供药物的最初一阵的释放随后持续期的可控的药物释放。

Description

具有降低的醇相互作用的抗滥用的熔体挤出制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2008年1月24日的美国临时申请61/023,288的优先权，并且是申请日为2007年7月20日的美国专利申请11/780,625的部分继续申请和申请日为2007年1月22日的11/625,705的部分继续申请，申请日为2007年1月22日的11/625,705又要求申请日为2006年1月21日的美国临时申请60/760,707的优先权，其全部全盘引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及口服组合物。优选地，本发明教导了至少一种用于递送具有滥用潜力或在醇中剂量倾倒潜力的药物的抗滥用的组合物，制备这些剂型的相关用途和方法，和治疗需要其的患者的方法，后者包括将本发明组合物给予患者。更优选地，这些组合物在其它药物之中尤其包括至少一种熔体挤出的阿片样物质镇痛药，维拉帕米，γ-羟基丁酸盐/酯或氟硝西泮，这些可以具有药物-醇剂量倾倒相互作用。
背景技术
处方药物的滥用在许多社会中已经变为公众健康问题。阿片样物质是一种常见类型的遭受滥用的药物。在美国，阿片样物质是主要种类的用于控制中度至严重疼痛的镇痛药，因为它们的有效性，滴定简易，和有利的风险与效益比。
阿片样物质给予的效果之一是这样的药物在某些个体中能够在某种意义上改变情绪和感情以便提供令人期望的与治疗改善效果无关的"幸福"感觉。重复的非法滥用进一步导致某些使用者对阿片样物质成瘾。类似于阿片样物质，许多其它种类的药物也遭受滥用，尽管滥用的模式和效果不同。
因此，在本领域中，已经描述了各种方法和制剂来减少或消除各种模式的滥用，如与偶然或故意的在醇中的剂量倾倒，压碎和鼻息等有关的。
申请日为2007年7月20日的美国专利申请11/780,625和申请日为2007年7月20日的PCT申请PCT/US07/73957和申请日为2007年1月22日的美国专利申请11/625,705和PCT申请PCT/US07/60864，以其全部内容为全部目的将其全部引入本文作为参考，描述了具有滥用药物的抗滥用的制剂的各种方法和组合物。在这些专利申请中，使用大范围的制剂屏蔽程序来识别对于麻醉药重酒石酸二氢可待因酮(hydrocodone)2.5-水合物显示出双相体外药物溶解(在1小时后>30%，在8小时后>80%）的合适的挤出物制剂。然而发现，第二种药剂的药物溶解不满足双相药物溶解的上述标准(其中，在1小时后>30%，在8小时后>80%)，相对于对乙酰氨基酚(acetaminophen)，也叫做对乙酰氨基酚(paracetamol)或APAP来说。尽管两种药物，重酒石酸二氢可待因酮2.5-水合物和对乙酰氨基酚，从固体的均匀混合的混合物中挤出和压延，对所得的剂型的全部研究表明两种活性成分以不同速率释放。这些体外数据还在实验动物研究(迷你猪)和使用这些剂型进行的临床研究中得到证实。临床研究还表明尽管期望的动力学对于重酒石酸二氢可待因酮2.5-水合物得以实现，对于对乙酰氨基酚，情况不是这样的。新的制剂概念因此必须被发现以便对于对乙酰氨基酚也实现所需要的双相药物溶解曲线。
进一步，还发现在大多数情况中，根据U.S.11/625,705和PCT/US07/60864专利申请制造的压延挤出物片剂具有粗糙表面并且因此基于它们的外观，在所有情况中没有满足畅销片剂的标准。在这方面因此也认识到改善的需要。
虽然存在许多的组合物、制剂和方法以便解决药物的滥用，全部组合物、制剂和方法具有或大或小程度的限制。因此，需要提供新的和/或改善的防止具有滥用潜力的药物的滥用的制剂、组合物和方法。更具体地说，需要开发这样的口服制剂，其满足双相药物溶解曲线并且也具有包括药物制止(drug deterrence)的品质(attributes)和为满足畅销片剂的标准的令人期望的外观。
进一步地，受控的或修饰的释放制剂具有不同的优点，例如增强的患者顺应性（这是由于减少的给药频率）和减少的副作用（这是由于减少的药物血浆水平的波动）。这伴有警告，即受控的/修饰的释放制剂含有比它的立即释放对应物更高量的活性药物。如果制剂的受控释放部分可以被容易地打破，那么最终的结果是向活性药物的暴露的潜在增加和可能的安全担忧。伴随摄入乙醇对药物从修饰的释放经口制剂体内释放的潜在影响，近年来已经日益受到关注。这已经由近来的下述临床发现引起，即醇的共摄入导致来自PalladoneTM的氢吗啡酮的潜在严重的剂量倾倒，所述PalladoneTM是控释胶囊剂型(FDA 警示（FDA Alert）, 2005年7月)。 世界卫生组织估计，全球有约20亿人喝酒(WHO报告（WHO Report），2004)。由于醇是社会上最接受的、广泛使用的且容易得到的药物之一，所以药物相互作用的可能性是迫切的。为了提高安全性和规避故意干预（intentional tampering）(例如将控释片剂溶于乙醇中来提取药物)，这样的制剂的修饰释放级分在乙醇中溶解的减少可能是有益的。
因此，需要开发新的具有降低的在醇中剂量倾倒潜力的制剂。
提供这种背景信息的目的是揭示申请人认为与本发明可能相关的一些信息。不承认并且也不应当理解为任何前述信息构成了本发明的现有技术。
发明内容
本发明的某些优选的实施方案提供用于递送药物、特别地滥用药物的剂型和方法，特征为对溶剂提取；干预(tampering)，压碎(crushing)或研磨(grinding)的耐受性，和提供药物的最初一阵的(an initial burst of)释放随后持续期的可控的药物释放。优选地，剂型包括至少一种非阿片样物质的镇痛药和至少一种受限的阿片样物质的镇痛药。
在一种优选的实施方案中，本发明提供了具有芯和非芯层的药物组合物，其包括：(a)二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物，和(b)对乙酰氨基酚或布洛芬。在这种实施方案中，至少75%的全部二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯中，对乙酰氨基酚或布洛芬是非芯层。进一步，这种组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。优选地，大于90%的二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯。更优选地，基本上全部的二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯。在另一实施方案中，芯进一步包括对乙酰氨基酚或布洛芬。更优选地，芯进一步包括对乙酰氨基酚。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线：在单次剂量后，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg。在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg。剂型的其它实施方案包括约5-20mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约400-600mg的对乙酰氨基酚。剂型的又一个实施方案包括10-15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500-600mg的对乙酰氨基酚。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。剂型产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)为约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg。
在某些其它实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。剂型产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg。
在其它实施方案中，当禁食时，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约3.63μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约2.76μg/mL。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮(hydrocone bitartrate)五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.79μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.23μg/mL。
在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为1.80±0.42μg/mL，其中对于落在约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的C1的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式给予人患者15mg二氢可待因酮和500mg的对乙酰氨基酚后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1的平均值的95%置信区间的范围为约1.46至1.96μg/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。
当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约20-45%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8.5小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。
然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时，那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约26小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。
在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂或赋形剂的混合物和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)。
在另一示范性实施方案中，本发明提供了具有芯和非芯层的药物组合物，其包括：在芯层中的滥用相关的药物、其药用可接受的盐或水合物和非滥用相关的药物或其药用可接受的盐，和(b)在非芯层中的非滥用相关的药物、其药用可接受的盐或水合物。优选地，该组合物特征为以下特征中的至少一种：
i)在1小时内在37℃由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1.5倍的在1小时内在37℃由0.01N盐酸体外提取的滥用相关的药物的量，
ii)组合物在如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的滥用相关的药物并且不大于45%的滥用相关的药物，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物，
v)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物和/或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37℃，当组合物由咖啡-研磨机以20,000-50,000rpm研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后滥用相关的药物的释放增加小于2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸：约20%的级分约2厘米至约355微米，约66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA, Centre Line Average)是约0.1至约0.6，优选地约0.1至约0.4，和最优选地约0.1至约0.2。
在该组合物中，在1小时内在37℃由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物的量为约70%至约130%的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的药物的量。在另一实施方案中，在1小时内在37℃由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物的量为约70%至约90%的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的药物的量。在又一实施方案中，在1小时内在37℃由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物为约75%至约90%的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的药物的量。
本发明的另一实施方案提供了药物组合物，其具有芯层和非芯层。在该组合物中，芯层包括以下的混合物：(a)至少一种阿片样物质；和(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。非芯层包括至少一种非阿片样物质的镇痛药。进一步，该组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。优选地，芯层进一步包括至少一种非阿片样物质的镇痛药。在优选实施方案中，组合物特征为以下特征中的至少一种：
i)在1小时内在37℃由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1.5倍的在1小时内在37℃由0.01N盐酸体外提取的滥用相关的药物的量，
ii)组合物在如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的滥用相关的药物并且不大于45%的滥用相关的药物，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物，
v)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物和/或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37℃，当组合物由咖啡-研磨机以20,000-50,000rpm研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后滥用相关的药物的释放增加小于2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸：约20%的级分约2厘米至约355微米，约66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA, Centre Line Average)是约0.1至约0.6，优选地约0.1至约0.4，和最优选地约0.1至约0.2。
在一种实施方案中，阿片样物质选自阿芬他尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，氰苯咪呱啶，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地素吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，二氢可待因酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左芬啡烷，左啡诺，罗芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡(nalbulphine)，那碎因，尼可吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片金碱(papvretum)，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，和曲马多，和其盐，水合物和混合物。进一步，非阿片样物质的镇痛药选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，芬太尼(fentaynl)，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，舒芬太尼(sufentanyl)，舒林酸(sunlindac)，干扰素α，和其盐，水合物和混合物。优选地，阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚或者布洛芬。更优选地，阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线：在单次剂量后，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg。在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)为约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约3.63μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约2.76μg/mL。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.79μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.23μg/mL。
在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为1.80±0.42μg/mL，其中对于落在约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的C1的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式将15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚给予人患者后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1的平均值的95%置信区间的范围为约1.46至1.96μg/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。
当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约20-45%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8.5小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。
然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时，那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约26小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。
在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其具有芯层和非芯层。在该组合物中，芯层包括以下的混合物：(a)至少一种阿片样物质和至少一种第一种非阿片样物质的镇痛药；(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。非芯层包括至少一种第二种非阿片样物质的镇痛药。进一步，该组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。在这种实施方案中，优选地，阿片样物质包括二氢可待因酮和第一种和第二种非阿片样物质的镇痛药包括对乙酰氨基酚或者布洛芬。更优选地，阿片样物质包括二氢可待因酮和第一种和第二种非阿片样物质的镇痛药包括对乙酰氨基酚。进一步，在这种实施方案中，非芯层包括：(a)对乙酰氨基酚；和(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。优选地，聚合物或者共聚物选自：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素；聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，和其组合。更优选地，聚合物或者共聚物选自：羟丙基甲基纤维素，和聚乙烯醇，或其组合。还更优选地，聚合物或者共聚物选自：聚乙烯醇和聚氧化乙烯接枝共聚物。进一步，在这种实施方案中，对乙酰氨基酚与速率控制(rate controlling)聚合物或者共聚物或者其组合的比例为约1:1至约10:1。更优选地，对乙酰氨基酚与速率控制(rate controlling)聚合物或者共聚物或者其组合的比例为约3:1至约5:1。如提供于本发明中的，在一种优选的实施方案中，
非芯层具有以下特性中的至少一种：
(a)在感应-密封的HDPE瓶中在40℃，75%相对湿度在3个月后基本上没有开裂；
(b)基本上干燥(不粘的)；
(c)提供在37℃在0.01N HCl中的快速溶解以便暴露芯层
(d)在给予人患者的20分钟内释放非芯层中的至少80%的对乙酰氨基酚；或
(e)在没有另外的颜料的情况下为制剂提供白色着色。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线：在单次剂量后，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg。在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)为约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约3.63μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约2.76μg/mL。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.79μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.23μg/mL。
在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为1.80±0.42μg/mL，其中对于落在约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的C1的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式给予人患者15mg二氢可待因酮和500mg的对乙酰氨基酚后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1的平均值的95%置信区间的范围为约1.46至1.96μg/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。
当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约20-45%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8.5小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。
然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时，那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约26小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。
在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)。
在一个优选的实施方案中，可以生产当与乙醇伴随使用时具有减少的或有限的剂量倾倒效应的维拉帕米和其它控释制剂。优选的实施方案包括熔体挤出的持续释放制剂。本发明的一个优选的实施方案提供了具有减少的药物-醇相互作用的熔体挤出剂型，其包含: (a) 滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b) 具有选自下述单体的聚合物、共聚物或其组合的基质：纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠。预期这样的熔体挤出的基质的应用提供具有减少的药物-醇相互作用的剂型。
优选地，所述基质包含羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和藻酸钠的聚合物和共聚物。也优选地，所述药物是维拉帕米的盐或酯、γ-羟基丁酸盐/酯或氟硝西泮(a salt or an ester of verapamil, gammahydroxybutyrate, or flunitrazepam)。更优选地，所述羟烷基纤维素是羟丙基纤维素，和/或所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。在最优选的实施方案中，所述药物是维拉帕米的盐或酯。该药物可以包含1mg - 1000mg的维拉帕米的盐或酯。
本发明的另一个实施方案提供了含有1 - 1000 mg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制剂，其中使用美国药典（USP）溶解方法，所述剂型中低于40%的维拉帕米溶于40%乙醇溶液中。此外，在该制剂中，来自该剂型的维拉帕米在5%或40%乙醇中的8小时溶解曲线与来自该剂型的维拉帕米在0%乙醇中的8小时溶解曲线没有差异。最优选地，在所有这些制剂中，药物包含240 mg维拉帕米的盐或酯。此外，无需其它过度的实验，可以确定在这些制剂中，减少的体外药物醇相互作用与减少的体内药物醇相互作用有关。
本发明的另一个实施方案提供了治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人患者经口施用上述的任意剂型。
本领域技术人员在阅读下文更完整地描述的本发明的方法和其中使用的组合物的细节后，将明白本发明的这些和其它目的、优点和特征。
附图说明
图1描述挤出的片剂包衣导致片剂表面的显著的平滑。
图2描述使用中线平均值(CLA)方法计算表面粗糙度的图表。
图3描述未包衣的制剂的中线平均值(CLA)。对于未包衣的制剂，当(N=69)，CLA=36.1。
图4描述未包衣的制剂的中线平均值(CLA)。对于包衣的制剂，当(N=69)，CLA=10.4。
图5描述制剂15和16和对照例1的预备的平均氢可酮(二氢可待因酮)浓度-时间曲线，(a)48小时和(b)12小时。
图6描述制剂15和16和对照例1的预备的平均对乙酰氨基酚(acetaminphen)浓度-时间曲线，(a)48小时和(b)12小时。
图7描述制剂17和18，对照例2和未包衣的制剂VM-1的氢可酮(二氢可待因酮)和对乙酰氨基酚(acetaminphen)的体外药物释放曲线，480分钟。
图8描述随时间(小时)由形式A(熔体挤出)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解%[±SD])，其中乙醇浓度增加。
图9描述随时间(小时)由形式B(SR)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解%[±SD])，其中乙醇浓度增加。
图10描述随时间(小时)由形式C(SR)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解%[±SD])，其中乙醇浓度增加。
图11描述随时间(小时)由形式D(SR)的维拉帕米释放的溶解曲线(平均溶解%[±SD])，其中乙醇浓度增加。
具体实施方式
本发明不局限于特定的方法，规程，动物研究和所述的试剂，其可以变化。还应将理解的是本文中所用的术语仅仅意图描述特定的实施方案，而不打算限制本发明的的范围，后者将仅仅由所附的权利要求限制。
必须注意的是，如本文中使用的，以及在所附权利要求书中使用的，单数形式"a(一种)"、"an(一种)"和"the(该/所述)"包括复数参照物，除非在上下文中另外进行了清楚说明。因此，例如，提及"一种化合物"包括多个这样的化合物和为本领域技术人员所知的其等同物，等等。同样，术语"a(一种)"(或"an(一种)")，"一种或多种/一个或多个"和"至少一种/至少一种"在本文中可以可互换地使用。还需注意的是术语"包含"，"包括"，和"具有"可以可互换地使用。
除非另外定义，本文中使用的全部技术和科学术语具有与本发明所属的本领域技术人员通常理解的相同含义。尽管类似于或等同于本文中所述的那些的任何方法和材料可用于本发明的实施或测试，现在描述优选的方法和材料。本文中提及的全部出版物引入本文作为参考以便描述和公开在可能与本发明一起使用的出版物中报道的化学试剂、动物、仪器、统计分析和方法。本文中的任何内容不应理解为承认由于在先发明，本发明没有预期这样的公开内容的资格。
在本说明书中使用商标作为众所周知的材料的方便的缩写。如本领域普通技术人员会理解的，以下商标名称表明所指明的物质：
EUDRAGIT?：源自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的聚合物；
METHOCEL?：甲基或甲氧基纤维素
KOLLICOATIR?：聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物
PLASDONE?：聚乙烯吡咯烷酮聚合物或共聚物
LAUROGLYCOL?：月桂酸丙二醇酯
SPAN?：失水山梨糖醇脂肪酸酯
CREMOPHOR?：聚乙氧基化蓖麻油
POLOXAMER?：聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇
TWEEN?：聚乙氧基化失水山梨糖醇酯
KLUCEL?：羟丙基纤维素
KOLLIDON?：聚乙烯基吡咯烷酮均或共聚物
XYLITOL?：(2,3,4,5)四羟基-戊醇
ISOMALT?：等摩尔组成的6-0-α-D-吡喃葡糖(苷基)-D-山梨醇(1,6-GPS)和1-0-α-D-吡喃葡糖(苷基)-D-甘露醇-二水合物(1,1-GPM-二水合物)。
POLYOX?：基于聚氧化乙烯的水溶性树脂
XYLIT?：(2,3,4,5)四羟基-戊醇
PLUROLOLEIQUE?：聚甘油的油酸酯
LUTROL?：聚氧化乙烯聚氧化丙烯嵌段共聚物或聚氧化乙烯聚丙二醇
ETHOCEL?：乙基纤维素
PRIMOJEL?：淀粉羟基乙酸钠
本发明提供了一种改善的固体或固溶液、口服剂量制剂，其提供了具有使得它们可能被滥用的性能或已经证明常常被滥用的体内持续释放的药用活性化合物("药物")，以及其盐、酯、前药及其他药用可接受的等同物。
术语"AUC"是指在浓度时间曲线下的面积，使用梯形法则和Clast/k计算，其中Clast是最后观察的浓度和k是计算的消除速度常数。
术语"AUCt"是指使用梯形法则计算的最后观察的浓度的在浓度时间曲线下的面积。
术语"Cmax"是指通过口服摄取本发明的组合物产生的在Tmax的指示物滥用相关的药物的血浆浓度，分别表示为ng/mL和μg/mL。除非特别指出，Cmax是指总最大观察浓度。
术语"Cmin"是指给予达5剂量相连的定量给药间隔的本发明的剂型的在意图的定量给药间隔，例如标记为适用于每12小时或根据需要定量给药的制剂的十二小时定量给药间隔内的最小观察浓度。
术语"ng*hr/mL/mg"是指按纳克计量的物质的量乘小时每毫升的血液的数目除以给予动物或人的滥用相关的药物的毫克数。
如本文中使用的，短语"上升的释放速率"是指通常随时间增加的溶解速率，使得在使用环境下药物以通常随时间增加的速率溶解在体液(fluid)中，而非保持恒定或降低，直到剂型耗尽约80%的药物。
当用于以上或其它治疗时，可使用纯形式的或者当此类形式存在时的药用可接受的盐、酯或前药形式的治疗有效剂量的本发明的化合物之一。短语“治疗有效剂量”的本发明的化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/危险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是本发明的化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。
在一种优选的实施方案中，本发明提供这样的剂型，其抑制药物通过常见溶剂，例如在没有限制的情况下，蒸馏的含水乙醇，从制剂中的提取。通过限制人(或者有意地或者无意地)从制剂中提取阿片样物质的能力，制剂劝阻了滥用，使得阿片样物质不能容易地被浓缩用于肠胃外给予。此外，这些抗滥用的制剂未必容易地被破碎成易于通过鼻息而滥用的较小的颗粒物或粉末形式。这样的抗滥用的制剂不需要加入阿片样物质拮抗剂(虽然，阿片样物质拮抗剂可以被添加到制备中以便进一步劝阻滥用)。虽然不希望受任何特定的理论的束缚，据信加入烷基纤维素，如(但不限于)羟甲基纤维素，和优选地羟丙基甲基纤维素有助于制剂耐受在醇中，特别地在20%或40%含水乙醇中的提取。烷基纤维素优选地具有用烷基取代基的至少12%取代作用，更优选地用烷基取代基的至少16%取代作用，和最优选地用烷基取代基的至少19%取代作用。在本发明的范围中优选的是低于约40%，和更优选地低于约30%的纤维素的烷基取代。另外，烷基取代基优选地是C1-C6，更优选地C1，C2或C4，和最优选地C3，并且当烷基取代基含三或更多个碳原子时，可以是直链或者支链的。
在另一优选的实施方案中，剂型任选地抗切割、研磨、粉碎等。本发明的这方面的合宜的量度是"断裂强度"，如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的。本发明制剂优选地具有至少150牛顿(150N)的断裂强度。更优选地，本发明制剂具有至少300N，还更优选地至少450N，和还更优选地至少500N的断裂强度。
根据公开在欧洲药典1997，第143、144页，方法No.2.9.8中的用于测定断裂强度的方法，用直径为10mm和宽度为5mm的片剂可以测定根据本发明的断裂强度。用于测量断裂强度的优选的装置是"Zwick Z 2.5"材料测试仪，Fmax=2.5kN，最大拉伸1150mm，其中装备包括柱和锭子，后间隙(clearance behind)100mm，和测试速度0.1800mm/min。可以使用压力活塞，具有拧入式的插入物和柱体(10mm直径)，力传感器，(Fmax. 1kN，直径=8mm，种类0.5自10N，种类1自2N至ISO 7500-1，Zwick总力(gross force)Fmax=1.45kN)进行测量。该装置可以任选地获自Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany。
任何合适的方法可用于产生本发明组合物。在优选实施方案中，制剂优选地进行熔体加工，更优选地熔体挤出，并且然后在任一情况中直接成型，而没有研磨(milling)或研磨(grinding)制剂。尽管如此，预计了制剂的直接成型的片剂可以任选地包衣以吞咽助剂，如但不限于明胶包衣。虽然不期望受任何特定理论的束缚，据信直接成型以防止不希望的锐利特征在制剂上形成而没有中间研磨步骤有助于制剂的优良的断裂强度。另外，通过使用至少两种熔体加工的聚合物，本发明制剂的实施方案任选地获得了额外的断裂强度。虽然不归因于任何特定的理论，据信第二熔体加工的聚合物优先地与第一熔体加工的聚合物相互作用以便在片剂的形成期间总体上有利地调节组合物的玻璃化转变温度。
在一个实施方案中，所述制剂可以使用聚合物或共聚物或其组合来生成熔体加工的、更优选熔体挤出的直接成形的制剂。也可以使用药理学上无活性并为制剂提供肠溶衣或持续释放概况的聚合物。在一个实施方案中，合适的聚合物/共聚物包括药理学上无活性的聚(甲基)丙烯酸酯等，例如Eudragit L-或S-型。
EUDRAGIT?是适用于本发明且衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的一些优选聚合物的商品名称。EUDRAGIT 聚合物的性质主要由掺入EUDRAGIT 聚合物的单体中的官能团决定。各个EUDRAGIT?级别的差别在于它们的中性、碱性或酸性基团的比例，且因而在物理化学性质方面有差异。可以使用具有下式的铵烷基（Ammonioalkyl）甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸酯共聚物:
Figure 548016DEST_PATH_IMAGE001
Eudragit 聚合物满足美国药典所述的规范/要求。根据2007版美国药典，Eudragit被定义为USP 30 / NF 25。
甲基丙烯酸共聚物，A型NF = Eudragit L-100
甲基丙烯酸共聚物，B型NF = Eudragit S-100
甲基丙烯酸共聚物，C型NF = Eudragit L-100-55 (含有小量去污剂)
季铵基甲基丙烯酸共聚物，A型NF = Eudragit RL-100 (颗粒)
季铵基甲基丙烯酸共聚物，A型NF = Eudragit RL-PO (粉末)
季铵基甲基丙烯酸共聚物，B型NF = Eudragit RS-100 (颗粒)
季铵基甲基丙烯酸共聚物，B型NF = Eudragit RS-PO (粉末)
聚丙烯酸酯分散体30％ 欧洲药典= Eudragit NE30D (= 30% 水分散体)
基础丁基化甲基丙烯酸酯共聚物 欧洲药典= Eudragit E-100
其中官能团具有季铵 (三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯)部分或R = COOCH2CH2N+(CH3)3Cl- [商业上可作为EUDRAGIT? (RL或RS) 得到]，或官能团是羧酸，或R = COOH [商业上可作为EUDRAGIT? (L) 得到]。当官能团是羧酸部分时，EUDRAGIT? (L)聚合物是胃耐性（gastroresistant）的和肠溶的。因而，使用EUDRAGIT? (L)的制剂将对胃液抗性，并在结肠中释放活性剂。当官能团是三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯部分时，EUDRAGIT? (RL或RS) 聚合物是不溶的、可渗透的、可分散的和独立于pH的。这些EUDRAGIT? (RL或RS) 聚合物因此可以用于持续释放制剂的延迟药物释放。EUDRAGIT?以各种形式销售，例如固体形式(EUDRAGIT? L100/ S100/ L-100-55, EUDRAGIT? E PO, EUDRAGIT? RL PO, Eudragit RS PO)、颗粒 (EUDRAGIT? E100, EUDRAGIT?RL 100/RS 100)、分散体(L 30 D-55/FS 30D 30%, EUDRAGIT? NE 30 D/40 D 30%/40%聚合物含量, EUDRAGIT?RL 30 D RS 30 D 30%)和有机溶液(EUDRAGIT? L 12.5, EUDRAGIT?  E12.5, EUDRAGIT?  RL 12.5/RS 12.5 - 12.5%有机溶液)。
当采用至少2种熔体加工的聚合物时，一种优选地是纤维素衍生物、更优选羟烷基纤维素衍生物、且任选羟丙基甲基纤维素，且独立地，另一种聚合物优选地是(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如，任意合适的Eudragit聚合物)。在(甲基)丙烯酸酯聚合物中，在本发明的背景下优选的聚合物是Eudragit L和Eudragit RS。在本发明的背景下一种更优选的聚合物是Eudragit RL。Eudragit聚合物可以组合使用，Eudragit RS和RL的混合物是优选的。
（虽然非故意地）饮用相当大量酒精饮料的人在服用医师开出的药物时，会相当大地改变胃中包含的胃液的组成，且在极端的情况下，这些胃液可以包含最高达40%的醇。有利地，本发明的滥用制止(abuse-deterrent)的制剂的实施方案任选地包含至少一种滥用有关的药物、至少一种纤维素醚或纤维素酯和至少一种(甲基)丙烯酸系聚合物的熔体加工混合物，其中用20%含水乙醇或40%含水乙醇或二者在37℃在1小时内从所述制剂提取的药物的量小于或等于用0.01 N盐酸在37℃或在25℃或二者在1小时内提取的药物的量的1.5倍。对40%乙醇提取的抗性，在下述那些情况下是有利的，其中有人有意地尝试从含有滥用有关的药物的药品提取滥用有关的药物。
在以下实验部分中，分别地给出由20%或40%含水乙醇或0.01N盐酸提取的规程。在更优选的实施方案中，在1小时内，由20%或40%含水乙醇从制剂提取的药物的量小于或等于1.5倍的由0.01N盐酸提取的药物的量。在还更优选的实施方案中，在1小时内，由20%或40%含水乙醇从制剂提取的药物的量小于或等于由0.01N盐酸提取的药物的量。在还更优选的实施方案中，在1小时内，由20%或40%含水乙醇从制剂提取的药物的量小于或等于0.9倍由0.01N盐酸提取的药物的量。
本发明还提供了至少一种滥用相关的药物的持续释放制剂，其阻碍了当提取是通过用通常可得的家用提取溶剂如异丙醇，蒸馏醇(例如伏特加酒)，白醋，水和含水乙醇(例如20%乙醇)的溶剂提取时药物从制剂中的提取。尽管制剂基本上是抗溶剂提取的，它仍然提供了在含水溶液如胃液中的足够的药物释放。当压碎或研磨时，这种制剂也提供了在含水溶液如胃液中的足够的药物释放。幸运地，在本发明的某些优选实施方案中，从置于3盎司的上列家用溶剂中的一种、或两种、或三种、或多于三种的时间(即，0小时)至1小时释放的滥用相关的药物的量预计比在与当由常人吞咽时相同的时间内释放的量多不超过15%，或者(从)该大于1小时至约4小时，比在与当由常人吞咽时相同的时间内释放的量多不超过15%，或两者。
本发明的示例性的优选的组合物包含纤维素醚和纤维素酯，其可以单独地或与本发明组合地使用，具有在50,000 -1,250,000道尔顿范围内的优选分子量。纤维素醚优选地选自：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或它们的混合物，例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素(NF)、羟乙基纤维素(NF)和羟丙基甲基纤维素(美国药典)或其组合。有用的纤维素酯是，但不限于，乙酸纤维素(NF)、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和它们的混合物。最优选地，可以使用非离子型聚合物，例如羟丙基甲基纤维素。
通过附着到环上的取代基的平均数目，可以指出纤维素的脱水葡萄糖结构单元上的取代基的量，这个概念被纤维素化学家称作"取代度" (D. S.)。如果每个单元上的所有3个可利用的位置都被取代，那么取代度指定为3，如果每个环上平均有2个参与反应，那么取代度指定为2，依此类推。
在优选的实施方案中，纤维素醚具有1.3 - 2.0的烷基取代度，和最高达0.85的羟烷基摩尔取代。
在优选的实施方案中，烷基取代是甲基。此外，优选的羟烷基取代是羟丙基。在药典例如美国药典中，在名称"羟丙甲纤维素"下，总结列出了具有甲氧基-和羟基丙氧基-取代的不同取代度的这些类型的聚合物。
甲基纤维素可以在商标METHOCEL A下得到。METHOCEL A具有1.64 - 1.92的甲基(或甲氧基)取代度。在药典例如美国药典中，在名称"甲基纤维素"下，列出了这些类型的聚合物。
特别优选的纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素可以在商标METHOCEL E (甲基取代度约1.9, 羟丙基摩尔取代约0.23)、METHOCEL F (甲基取代度约1.8, 羟丙基摩尔取代约0.13)和METHOCEL K (甲基取代度约1.4, 羟丙基摩尔取代约0.21)下得到。METHOCEL F和METHOCEL K 是用于本发明的优选羟丙基甲基纤维素。
丙烯酸系聚合物合适地包括，含有丙烯酸和/或烷基丙烯酸（alkacrylic acid）和/或(烷基)丙烯酸烷基酯单体的均聚物和共聚物(该术语包括具有超过2种不同的重复单元的聚合物) 。本文使用的术语"(烷基)丙烯酸烷基酯"是指对应的丙烯酸酯或烷基丙烯酸酯，它们通常各自从对应的丙烯酸或烷基丙烯酸形成。换而言之，术语"(烷基)丙烯酸烷基酯"是指烷基丙烯酸烷基酯或丙烯酸烷基酯。
优选地，(烷基)丙烯酸烷基酯是((C1-C10)烷基)丙烯酸(C1-C22)烷基酯。(烷基)丙烯酸烷基酯的C1-C22烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、戊基、己基、环己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基和它们的异构体。所述烷基可以是直链或支链。优选地，(C1-C22)烷基代表如上定义的(C1-C6)烷基、更优选如上定义的(C1-C4)烷基。(烷基)丙烯酸烷基酯的C1-10烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、2-乙基己基、庚基、辛基、壬基、癸基和它们的异构体。所述烷基可以是直链或支链。优选地，(C1-C10)烷基代表如上定义的(C1-C6)烷基、更优选如上定义的(C1-C4)烷基。
优选地，(烷基)丙烯酸烷基酯是((C1-C4)烷基)丙烯酸(C1-C4)烷基酯，最优选(甲基)丙烯酸(C1-C4)烷基酯。应当理解，术语(甲基)丙烯酸(C1-C4)烷基酯是指丙烯酸(C1-C4)烷基酯或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯。(甲基)丙烯酸(C1-C4)烷基酯的实例包括甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸正丙酯(PMA)、甲基丙烯酸异丙酯(IPMA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、甲基丙烯酸异丁酯(IBMA)、甲基丙烯酸叔丁酯(TBMA)、丙烯酸甲酯 (MA)、丙烯酸乙酯 (EA)、丙烯酸正丙酯 (PA)、丙烯酸正丁酯 (BA)、丙烯酸异丙酯 (IPA)、丙烯酸异丁酯 (IBA)和其组合。
优选地，烷基丙烯酸单体是(C1-C10)烷基丙烯酸。(C1-C10)烷基丙烯酸的实例包括甲基丙烯酸、乙基丙烯酸（ethacrylic acid）、正丙基丙烯酸、异丙基丙烯酸、正丁基丙烯酸、异丁基丙烯酸、叔丁基丙烯酸、戊基丙烯酸、己基丙烯酸、庚基丙烯酸和它们的异构体。优选地，(C1-C10)烷基丙烯酸是(C1-C4)烷基丙烯酸、最优选甲基丙烯酸。
在某些实施方案中，烷基可以被芳基取代。本文使用的"烷基"是指直链、支化的或环状的、饱和的或不饱和的脂族烃。烷基具有1-16个碳，且可以被一个或多个选自下述的基团取代或不取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基和硫代烷基。"羟基"是指OH基团。"烷氧基"是指--O-烷基基团，其中烷基如上文所定义。"硫基"是指--SH基团。"硫代烷基"是指--SR基团，其中R是如上文所定义的烷基。"氨基"是指--NH2基团。"烷基氨基"是指--NHR基团，其中R是如上文所定义的烷基。"二烷基氨基"是指--NRR'基团，其中R和R'都如上文所定义。"酰胺基"是指--CONH2。"烷基酰胺基"是指--CONHR基团，其中R是如上文所定义的烷基。"二烷基酰胺基"是指--CONRR'基团，其中R和R'是如上文所定义的烷基。"硝基"是指NO2基团。"羧基"是指COOH基团。
在某些实施方案中，烷基可以被芳基取代。本文使用的"芳基"包括单环的和稠合多环的碳环和杂环芳族环，其中所述芳族环可以是5-或6-元环。代表性的单环芳基包括、但不限于，苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等。稠合多环芳基是包含5-或6-元芳族或杂芳族环作为稠合环系统中的一个或多个环的那些芳族基团。代表性的稠合多环芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、1,8-二氮杂萘、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪和甘菊环（azulene）。同样，本文使用的芳基也包括芳基烷基。此外，本文使用的"芳基烷基"是指诸如苯甲基的部分，其中芳基连接至烷基上。
优选地，丙烯酸系聚合物是丙烯酸系共聚物。优选地，丙烯酸系共聚物包含衍生自前文定义的(烷基)丙烯酸烷基酯和/或丙烯酸和/或烷基丙烯酸的单体。最优选地，丙烯酸系共聚物包含衍生自(烷基)丙烯酸烷基酯（即可共聚的丙烯酸烷基酯）的单体和前文定义的烷基丙烯酸烷基酯单体。尤其优选的丙烯酸系共聚物包括丙烯酸(C1-C4)烷基酯单体和可共聚的(C1-C4)烷基丙烯酸(C1-C4)烷基酯共聚单体，尤其是从甲基丙烯酸甲酯以及丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和/或丙烯酸正丁酯的可共聚的共聚单体形成的共聚物。
优选地，(甲基)丙烯酸系聚合物是离子型(甲基)丙烯酸系聚合物，尤其是阳离子型(甲基)丙烯酸系聚合物。通过使携带离子基团的(甲基)丙烯酸系单体与中性(甲基)丙烯酸系单体共聚，生产离子型(甲基)丙烯酸系聚合物。离子型基团优选地是季铵基团。
(甲基)丙烯酸系聚合物通常是水不溶的，但是在水溶液和消化液中可溶涨和可渗透的。阳离子基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比允许控制制剂的透水性。在优选的实施方案中，(甲基)丙烯酸系聚合物是共聚物或共聚物的混合物，其中阳离子基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在平均约1:20至1:35的范围内。通过选择适当的可商业得到的阳离子型(甲基)丙烯酸系聚合物，或通过掺合阳离子型(甲基)丙烯酸系聚合物和合适量的中性(甲基)丙烯酸系聚合物，可以调节该比例。
合适的(甲基)丙烯酸系聚合物可以从Rohm Pharma商业上获得，商品名称为Eudragit，优选Eudragit RL和Eudragit RS。Eudragit RL和Eudragit RS是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其具有低含量的季铵基团，铵基与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比是1:20（在Eudragit RL中）和1:40（在Eudragit RS中）。平均分子量是约150,000。
除了(甲基)丙烯酸系聚合物以外，可以将其它药学上可接受的聚合物掺入本发明的制剂中，以调节制剂的性质和/或提高其生产的简易性。这些聚合物可以选自：N-乙烯基内酰胺的均聚物，尤其是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基内酰胺和一种或多种可与其共聚的共聚单体的共聚物，所述共聚单体选自含氮单体和含氧单体；尤其是N-乙烯基吡咯酮和羧酸乙烯酯的共聚物，优选的实例是N-乙烯基吡咯酮和醋酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基吡咯酮和丙酸乙烯酯的共聚物；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可作为，例如，来自BASF AG, Ludwigshafen, 德国的Kollicoat? IR得到)；高分子聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；聚丙烯酰胺；醋酸乙烯酯聚合物例如醋酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚醋酸乙烯酯(也称作部分皂化的"聚乙烯醇")；聚乙烯醇；多(羟基酸)例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(3-羟基丁酸酯)和3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物；或它们中一种或多种的混合物。在挤出过程中，PVP产生二氢可待因酮N-氧化物，因此PVP-聚合物和-共聚物的应用不总是优选的。但是，当使用小量(总制剂的0.2 - 0.6 %，重量/重量)抗氧化剂时，则PVP可以优选地使用。
"滥用有关的药物"意在表示其销售受到规章限制的任意生物学上有效的成分。可以在本发明的背景下有用地配制的滥用药物包括、但不限于，伪麻黄碱、抗抑郁药、强兴奋药、饮食药物、类固醇和非类固醇抗炎剂。在强兴奋药范畴中，甲基苯丙胺是近年来作为滥用药物受到普遍关注的一种药物。现在也存在关于阿托品、莨菪碱、苯巴比妥、东莨菪碱等的滥用潜力的一些关注。另一大类滥用有关的药物是镇痛药，尤其是阿片样物质。
术语"阿片样物质"是指与内源阿片样肽（例如脑啡肽、内啡肽和强啡肽）结合的一个或多个受体部位反应的物质，无论是激动剂、拮抗剂，还是混合的激动剂-拮抗剂。阿片样物质包括、但不限于，阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、氰苯咪哌啶、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛(cyclazocine)、地素吗啡(desomorphine)、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙多、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼、海洛因、二氢可待因酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、左啡诺(levorphanol)、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮、阿片金碱（papvretum）、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷(phenomorphan)、苯哌利定、匹米诺定、丙吡兰(propiram)、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马多，和它们的盐和混合物。
在有些优选的实施方案中，本发明的制剂包括至少一种额外的治疗药物。在更优选的实施方案中，额外的治疗药物可以选自、但不限于：非类固醇的、非阿片样物质的镇痛药，且任选地进一步选自：对乙酰氨基酚、阿司匹林、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、舒林酸（sunlindac）和干扰素 α。特别优选的是目前在合适的国家或地区管理机构（例如(作为实例)美国食品药品监督管理局（U. S. Food and Drug Administration））的许可下作为固定剂量组合销售给公众的那些药物组合。这样的药物包括、但不限于，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的(固定剂量)组合，或二氢可待因酮和布洛芬的(固定剂量)组合。
滥用有关的药物优选地均匀地分散在基质中，所述基质优选地由纤维素醚或纤维素酯和一种丙烯酸或甲基丙烯酸系聚合物以及其它任选的制剂成分制成。该描述意在也包括在基质相中具有药物小颗粒（一般地，直径小于1 μm）的系统。这些系统优选不含有显著量的处于它们的晶态或微晶态的活性阿片样物质成分，如通过热分析 (DSC)或X-射线衍射分析 (WAXS)证实的。药物总量的至少98%(按重量计)优选地以无定形状态存在。如果额外的非滥用有关的药物活性物质（active）（如例如对乙酰氨基酚）另外存在于根据本发明的制剂中，那么该额外的药物活性物质可以以晶态包埋入制剂中。
当组分的分散使得，该系统到处是化学地和物理地均匀的或基本上同质的，或由一种热力学相组成，那么这样的分散体称作"固溶液"。滥用有关的活性物质的固溶液是优选的。
制剂也可以包含一种或多种选自下述的添加剂：糖醇或其衍生物，麦芽糊精；药学上可接受的表面活性剂、流动调节剂、崩解剂、膨胀剂和润滑剂。有用的糖醇的实例是甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇；有用的糖醇衍生物包括、但不限于：异麦芽酮糖醇（isomalt）、氢化的缩合的帕拉金糖（palatinose）和类似的和不类似的其它衍生物。
药学上可接受的表面活性剂优选地是药学上可接受的非离子型表面活性剂。对于含有水难溶的活性成分的基质，和/或为了提高制剂的润湿性，尤其优选地掺入表面活性剂。表面活性剂可以实现从该剂型释放出的活性成分的即时乳化，并防止活性成分沉淀在胃肠道的房水中。
有些添加剂包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚或聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯或PEG-300 二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单和二月桂酸酯 (Lauroglycol?)；蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯或蔗糖二月桂酸酯；失水山梨糖醇脂肪酸单-和二酯，例如失水山梨糖醇单月桂酸酯(Span? 20)、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯 (Span? 40)或失水山梨糖醇硬脂酸酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor? EL；BASF Corp.)；或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯例如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor? RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor? RH 60)；或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，或聚氧乙烯聚丙二醇例如Pluronic? F68、Pluronic? F127、Poloxamer? 124、Poloxamer? 188、Poloxamer? 237、Poloxamer? 388或Poloxamer? 407 (BASF Wyandotte Corp.)；或聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯 (Tween? 80)、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯 (Tween? 60)、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯 (Tween? 40)、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯 (Tween? 20)等，以及其中2、3、4、5或更多种的混合物。
在熔体中可以包含各种其它添加剂，例如流动调节剂如胶态二氧化硅；润滑剂，填料，崩解剂，增塑剂，稳定剂例如抗氧化剂，抗光剂，自由基捕获剂或抗微生物侵袭的稳定剂。此外，由于含有对乙酰氨基酚的外包衣含有源自对乙酰氨基酚本身的苦味，所以可以将增甜剂和/或食用香料等用作减少该苦味的添加剂。一种优选的减少苦味的方式是额外的不含有对乙酰氨基酚的外包衣薄层。
通过任意合适的熔体工艺，例如通过使用加热挤压，可以得到本发明的制剂，且优选地通过熔体挤出来制备。为了得到均匀分布和充分的药物分散程度，可以将含有药物的熔体保持在熔体挤出机的加热桶中足够的停留时间。熔化发生在向液体或橡胶样状态转变时，其中可能使一种组分均匀地包埋入另一种组分中。熔化通常包含，加热至超过制剂的可融化的赋形剂（例如纤维素醚/酯、糖醇和/或(甲基)丙烯酸系聚合物）的软化点。可以以多种方式进行熔体的制备。
通常，熔化温度是在70 - 250℃、优选80 - 180℃、最优选100 -140℃的范围内。
当熔体工艺包含熔体挤出时，熔化和/或混合可以在通常用于该目的的装置中进行。特别合适的是挤出机或捏和机。合适的挤出机包括单螺杆挤出机、互相啮合螺杆挤出机和多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，它们可以正转或反转，且任选地配有捏和盘。应当理解，工作温度也由挤出机的种类或使用的挤出机的内部构型类型决定。挤出机中熔化、混合和溶解组分所需的能量部分可以由加热元件提供。但是，挤出机中材料的摩擦和剪切也可以为混合物提供相当大量能量，并辅助组分的均质熔体的形成。
在另一实施方案中，本发明提供了口服持续释放的剂型，其特征为它具有以下特征中的至少两个：(a)在有或没有搅拌的情况下在1小时内在37℃由乙醇型溶剂，例如40%或20%含水乙醇或两者从制剂提取的滥用相关的药物小于或等于1.5倍的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的滥用相关的药物的量，(b)剂型耐干预并且在如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，和(c)在体外溶解测试中和任选地还在体内(即，在动物或人的消化道中)在30分钟、第一个小时、或前两个小时期间剂型释放至少15%、更优选地18%、和任选地24%的药物，但不多于45%、更优选地38%和任选地34%的药物。虽然不期望受任何特定理论的束缚，据信通过在制剂中提供高药物载荷，特别是在非芯区中，实现了对乙酰氨基酚从制剂中的高初始释放速率。在本发明制剂的一些实施方案中单个活性成分，如对乙酰氨基酚的药物载荷可以大于约60%，70%，75%，80%，85%，按重量计。对乙酰氨基酚的药物载荷可以限于80%。
这种剂型的优选的实施方案是单块形式或固溶体。术语"单块"源自于含义为"单个"和"石块"的词根。单块形式或固体优选地具有至少一个大于5mm的维度。在本发明的单块实施方案中，滥用相关的药物优选地包含在单个固体，或单个固溶体，要素中。单块固体或固溶体可以任选地被外包衣(overcoat)或与其它材料相结合。这些其它材料优选地不包含相当大量的滥用相关的药物并且这些材料优选地基本上不影响滥用相关的药物体内或体外的溶解或分散的速率。在约第一个小时后一种或多种滥用相关的药物的体外和/或体内释放速率优选地基本上是恒定的达至少约6，8，10，12，或16小时。因此，本发明的实施方案提供单相(single phase)药物制剂，其可以被改造以便提供一阵滥用相关的药物(一种或多种)从而允许治疗水平的药物在患者或者动物的血液中快速获得，并且被保持而提供治疗数量达至少约8，12，或者24小时。另外，药物制剂优选地适用于每日一次、两次或三次重复给予人或者动物。
有利地，本发明剂型的优选的实施方案释放基本上全部数量的结合到剂型中的滥用相关的药物。例如，在约16和任选地12或者9小时内在体外溶解测试中，本发明剂型可以被改造以提供大于90%，和优选地95%，的药物。累积血液浓度，或AUC，不能从90%的药物从制剂中释放时的时间直接获悉，然而，一般说来，当药物制剂在能吸收药物的消化道的部分中将基本上全部或全部的滥用相关的药物释放到患者(或动物)血液系统中时，可以获得较高的AUCs/每mg的滥用相关的药物。
在又一个优选的实施方案中，本发明提供了一种用于制造抗滥用的药物剂量制剂的方法，包括熔体挤出包括至少一种治疗药物的制剂，进一步包括直接将挤出物成型为剂型，而没有(中间)研磨(milling)步骤。熔体挤出物优选包括纤维素衍生物，和优选地还包括Eudragit聚合物。优选的Eudragit聚合物包括Eudragit L或Eudragit RS或两者，和特别地优选的是Eudragit RL或Eudragit RL和Eudragit RS的组合。
熔体可以为糊状的至粘性的。在使熔体固化前，熔体可以任选地成型为几乎任何期望的形状。便利地，挤出物的成型可以任选地通过压延机(calender)进行，优选地具有两个反转辊，所述反转辊在其表面上具有互相匹配的凹坑(depressions)。通过使用具有不同形式的凹坑的辊，可以获得宽范围的片剂形式。备选地，挤出物可以被切成小块，或者在固化之前("热切")或者在固化之后("冷切"），或者用于模头注射方法(die injection process)。包括加热的压机的熔体方法任选地还可能被压延。
所形成的熔体可以任选地用不包含相当大量的具有滥用潜力的药物的材料外涂衣(overcoat)。例如，含滥用药物的单块剂型可以外包衣以彩色包衣，吞咽助剂，或另一层的药用可接受的材料。在单块形式上成层的材料优选地不实质上(materially)改变活性成分从剂型中的释放速率。
为促进由哺乳动物摄取这样的剂型，有利的是赋予该剂型合适的形状。可舒适吞咽的大的片剂因此优选地形状上是细长的而非圆的。
在剂型上薄膜包衣进一步有助于其可被吞咽的简易性。薄膜包衣还改善了味道并且提供了优雅的外观。如果期望的话，薄膜包衣可以是肠包衣。薄膜包衣通常包括聚合物成膜材料如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以进一步包括增塑剂，例如聚乙二醇，表面活性剂，例如Tween?型，和任选地颜料，例如，二氧化钛，铁氧化物和/或甜味剂或香料。薄膜包衣也可包括滑石作为防粘剂。薄膜包衣通常占剂型的小于约5wt%。
本发明的示范性实施方案：
本发明的某些示范性实施方案提供了具有水易溶性的药物的双相释放曲线的单块剂量制剂，具有由挤出和压延制造的含聚合物的片剂。制剂优选地具有二氢可待因酮和对乙酰氨基酚组合物的立即释放和受控释放制剂的组合。这些单块剂量制剂，特别地具有麻醉药的，可以具有滥用制止曲线，使得剂型的药物溶解在40%含水乙醇溶液中具有降低的/最小的剂量倾倒。还更优选地，这些制剂可提供可再现的制造方法，这提供了快速转变至生产规模的选择。
可以实现对乙酰氨基酚的期望的双相药物溶解，同时通过将活性成分(对乙酰氨基酚)包埋在具有不同释放速率、然后被结合而制造双层或多层片剂的两种制剂中保持了单块剂型。适用于这种目的的方法包括用于生产多层片剂的共挤出方法，如EP 0857062中所述的，特别地用于挤出物剂型。这种技术的一个缺点是两台挤出机必须同时运转并且它们的质量和体积流必须以很大的精确性协同。特别地当在压延机中成型片剂时，两种熔体必须以保持非常精确来确保符合如药典(例如USP, Ph. Eur.)中所规定的片剂的分析和含量一致性要求的比例彼此结合。这需要高水平的工作。
还可以在单独片剂中制造快速释放对乙酰氨基酚部分，其然后在压延期间并入缓释药物部分的仍然塑性的熔体中。在冷却后，获得压延挤出的片剂，其包含单独包埋的快速释放组分。这种类型的剂型描述于US 6,001,391中，特别地用于挤出剂型。这种方法的一个缺点是快速释放对乙酰氨基酚片剂必须非常精确地引入单独的压延腔以防止它被熔体完全包裹。只有当这种快速释放对乙酰氨基酚组分直接位于片剂的表面上时，当与含水介质接触时，从这个单独的片剂部分的药物溶解才能够足够快速地开始。
还可以通过施加含对乙酰氨基酚的薄膜包衣，在片剂中获得快速释放对乙酰氨基酚组分。薄膜包衣的挤出剂型的制造描述于各种专利申请中。然而，这些专利申请没有描述特别为实现双相药物溶解而设计的含药物的薄膜包衣。
用根据专利申请11/625,705和PCT/US07/60864制造的挤出剂型的临床研究的结果显示约20%的片剂中所含的对乙酰氨基酚必须转化为快速释放制剂以便实现期望的双相药物溶解(例如，在1小时后>约30%，在8小时后>约80%)。在总对乙酰氨基酚含量为约500mg/每片剂的情况下，意味着约100mg的对乙酰氨基酚必须快速释放。将约100mg的快速释放形式的活性成分施加到片剂是困难的并且仅仅如果实现某些要求的话是可能的：
薄膜-包衣制剂的药物含量必须非常高以便各层不变得太厚。
用于薄膜包衣的含药物的溶液或分散体必须具有高浓度以便避免长加工时间，否则这将使方法变得不经济。
薄膜包衣层，即使有大的层厚度，也应当提供足够的机械稳定性，不能是发粘的等等，并且必须是足够柔性的，而即使在厚层的情况下，没有裂纹出现。还必须保证在挤出芯的表面上的良好的粘合力。
当使用厚层时，从薄膜-包衣层的药物溶解还应当是快速的(在优选实施方案中最大约1小时)。
在大的层厚度的情况下和在存储达延长的时间期间内在升温，高或非常低的相对湿度或这样的组合的情况下薄膜-包衣层的感官特性也必须是基本上无变化的(即包衣没有裂纹，粘合，碎裂等)。
令人惊讶地，现在已经发现，如果与相对少量的合适的水溶性或水膨胀性聚合物一起，细磨的对乙酰氨基酚用于薄膜包衣层，可以实现以上要求。据发现可以实现具有高活性成分含量的这种类型的制剂，并且即使在大于30wt%的非常高的总固体含量的情况下喷射溶液的粘度是显著地低，并且在较短时间内可以施加甚至厚的薄膜-包衣层(200微米和更大的)，由此使方法经济。在含高于100mg对乙酰氨基酚的各层中，药物溶解也足够快。
因此可以非常精确地控制所喷射的对乙酰氨基酚的量并且因此此外通过薄膜包衣的层厚度控制药物溶解曲线(即在第一个小时内的释放)。
另一令人惊讶的发现是根据本发明的薄膜包衣制剂能够非常有效地平滑挤出片剂的粗糙表面即薄膜包衣非常有效地密封片剂表面上的齿痕(indentations)。这是令人惊奇的，因为几乎所有的市售可得的薄膜包衣和用于制造它们的聚合物实际上不具有并且不意图具有这种特别的性能。已知的聚合物和薄膜-包衣制剂被设计用来详细地复制压纹要素(图标等)和虚线，详细地。换言之，"填充"在常规制造的片剂中特别存在的凹穴(recesses)不是期望的并且绝对是避免的(参见WO 2006/002808；特别参考全部样品中的这个事实，见实施例4，第18页："充分复制压纹，没有涂抹和桥接效果(The embossing was well reproduced, without smearing and bridging effects)")。
用于制造薄膜-包衣制剂的合适的聚合物是水溶性和水膨胀性药用接受聚合物，其迄今为止已经用于制备薄膜包衣。基本要求是可喷射的，优选地纯地(purely)含水溶液或悬浮液被制造，其具有至少20wt%(优选地25%，特别优选地30%或更大)的总固体含量(=包括活性成分的全部溶解或悬浮组分的总和)。溶液或分散体的总固体含量还必须具有至少50%(优选地60%，特别优选地70%或更高)的活性成分含量。如果使用无毒性，药用接受溶剂如乙醇，非含水溶液或悬浮液也是可能的。这些有机溶剂与水的混合物也是可能的。一般说来，然而，纯地含水溶液或悬浮液是优选的。
特别优选的是这样的聚合物，其甚至在高浓度下在含水溶液中形成较低粘度溶液，以便将喷射溶液的粘度保持在其中即使当使用上述的高总固体含量时仍保证溶液或悬浮液的可接受的喷射性能的范围内。合适的聚合物包括：非离子纤维素聚合物如羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素；阳离子聚甲基丙烯酸酯如Eudragit? E，Eudragit? NE30D，Eudragit? RL，Eudragit? RS；聚乙烯醇；聚氧化乙烯(分子量(MW)>100,000的高分子聚乙二醇)；聚乙烯醇/聚氧化乙烯接枝共聚物(Kollicoat? IR)。优选地，合适的聚合物选自羟丙基甲基纤维素，Eudragit? NE30D和聚乙烯醇，或其组合。更优选地，合适的聚合物是聚乙烯醇/聚氧化乙烯接枝共聚物(例如Kollicoat? IR，BASF)。
活性成分(优选的：对乙酰氨基酚)必须以上述高浓度可溶于含水或含水/有机或纯地有机溶剂中。如果(如同对乙酰氨基酚一样)水溶解度不是足够的，优选地，还可以使用药物悬浮液或分散体。在这种情况下，然而，决定因素是活性成分的颗粒尺寸分布应当是足够地细，因为否则在喷射溶液中悬浮活性成分的不希望的即太快速的沉降发生和/或薄膜包衣机的喷嘴被堵塞。优选的颗粒尺寸是：不多于10%的颗粒高于0.25mm(特别优选：不多于5%)，不多于20%(特别优选不多于10%)的颗粒高于0.1mm，和不多于35%(特别优选不多于20%)的颗粒高于0.063mm。为实现这种较细的颗粒尺寸，药物可以在研磨过程中粉碎(干法和湿法研磨是合适的)。
令人惊讶地，发现根据本发明的薄膜包衣层不仅极好地粘合至片剂而且不变得易碎或发粘并且甚至在高达60℃的高温的存储期间没有显示出开裂。此外，包衣层没有与片剂芯分离。
进一步地考虑与药物的醇相互作用，伴随摄入乙醇对药物从修饰的释放经口制剂体内释放的潜在影响，近年来已经日益受到关注。因此，本发明的一个方面是，确定乙醇对来自Meltrex?技术的维拉帕米(240 mg)的体外释放速率的影响，所述Meltrex?是一种创新的熔体挤出制剂，其实现了药物的稳定固体分散，与3种其它市售的维拉帕米(240 mg) 控释制剂形成对照。其它药物也可由Meltrex?技术制造，包括对由醇伴生吸收的剂量倾倒敏感的任何药物。认为该熔体挤出制剂是将难溶药物作为固体分散体/固溶液包埋进生物相容的聚合物基质中的有效的且专门的技术。在标准化的条件下进行溶解测试，其中使用缓冲液添加方法(磷酸钾缓冲液)，介质含有0、5、20和40%的递增乙醇浓度。对于每种介质，测试6种片剂(对于形式C，4种片剂，在0%乙醇中)，并在250-300 nm分光光度地监控药物释放。熔体挤出制剂的溶解曲线在5%和40%乙醇介质(P>0.05)和0%乙醇介质之间没有显著差异，而与0%乙醇介质相比，20%乙醇介质的释放统计学上显著降低(P=0.02)。对于0%和40%乙醇的两种极端条件，在1小时时的平均溶解百分比相同(19%)，而在8小时时，在40%乙醇介质(81%)中仅稍高于0%乙醇介质(77%)。相反，与0%乙醇条件相比，3种市售的比较物（comparator）在更高的乙醇浓度(20和40%乙醇)表现出统计学显著的溶解增加(p<0.001)。在更高的乙醇浓度观察到初期快速释放，从而表明在测试的前2个小时内99% (范围73-107%)的平均溶解百分比。在低/零乙醇浓度的溶解表现出接近零级的稳定释放，其在前2个小时内具有25%的平均溶解百分比。该体外溶解研究已经证实，当用最高达40%的乙醇浓度完整测试时，创新的维拉帕米熔体挤出制剂(形式A)不会改变它的释放概况。相反，3种其它市售的控释维拉帕米浓缩物在更高的乙醇浓度(20和40%)表现出剂量倾倒效应。该研究提示，当完整地与可容易地接近的乙醇浓缩物组合时，该创新的熔体挤出制剂在体外环境中可能耐受剂量倾倒。测定该制剂在体内环境中的耐用性的其它研究，可能具有测定临床上重要的药物-醇相互作用的潜力的额外益处。
不同于压制含有药物的粉末或颗粒的标准压片方法(形式B-D)，在维拉帕米Meltrex? (形式A)的情况下，熔体挤出是一种创新的方法，其中使含有药物的聚合物熔体直接成形。另外，熔体挤出技术具有无溶剂和无尘方法的优点，经常用于生产均匀系统或大批中间体，其允许清洁的加工环境，并减少环境污染、爆炸防护和残余的有机溶剂(Breitenbach和Lewis, 2003)。应用于药物制剂的熔体挤出技术的治疗优点包括提高的溶解动力学、增强的生物利用率和功效、提高的安全性和定制释放概况的能力 (Breitenbach, 2002; Breitenbach和Lewis, 2003)。通过选择最佳的聚合物组成，可以生产具有非常低脆性的非常硬的和"塑料"样的片剂。熔体挤出的片剂不能象标准片剂那样压碎成细粉，从而减少物理干预（physical tampering）潜力。这样的技术可以应用于很多可能从减少的日给药频率获益的活性药物成分，且可以辅助制止干预(例如阿片剂，兴奋剂)、提高安全性和持续时间释放概况。该熔体挤出技术已经应用于盐酸维拉帕米，即一种市售的可能潜在地与醇相互作用的抗高血压和抗心绞痛药(Covera-HS产品专论（Covera-HS Product Monograph）, 2006)。
在一个优选的实施方案中，可以生产当与乙醇伴随使用时具有减少的或有限的剂量倾倒效应的维拉帕米和其它控释制剂。优选的实施方案包括熔体挤出的持续释放制剂。本发明的一个优选的实施方案提供了具有减少的药物-醇相互作用的熔体挤出剂型，其包含: (a) 滥用有关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和(b) 具有选自下述单体的聚合物、共聚物或其组合的基质：纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和藻酸钠。预期这样的熔体挤出的基质的应用提供具有减少的药物-醇相互作用的剂型。优选地，所述基质包含羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和藻酸钠的聚合物和共聚物。也优选地，所述药物是维拉帕米的盐或酯、γ-羟基丁酸盐/酯或氟硝西泮。更优选地，所述羟烷基纤维素是羟丙基纤维素，和/或所述羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。在最优选的实施方案中，所述药物是维拉帕米的盐或酯。该药物可以包含1mg - 1000mg的维拉帕米的盐或酯。
本发明的另一个实施方案提供了含有1 - 1000 mg维拉帕米的维拉帕米熔体挤出制剂，其中使用美国药典溶解方法，所述剂型中低于40%的维拉帕米溶于40%乙醇溶液中。此外，在该制剂中，来自该剂型的维拉帕米在5%或40%乙醇中的8小时溶解曲线与来自该剂型的维拉帕米在0%乙醇中的8小时溶解曲线没有差异。最优选地，在所有这些制剂中，药物包含240 mg维拉帕米的盐或酯。此外，无需其它过度的实验，可以确定在这些制剂中，减少的体外药物醇相互作用与减少的体内药物醇相互作用有关。
本发明的另一个实施方案提供了治疗有此需要的人患者的方法，其包含给所述人患者经口施用上述的任意剂型。
以下描述各种示范性实施方案。这些实施例的提供是为说明性的目的并且它们不应当被认为缩小本发明的范围。
实施例1：对于薄膜包衣的片剂的制造
均匀的粉末混合物，由以下组成：61.8wt%对乙酰氨基酚，12.6wt%Eudragit? RL，12.6wt%木糖醇，6wt%羟丙基甲基纤维素(Methocel? K100)，6wt%羟丙基甲基纤维素(Methocel? K100M)和1.0wt%Aerosil? 200，以20kg/h的速率计量加入同向旋转双螺杆挤出机(ZSK-40)并且在约140℃的温度下挤出以生产均匀的白色熔融带状物。当仍然处于塑性状态时，该熔融带状物被引入反转成形辊式压延机的辊隙，其辊在其表面上具有凹穴(recesses)，从中可以直接由熔融带状物形成片剂。在冷却和修边后，所得的片剂的平均重量是720mg。在有些地方，片剂的表面是粗糙的和不均匀的。
实施例2：
具有13%大于0.25mm和68%大于0.063mm的颗粒尺寸的对乙酰氨基酚通过搅拌被悬浮在水中。在断开搅拌器后，活性成分非常快速地沉降。由通过胶体磨碎机，粉碎和均化该悬浮液。在研磨后，将固体粉末聚合物(Kollicoat? IR，BASF)添加到该悬浮液(对乙酰氨基酚/Kollicoat? IR质量比=75:25)以生产30wt%的总固体浓度。甚至在添加聚合物后，对乙酰氨基酚仍然显示出明显沉降的倾向。当连续搅拌时，然后在薄膜包衣机(Driam)中将该悬浮液喷射到实施例1中所述的片剂(6kg)上。在薄膜包衣上已经施加30，50，70和90mg对乙酰氨基酚后，取样片剂。在所有情况中，观察到包衣很好地粘合到片剂，尽管纯白的薄膜包衣的片剂的表面仍然是略粗糙的，由于仍然较大的对乙酰氨基酚颗粒造成的。对于全部形式来说，在薄膜包衣前后，干燥片剂时的损失是1wt%。
薄膜包衣工艺参数：
6kg片剂芯
滚筒速：12rpm
进口空气：1200m3/h
进口空气温度：65℃
喷射速率：40-45g/min
喷射压力：4,5巴
实施例3：
具有1%大于0.25mm，5%大于0.1mm和16%大于0.063mm的颗粒尺寸的对乙酰氨基酚通过搅拌被悬浮在水中。相比于用于实施例2的材料，在断开搅拌器后，活性成分显示出降低的沉降倾向。然后，将固体粉末聚合物(Kollicoat? IR，BASF)添加到该悬浮液(比对乙酰氨基酚/Kollicoat IR?质量=75:25)以生产30wt%的总固体浓度。在添加聚合物后，对乙酰氨基酚几乎没有显示出任何沉降的倾向。然后将该悬浮液喷射到片剂(6kg)上，后者已经如实施例1所述在薄膜包衣机(Driam)中生产，但具有略微改变的片剂几何结构(工艺参数如实施例2中)。在30，50，70，90和120mg的对乙酰氨基酚已经施加到薄膜包衣后，取样片剂。在所有情况中观察到包衣在片剂上的很好的粘合力。纯白的薄膜包衣的片剂的表面是平滑的和均匀的。
实施例4：片剂的药物溶解
按照美国药典(美国药典溶解装置II(Paddle)，USP XXV；37℃，0.01M HCl，50rpm)，在装置中确定根据实施例1的片剂的药物溶解。在不同的间隔通过HPLC确定活性成分从片剂释放到含水HCl介质中的量。
没有薄膜包衣施加的片剂
在30分钟后测量的药物溶解：7%
在60分钟后测量的药物溶解：11%
在120分钟后测量的药物溶解：17%
在240分钟后测量的药物溶解：27%
实施例5：薄膜包衣的片剂的药物溶解
按照美国药典(美国药典溶解装置II(Paddle)，USP XXV；37℃，0.01M HCl，50rpm)，在装置中确定根据实施例2的片剂的药物溶解。在不同的间隔通过HPLC确定活性成分从片剂释放到含水HCl介质中的量。
在薄膜包衣中具有90mg对乙酰氨基酚的薄膜包衣的片剂：
在30分钟后测量的药物溶解：16%
在60分钟后测量的药物溶解：20%
在120分钟后测量的药物溶解：27%
在240分钟后测量的药物溶解：36%
由于存在于薄膜包衣中的活性成分的最初快速的释放，在每个测试间隔，药物溶解率增加约10%。
实施例6：薄膜包衣的片剂的药物溶解
在按照美国药典装置(Paddle方法，USP XXV；37℃，0.01M HCl，50rpm)的装置中测定根据实施例3的片剂的药物溶解。在不同的间隔通过HPLC确定活性成分从片剂释放到含水HCl介质中的量。
没有应用薄膜包衣的片剂：
在30分钟后测量的药物溶解：7%
在60分钟后测量的药物溶解：12%
在120分钟后测量的药物溶解：19%
在240分钟后测量的药物溶解：29%
在360分钟后测量的药物溶解：37%
在480分钟后测量的药物溶解：43%
在薄膜包衣中具有120mg对乙酰氨基酚的薄膜包衣的片剂：
在30分钟后测量的药物溶解：28%
在60分钟后测量的药物溶解：35%
在120分钟后测量的药物溶解：43%
在240分钟后测量的药物溶解：53%
在360分钟后测量的药物溶解：62%
在480分钟后测量的药物溶解：69%
由于存在于薄膜包衣中的活性成分的快速的初始释放在每个测试间隔药物溶解率增加约25%。
实施例7：
如实施例3进行该测试，但代替Kollicoat? IR，使用基于羟丙基甲基纤维素的固体研磨，其包含小部分的氧化铁色颜料。因为水悬浮液的显著较高的粘度，总固体浓度仅仅能够被调节到20wt%，其结果是喷射时间提高，同时其它工艺参数保持不变。观察片剂上的包衣的非常好的粘合力。淡红/淡褐色薄膜包衣的片剂的表面是平滑的和均匀的。
实施例8：
如实施例3进行该测试，但代替Kollicoat? IR，使用基于聚乙烯醇的固体研磨，其包含小部分的二氧化钛颜料。因为水悬浮液的略高的粘度，总固体浓度仅仅能够被调节到25wt%，其结果是喷射时间提高，同时其它工艺参数保持不变。观察片剂上的包衣的非常好的粘合力。纯白的薄膜包衣的片剂的表面是平滑的和均匀的。
实施例9：
在40℃和60℃的温度在密闭的玻璃瓶中存储根据实施例3、7和8制造的薄膜片剂。在1个月后，在片剂上裂纹不可见并且观察无粘性。通过实施例4所述的方法测量的药物溶解显示出与在存储开始时记录的值相比没有变化。
实施例10：
取样根据实施例3制造的薄膜包衣的片剂(90mg对乙酰氨基酚/薄膜包衣层)并且借助于切片机沿片剂的横向取薄切片并且在显微镜下观察。在图像中薄膜包衣层容易地与片剂芯区分。在图像中薄膜包衣层被测定为约300微米。粗糙片剂表面上包衣悬浮液的平滑效果是特别明显的，也如图1、3和4中所见。
实施例11：在HCl和含水乙醇中的溶解
以下描述用于研究某些组合物在HCl和20%含水乙醇中的溶解率的示范性的方法。可以使用类似的方法研究在40%含水乙醇中的溶解率。
以下装置和程序用于在0.01N盐酸和20/40%含水乙醇中的溶解：
(I)在0.01N HCl中溶解
装置：美国药典溶解装置II(Paddle)
转速：50rpm
介质：0.01N HCl
介质体积：900mL
温度：37℃
30小时释放测试的取样时间：30 / 60 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480 / 600 / 720 / 840 / 1080 / 1320 / 1560 / 1800分钟
样品体积：10mL(没有体积替代)
样品制备：原样使用
分析后处理：UV检测，波长280nm
(II)在20或40%含水乙醇中溶解
装置：美国药典溶解装置II(Paddle)
转速：50rpm
介质：20或40%含水乙醇
介质体积500mL
温度：37℃
30小时释放测试的取样时间：30 / 60 / 120 / 180 / 240 / 360 / 420 / 480 / 600 / 720 / 840 / 1080 / 1320 / 1560 / 1800分钟
样品体积：10mL(没有体积替代)
样品制备：原样使用
分析后处理：UV检测，波长280nm
III.  在37℃在0.01 N HCl中完整片剂的溶解测试
a.)在表X中描述的在37℃在0.01 N HCl中的快速释放制剂(相对于对乙酰氨基酚)。表IX描述了制剂5的芯和外包衣的组成。
表IX：制剂5：
芯 外包衣
65,42% 对乙酰氨基酚 150 mg 对乙酰氨基酚
9,29% Eudragit RL-PO 48 mg Kollicoat IR
9,29% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100 (Methocel K100)  
9.29% 羟丙基纤维素 Ph. Eur. 类型EF  
2.99% Polaxamer 188 Ph. Eur./NF  
2,8% 二氢可待因酮  
1% Aerosil 200  
总重量芯：535 mg
总重量包衣片剂：733 mg
表X描述二氢可待因酮(X(a))和对乙酰氨基酚(X(b))的溶解数据。
表X(a)：
药物释放二氢可待因酮 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 14
60 27
120 43
180 57
240 67
300 76
360 84
420 90
480 94
600 98
720 98
840 98
1080 99
1320 99
1560 99
1800 100
表X(b)
药物释放对乙酰氨基酚 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 33
60 39
120 46
180 56
240 64
300 71
360 78
420 85
480 90
600 98
720 100
840 101
1080 100
1320 100
1560 100
1800 100
b.)在表XII中描述了在37℃在0.01NHCl中的缓释制剂(相对于对乙酰氨基酚)。表XI描述了制剂6的芯和外包衣的组成。
表XI：制剂6：
芯 外包衣
55.88% 对乙酰氨基酚 120 mg 对乙酰氨基酚
13.50% Eudragit RL-PO 38.4 mg Kollicoat IR
11.0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100 (Methocel K100)  
3.01% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000 (Methocel K100M)  
13.40% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90  
2.21% 二氢可待因酮  
1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF  
总重量芯：680 mg
总重量包衣片剂：838.4 mg
溶解数据：二氢可待因酮(XII(a))和对乙酰氨基酚(XII(b))。
表XII(a):
药物释放二氢可待因酮 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 17
60 31
120 46
180 57
240 67
300 75
360 82
420 88
480 91
600 96
720 97
840 98
1080 99
1320 99
1560 99
1800 100
表XII(b)
药物释放对乙酰氨基酚 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 34
60 41
120 47
180 51
240 56
300 60
360 65
420 68
480 71
600 76
720 80
840 84
1080 89
1320 100
1560 100
1800 100
IV.在37℃在40%含水乙醇中完整片剂的溶解测试
a.)在表XIV中描述在37℃在40%含水乙醇中的快速释放制剂(相对于对乙酰氨基酚)。表XIII描述了制剂5的芯和外包衣的组成。
表XIII：制剂5：
芯 外包衣
65,42% 对乙酰氨基酚 150 mg 对乙酰氨基酚
9,29% Eudragit RL-PO 48 mg Kollicoat IR
9,29% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100 (Methocel K100)  
9.29% 羟丙基纤维素 Ph. Eur. 类型EF  
2.99% Polaxamer 188 Ph. Eur./NF  
2,8% 二氢可待因酮  
1% Aerosil 200  
总重量芯：535 mg
总重量包衣片剂：733 mg
表XIV描述了溶解数据：二氢可待因酮(XIV(a))和对乙酰氨基酚(XIV(b))。
表XIV(a)：
药物释放二氢可待因酮 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 15
60 33
120 56
180 77
240 90
300 97
360 97
420 97
480 98
600 98
720 99
840 100
1080 98
1320 99
1560 99
1800 100
表XIV(b)
药物释放对乙酰氨基酚 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 31
60 51
120 67
180 82
240 93
300 98
360 99
420 101
480 101
600 101
720 101
840 101
1080 101
1320 101
1560 101
1800 102
b.)在表XVI中描述在37℃在40%含水乙醇中的缓释制剂(相对于对乙酰氨基酚)。表XV描述了制剂8的芯和外包衣的组成。
表XV：制剂8：
芯 外包衣
55.88% 对乙酰氨基酚 120 mg 对乙酰氨基酚
13.50% Eudragit RL-PO 38.4 mg Kollicoat IR
11.0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100 (Methocel K100)  
3.01% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000 (Methocel K100M)  
13.40% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90  
2.21% 二氢可待因酮  
1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF  
总重量芯：680 mg
总重量包衣片剂：838.4 mg
表XVI描述溶解数据：二氢可待因酮(XVI(a))和对乙酰氨基酚(XVI(b))。
表XVI(a)：
药物释放二氢可待因酮 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 12
60 24
120 38
180 51
240 62
300 72
360 80
420 85
480 91
600 96
720 99
840 100
1080 100
1320 102
1560 101
1800 100
表XVI(b)
药物释放对乙酰氨基酚 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 23
60 38
120 47
180 57
240 65
300 73
360 80
420 84
480 90
600 94
720 98
840 100
1080 100
1320 101
1560 101
1800 102
V.在37℃在40%含水乙醇中研磨片剂(咖啡研磨机60秒)的溶解测试
在家用咖啡研磨机中，在约20,000-50,000rpm研磨三种挤出物片剂60秒。收集粉末并且将一片剂当量数的粉末转移到溶解容器进行释放测试。
为测定样品的颗粒尺寸分析，收集粉末并且筛分过筛目尺寸为355μm的筛。通过筛的材料被再次筛分过筛目尺寸为63μm的筛。获得以下级分：
级分1：颗粒尺寸>355μm(约20%的粉末总量)
级分2：颗粒尺寸>63μm和<355μm(约66%的粉末总量)
级分3：颗粒尺寸<63μm(约14%的粉末总量)
a.)在表XVII中描述在37℃在40%含水乙醇中的快速释放制剂(相对于对乙酰氨基酚)。以下描述溶解数据：二氢可待因酮(XVII(a))和对乙酰氨基酚(XVII(b))：
表XVII(a):
药物释放二氢可待因酮 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 56
60 75
120 92
180 99
240 101
300 101
360 100
420 101
480 100
表XVII(b):
药物释放对乙酰氨基酚 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 51
60 69
120 87
180 94
240 97
300 97
360 97
420 97
480 97
b.)在表XVIII中描述在37℃在40%含水乙醇中的缓释制剂(相对于对乙酰氨基酚)。以下描述溶解数据：二氢可待因酮(XVIII(a))和对乙酰氨基酚(XVIII(b))：
表XVIII(a)：
药物释放二氢可待因酮 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 42
60 56
120 74
180 84
240 91
300 96
360 98
420 100
480 100
表XVIII(b):
药物释放对乙酰氨基酚 在40% EtOH中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 33
60 45
120 62
180 73
240 80
300 84
360 87
420 88
480 89
VI.在4℃在0.01NHCl中完整片剂的溶解测试
a.)在表XIX中描述在4℃在0.01NHCl中的快速释放制剂(相对于对乙酰氨基酚)。以下描述溶解数据：二氢可待因酮(XIX(a))和对乙酰氨基酚(XIX(b))：
表XIX(a)：
药物释放二氢可待因酮 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 0
60 5
120 15
180 24
240 30
300 36
360 42
420 45
480 49
表XIX(b)：
药物释放对乙酰氨基酚 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 16
60 23
120 30
180 34
240 36
300 39
360 41
420 43
480 44
b.)在表XX中描述在4℃在0.01NHCl中的缓释制剂(相对于对乙酰氨基酚)。以下描述溶解数据：二氢可待因酮(XX(a))和对乙酰氨基酚(XX(b))：
表XX(a)：
药物释放二氢可待因酮 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 2
60 8
120 17
180 23
240 28
300 32
360 37
420 41
480 44
表XX(b)：
药物释放对乙酰氨基酚 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 13
60 17
120 21
180 24
240 26
300 28
360 30
420 31
480 33
VIII.表面粗糙度
如图1中可见的，挤出的片剂包衣导致片剂表面的显著的平滑。
为测定表面粗糙度的变化，将包衣和未包衣的片剂沿短轴切成两半。研磨该横截面表面以获得平坦且平滑表面。使用横截面的光学显微照片来确定平均表面粗糙度。对于分析来说，如图2中所描述的，使用中线平均值方法(CLA)，其中确定离开中线的每单位长度的平均高度。将中线置于显微照片使得在该线上下的面积是近似相等的。
根据以下方程通过使用在均匀间隔位置处的样品，计算CLA。
Figure 465156DEST_PATH_IMAGE002
总长度l是4.69mm，增量之间的距离是68μm。
对于未包衣的制剂CLA=0.56，当(N=69)，如图3所示。然而对于包衣的制剂CLA=0.15，当(N=69)，如图4所示。
IX.对于不同的包衣厚度在37℃在0.01N_HCl中完整片剂的溶解测试
a.)在表XXII和XXIII中描述各种制剂9-12在37℃在0.01N_HCl中的缓释制剂(相对于对乙酰氨基酚)。制剂的组成描述在表XXI中。
 
表XXI：        
制剂 制剂9 制剂10 制剂11 制剂12
组成 60% 对乙酰氨基酚 60% 对乙酰氨基酚 60% 对乙酰氨基酚 60% 对乙酰氨基酚
  12,6% Eudragit RL-PO 12,6% Eudragit RL-PO 12,6% Eudragit RL-PO 12,6% Eudragit RL-PO
  6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100(Methocel K100) 6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100(Methocel K100) 6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100(Methocel K100) 6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100(Methocel K100)
  6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000(Methocel K100M) 6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000(Methocel K100M) 6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000(Methocel K100M) 6,0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000(Methocel K100M)
  12,6% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90 12,6% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90 12,6% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90 12,6% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90
  1,8% 二氢可待因酮 1,8% 二氢可待因酮 1,8% 二氢可待因酮 1,8% 二氢可待因酮
  1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF 1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF 1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF 1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF
         
包衣   50,0 mg 对乙酰氨基酚 85,0 mg 对乙酰氨基酚 120,0 mg 对乙酰氨基酚
    16,0 mg Kollicoat IR 27,2 mg Kollicoat IR 38,39 mg Kollicoat IR
目标重量 833 mg 899 mg 945,2 mg 991,39 mg
         
表XXII：        
药物释放二氢可待因酮 制剂9 制剂10 制剂11 制剂12
测试点 (min) 平均, % 平均, % 平均, % 平均, %
0 0 0 0 0
30 21 20 19 16
60 30 30 30 28
120 42 43 44 43
180 51 53 54 53
240 58 60 62 61
300 64 67 68 67
360 69 72 74 73
420 74 77 79 78
480 78 81 83 82
         
表XXIII：        
药物释放对乙酰氨基酚 制剂9 制剂10 制剂11 制剂12
测试点 (min) 平均, % 平均, % 平均, % 平均, %
0 0 0 0 0
30 7 15 19 22
60 11 19 23 26
120 17 25 29 32
180 22 29 33 36
240 26 33 37 40
300 30 36 40 43
360 33 39 42 45
420 36 42 45 48
480 39 45 48 51
X. 在37℃在0.01N HCl中在没有外包衣的情况下完整片剂的溶解测试
a.)在表XXV中描述在37℃在0.01N HCl中的快速释放制剂(相对于对乙酰氨基酚)。表XXIV描述了制剂13的芯的组成。
表XXV：制剂13
芯 无外包衣
65,42% 对乙酰氨基酚  
9,29% Eudragit RL-PO  
9,29% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100 (Methocel K100)  
9.29% 羟丙基纤维素 Ph. Eur. 类型EF  
2.99% Polaxamer 188 Ph. Eur./NF  
2,8% 二氢可待因酮  
1% Aerosil 200  
总重量：535mg
以下描述溶解数据：二氢可待因酮(XXV(a))和对乙酰氨基酚(XXV(b))：
表XXV(a): 
药物释放二氢可待因酮 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 28
60 38
120 50
180 62
240 72
300 80
360 88
420 95
480 98
600 100
720 98
840 97
1080 97
1320 97
1560 97
1800 98
表XXV(b): 
药物释放对乙酰氨基酚 在0.01N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 13
60 19
120 27
180 41
240 54
300 66
360 79
420 88
480 95
600 105
720 106
840 104
1080 104
1320 104
1560 104
1800 104
b.)在表XXVII中描述在37℃在0.01N HCl中的缓释制剂(相对于对乙酰氨基酚)。表XXVI描述了制剂13的芯的组成。
表XXVI:制剂14
芯 无外包衣
55.88% 对乙酰氨基酚  
13.50% Eudragit RL-PO  
11.0% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. USP 2208 类型V 100 (Methocel K100)  
3.01% 羟丙甲纤维素 Ph. Eur. 2208 类型V 20000 (Methocel K100M)  
13.40% 木糖醇 Ph. Eur./NF Typ Xylisorb 90  
2.21% 二氢可待因酮  
1% Aerosil 200 Ph. Eur./NF  
总重量：680mg
以下描述溶解数据：二氢可待因酮(XXVII(a))和对乙酰氨基酚(XXVII(b))：
表XXVII(a):
药物释放二氢可待因酮 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 30
60 42
120 54
180 65
240 72
300 79
360 88
420 94
480 96
600 99
720 101
840 100
1080 100
1320 100
1560 100
1800 100
表XXVII(a)：
药物释放对乙酰氨基酚 在0.01 N HCl中
测试时间点(min) 平均, %
0 0
30 11
60 17
120 25
180 31
240 36
300 42
360 48
420 53
480 56
600 63
720 69
840 74
1080 91
1320 99
1560 104
1800 103
实施例12：相对于对照组比较测试制剂的生物利用率
研究的目标是比较两种测试制剂15和16与参考对照片剂(table)的生物利用率。研究设计包括在21个受试者中单剂量、禁食、非盲、三段时间、交叉研究。方案A包括一个片剂的制剂15；方案B包括一个片剂的制剂16；方案C包括一个片剂的对照1。在研究第1天的剂量后0，0.25，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，10，12，16，24，36和48小时收集血样。以下表XXVIII举例说明了测试制剂15，16和对照1的组成。对于制剂15、16和对照1的平均二氢可待因酮和对乙酰氨基酚浓度来说，也参见图5和6。
制剂5，7和15基本上彼此相同，然而基于测试和实验的不同编号，它们已经被不同地编号。类似地，制剂和6，8和16基本上彼此相同，然而基于测试和实验的不同编号，它们已经被不同地编号。此外类似地，对照1和2基本上彼此相同，然而基于测试和实验的不同编号，它们已经被不同地编号。
在本发明的一种实施方案中，优选的剂型是制剂15，因为制剂15提供了比制剂16更好的混合性能，对于混合重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和HPMC以及混合全部组分两者来说。进一步，相比于制剂16，制剂15混合物向挤出机中提供了更好的流动性能。此外，与制剂16相比，制剂15提供了更好的直接成型性能，因为制剂15比制剂16的粘性小。此外，预计制剂15比制剂16具有更好的滥用威慑力。
 
Figure 244893DEST_PATH_IMAGE003
以下在表XXIX中描述了制剂15，16和对照11的预备药物动力学参数：
Figure 453152DEST_PATH_IMAGE004
以下在表XXX中显示了制剂15和16相对于对照1的预备的相对生物利用率：
Figure 267524DEST_PATH_IMAGE005
基于预备数据，就Cmax和AUC∞而论，两种测试制剂15和16生物等价于对照1。相比于对照1来说，测试制剂15和16的二氢可待因酮吸收的初始速率略慢。
 
实施例13：体外药物释放曲线：
以下制剂17和18，如以下在表XXXI中所示的，用于体外药物释放曲线的研究并且该曲线与未包衣的芯VM-1和对照2进行比较，如图7(a)和(b)所示。
 
Figure 89987DEST_PATH_IMAGE007
实施例14：通过熔体挤出，修边和薄膜包衣的片剂制造：
对于根据表XXXII的实施例中的每一个，制备含全部成分的均匀的粉末混合物。在实施例14A至16A的情况下，进行两步混合以便确保低剂量的API组分(重酒石酸二氢可待因酮(hydrocodon bitartrate)2.5水合物)在最终的混合物中的均匀分布。表XXXIII中描述了混合过程。在实施例14A-16A的情况下，就重酒石酸二氢可待因酮2.5水合物的含量一致性而论，分析挤出前来自每个最终的粉末混合物的总数5个粉末样品。
表XXXII描述了在挤出前的粉末混合物和最终的挤出物片剂(在熔体挤出并且直接成型后)的组成。根据美国药典(USP, NF)和/或欧洲药典(Ph. Eur.)所规定的，测试且释放全部成分。
表XXXII：
编号 成分 实施例14A 实施例15A 实施例16A 实施例17A
1 对乙酰氨基酚 Ph. Eur./USP (对乙酰氨基酚) 55.9 65.4 60.0 61.8
2 重酒石酸二氢可待因酮2.5水合物 2.2 2.8 1.8 -
3 羟丙甲纤维素 Ph. Eur./USP 2208, 类型V100 (类型：Methocel? K100) 11.0 9.3 6.0 6.0
4 羟丙甲纤维素 Ph. Eur./USP 2208, 类型V20000 (类型：Methocel? K100M) 3.0 - 6.0 6.0
5 铵甲基丙烯酸酯 -共聚物 (Typ A) Ph. Eur./NF (类型：Eudragit RL PO) 13.5 9.3 12.8 12.6
6 羟丙基纤维素 Ph. Eur. (类型：Klucel? EF) - 9.2 - -
7 木糖醇 Ph. Eur./NF (类型：Xylisorb? 90) 13.4   12.6 12.6
8 泊洛沙姆188 Ph. Eur./NF (类型：Lutrol? F68) - 3.0 - -
9 胶态二氧化硅P. Eur./NF (类型：Aerosil? 200) 1.0 1.0 1.0 1.0
表XXXIII：实施例14-17的混合过程
Figure 357020DEST_PATH_IMAGE008
来自实施例14B-7B的最终的混合物在恒定的进料率下定量加入同向旋转双螺杆挤出机中。离开挤出机喷嘴的均匀的含白色药物的熔体，通过根据表XXXIV中所列的尺寸在其表面上具有凹坑的两个反向旋转的辊之间压延，被直接成型为细长的片剂。在表XXXIV中列出了熔体挤出和压延的工艺参数设置。
表XXXIV描述了熔体挤出和直接成型(压延)过程：
表XXXIV.
工艺参数设置 实施例14C 实施例15C 实施例16C 实施例17C
挤出机 (螺杆直径) 18 mm 18 mm 18 mm 40 mm
片剂尺寸(压延辊凹坑尺寸) (长/宽/高) 19.0 / 6.9 / 3.0 mm 20.0 / 5.9 / 2.5 mm 17.5 / 7.97 / 7.6 mm 19.0 / 6.9 / 3.0 mm
压延温度 11 ℃ 20 ℃ 11 ℃ 11 ℃
挤出处理量 1.5 kg/h 1.5 kg/h 1.5 kg/h 25 kg/h
批料规模 12 kg 12 kg 3 kg 50 kg
根据实施例14C，15C和17C的片剂被转移到Driam 600薄膜包衣机中。在第一步中，在包衣机中以最大转速翻滚片剂以便精加工片剂和去除源自于压延成型过程的围绕片剂的似是而非物(seems)。从包衣鼓中与排放空气一起取出从片剂中除去的这种材料。在这种"修边"步骤后，在相同的包衣机中直接开始片剂的薄膜包衣。在实施例16C的情况下，一旦完成边棱和似是而非物的除去，片剂被置于密闭的不锈钢容器中并且翻滚10分钟。片剂然后在筛上脱尘并且转移到与其他实施例的情况中相同的Driam薄膜包衣机。在表XXXV中列出了薄膜-包衣层的组成和修边步骤和随后薄膜包衣的工艺参数设置。
表XXXV描述了在压延后的片剂的修边
表XXXV:
工艺参数设置 实施例14D 实施例15D 实施例16D 实施例17D
在 Driam薄膜 -包衣机中的 修边时间 20 min. 94 min. - 60 min.
在不锈钢鼓中的修边时间 - - 10 min. -
鼓温度 25 ℃ 25 ℃ 25 ℃ 25 ℃
修边后，片剂重量 (平均值) 684.3 mg 536.4 mg 840.7 716 mg
对乙酰氨基酚药物含量/每片剂(根据 组成和平均片剂重量 计算的) 382. 5 mg 350.8 mg 500.4 mg 442.5 mg
重酒石酸二氢可待因酮  2.5水合物 药物含量/每片剂(根据组成和平均片剂重量计算的) 15.0 mg 15.0 mg 15.1 mg -
批料规模 4.9 kg 6.5 kg 1 kg 7.8 kg
实施例14E-16E的薄膜-包衣悬浮液的制造通常通过以下步骤制备：首先，在搅拌期间在室温下将对乙酰氨基酚分散在水中。向该悬浮液中添加聚合物(Kollicoat? IR)并且继续搅拌直到形成均匀悬浮液。该悬浮液直接用于薄膜包衣。在全部薄膜包衣过程期间继续搅拌。对于实施例14E-17E，使用现成的对乙酰氨基酚粉(Rhodia，对乙酰氨基酚"细粉")。不进行额外的筛分或微粒化。薄膜-包衣悬浮液的组成概况在表XXXVI中。
表XXXVI描述了薄膜包衣悬浮液的组成
表XXXVI：
Figure 618237DEST_PATH_IMAGE009
在Driam600薄膜-包衣机中进行修边的片剂的薄膜包衣。在表XXXVII中列出了工艺条件，参数设置和最终的薄膜包衣的片剂的数据。在全部实施例14F-17F的情况下，在薄膜包衣的主要阶段期间的不同的时点进行取样。这将研究不同数量的包衣层厚度对于对乙酰氨基酚和重酒石酸二氢可待因酮从薄膜包衣的片剂中的药物释放的影响。在薄膜-包衣的主要阶段期间的喷射速率是定量给予对乙酰氨基酚/Kollicoat? IR悬浮液的蠕动泵的最大速率。更高的喷射速率应当是可行的。
Figure 287116DEST_PATH_IMAGE011
通常，本发明的某些优选的实施方案提供了用于递送药物、特别地滥用药物的剂型和方法，特征为对溶剂提取；干扰(tampering)，压碎(crushing)或研磨(grinding)的耐受性，和提供药物的最初爆发的释放随后持续期的可控的药物释放。
进一步，如以下表XXXVIII中所示的，在一种优选的实施方案中，本发明提供了具有芯和非芯层的药物组合物，其包括：(a)二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物，和(b)对乙酰氨基酚或布洛芬。在这种实施方案中，至少75%的全部二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯中，对乙酰氨基酚或布洛芬是非芯层。进一步，这种组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。优选地，大于90%的二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯。更优选地，基本上全部的二氢可待因酮，其药用可接受的盐或水合物位于芯。在另一实施方案中，芯进一步包括对乙酰氨基酚或布洛芬。更优选地，芯进一步包括对乙酰氨基酚。
Figure 280480DEST_PATH_IMAGE012
Figure 346393DEST_PATH_IMAGE013
 
Figure 83405DEST_PATH_IMAGE014
Figure 606790DEST_PATH_IMAGE015
Figure 340577DEST_PATH_IMAGE017
Figure 615701DEST_PATH_IMAGE018
。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线：在单次剂量后，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg。在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg。剂型的其它实施方案包括约5-20mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约400-600mg的对乙酰氨基酚。剂型的又一个实施方案包括10-15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500-600mg的对乙酰氨基酚。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)是零阶或一阶。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)为约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg。
在某些其它实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约3.63μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约2.76μg/mL。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.79μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.23μg/mL。
在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为1.80±0.42μg/mL，其中对于落在约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的C1的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式将15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚给予人患者后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1的平均值的95%置信区间的范围为约1.46至1.96μg/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。
当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约20-45%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8.5小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。
然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时，那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约26小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。
在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂或赋形剂的混合物和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)。在另一实施方案中，非芯层，或片剂成层，可以通过另一方法来制备。在这种方法中，薄膜包衣层通过挤出单独地制造并且将挤出物成型为箔。在制造芯期间，这种箔被引入压延机。这种方法特别地适用于厚层(节省长喷涂时间)并且是一种无溶剂的方法。这种技术亦称为Xellex技术。
在另一示范性实施方案中，本发明提供了具有芯和非芯层的药物组合物，其包括：(a)在芯层中的滥用相关的药物、其药用可接受的盐或水合物和非滥用相关的药物或其药用可接受的盐，和(b)在非芯层中的非滥用相关的药物、其药用可接受的盐或水合物。优选地，该组合物特征为以下特征中的至少一种：
i)在1小时内在37℃由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1.5倍的在1小时内在37℃由0.01N盐酸体外提取的滥用相关的药物的量，
ii)组合物在如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的滥用相关的药物并且不大于45%的滥用相关的药物，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物，
v)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物和/或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37℃，当组合物由咖啡-研磨机以20,000-50,000rpm研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后滥用相关的药物的释放增加小于2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸：约20%的级分约2厘米至约355微米，约66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA, Centre Line Average)是约0.1至约0.6，优选地约0.1至约0.4，和最优选地约0.1至约0.2。
在该组合物中，在1小时内在37℃由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物的量为约70%至约130%的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的药物的量。在另一实施方案中，在1小时内在37℃由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物的量为约70%至约90%的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的药物的量。在又一实施方案中，在1小时内在37℃由40%含水乙醇从制剂提取的滥用相关的药物为约75%至约90%的在1小时内在37℃由0.01N盐酸提取的药物的量。
本发明的另一实施方案提供了药物组合物，其具有芯层和非芯层。在该组合物中，芯层包括以下的混合物：(a)至少一种阿片样物质；和(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。非芯层包括至少一种非阿片样物质的镇痛药。进一步，该组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。优选地，芯层进一步包括至少一种非阿片样物质的镇痛药。在优选实施方案中，组合物特征为以下特征中的至少一种：
i)在1小时内在37℃由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1.5倍的在1小时内在37℃由0.01N盐酸体外提取的滥用相关的药物的量，
ii)组合物在如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的滥用相关的药物并且不大于45%的滥用相关的药物，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物，
v)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的非滥用相关的药物和/或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37℃，当组合物由咖啡-研磨机以20,000-50,000rpm研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后滥用相关的药物的释放增加小于2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸：约20%的级分约2厘米至约355微米，约66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA, Centre Line Average)是约0.1至约0.6，优选地约0.1至约0.4，和最优选地约0.1至约0.2。
在一种实施方案中，阿片样物质选自阿芬他尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，氰苯咪呱啶，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地素吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，二氢可待因酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左芬啡烷，左啡诺，罗芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡(nalbulphine)，那碎因，尼可吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片金碱(papvretum)，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，和曲马多，和其盐，水合物和混合物。进一步，非阿片样物质的镇痛药选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，芬太尼(fentaynl)，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，舒芬太尼(sufentanyl)，舒林酸(sunlindac)，干扰素α，和其盐，水合物和混合物。优选地，阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚或者布洛芬。更优选地，阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)为约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg。
在某些其它实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约3.63μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约2.76μg/mL。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.79μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.23μg/mL。
在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为1.80±0.42μg/mL，其中对于落在约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的C1的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式将15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚给予人患者后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1的平均值的95%置信区间的范围为约1.46至1.96μg/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线：在单次剂量后，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg。在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于二氢可待因酮是零阶或一阶。
当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约20-45%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8.5小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。
然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时，那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约26小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。
在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其具有芯层和非芯层。在该组合物中，芯层包括以下的混合物：(a)至少一种阿片样物质和至少一种第一种非阿片样物质的镇痛药；(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。非芯层包括至少一种第二种非阿片样物质的镇痛药。进一步，该组合物被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。在这种实施方案中，优选地，阿片样物质包括二氢可待因酮和第一种和第二种非阿片样物质的镇痛药包括对乙酰氨基酚或者布洛芬。更优选地，阿片样物质包括二氢可待因酮和第一种和第二种非阿片样物质的镇痛药包括对乙酰氨基酚。进一步，在这种实施方案中，非芯层包括：(a)对乙酰氨基酚；和(b)至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合。优选地，聚合物或者共聚物选自：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素；聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚氧化乙烯，和其组合。更优选地，聚合物或者共聚物选自：羟丙基甲基纤维素，和聚乙烯醇，或其组合。还更优选地，聚合物或者共聚物选自：聚乙烯醇和聚氧化乙烯接枝共聚物。进一步，在这种实施方案中，对乙酰氨基酚与速率控制(rate controlling)聚合物或者共聚物或者其组合的比例为约1:1至约10:1。更优选地，对乙酰氨基酚与速率控制(rate controlling)聚合物或者共聚物或者其组合的比例为约3:1至约5:1。如提供于本发明中的，在一种优选的实施方案中，非芯层具有以下特性中的至少一种：
(a)在感应-密封的HDPE瓶中在40℃，75%相对湿度在3个月后基本上没有开裂；
(b)基本上干燥(不粘的)；
(c)提供在37℃在0.01N HCl中的快速溶解以便暴露芯层
(d)在给予人患者的20分钟内释放非芯层中的至少80%的对乙酰氨基酚；或
(e)在没有另外的颜料的情况下为制剂提供白色着色。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)为约0.18ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的在1小时的血浆浓度C1为约2.34ng/mL/mg至约7.24ng/mL/mg。在优选的实施方案如制剂15中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.32ng/mL/mg至约1.51ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.34ng/mL/mg至约5.50ng/mL/mg。
在某些其它实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物产生的二氢可待因酮的在1小时的血浆浓度(C1)约0.30ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg，和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约5.57ng/mL/mg。在优选实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的C1为约0.45ng/mL/mg至约1.06ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的C1为约2.75ng/mL/mg至约4.43ng/mL/mg。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约3.63μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.18μg/mL至约2.76μg/mL。
在某些实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.79μg/mL。在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为约1.38μg/mL至约2.23μg/mL。
在优选实施方案中，在单次剂量的15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚后，剂型产生的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1为1.80±0.42μg/mL，其中对于落在约1.61μg/mL至约2.00μg/mL之间的平均值，95%置信区间。对于优选的实施方案和对照组来说，二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合的C1的95%置信区间重叠。在以单次剂量的形式将15mg重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和500mg的对乙酰氨基酚给予人患者后，对照组的二氢可待因酮和对乙酰氨基酚的结合C1的平均值的95%置信区间的范围为约1.46至1.96μg/mL。对照组提供了足够的血浆水平的阿片样物质和非阿片样物质镇痛药从而在给予后的约1小时中提供疼痛强度的降低。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。优选地当给予人患者时，药物组合物生产以下述为特征的血浆曲线：在单次剂量后，约0.6ng/mL/mg至约1.4ng/mL/mg的二氢可待因酮的Cmax和约2.8ng/mL/mg至7.9ng/mL/mg的对乙酰氨基酚的Cmax。在另一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.4ng/mL/mg至约1.9ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约2.0ng/mL/mg至约10.4ng/mL/mg。在又一实施方案中，药物组合物生产血浆曲线，特征为在单次剂量后二氢可待因酮的Cmax为约0.6ng/mL/mg至约1.0ng/mL/mg和对乙酰氨基酚的Cmax为约3.0ng/mL/mg至约5.2ng/mL/mg。
在某些实施方案中，当单次剂量包括约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)和约500mg的对乙酰氨基酚，给予禁食中的患者时，优选地显示了以下药物动力学曲线。当给予人患者时，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约9.1ng*hr/mL/mg至约19.9ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.6ng*hr/mL/mg至约59.1ng*hr/mL/mg。在另一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约7.0ng*hr/mL/mg至约26.2ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约18.4ng*hr/mL/mg至约79.9ng*hr/mL/mg。在又一实施方案中，剂型产生的二氢可待因酮的AUC为约11.3ng*hr/mL/mg至约18.7ng*hr/mL/mg和对乙酰氨基酚的AUC为约28.7ng*hr/mL/mg至约53.5ng*hr/mL/mg。优选地在这种实施方案中，药物组合物的体外释放速率具有双相释放曲线，并且其中对于体外释放速率的每个相来说，对于对乙酰氨基酚是零阶或一阶，对于二氢可待因酮是零阶或一阶。
当给予健康的北美或西欧的人群，特别地当制剂被改造以适用于或设计为根据需要每12小时给予人时，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约20-45%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约20-45%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。在另一实施方案中，在0.01N HCl中在50rpm在37℃，约25-35%的二氢可待因酮在约1小时内从药物组合物体外释放并且约25-35%的对乙酰氨基酚在约1小时内从药物组合物体外释放。进一步，在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少60%至约99%的对乙酰氨基酚在约6小时至约8.5小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少90%的二氢可待因酮在约8小时至约11小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约8小时至约11小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约9小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约9小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。还在另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约10小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约10小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约11小时至约12小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约11小时至约12小时内从药物组合物中体外释放。在又一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约13小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约13小时内从药物组合物中体外释放。
然而，当缓释版本的制剂被改造以适用于或设计为根据需要每日两次给予人时，那么至少90%的二氢可待因酮在约18小时至约23小时内从药物组合物中释放并且至少90%的对乙酰氨基酚在约18小时至约23小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约20小时至约25小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约20小时至约25小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的另一实施方案中，至少95%的二氢可待因酮在约21小时至约22小时内从药物组合物中释放并且至少95%的对乙酰氨基酚在约21小时至约22小时内从药物组合物中体外释放。在该缓释实施方案的另一实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在约22小时至约26小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在约22小时至约26小时内从药物组合物中体外释放。在缓释制剂的又一个实施方案中，至少99%的二氢可待因酮在小于约27小时内从药物组合物中释放并且至少99%的对乙酰氨基酚在小于约27小时内从药物组合物中体外释放。
在优选实施方案中，本发明提供了一种组合物，其中芯层包括能控制药物释放的赋形剂和非芯层包括能立即释放药物的赋形剂。进一步，在优选实施方案中，通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造芯层并且将非芯层喷涂在芯层上。最优选地，组合物包括约500mg的对乙酰氨基酚和约15mg的重酒石酸二氢可待因酮五半水合物(pentahemihydrate)。
在优选实施方案中，组合物特征为以下特征中的至少一种：
i)在1小时内在37℃由40%含水乙醇从组合物中体外提取的滥用相关的药物的量小于或等于1.5倍的在1小时内在37℃由0.01N盐酸体外提取的二氢可待因酮的量，
ii)组合物在如由"Pharma Test PTB 501"硬度测试仪测量的150牛顿，优选地300牛顿，更优选地450牛顿，还更优选地500牛顿的力下没有破碎，
iii)在体外溶解测试的第一个小时期间和优选地还在体内测试的第一个小时期间组合物释放至少20%的二氢可待因酮并且不大于45%的二氢可待因酮，
iv)在单次剂量后的1至2小时内组合物释放治疗有效剂量的对乙酰氨基酚，
v)在单次剂量后的1小时和12小时组合物释放治疗有效剂量的对乙酰氨基酚和/或滥用相关的药物，
vi)在40%含水乙醇中1小时在37℃，当组合物由咖啡-研磨机以20,000-50,000rpm研磨1分钟时，与完整的片剂相比，在组合物中，研磨后二氢可待因酮的释放增加小于2-至3-倍，
vii)当研磨时组合物包括以下的颗粒尺寸：约20%的级分约2厘米至约355微米，约66%的级分大于约63微米和小于约355微米和约14%的级分小于约63微米，如通过筛分测试测量的，或者
viii)组合物是基本上平滑的，其中中线平均值(CLA, Centre Line Average)是约0.1至约0.6，优选地约0.1至约0.4，和最优选地约0.1至约0.2。
实施例XV：维拉帕米的剂量倾倒研究
在本实施例中，240mg的维拉帕米是优选的，然而本领域技术人员可以在熔体挤出制剂中使用1-1,000mg的维拉帕米。
材料
分析乙醇(99.9% v/v)是标准试剂级(Baker, 德国)。氯化钠(Merck, 德国)、盐酸 (Baker, 德国)和磷酸钾 (Fluka, 瑞士)均按照收到时的状态使用。去离子水来自内部水系统离子交换器。
药物制剂
维拉帕米制剂异搏定（Isoptin） SR-E 240 mg (Meltrex?, 形式A)(Abbott Laboratories, EU)、持续释放(SR)异搏定SR 240 mg (形式B)(Abbott Laboratories, EU)、VerahexalTM SR 240 mg (形式C)(Hexal Pharma Ltd, 德国)和维拉帕米延迟-Ratiopharm? 240 mg (形式D)(Ratiopharm,  德国) 按照收到时的状态使用。形式A (熔体挤出的)含有在羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素基质中的盐酸维拉帕米。形式B (持续释放)、C (持续释放)和D (持续释放)含有在藻酸钠基质(作为延迟剂)中的盐酸维拉帕米。
溶解测试
根据美国药典(USP)标准，使用缓冲液添加方法，进行形式A (熔体挤出的)和形式B的溶解测试。为了一致性，在该研究中将相同的方法和条件用于制剂C和D。
HCl 缓冲液添加方法
使用(根据欧洲药典、美国药典的溶解装置)(桨式（Paddle）) ，转速为100 rpm，在900 mL介质中，在37.0 ±0.5oC，监控药物释放。介质包含具有0、5、20或40 % (v/v)的乙醇的用盐酸(0.08N)调节的磷酸钾缓冲液(pH 6.4-7.2)。对于每种介质，测试6个片剂，且在250-300 nm分光光度地监控药物释放。例外是形式C，它使用仅在0%乙醇介质中的4个片剂测试。通常在60、120、240和480分钟进行取样，且根据有效的产品说明书，对于形式B和形式C-D，还在600分钟取样。对于形式A (40%乙醇)、形式A (0%和20%乙醇，代替240分钟)、形式B (40%乙醇)和形式C和D (0%乙醇)，在300分钟收集其它样品。对于形式C和D (仅0%乙醇)，在30、90、180和360分钟收集其它样品。
药物溶解度
在室温，使用波长在250-300 nm之间的紫外检测，分光光度地(Fa Agilent, Type 8453, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, USA)测定实验制剂在不同水-乙醇（hydro-ethanolic）溶解介质中的药物释放。使用含有维拉帕米的参照标准(Ph.EUR的化学参照物质)。
数据分析
基于按体积测量的药物的量(mg)，考虑在测试过程中体积随时间过去的变化，将溶解计算为百分比(%)。使用平均溶解百分比和标准差说明溶解曲线(图1-4)，它们源自6个试验(对于形式C在0%乙醇，4个试验)随时间(小时)过去的原始得分。从为每种溶解介质每个试验计算出的加权平均值(在不包括0的所有时间点范围内的溶解百分比)，使用t-检验(假定双尾分布和2个样品相等方差)，计算每种制剂的对比统计。
在5%和40%乙醇介质中测试的形式A (熔体挤出制剂)的维拉帕米释放在8小时期间的溶解曲线没有显著不同于0%乙醇条件(P>0.05)(图8)。在20%乙醇的溶解曲线显著低于0%乙醇条件(P=0.02)。该差异在8小时时最突出，这时在20%乙醇条件(64%)中的平均溶解曲线百分比(%)低于0%乙醇条件(77%)。对于0%和40%乙醇两种极端条件，在1小时时的平均溶解曲线百分比相同(19%)，且在8小时时在40%乙醇介质(81%)中仅略高于0%乙醇介质(77%)。通过初期快速释放速率，表征在所有条件下的释放概况，所述初期快速释放速率随时间过去逐渐降低，表明具有接近零级释放的持续释放机理。
在10小时期间，与无乙醇条件(0%)相比(p<0.001)，形式B（一种持续释放化合物）在更高的乙醇浓度(20和40%)表现出溶解曲线的显著改变(图9)。在低/无乙醇浓度(0和5%)，观察到接近零级释放，且在两种条件之间没有观察到统计学显著的差异(p=0.5)。在更高的乙醇浓度(20和40%)，在第一个小时内看到初期快速释放。该效应依赖于乙醇浓度，且与20%乙醇介质(57%)相比，在40%乙醇介质(94%)中达到更高的平均溶解百分比(%)，它们二者都显著高于0%乙醇条件(17%)(P<0.001)。对于20%乙醇介质，观察到随时间过去的连续释放，且在约8小时时达到平台(平均溶解101%)。对于40%乙醇浓度，该平台更早地达到，在约2小时(107%溶解)。在2小时时，与用0%乙醇观察到的26%的平均溶解相比，对于20和40%的乙醇浓度，分别观察到73%和107%的平均溶解，证实了在更高的乙醇浓度溶解增加3-4倍。
类似于形式B，对于两种持续释放制剂形式C和D，在更高的乙醇浓度(20和40%)观察到溶解曲线的相同改变。在10小时期间，与无乙醇条件(0%)相比(p<0.0001)，形式C显示出在更高的乙醇浓度(20和40%)溶解曲线显著增加(图10)。在更高的乙醇浓度(20和40%)，在第一个小时内看到初期快速释放，其中在1小时时在20%乙醇介质(102%)中的平均溶解百分比高于40%乙醇介质(64%)。但是，在1小时时，两种更高的乙醇条件都显著高于0%乙醇条件(15%)(P<0.00001)。对于20%乙醇介质，在约1小时时达到药物释放平台(平均溶解102%)。对于40%乙醇浓度，该平台稍晚，是在2小时(平均溶解106%)。在更低的乙醇浓度(5%)，最多达4小时的溶解曲线与0%乙醇的观察结果几乎相同(P=0.4，在1小时)。在4-10小时之间，5%乙醇条件的溶解曲线更低，从而导致与0%乙醇相比显著更低的总溶解(P<0.001)。在8小时时两种条件之间的差异最突出，表明与0%乙醇条件(76%)相比(P<0.001)，5%乙醇条件(76%)之间10%的平均溶解百分比差异(%)。在10小时时，0%和5%乙醇条件的平均溶解百分比达到接近100%溶解，分别显示97%和92%的平均溶解。
类似于从形式B和C观察到的趋势，在10小时期间，与无乙醇条件(0%)相比(p<0.00001)，形式D在更高的乙醇浓度(20和40%)表现出溶解曲线的显著增加(图11)。在低/无乙醇浓度(0和5%)，观察到接近零级释放，且在两种条件之间没有观察到统计学显著的差异 (p=0.5)。在更高的乙醇浓度(20和40%)，在第一个小时内看到初期快速释放。该效应依赖于乙醇浓度，且与20%乙醇介质(93%)相比，在40%乙醇介质(101%)中达到更高的平均溶解百分比(%)，它们二者都显著高于0%乙醇条件(12%)(P<0.0001)。对于20%乙醇介质，在前2个小时观察到快速释放，在2小时时达到平台(平均溶解98%)，这显著高于0%乙醇条件(12%)(P<0.00001)。对于40%乙醇浓度，在快速释放后，该平台更早地达到，在约1小时(101%平均溶解)，这显著高于在1小时的0%乙醇条件 (23%) (P<0.00001)。在10小时的最终时间点，对于0%或5 %乙醇条件，都没有观察到完全溶解(100%)，其分别显示65%和69%的平均溶解百分比。
来自该体外溶解研究的结果表明，当完整且包含在5%乙醇(相当于在大多数啤酒、葡萄酒冷饮料（cooler）中发现的浓度)、20%乙醇 (相当于在强混合饮料中发现的浓度，且略高于在大多数葡萄酒中发现的浓度(10-15%)和40%乙醇(相当于在大多数未稀释的酒精即伏特加酒、杜松烧酒中发现的浓度)的介质中时，含有维拉帕米的创新的熔体挤出制剂可以耐受乙醇的加溶作用。相反，3种其它的市售的持续释放制剂表现出维拉帕米释放的显著快速增加，特别是在更高的乙醇浓度(20和40 %乙醇)。在最高的乙醇浓度(40%)，市售的持续释放比较物在前1-2小时内表现出陡峭的药物释放，然后是溶解百分比平台(达到100%溶解)，表明整个剂量已经倾倒进溶解介质。在20%乙醇浓度在2小时内也观察到这样的"剂量倾倒"，尽管对于形式B，这发生得更晚，在约8小时。对于形式A (熔体挤出的)，没有观察到剂量倾倒。形式A在5和40%乙醇中的溶解曲线没有显著不同于0%乙醇条件。20%的溶解曲线甚至显著低于0%条件，其原因不明。与其它市售的制剂相比，在更高的乙醇浓度，形式A的溶解曲线接近零级，且没有表现出释放中的起始尖峰（spike），无论何种条件。在2小时，形式A已经发生约30%溶解(所有介质)。在8小时没有发生完全溶解，平均溶解百分比范围是64% (20%乙醇介质)至81% (40%乙醇介质)。
给定乙醇的普遍使用和可达性，醇和处方药物之间的相互作用引起极大关注。相互作用可以发生在各种情况下，这包括从接受药疗法又饮用酒精饮料的患者，到故意干预制剂来从控释制剂提取药物或增强药物和醇二者的药物动力学效应，如常见于药物滥用者的。其它这样的情况可以包括，为了该受责备的意图例如"约会强奸"，将药物溶于醇和用醇掩盖药物，如在γ-羟基丁酸盐/酯 (GBH)或氟硝西泮 (RohypnolTM)的情况下，它们的药物效应被醇进一步加强(Schwartz 等人, 2001)。控释制剂的耐用性，具体地因为它们含有更高的药物水平且可能引起安全担忧，是一个整体特征。因此，不能容易地溶解于诸如乙醇的溶剂中的滥用制止的制剂，例如形式A (熔体挤出的)，可能具有胜过易于"剂量倾倒"的其它持续释放制剂的独特优点(McColl和Sellers, 2006)。
在整个溶解测试阶段，没有在低pH条件下进行该研究的溶解方法。相反，溶解测试从pH 1.1-1.2开始进行2小时，然后pH增加至约6.8。应当指出，一旦摄入，长时间段处于胃环境的低pH (pH 2.0)中的乙醇组合，可能表现出改变的溶解曲线。通过在含有乙醇的酸性介质或模拟胃液介质中检查完整的和压碎的熔体挤出的片剂，将来的研究可以解决这个问题。另外，重要的是注意到，药物相互作用的病因学不限于溶质和溶剂之间的物理和化学相互作用。药物相互作用可以由药物代谢动力学的、药物动力学的、遗传的和免疫的因素介导(Lynch和Price, 21007; Masubichi和Horie, 2007; Vourvahis和Kashuba, 2007)。例如，维拉帕米的产品专论警告称，与乙醇共同施用可能导致升高的血醇水平和由此增强的损害，这是药物代谢动力学性质的相互作用(Covera-HS产品专论, 2006)。在体内临床试验中测定制剂的完整性，也可以有益地用于阐明临床上重要的药物-醇相互作用的潜力。
该体外溶解实验已经证实，当用最高达40%的乙醇浓度完整地测试时，使用熔体挤出技术的创新的维拉帕米制剂不会改变它的释放概况。相反，3种其它的市售的持续释放维拉帕米制剂在更高的乙醇浓度(20和40%)表现出剂量倾倒效应，在测试的前2个小时内达到约100%溶解。本发明表明，当完整地与容易接近的乙醇浓度组合时，该创新的熔体挤出制剂在体外环境中可以耐受剂量倾倒。类似地，预期该制剂在体内环境中具有有限的药物-醇相互作用。
前面的详细描述和伴随的实施例仅仅是解释性的，且无意限制本发明的范围，本发明的范围由所附的权利要求和它们的等同方案唯一地界定。本领域技术人员将明白公开的实施方案的各种变化和修改，且它们是本发明的一部分。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出这样的变化和修改，包括、但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。

Claims (14)

1.  具有降低的药物-醇相互作用的熔体挤出的剂型，其包括：
(a) 滥用相关的药物或在醇中具有剂量倾倒潜力的药物；和
(b) 具有聚合物、共聚物或其组合的基质，其中单体选自纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯醇、氧化乙烯和藻酸钠.
其中所述基质被熔体挤出；
其中该剂型具有降低的药物-醇相互作用；和
其中剂型被改造以便可用于口服给人每日3、2或1次。
2.  权利要求1的熔体挤出的剂型，其中所述药物是维拉帕米的盐或者酯，γ-羟基丁酸盐/酯，氟硝西泮或者阿片样物质，其中阿片样物质选自阿芬他尼，烯丙罗定，阿法罗定，阿尼利定，苄吗啡，氰苯咪呱啶，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他秦，可待因，环佐辛，地素吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，吗苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，二氢可待因酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左芬啡烷，左啡诺，罗芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡(nalbulphine)，那碎因，尼可吗啡，诺匹哌酮，阿片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片金碱(papvretum)，喷他佐辛，苯吗庚酮，非那佐辛，非诺啡烷，苯哌利定，匹米诺定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，和曲马多，和其盐，水合物和混合物和非阿片样物质的镇痛药选自对乙酰氨基酚，阿司匹林，芬太尼(fentaynl)，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，舒芬太尼(sufentanyl)，舒林酸(sunlindac)，干扰素α，和其盐，水合物和混合物。
3.  权利要求1的熔体挤出的剂型，其中聚合物或共聚物包括至少一种改变速率的(rate altering)药用可接受的聚合物，共聚物，或其组合，后者具有选自以下的单体：羟烷基纤维素，羟烷基烷基纤维素，藻酸钠，甲基丙烯酸甲酯，季胺基甲基丙烯酸酯(ammonio methacrylate)，丁基化的甲基丙烯酸酯(butylated methacrylate)，乙烯醇，氧化乙烯，和丙烯酸酯。
4.  权利要求3的熔体挤出的剂型，其中羟烷基纤维素是羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。
5.  权利要求3的熔体挤出的剂型，其中羟烷基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
6.  权利要求1的熔体挤出的剂型，其中所述药物是维拉帕米的盐或者酯。
7.  权利要求1的熔体挤出的剂型，其中所述药物包括1mg至1000mg的维拉帕米的盐或者酯。
8.  权利要求7的熔体挤出制剂，其中使用USP溶解法，剂型中的小于40%的维拉帕米被溶解在40%乙醇溶液中。
9.  权利要求8的熔体挤出的制剂，其中在8小时在5%或40%乙醇中的来自该剂型的维拉帕米的溶解曲线没有不同于在8小时在0%乙醇中的来自该剂型的维拉帕米的溶解曲线。
10.权利要求1-9中任一项的熔体挤出的剂型，其中所述药物包括240mg的维拉帕米的盐或者酯。
11.权利要求1-9中任一项的熔体挤出的剂型，其中所述药物是阿片样物质和非阿片样物质的镇痛药，进一步其中阿片样物质是二氢可待因酮和非阿片样物质的镇痛药是对乙酰氨基酚或布洛芬。
12.权利要求1-11中任一项的熔体挤出的剂型，其中降低的体外药物醇相互作用与降低的体内药物醇相互作用相互关联。
13.权利要求1-12中任一项的熔体挤出的剂型，其中该剂型是通过熔体挤出随后直接成型含药物的熔体制造的。
14.治疗需要其的人患者的方法，包括口服给予人患者权利要求1-13中任一项的剂型。
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