CN102316857A - 防止误用的控释配方 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多层的口服剂型形式的防止误用的控释组合物。第一层含有多个具有药物活性剂(例如，阿片类镇痛剂)的控释微粒。第二层可邻近第一层，其可包括与第一层的微粒中的药物活性剂相同或不同的药物活性剂。该组合物还包括设置于第一层中、第二层中、或设置于第一层和第二层中的超强吸收材料(例如，聚卡波非)。在完整的情况下，药物活性剂从第二层比第一层中的药物活性剂更快地释放。当被故意或无意压碎并暴露于含水介质时，存在的超强吸收材料发生溶胀从而包封该微粒，微粒基本保持完整从而延迟药物活性剂从组合物释放。本发明还公开了该防止误用的控释组合物的使用方法，从而将至少一种药物活性剂递送至需要其的哺乳动物，例如人。

Description

防止误用的控释配方

相关申请

本申请要求于2008年12月16日提交的共同未决的美国临时专利申请第61/138,092号的权益和优先权，其全部内容以引用方式结合于本文作为参考。

技术领域

本发明总体上涉及用于递送至少一种药物活性剂的控释配方，并且更具体地，本发明涉及一种防止误用的控释配方，即使当被一分为二或压碎并暴露于各种介质时，其也能够保持至少一种药物活性剂的控释特性。

背景技术

尽管药物递送领域已有了显著发展，但仍具有对被滥用的药物的关注(例如，阿片类止痛剂)。此外，故意或意外误用这样的药物的合法患者数目代表了严重的医疗问题。尤其是，当使用控释配方时，增加了患者的风险，因为这些配方中通常加入了更大量的药物活性剂从而有利于降低剂量频率。然而，虽然控释配方提供了更大的便利性和改善的不利事件情况，但如果控释机制以任意方式被破坏，例如，通过意外地咀嚼或磨碎药片或对药片的其他破坏，或与酒精一起摄入，就会发生严重的问题。在这些情况下，药物活性剂快速释放，随后被快速吸收达到药剂的总日剂量的可能具有潜在的致命性后果。

虽然已经尝试了多种方法来解决某些药物的滥用和误用，包括，例如，使用制止剂(deterrent)配方、激动剂/拮抗剂配方和前药配方，但至今这些方法的商业化还是有限的。

制止剂配方是含有有害物质的配方，如辣椒碱、催吐剂或烟酸。目的是通过施加痛苦或不悦的反应，在吸收之前配方被消灭或破坏，从而防止故意滥用。美国专利公开第2003/0068370号、第2003/0068392号和第2007/0020188号描述了在含有阿片类止痛剂的药剂中加入令人厌恶的药剂(例如，苦味剂、刺激剂或催吐剂)。该令人厌恶的药剂阻止了滥用者擅自改变剂型和此后吸入或注射改变的剂型。这样配方并未解决这样的添加剂对意外破坏药片的合法使用者造成潜在风险的问题。

拮抗剂配方含有治疗药物的抑制剂(拮抗剂)。当盖配方被压碎时，抑制剂会抑制或抵消药物活性剂的作用，从而降低或消除非药物用途的任意利益。例如，纳洛酮与喷他佐辛联用(

Sanofi-Winthrop销售)来制止喷他佐辛的注射滥用。纳洛酮会阻断喷他佐辛与阿片类受体的结合。类似地，将纳洛酮加入含有丁丙诺啡的配方(

Reckitt &Colman销售)中。另外，纳曲酮(其是一种阿片类受体拮抗剂)已被加入到含吗啡的配方(

King Pharmaceuticals，Inc.销售)中。但是应理解，这种方法可能会使合法患者接触不必要的药物并且可能会由于在经胃肠道的正常通过过程中释放抑制剂而抑制有效治疗。这些配方还假设可实现有效的抑制(即，激动剂和拮抗剂的生物利用度、药代动力学和相对亲和力可以是匹配的从而引起预期接受者的有效抑制)。例如，美国专利第3,773,955号和第3,966,940号描述了含有阿片止镇痛剂和拮抗剂的组合的配方，其中当混合物口服给药时，拮抗剂不阻断治疗效果，但是当滥用者以压碎的形式经肠胃外给药时，拮抗剂就会阻断麻醉、安乐感或躯体依赖性。

前药配方依赖于例如在胃肠道中发现的酶，将前药体内代谢转化成活性药物。虽然这些配方可防止经由静脉或经鼻药物给药的安乐感，但是其未能解决与口服给药后可能的中毒(例如，酒精中毒)相关的问题。

因为现有的技术具有这样的限制，因此对于可降低有意滥用和意外误用含有药物活性剂配方的风险的防止误用的控释配方存在持续需求。

发明内容

本发明部分是基于这样的发现，即可以创造一种药物递送平台，其中的组合物是允许配方中的至少一种药物活性剂即使在被分开(例如，一分为二)或压碎之后也可受控释放的口服剂型。该平台尤其可用于会被误用(故意地或无意的，但是在任一情况下都会造成伤害)、滥用和/或治疗指数窄的药物活性剂的给药。会被有害误用或滥用的药剂包括，例如镇痛剂(例如，阿片类镇痛剂)、安眠剂、抗焦虑剂、中枢神经系统(CNS)药剂、和呼吸刺激剂。具有窄治疗指数药物的实例包括茶碱、碳酸锂、和地高辛。

在一个方面，本发明提供了用于口服给药至少一种药物活性剂的固体组合物(口服剂型)。该组合物包含(a)第一层，包含其中具有至少一种药物活性剂的第一类群控释微粒；(b)第二层，包含设置于其中的药物活性剂；和(c)超吸收材料，设置于第一层、第二层中、或设置于第一层和第二层二者中。在另一方面，本发明提供了用于口服给药至少一种药物活性剂的固体组合物(口服剂型)。该组合物包含(a)第一层，包含超吸收材料和其中具有至少一种药物活性剂的第一类群控释微粒；和(b)第二层，包含设置于其中的药物活性剂。

在每一个前述方面中，当组合物完整地暴露于水性环境时，第二层中的药物活性剂以比第一层中的药物活性剂更快的速率释放。至少一种药物活性剂延长的时间段内从完整配方释放(例如，至少6小时，至少8小时，至少12小时，至少18小时，或至少24小时)。在某些实施方式中，至少50％，优选60％，更优选70％，甚至更优选80％的至少一种药物活性剂被阻止从完整配方基本上立即释放(例如，30分钟内)。

此外，当组合物被压碎并暴露于水性环境时，超吸收材料发生溶胀从而产生坚硬的刚性凝胶，其捕获基本保持完整的微粒。因此，除了由微粒本身提供的控释特性之外，取决于其组成的硬凝胶可提供其中至少一种药物活性剂的受控释放。根据滥用的模式，本发明的组合物对于滥用者产生不快的感觉，使其难于提取药物活性剂，和/或防止剂量倾卸(dosedumping)。例如，当超吸收材料形成的硬凝胶被压碎和鼻孔吸入时会产生令人不快的感觉。此外，如果该超吸收材料被压碎或暴露于提取介质，能够吸收所有的提取介质。产生的凝胶难于通过注射器针头推进。此外，当微粒或微粒和凝胶的组合被压碎并给药时保持药物活性剂的受控释放，并且降低或消除剂量倾卸的可能性。在某些实施方式中，至少50％，优选60％，更优选70％，甚至更优选80％的至少一种的药物活性剂被阻止从配方基本上立即释放(例如，30分钟内)。因此，即使该配方已破坏或被压碎，本发明的组合物也能够防止在水、醇类(例如，乙醇)和各种pH的其他介质中发生剂量倾卸。

第一层中的药物活性剂和第二层中的药物活性剂可以是相同的。可替代地，它们可以是不同的，从而第一药物活性剂存在于第一层中的微粒内，不同的第二药物活性剂存在于第二层中。此外，第一层还可包括其他的药物活性剂，其可以是游离的形式或存在于微粒内。此外，设置于第二层中的药物活性剂可以存在于第二类群的控释微粒中。

组合物是多层的，可包括两层、三层、四层或更多个不同的层。在一个实施方式中，第一层邻近第二层。依此，这两层可形成双层组合物。在另一实施方式中，组合物包括第三层，其可邻近第一层，邻近第二层，或位于第一层和第二层之间。

第二层中存在的至少一种药物活性剂最初以比第一层中的药物活性剂更快的速率释放(例如，在暴露于水性环境之后的15分钟内或30分钟内)。这可以通过多个方法实现。例如，第一层中的药物活性剂设置于控释微粒中，而第二层中的药物活性剂不存在于控释微粒中或不与控释微粒相连。此外，第一层可包含第一控释基质，而第二层可包含立即释放基质。可替代地，第一层可包含第一控释基质，而第二层包含不同的第二控释基质，其中第一控释基质具有比第二控释基质更慢的释放动力学。应该理解，特定剂型可根据药物活性剂或要被递送的药剂和每一种药物活性剂理想的释放曲线进行变化。

多种超吸收材料可用于本发明的实施中。该超吸收材料可以是聚合物，其可包括，例如，多糖、多糖衍生物、和合成聚合物。示例性聚合物包括，例如，淀粉接枝共聚物、交联羧甲基纤维素衍生物、交联羟丙基二淀粉磷酸酯、水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物和中性淀粉-丙烯酸接枝共聚物(neutralized starch-acrylic acid graft copolymer)、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺甲基丙磺酸、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基磷酸、聚乙烯基磺酸、异丁烯-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、褐藻酸、角叉菜胶(canageenan)、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚二丙烯基二甲基氢氧化铵、聚丙烯酰胺基丙基三甲基氢氧化铵、聚氨基丙醇乙烯醚、聚烯丙胺、壳聚糖、聚赖氨酸、多谷氨酰胺、聚卡波非、聚卡波非钙、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、和它们的混合物。在一种优选的实施方式中，该超吸收材料是聚卡波非。

超吸收材料可构成其存在的层(例如，第一层、第二层、或同时包括第一层和第二层或可选的第三层)的约1％至约70％(w/w)，或其存在的层(例如，第一层、第二层、或同时包括第一层和第二层或可选的第三层)的约4％至约50％(w/w)。

如上文讨论的，第一层、第二层、或第一层和第二层同时还可包含控释剂。示例性的控释剂包括，例如，醋酸琥珀酸酯(acetate succinate)、聚乙烯基衍生物、聚氧乙烯、聚丙烯酸、改性淀粉、交联高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素、微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、泊洛沙姆、聚维酮、褐藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸盐、树胶(例如，黄原胶)、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、异丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、和前述任意的混合物。此外，第一层、第二层或第一层和第二层二者可还包含稀释剂、润滑剂、助流剂、或它们的混合物。第二层还可包含崩解剂。优选第一层不包含崩解剂，因为当完整的组合物暴露于水性环境时，第一层中的崩解剂会造成第一层崩解，从而致使该超吸收材料过早地发生溶胀并且产生硬凝胶。

应当理解，组合物还可包含包衣，其包封第一层和第二层。包衣可以是非功能性的(美观包衣)或是功能性包衣。示例性功能性包衣包括控释包衣(例如，缓释包衣，如肠溶衣)、隔气层或掩味包衣。控释包衣可包括控释剂和/或可以是控释膜包衣。

第一层中存在的和第二层中可选地存在的控释微粒可包含控释剂(例如，Labopharm，Inc.，Laval，Canada的以商品名为

出售的交联高直链淀粉)，其控制其中存在的和/或控释包衣或薄膜中存在的药物活性剂的释放。微粒的平均直径范围为约1μm至约1000μm。由于微粒的尺寸小且曲率半径大，因此如果配方被粉碎，例如通过常规的药丸粉碎器或夹在汤匙之间或用研杵和研钵，微粒可抗压碎。在一个实施方式中，微粒的平均直径范围为约200μm至约900μm，或约300μm至约800μm。在某些情况下，微粒的平均直径为约700μm。在另一实施方式中，控释微粒的平均直径范围为约1μm至约400μm，约5μm至约300μm，或约10μm至约200μm。微粒的平均直径可以为约100μm。第一层和可选地第二层中包括的控释微粒可涂覆有一层或多层控释膜。

本发明的组合物具有某些特性。例如，在某些实施方式中，当该组合物被压碎并暴露于在37℃下以100rpm搅拌30分钟的U.S.P I型装置中的900ml水时，少于按重量计约50％或可选地少于按重量计约25％的在其被压碎之前原始存在于组合物中的药物活性剂被释放到水中。可替代地或另外，当该组合物被压碎并暴露于在37℃下以100rpm搅拌30分钟的U.S.PI型装置中的900ml含有60％(v/v)乙醇的含水溶液时，少于按重量计约50％或可选地少于按重量计约25％的在其被压碎之前原始存在于组合物中的药物活性剂被释放到该含水溶液中。

应理解，本发明的口服剂型可以是胶囊剂、囊片、丸剂或压制片剂。

在另一方面，本发明提供了对哺乳动物，例如人，提供药物活性剂的受控释放的方法。该方法包括向需要药物活性剂的个体口服给药一种或多种本文所述的控释组合物。

附图说明

通过以下的优选实施方式的描述，如附图说明的，本发明的前述和其他目标、特征和优势会变得显而易见。相似的参考元素说明了对应附图中的相同特征。附图不一定是成比例的，重点在于说明本发明的原理，其中：

图1示出了示例性防止误用、控释组合物的示意性图示。在图1A和图1B中，该组合物是不具有包衣的双层；在图1C和图1D中，组合物是具有包衣的双层。在图1A和图1C中，含有药物活性剂的控释微粒设置于第一层内(图1A和图1C)，并且相同或不同的药物活性剂设置于双层组合物的第二层内。在图1B和图1D中，该双层组合物的第二层还包括含有与设置于第一层内的微粒中的药物活性剂相同或不同的药物活性剂的微粒。

图2示出了示例性防止误用、控释组合物的示意性图示，其与图1C和图1D中显示的相似，除了包衣是功能性包衣，例如，可通过以下的一种或多种-控释膜、控释剂和控释微粒得到的控释包衣。在图2A中，含有药物活性剂的控释微粒设置于第一层内，在图2B中，控释微粒同时存在于第一层和第二层内。

图3A和图3B是示出了盐酸羟考酮(图3A)和醋氨酚(图3B)来自U.S.P.III型装置中的本发明的完整的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图3A示出了盐酸羟考酮在pH6.8的磷酸钾缓冲液中12小时的(-Δ-)、pH 1.2的0.1M盐酸中的12小时的(-●-)、pH1.2的0.1M盐酸中1小时随后在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中11小时(-■-)、和40％乙醇

的释放曲线。图3B示出了醋氨酚在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中的12小时的(-Δ-)、pH 1.2的0.1M盐酸中的12小时的(-●-)、pH 1.2的0.1M盐酸中1小时随后在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中11小时(-■-)、和40％乙醇的释放曲线。

图4A和图4B是示出了盐酸羟考酮在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中来自U.S.P.I型装置中的三组本发明的示例性控释配方的半片(图4A)和四分之一片(图4B)的体外溶解曲线的图示。

图5A和图5B是示出了醋氨酚在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中从U.S.P.I型装置中的三组本发明的示例性控释配方的半片(图5A)和四分之一片(图5B)的体外溶解曲线的图示。

图6A和图6B是示出了盐酸羟考酮(图6A)和醋氨酚(图6B)来自U.S.P I型装置中的本发明的压碎的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图6A示出了盐酸羟考酮在pH 3.0的酸化的磷酸钾水溶液中(-□-)、pH 6.8的磷酸缓冲液中(-▲-)、pH 10.0的碱化磷酸钾水溶液中(-◇-)、水(-●-)、20％乙醇

和40％乙醇(-◆-)中的释放曲线。图6B示出了醋氨酚在pH 3.0的酸化的磷酸钾水溶液中(-□-)、pH 6.8的磷酸钾缓冲液中(-▲-)、pH 10.0的碱化磷酸钾水溶液中(-◇-)和、水(-●-)中的释放曲线。

图7A和图7B示出了盐酸羟考酮(图7A)和醋氨酚(图7B)来自U.S.P.II型装置中的本发明的完整的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图7A示出了盐酸羟考酮在pH 1.2的0.1M盐酸中12小时(-●-)、pH 6.8的磷酸钾缓冲液中12小时(-◇-)、和pH 1.2的0.1M盐酸中1小时随后在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中11小时(-■-)的释放曲线。图7B示出了醋氨酚在pH 1.2的0.1M盐酸中12小时(-●-)、pH 6.8的磷酸钾缓冲液中12小时(-Δ-)、和pH 1.2的0.1M盐酸中1小时随后在pH6.8的磷酸钾缓冲液中11小时(-■-)的释放情况。

图8A和图8B是示出了盐酸羟考酮(图8A)和醋氨酚(图8B)来自U.S.P.I型装置中的本发明的压碎的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图8A示出了盐酸羟考酮在pH 6.8磷酸钾缓冲液中(-Δ-)、和pH 1.2的0.1M盐酸中(-●-)的释放曲线。图8B示出了醋氨酚在pH6.8磷酸钾缓冲液中(-Δ-)、和pH 1.2的0.1M盐酸中(-●-)的释放曲线。

图9是示出了含有20mg盐酸羟考酮/650mg醋氨酚的具有包衣的双层实施方式的体外溶解曲线的图示，其中在转速为100rpm的U.S.P.III型装置中测量羟考酮的释放12小时、在pH 1.2的0.1M盐酸中1小时、然后在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中11小时。

图10A和图10B是示出了盐酸羟考酮(图10A)和醋氨酚(图10B)来自U.S.P.III型装置中的本发明的完整的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图10A示出了盐酸羟考酮在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中(-●-)的释放曲线。图10B示出了醋氨酚在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中(-●-)的释放曲线。

图11A和图11B是示出了盐酸羟考酮(图11A)和醋氨酚(图11B)来自U.S.P.I型装置中的本发明的压碎的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图11A示出了盐酸羟考酮在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中(-●-)的释放曲线。图11B示出了醋氨酚在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中(-●-)的释放曲线。

图12是示出了哌醋甲酯在pH 3.5的酸化水中从U.S.P II型装置中的四种本发明的完整的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。

图13A和图13B是示出了盐酸羟考酮(图13A)和醋氨酚(图13B)在pH 6.8的磷酸缓冲液中从U.S.P III型仪器中的三种本发明的完整的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。

图14A和图14B是示出了盐酸羟考酮(图14A)和醋氨酚(图14B)在pH 1.2(-●-)、pH 6.8(-□-)和pH 10

的磷酸钾缓冲液中，水(-▲-)和40％乙醇(-◆-)从U.S.P I型装置中的本发明的未包衣的压碎的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。

图15A和图15B是示出了盐酸羟考酮(图15A)和醋氨酚(图15B)来自U.S.P III型装置中的本发明的完整的和二等分的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。图15A示出了完整药片中的盐酸羟考酮在pH 6.8的磷酸缓冲液中(-■-)、完整药片在40％乙醇中(-◆-)、二等分药片在pH 6.8的磷酸缓冲液中(-●-)、和二等分药片在40％乙醇中(-Δ-)的释放曲线。图15B示出了完整药片中的醋氨酚在p H 6.8的磷酸缓冲液中(-■-)、完整药片在40％乙醇中(-◆-)、二等分药片在pH 6.8的磷酸缓冲液中(-●-)、和二等分药片在40％乙醇中(-Δ-)的释放曲线。

图16是示出了盐酸羟考酮(-●-)和醋氨酚(-○-)在pH 1.2的酸介质中1小时，随后在pH 6.8的磷酸缓冲液中11小时测量的来自U.S.P III型装置中的本发明的完整的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。

图17是示出了盐酸羟考酮(-●-)和醋氨酚(-○-)在去离子水中测量的来自U.S.P I型装置中的本发明的压碎的示例性控释配方体外溶解曲线的图示。

具体实施方式

本发明部分是基于这样的发现，即可以产生一种使药物组合物比其他的控释组合物更不易于被故意滥用和偶然的误用，且同时不含有毒的添加物、活性成分拮抗剂、前药等的控释平台。当患者或照料者将药品弄成两半从而更易于吞咽药片而将药片一分为二(碎成两半)时，该配方保持其控释性能。即使当被压碎时，本发明的组合物也能防止剂量倾卸，因为该组合物中所包含的微粒基本保持完整并且保持其控释性能。由于形成了硬凝胶，该被压碎的配方不容易通过静脉内注射给药，并且如果将其压碎并且鼻部给药，其溶胀会产生不舒服的感觉。

在一个方面，本发明提供了控释多层组合物，包括(a)第一层，包含其中具有至少一种药物活性剂的第一类群控释微粒；(b)第二层，包含设置于其中的药物活性剂；和(c)超吸收材料(例如，聚卡波非)，设置于第一层、第二层中、或设置于第一层和第二层二者中。在另一方面，本发明提供了一种控释多层组合物，包括：(a)包括超吸收材料(例如，聚卡波非)和其中具有至少一种药物活性剂的多个控释微粒的第一层。第二层包含与第一层的微粒中的药物活性剂相同或不同的药物活性剂。在本发明的每一方面，第一层和第二层可包封有非功能性包衣或功能性包衣。当组合物被压碎时，微粒基本保持完整并且控制其中的药物活性剂的释放并且防止剂量倾卸。如本文中所使用的，术语“剂量倾卸”被理解为表示药物活性剂的不受控制的释放，其中配方中至少80％的药物活性剂在30分钟内被释放(可被用于将配方的特征描述为速释配方的说明)。

图1和图2示出了本发明的口服剂型的某些实施方式。每一示例性配方包含具有第一层20和第二层30的双层组合物10。在每一个配方中，第一层含有包含药物活性剂的多个控释微粒40。每一个配方的第二层含有第二药物活性剂50，其可以与第一层中的微粒中存在的药物活性剂相同或不同。第一层或第二层或第一层和第二层可同时含有超吸收材料。在图1B和图1D中，第二层也含有控释微粒40’，其与第一层10中的微粒40相同或不同。在图1A和图1B所示的实施方式中，双层是不具有包衣的；但是，在图1C和图1D所示的实施方式中，双层被包封在包衣中，例如，非功能性(美观)包衣。图2A和图2B所描述的实施方式与图1C和图1D描述的相似，除了包衣60是功能性包衣之外。如图所示，该包衣是由控释膜限定的控释包衣，或者是含有控释剂和/控释微粒40”的包衣，控释微粒40”可以与第一层中的控释微粒40或第二层30中的可选的控释微粒40’相同或不同。在图1和图2所示的每一个实施方式中，微粒控制活性成分的释放，不管药片是否是完整的或被破坏的(例如，通过一分为二或压碎)。此外，应理解每一幅图中描述的原理可存在于含有超过两层的多层剂型中。

在一个实施方式中，第一层20是控释层，其中微粒40使药物活性剂可从配方长期受控释放。层20也可包括或限定控释基质。层20、层30或层20和层30中的超吸收材料也表现出缓慢释放药物活性剂，通过暴露于含水介质具有最小的溶胀。但是，当组合物被压碎时，超吸收材料的更多表面积被暴露，从而其发生快速溶胀从而通过与水性溶剂接触而形成硬凝胶。

在一个实施方式中，第二层30是速释层，其可以使第二药物活性剂50快速分解和释放。药剂50可以与药剂40相同或不同。第二层也可含有微粒40’，其会提供相对于药剂50延迟的药物活性剂的释放。在另一实施方式中，组合物10可具有含有微粒40”的包衣60。

正常使用中，压缩多层组合物10具有的硬度范围是，例如，约100N至约500N，从而防止第一层20、第二层30或第一层20和第二层30中存在的超吸收材料吸收水性溶剂。因此，即使当该组合物与水性溶剂结合时，也能够保持充分的完整性，从而防止大部分超吸收材料发生溶胀并破坏多层组合物的完整性。此外，产生的硬度使组合物难以被压碎。当与水性溶剂结合时，溶剂同时逐渐渗入第一层20和第二层30，第二层30中的药物活性剂比第一层20中的微粒中的药物活性剂更快地被初始释放。本文中所使用的术语“初始释放”表示在组合物暴露于水性溶剂后的15分钟或30分钟内至少一种药物活性剂被释放。但是，当被压碎并暴露于水溶剂时，超吸收材料发生溶胀从而形成包裹微粒的硬凝胶。应理解，该微粒是控制其中的药物活性剂释放的基本机制。但是，围绕微粒形成的硬质凝胶，和组合物的其他成分一起，也可赋予除了微粒提供的以外的控释特性。

考虑到本文所述的组合物可用于递送一种或多种(例如，两种、三种、四种或更多种)药物活性剂。对于图1和2描述的所有实施方式，应理解，例如，第一层20中的微粒40可含有与第二层30中的药物活性剂50相同的药物活性剂。因此，这样的双层组合物可产生理想的释放情况，例如，从第二层30快速初始释放，随后为从第一层20较慢的随之释放。或者，第一层中的微粒40中的药物活性剂可与第二层中的游离药物活性剂50不同。例如，第一层中的微粒40中的药物活性剂可以是羟考酮，而第二层30中的游离药物活性剂50可以是醋氨酚。此外，应理解，第二层中相同的药物活性剂(例如，醋氨酚)也可以以游离的形式(即，未被包括在微粒中或与微粒相连)存在于第一层中。在实施例1和2中描述了这样的实施例，其中第一层中的微粒含有羟考酮，醋氨酚以游离的形式同时存在于第一层和第二层。

此外，考虑到图1和图2描述的双层中，第一层20可包含或限定控释基质，而第二层30可限定速释基质。或者，第一层20和第二层30可同时包含或确定两种不同的控释基质。此外，组合物还可包含非功能性或美观包衣(见，图1C和图1D)或功能性包衣(见，图2A和图2B)。但是，应理解组合物可根据要释放什么药物活性剂或药剂和每一药剂需要什么样的释放曲线来进行变化。

在完整组合物的情况下，当暴露于水性环境(例如，含有至少10％(v/v)水的溶液)时，第二层中的药物活性剂被以比第一层中的药物活性剂更快的速率初始释放(例如，暴露于水性溶剂后的15分钟或30分钟内)。经过长期(例如，至少6小时，至少8小时，至少12小时，至少18小时或至少24小时)从完整配方释放至少一种药物活性剂。在某些实施方式中，当暴露于提取介质时(例如，水，pH为1.2至6.8的含水溶液，和不同的乙醇介质(例如，含有20％乙醇、40％乙醇、60％乙醇或80％乙醇的水和100％乙醇)，至少50％，优选60％，更优选70％，甚至更优选80％的至少一种药物活性剂被阻止从完整配方基本快速释放(例如，30分钟内)。

当本发明的口服剂型被一分为二时，例如，沿中轴二等分，当患者将药片分成两半从而易于吞咽时会发生，第一层和/或第二层被破坏从而暴露更多的超吸收材料。但是，基于第一层的硬度，只有少量的超吸收材料发生溶胀，将药片一分为二所得到的部分保持其完整性。因此，本发明的组合物的一分为二的部分具有与完整组合物基本相同的药物活性剂释放曲线。例如，在实施例1和图3-5中说明了这些原理，其中超吸收材料设置于第一层中。此外，即使是被一分为二时，本发明的配方也可使药物活性剂经过至少6小时，至少12小时，至少18小时或经过至少24小时释放。在某些实施方式中，当暴露于提取介质时(例如，水，pH为1.2至6.8的含水溶液，和不同的乙醇介质(例如，含有20％乙醇、40％乙醇、60％乙醇或80％乙醇的水和100％乙醇)，至少50％，优选60％，更优选70％，甚至更优选80％的至少一种药物活性剂被阻止从完整配方基本快速释放(例如，30分钟内)。

当本发明的口服剂型被压碎(例如，通过市售的药片压碎器从而将配方分成至少10个或更多个颗粒)然后暴露于水性环境时，超吸收材料快速发生溶胀(例如，约30秒内)从而产生带有微粒的硬凝胶。部分基于其尺寸小(曲率半径大)，微粒抗压碎过程并且基本保持完整。如果被压碎的组合物被鼻孔吸入并且在鼻孔内形成凝胶，该硬凝胶会产生令人不快的感觉。该过程具有的优势是，通过防止活性成分被吸收到血管中所需要的鼻分泌物经该途径中毒的超吸收材料吸收。同样，如果组合物被压碎并且暴露于提取药物活性剂的水性环境时，核中的超吸收材料可吸收提取介质，留下很少量或没有提取介质用于给药。此外，在该过程中形成的硬凝胶不能从注射器针头抽出或通过注射器针头。

在组合物具有控释包衣的情况下，通过压碎会破坏包衣。但是微粒仍然可以控释药物活性剂并且防止药物活性剂从配方中被基本迅速释放(即，微粒提供药物活性剂的受控释放)并且形成凝胶从而捕获微粒。例如，至少50％，优选60％，更优选70％，甚至更优选80％的至少一种药物活性剂被阻止从配方基本快速释放(例如，30分钟内)(参见图6A，其在实施例1中进行了讨论)。因此，本发明防止在水、20％乙醇、40％乙醇和60％乙醇中的剂量倾卸，即使是配方已破碎或被粉碎也是如此。

在某些实施方式中，本发明的组合物当被压碎并暴露于在37℃下以100rpm搅拌30分钟的U.S.P I型装置中的900mL的水时，少于按重量计约50％，少于约45％，少于约40％，少于约35％，少于约30％，少于约25％或少于约20％的原始存在于配方中的至少一种药物活性剂在其被压碎前被释放至水中。在某些其他的实施方式中，当本发明的配方被压碎并暴露于在37℃下以100rpm搅拌30分钟的U.S.P I型装置中的900mL的含有60％(v/v)的含水溶液时，少于按重量计约50％，少于约45％，少于约40％，少于约35％，少于约30％，少于约25％或少于约20％的在其被压碎前原始存在于配方中的至少一种药物活性剂被释放至含水溶液中。

在以下部分中讨论了本发明的配方的每一个成分。

A.多层成分的考虑

理解了多层可包括两个、三个、四个或更多个不同的层。在一个实施方式中，多层是双层，其中第一层和第二层彼此邻近。在另一实施方式中，组合物可包括第三层，其可邻近第一层，邻近第二层或位于第一层和第二层之间。

第一层包括第一类群的控释微粒，其中具有至少一种药物活性剂。第二层包括设置于其中的药物活性剂，其可与第一层的微粒中的药物活性剂相同或不同。第一层、第二层，第一层和第二层同时，或可选地第三层可包括超吸收材料。第二层中的药物活性剂以比第一层中的微粒内的药物活性剂更快的速度被初始释放。这可以以多种不同的方式实现，可包括在第一层但是不在第二层中的微粒中具有至少一种药物活性剂。此外，第一层可包括控释剂或确定控释基质，而第二层可确定速释基质。或者，第一层和第二层可同时包括控释剂或确定控释基质，但是可选择每一层的组合物从而药物活性剂从第二层以比从第一层更快的速度被初始释放。

本文所用的术语“超吸收材料”被理解为表示吸收溶剂的任意材料，例如，1克的材料吸收至少30mL，更优选50mL的溶剂，其通过吸收溶剂膨胀从而产生水合凝胶(水凝胶)。一般，可用的超吸收材料当暴露于含水介质时(例如，水)，吸收超过自身重量的10-15倍的水，如至少查过30倍，更优选50倍。在某些实施方式中，超吸收材料是聚合物。

可通过多糖衍生物或交联聚电解质制造超吸收材料。多糖超吸收材料包括，但不限于，淀粉接枝共聚物、交联羧甲基纤维衍生物、水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物和中和淀粉-丙烯酸接枝共聚物。交联聚电解质可含有如羧基、磺酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、胺、亚胺、氨基、季胺或其混合物的官能团。聚电解质聚合物的实施例包括，但不限于，聚丙烯酸、聚丙烯酰胺甲基丙磺酸、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基磷酸、聚乙烯基磺酸、异丁烯-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、褐藻酸、角叉菜胶、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚二丙烯基二甲基氢氧化铵、聚丙烯酰胺基丙基三甲基氢氧化铵、聚氨基丙醇乙烯醚、聚烯丙胺、壳聚糖、聚赖氨酸、多谷氨酰胺、以及它们的共聚物或混合物的盐或部分盐。

示例性超吸收材料可包括选自由聚卡波非、聚卡波非钙、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸和其混合物构成的组中的聚合物。聚卡波非是能够吸收和保持大量水的超吸收聚合物。聚卡波非是与联乙烯乙二醇交联的高分子量丙烯酸聚合物，由Lubrizol Corporation OH，USA以商品名

AA-1销售。应了解1克的聚卡波非吸收约62克的水。聚卡波非是稳定的，在正常的条件下不会发生水解或氧化。可使用聚卡波非的钙盐(聚卡波非钙)，Lubrizol Corporation OH，USA市售的商品名

CA-1或CA-2。其他的示例性超吸收材料包括，但不包括，例如Lubrizol Corporation，OH，USA的

71G、

971P、

974。

超吸收材料提供了两个功能。第一，当含有超吸收材料(例如，聚卡波非)的组合物被压碎并且与溶剂(例如，水)结合用于非肠道给药时，超吸收材料快速吸收水，溶胀并且形成硬凝胶，从而防止注射。此外，根据添加的溶剂量，所有的溶剂可被吸收，不留下可被给药的残余溶剂。第二，如果组合物被压碎并且吸入鼻内，超吸收材料吸收鼻内的液体造成超吸收材料溶胀。不仅该溶胀引起不快，而且防止配方中的药物被迅速释放(例如，小于30分钟内)。

一般，第一层中的超吸收材料的比例在第一层的约1％(w/w)至约70％(w/w)之间变化，更优选第一层的约2％(w/w)至约50％(w/w)之间。此外，第一层中的超吸收材料在最终的完整组合物的约3％(w/w)至约20％(w/w)之间变化，更优选最终的完整组合物的约4％(w/w)至约14％(w/w)之间，更优选最终的完整组合物的约4％(w/w)至约10％(w/w)之间。

在以下的C部分中描述了示例性控释微粒的组成和其制造方法。除了超吸收材料和微粒，第一层可选地还包括或确定了控释基质。此外，根据环境，第二层可选地还包括或确定了速释基质或控释基质。

应理解可被用于产生合适的控释基质的材料包括，例如，乙酰琥珀酸，聚乙烯衍生物(例如，聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯和丁烯酸、聚乙烯吡咯烷酮)，聚环氧乙烷、聚丙烯酸、多糖(例如，改性淀粉、交联高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素和纤维素衍生物(例如，微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素)，聚甲基乙烯醚和丙二酸酐的共聚物，聚甲基乙烯醚和丙二酸酐或其乙酯、异丙酯、正丁酯的共聚物，玉米蛋白和前述的混合物。

应理解可被用于产生速释基质的材料包括，例如，微晶纤维、磷酸钙(单盐、二盐和/或三盐)，糖，如乳糖、蔗糖、糊精，超级崩解剂，如交联甲羧纤维素钠(croscarmalose sodium)、羧甲淀粉钠和交聚维酮。

此外，第一层和第二层可包括其他的赋形剂和生产辅助物，包括，例如，稀释剂(例如，微晶纤维素、乳糖、磷酸二钙、蔗糖)、润滑剂(例如，硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油)、助流剂(例如，胶态二氧化硅和滑石)、染料(例如，氧化铁)和填料(例如，乳糖、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖、磷酸钙(单盐、二盐和/或三盐)、微晶淀粉中的一种或多种。

此外，第二层可选地包括崩解剂从而有助于第二层的分解。但是，崩解剂一般不包括在第一层中，从而将第一层通过暴露于含水介质分解而暴露超吸收材料体的风险最小。优选当暴露于水性环境时，第一层保持完整。可用的崩解剂包括，例如，交聚维酮、羧甲淀粉钠、藻酸钠和交联甲羧纤维素。

B.包衣的考虑

应理解A部分描述的多层组合物还可包括包衣(例如，图1C和图1D所示的非功能性(美观)包衣或功能性包衣(例如，图2A和图2B所示的控释包衣))。常规使用中，包衣还提供坚硬的网状结构，其包括多层并且可有助于将超吸收材料的膨胀最小化。

示例性的非功能性包衣包括，例如，Innovative Material Technologies的水基虫胶分散物MARCOAT

FMC Biopolymers的乙基纤维素的水分散物，BASF的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物

Aqualon的羟丙基纤维素

Roquette的改性豌豆淀粉基水性薄膜包衣系统

Shin-Etsu的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯

和都来自于Colorcon(PA，USA)的

OPADRY

OPADRY

10、45、100cps(乙基纤维素)。

但是，应理解包衣可以是功能性包衣。换句话说，包衣提供超越了美观的功能，其可包括，例如，组合物中的控释(例如延缓释放)剂、隔湿层、和掩味薄膜。

当提取介质的pH变化时(例如，当配方与常规的碳酸饮料结合时)，控释包衣可抵抗药物的释放。此外，当提取介质存在酒精，即使其水平超过了酒精饮料的酒精含量，控释包衣也可抵抗药物的释放。

在某些实施方式中，控释包衣包含控释剂。可替代地，或另外，包衣是控释膜。示例性的控释剂和薄膜包衣可选自由以下物质组成的组：醋酸琥珀酯、聚乙烯衍生物(例如，聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸盐、乙烯乙酸酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、乙烯乙酸酯和巴豆酸的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮)、聚氧乙烯、聚丙烯酸、多糖(例如，改性淀粉、交联高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素和纤维素衍生物(例如，微晶纤维素、羧甲基乙基醚纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素))、泊洛沙姆、聚乙烯吡啶酮、褐藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸盐、树胶(例如，黄原胶)、聚甲基丙烯酸酯(包括，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，和甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、异丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、和前述任意的混合物。

控释膜包衣聚合物的其他实施例包括，但不限于，甲基纤维素、乙基纤维素(例如，FMC Corp.的

类型)、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素(例如，Shin Etsu Corp.的类型)、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或甲基羧甲基纤维素、丙烯酸类聚合物、聚乙烯乙酸酯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、或氯乙烯、乙烯醇和乙酸乙烯酯的三元共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(例如，Shin Etsu的HP类型)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐(例如，Shin Etsu的Aqoat)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(例如，Colorcon的Sureteric)、羧甲基乙基纤维素、和共聚合的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(例如，Degussa/Evonik Industries的Eudragit、或BASF的Kollicoat、或Colorcon的Acryl-Eze、或Eastman Chemical的Eastacryl)。

例如，

SR(由聚乙酸乙烯酯(8份，w/w)和聚乙烯吡咯烷酮(2份，w/w)构成的粉末)可与黄原胶组合使用。可从BASF，ON，Canada获得

SR。或者，包衣可以是，例如从Degussa/EvonikIndustries，NJ，USA得到的

L30D 55。此外，理解了根据需要的释放动力学，相同的控释剂和包衣可以位于下文C部分描述的微粒或可包衣微粒中。

示例性的隔湿层包括，例如Opadry^TM水性隔湿层(Aqueous MoistureBarrier，AMB)，高性能Opadry II(Colorcon，PA，USA)。示例性的掩味薄膜包括，例如

(Colorcon，PA，USA)。

此外，包衣可包含粘度增加剂(例如，黄原胶、聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和蔗糖衍生物)、润滑剂(例如，硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油)、助流剂(例如，胶态二氧化硅和滑石)、染料(例如，氧化铁)中的一种或多种。此外，包衣可包括增塑剂。增塑剂的实例包括，但不限于，十六烷醇、甘油醋酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、丁二酸二丁酯、乙酰单酸甘油乙酯、乙酰基三丁基、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、蓖麻油、氯丁酸、胶态二氧化硅、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、丙二酸二乙酯、延胡索酸二乙酯、膦邻苯二甲酸二乙酯、安息香酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁辛脂、丙三醇、三丁酸甘油酯、三醋酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、卵磷脂、白氨酸、硅酸镁、硬脂酸镁、聚乙二醇、丙烯、乙二醇、聚山梨醇酯、硅酮、硬脂酸、滑石、二氧化钛、甘油醋酸酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸锌、PEG(聚乙二醇)等。

此外，包衣可包括含有感兴趣的药物活性剂的控释微粒。在以下的部分中描述了示例性的控释微粒的组成和其制造方法。

C.控释微粒的考虑

如图1和图2所示，本发明的组合物包括设置于多层组合物中的至少一层内(见，图1A、图1C和图2A)，多层组合物的两层内(见图1B、图1D和图2B)或设置于控释包衣内(见图2A和图2B)的控释微粒，

控释微粒包含药物活性剂并且有助于其中的药物活性剂的控释。根据选择的构造，配方可长期释放药物活性剂，例如，至少6小时，至少8小时，至少12小时，至少18小时或至少24小时。

尽管控释粒子可具有多种形式，它们具有几个共同的特性，包括(i)它们具有控释性能和(ii)它们具有即使当以常规的药片粉碎器等压碎配方时也难于被压碎的尺寸。微粒可具有核和包衣，其中之一或两者都提供控释性能。

微粒的核可包括药物活性剂和多种赋形剂，其包括，例如，成丸剂(spheronizing agent)、增塑剂和控释剂。示例性的成丸剂包括，例如，微晶纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素和二水磷酸二钙。优选微晶纤维素，FMC BioPolymer，DE，USA市售的商品名

PH101。通过被弄湿，微晶纤维素形成可塑的具有内聚力的块体，其对于成功的生产球形颗粒是理想的。微晶纤维素被认为像分子海绵通过吸收水来辅助成丸过程，并且有助于在挤出的过程中湿润粉末体的结合和润滑。在成丸过程中，微晶纤维素微纤维中携有的水分增加压出型材的可塑性并且有助于将通过挤出得到的短的圆的压出型材转变成圆球。市售不同级别的微晶纤维素，适合于挤出成丸的优选级别是

PH 101，因为其颗粒尺寸小，组装密度小和保水性能高。

此外，微粒核可包含增塑剂。示例性增塑剂包括，例如，IMTech，PA、USA的

和Morflex，NC，USA的柠檬酸三乙酯。

此外，微粒的核可选地包含控释剂，其控制药物活性剂的释放。示例性的控释剂可选自由淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、黄原胶、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇和其混合物构成的组。在优选的实施方式中，控释赋形剂包括是交联高直链淀粉的淀粉衍生物，其提供药物活性剂的控释达至少12小时，至少18小时，或至少24小时。交联高直链淀粉可以与三氯氧化磷交联和/或含有羟丙基侧链。在某些实施方式中，合适的控释剂是Labopharm，Inc.，Laval，Canada市售的，商品名为

在美国专利第No.6,607,748号中描述了

赋形剂的合成。

可通过多种方法制备含有药物活性剂的微粒的核，包括，例如湿法造粒和挤出成丸。在湿法造粒过程中，使用例如流化床转子造粒机，制备微粒。湿法造粒法包括，例如(i)湿化粉末从而形成湿颗粒；(ii)将湿颗粒进行滚转或成丸，和(iii)干燥所得到的产品。或者，可通过挤出成丸产生圆球，其具有高度可重复、易于扩大规模、具有成本效益的优势，并且产生基本完全球形的微粒。挤出成丸包括，例如，(i)以一般含有粘合剂的水性或有机溶剂湿化粉末混合物从而形成适合于湿法挤出的湿的均一的物质，(ii)挤出湿物质从而形成均一形状和尺寸的圆柱状挤出型材，和(iii)使用球形机使湿挤出型材成球，其中例如快速涡流盘将挤出型材分成更小的微粒并且使它们圆化成球形。

微粒的核可具有控释包衣，其足够柔软从而在药片形成过程中受到压缩发生变形而不破碎。在前述部分中描述了合适的控释剂。在一个实施方式中，控释包衣包括聚甲基丙烯酸酯(例如，Degussa/Evonik Industries，NJ，USA的

RS)。尤其有用的

RS30D是比例为1∶2∶0.1(w/w)的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵盐(trimethylammonioethyl methacrylate)的聚合混合物的水性分散物。

RS级被设计为形成不溶于水的薄膜包衣用于持续释放的配方。

RS形成高度柔软、低渗透性的包衣。另外一种可用的包衣材料包括Degussa/Evonik Industries，NJ，USA的

RL30D 55。另外一种控释包衣包括以商品名

销售的乙基纤维素。另外一种控释包衣包括BASF Fine Chemicals的

SR。在一种方法中，使用装配了底部喷雾的流化床包衣机包衣微粒的核。

所产生的微粒根据其组成和制造方法，具有约1μm至约1000μm的平均直径范围。在某些实施方式中，微粒具有约200μm至约900μm，或约300μm至约800μm的平均直径范围。在某些实施方式中，所产生的微粒具有的平均直径为700μm。在某些其他的实施方式中，微粒的平均直径为约1μm至约400μm，或约5μm至约300μm，或约10μm至约200μm。在某些实施方式中，所产生的微粒的平均直径为约100μm。

D.药物活性剂

应理解本文所述的组合物可用于递送一种或多种药物活性剂。在某些实施方式中，控释微粒可包含一种或多种药物活性剂。此外，应理解本发明的组合物可包含多种不同的微粒，一种类群的微粒包含一种药物活性剂，另外一种类群的微粒包含第二种不同的药物活性剂。此外，应理解一种或多种药物活性剂可存在于微粒中，而一种或多种其他的药物活性剂可以游离的形式存在于组合物中(即，不在微粒内或不与微粒相连)。

多种药物活性剂可得益于使用本文所述的配方进行递送。1970年的综合药物滥用预防和控制综合法案(Comprehensive Drug Abuse Preventionand Control Act)的第二章，药物控制条例(Controlled Substances Act，CSA)根据物质的药用价值、危害性和滥用或成瘾的潜在性将在现有联邦法律下被管制的所有物质列入五个清单之一。本发明的配方优选用于递送被分类为清单II、III、IV和V药物的药物。同样，尽管其中得益于具有药物控释的任意药物可被整合到本发明的配方中，本文所述的配方还是特别可用于递送，例如，CNS和呼吸刺激剂、镇痛剂(例如，阿片类镇痛剂)、安眠剂、抗焦虑剂和具有窄治疗指数的药剂。基于本发明的目的，药物活性剂要包括药物活性剂的盐、酯和前药。

示例性阿片类镇痛剂包括，例如阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡、双氢可待因、二氢吗啡、二丙诺菲、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、左旋α-醋美沙醇、羟甲左吗喃、洛芬太尼、度冷丁、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、盐酸曲马多、或它们的混合物。

在某些包含阿片类镇痛剂的实施方式中，固体组合物还可包括醋氨酚作为第二种不同的药物活性剂。根据组合物理想的特性，醋氨酚可被包括在第一层、第二层或同时包括在第一层和第二层中。在某些实施方式中，醋氨酚未被包括在微粒内，因为认为对于某些使用者，醋氨酚的快速释放可额外地阻止组合物压碎，因为醋氨酚被公认为在高浓度下具有毒性。

示例性的安眠药包括，例如，苯并二氮类和非苯并二氮类。示例性的苯并二氮类包括，但不限于，阿普唑仑、安定、氟胺安定、氯普唑仑、美沙唑仑、硝基安定等。示例性非苯并二氮类包括，但不限于，巴比妥酸盐类(例如，正丁巴比妥、苯巴比通或戊巴比妥)，氯甲噻唑、左旋佐匹克隆、雷美替胺、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦等。

示例性的抗焦虑剂包括，但不限于，安非他明、丁螺环酮、巴比妥酸盐、苯并二氮(例如，阿普唑兰、溴基安定、溴替唑仑、氨酯安定、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、脱羟基氟胺安定、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、美他西泮、咪唑安定、硝基安定、去甲西泮、奥沙西泮、戊撑四唑、普拉西泮、羟基安定、四氢西泮和三唑仑)等。

示例性CNS和呼吸刺激剂包括，但不限于，黄嘌呤(例如，咖啡因和茶碱)，安非他明类(例如，安非他明、盐酸苄非他明、优选安非他明、右旋苯丙胺硫酸盐、右旋苯丙胺、盐酸右旋苯丙胺、甲基苯丙胺和盐酸甲基苯丙胺)，和不同种类的刺激剂，如哌醋甲酯、盐酸甲基苯丙胺、莫达非尼、帕吗啉、西布曲明、和盐酸西布曲明。

具有窄治疗指数的药物活性剂包括，例如胺碘酮，两性霉素、卡马西平、氯氮平、地高辛、丙吡胺、碳酸锂、米诺地尔、苯妥英、扑米酮、普鲁卡因胺、奎尼丁、茶碱、丙戊酸、和华法林。

认识到，抗滥用配方中的药物活性剂的量取决于常规药片中需要的治疗剂量。一般而言，每一种药物活性剂的存在量范围是按重量计的约0.5mg至约900mg，按重量计的约1mg至约700mg，按重量计的约1mg至约600mg，按重量计的约1mg至约500mg，按重量计的约1mg至约400mg，按重量计的约1mg至约300mg，按重量计的约1mg至约200mg，和按重量计的约10mg至约200mg。但是应理解确切的剂量会取决于特定的药物活性剂和其建议用途。

应理解可使用配方技术领域中已知的技术生产本文所述的完整组合物。在实施例1中描述产生控释药片的示例方案。但是应理解其他的方法可用于制造本发明的配方。

在某些实施方式中，配方具有约100N至约500N的硬度范围，或约150N至约400N，或约200N至约400N，或约300N至约400N。在某些实施方式中，配方可具有约130N至约280N的硬度，约130N至约210N，约130N至约195N，约150N至约250N，约150N至约200N，约150N至约180N，约160N至约195N，约160N至约180N，约180N至约230N，约200N至约250N，约200N至约260N，约205N至约280N，约2100N至约250N，或约210N至约230N。

在某些实施方式中，例如，含有羟考酮和醋氨酚的口服剂型可具有如上所述的一种或多种硬度范围。

当制成组合物时，组合物可被用于将药物活性剂给药于需要该药物活性剂(例如，用于处理疼痛的阿片类镇痛剂)的哺乳动物，例如人。应理解确切的剂量会根据症状、年龄、体重、所治疗疾病的严重性进行变化，并且可通过所属领域普通技术人员已知的常规实验进行优化。

实施例

通过前文的实施例会更全面地理解本发明的操作，在这里提供实施例只是基于说明的目的，不应被理解为以任何方式限定了本发明。

实施例1-示例性盐酸羟考酮/醋氨酚片

本实施例描述了示例性防止误用的药片和其制造方法。组合物包含醋氨酚(650mg)和盐酸羟考酮(25mg)的混合物。羟考酮是用于治疗中等至中等严重的疼痛的药物，其可被滥用并且由于误用的过度暴露可造成有害的副作用。该药片是具有非功能性(美观)包衣的双层核。在该实施例中，超吸收材料设置于控释层中。表1列出了药片的配方，本实施例的以下部分具有配方的每一成分的制造。

表1

在整个该实施例中，(Mallinckrodt，Inc.)是可压缩组合物，其包括醋氨酚和预胶化淀粉的混合物，其中组合物中的醋氨酚的百分比可根据

的批次进行轻微的变化。为了补偿该变化，

的量在要被压缩的赋形剂混合物中进行变化。对微晶纤维素的量进行相应的改变从而保持药片的重量。此外，微粒中含有的羟考酮或其他活性剂的量可变化，从而可调整微粒的量保持药物含量稳定。

A.制造羟考酮微粒

通过混合表2列出的成分来产生微粒(除了丙烯酸树脂Eudragit NE30D和滑石)。产生的混合物进行挤出和成丸，产生的微粒在配备了底部喷雾的流化床包衣机中包衣丙烯酸树脂Eudragit NE 30D和滑石。药片的核是双层。含有羟考酮的微粒结合到双层的缓释层中，而醋氨酚，作为以游离形式的未结合到微粒中的

同时存在于速释层和缓释层中。

表2

B.制造双层

表1显示了含有

和含羟考酮微粒的的第一层(控释层)的组成和含有

(其包括醋氨酚)的第二层的组成。通过混合每一层的成分，然后药片压缩机中压缩材料从而形成硬度为约210N的药片。

C.美观包衣

使用平底包衣机的表3列出的Opaglos成分，双层药品包衣了美观包衣从而形成最终的包衣药片。

表3

成分	Mg/片	％片
			Opaglos II灰	30.75	3.0
Opaglos II透明	10.25	1.0

在U.S.P III型装置中测量了得到的药片在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中12小时的，在pH 1.2的0.1M盐酸中12小时的，在pH 1.2的0.1M盐酸中1小时随后在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中11小时的，和在40％的乙醇中的体外释放特性。如图3A所示，羟考酮的释放曲线基在整个测试的pH范围中基本是相同的。此外，如图3B所示，醋氨酚的释放特性在整个测试的pH范围中基本是相同的。

在U.S.P I型装置中测量了三类药片在pH 6.8的磷酸钾缓冲液中的释放特性。在图4A(二分之一药片)和图4B(四分之一药片)中显示了二分或四分药片对羟考酮释放的作用。在图5A(二分之一药片)和图5B(四分之一药片)中示出了二分或四分药片对醋氨酚释放的作用。不完全的药品保持控释达12小时，无剂量倾卸的证据。

使用常规的药片压碎器制备压碎的药片。在各种条件下，在U.S.P I型装置中测量压碎的药片的体外释放特性。图6A说明了羟考酮在pH 10.0的碱化磷酸钾水溶液中，pH 6.8的磷酸钾缓冲液中和pH 3.0的酸化磷酸钾水溶液中，水，含有20％乙醇的水和含有40％乙醇的水中的释放动力学。在所有条件下保持了羟考酮的控释，无剂量倾卸的证据。图6B示出了醋氨酚的释放动力学，其控制性小于羟考酮。提高释放可以防止被压碎的粉末的注射或鼻吸入，其可能是肝毒素的。压碎后醋氨酚的完全隔离不会允许这样的阻止。

当暴露于水时，压碎的药片迅速形成凝胶，例如，在21秒内。压碎的药片暴露于表4所示的10mL的液体。在机械混合器中搅动得到的混合物120分钟，然后使其保持15分钟从而确定是否发生凝胶和液体的任意分离。

表4

液体	羟考酮-释放％＊	醋氨酚-释放％＊
			自来水	浓稠的凝胶	浓稠的凝胶
乙醇(40％(v/v))	浓稠的凝胶	浓稠的凝胶
			酸性介质(pH 3.0)	浓稠的凝胶	浓稠的凝胶
碱性介质(pH 10.0)	浓稠的凝胶	浓稠的凝胶

如表4所示，当含有40％乙醇或具有3至10的pH范围的含水溶液时，形成浓稠的凝胶。因为凝胶不分离成固体和上清液，没有液体用于分析从而确定已从组合物中洗提的羟考酮或醋氨酚的量。*

为了模拟压碎药片的静脉内或鼻部给药，药片被压碎并且混合了2mL的表5所示的自来水或含有40％乙醇的水。在两种情况下都形成硬凝胶。为了从硬凝胶提取液体用于分析，将棉绒滤器置于注射器的尖端，在重抽吸下提取小量的液体。分析提取物的羟考酮和醋氨酚的含量。

表5

提取液体	％羟考酮	％醋氨酚
			水	0.0	0.14
乙醇(40％v/v)	0.0	0.12

结果显示在提取物中未检测到羟考酮，而在水和40％乙醇中都存在可忽略的量的醋氨酚。

为了确定通过凝胶分解活性剂释放的量，将压碎的药片加入到100mL的水、pH 3.0的酸化的磷酸钾水溶液或含有40％乙醇的水中。通过强力搅拌1分钟破坏得到的凝胶。如表6所示的15、30和60秒检测混合物的羟考酮和醋氨酚的含量。

表6

结果显示醋氨酚的快速释放，其可阻止可能的静脉内或鼻部给药，因为高剂量的醋氨酚抑制是肝毒素的。与醋氨酚不同，羟考酮在药片中存在为微粒，从而羟考酮的释放在压碎后是最小的。

实施例2-示例性盐酸羟考酮/醋氨酚片

本实施例描述了含有盐酸羟考酮(20mg)和醋氨酚(650mg)的一天两次的药片的制造和测试。双层药片含有含盐酸羟考酮和的微粒，微粒包衣了肠溶包衣。但是，得到的双层包裹了非功能性(美观)包衣。超吸收材料设置于缓释层中。

表7列出了药片的配方，本实施例的以下部分具有配方的每一成分的制造。

表7

A.制造羟考酮微粒

通过混合表8列出的成分来产生微粒。产生的混合物进行挤出和成丸，产生的微粒在配备有底部喷雾的流化床包衣机中包衣剩余的四种赋形剂(丙烯酸树脂Eudragit NE 30D、滑石、丙烯酸树脂Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯)。包衣了丙烯酸树脂Eudragit L30D-55包衣的微粒可经受在低pH(如pH 1-3)下的分解，并且防止羟考酮的释放。包衣在更高的pH下分解，但是当药片被压碎时，其机械去除是最小的。包衣防止完整的和压碎药片中的羟考酮在低pH下的释放。

药片的核是双层。含羟考酮微粒结合到双层的缓释层中，而醋氨酚，作为以游离形式的未结合到微粒中的同时存在于速释层和缓释层中。

表8

B.制造双层

表7显示了含有

和含羟考酮微粒的第一层(控释层)的组成和含有

(包括醋氨酚)的第二层的组成。通过混合每一层的成分，然后药片压缩机中压缩材料从而形成硬度是约230N的药片。

C.美观包衣

然后，通过使用平底包衣机以表9列出的Opaglos成分包衣得到的双层，从而形成最终的包衣药片。

表9

成分	Mg/片	％药片
			Opaglos II绿	31.12	3.0
Opaglos II透明	10.38	1.0

在U.S.P I型装置中测量了得到的药片在pH 1.2的酸中12小时的，在pH 6.8的磷酸缓冲液中12小时，在pH 1.2的酸1小时随后在pH 6.8的磷酸缓冲液中11小时的体外释放特性，测量完整药片的释放动力学。如图7A所示，羟考酮的释放曲线在低pH下显示出至少1小时的延迟。如图7B所示，观察到了醋氨酚的快速释放。对于二分之一和四分之一的药片，释放动力学类似于实施例1(数据未示出)。

对于压碎的药片，在U.S.P I型装置中测量了得到药片在pH 1.2的酸中1小时的和在pH 6.8的磷酸缓冲液中1小时的体外释放特性。如图8A所示，羟考酮的释放曲线显示出至少1小时的延迟。如图8B所示，观察到了醋氨酚更快的释放。

实施例3-示例性盐酸羟考酮/醋氨酚片

本实施例描述了含有盐酸羟考酮(20mg)和醋氨酚(650mg)的药片(BID)的制造和测试。该药片包括由肠溶、控释包衣(即，丙烯酸树脂Eudragit L30D55)包围的双层核。但是，微粒不具有控释包衣。超吸收材料设置于缓释层中。

通过混合表10列出的成分产生微粒(除了丙烯酸树脂Eudragit NE30D和滑石)。产生的混合物进行挤出和成丸，产生的微粒在配备有底部喷雾的流化床包衣机中包衣丙烯酸树脂Eudragit NE 30D和滑石。

表10

表11列出了双层的核的组成。含羟考酮微粒结合到双层的缓释层，而醋氨酚，作为以游离形式的未结合到微粒中的

同时存在于速释层和缓释层中。

表11

通过混合每一层的成分并且在药片压缩机中压缩材料制备双层核。双层药片具有190至230牛顿范围内的硬度。然后使用平底包衣机以丙烯酸树脂Eudragit L30D 55包衣得到的双层核。得到的包衣含有82mg的丙烯酸树脂Eudragit L30D 55，其占药片重量的8％。

在20dpm的U.S.P.III型装置中在pH 1.2的0.1M盐酸中孵育1小时随后在pH 6.8的磷酸缓冲液中孵育11小时，测量得到的药片的体外释放动力学。图9所示的结果显示当在0.1M盐酸中孵育时未释放羟考酮，但是当1小时后缓冲液变换成pH 6.8的磷酸缓冲液时，以被控制的方式释放羟考酮。

实施例4-示例性盐酸羟考酮/醋氨酚片

本实施例描述了含有盐酸羟考酮(20mg)和醋氨酚(650mg)的药片(BID)的制造和测试。该药片包括双层核，其中超吸收材料(卡波普71G)和脂质(Compritol 888 ATO)存在于控释层中。脂质被设计为在低pH下膨胀从而将盐酸羟考酮的释放最小化。在表12中列出了双层核的组成，本实施例的以下部分具有配方的每一成分的制造。

表12

A.制造羟考酮微粒

通过混合表13列出的成分(除了丙烯酸树脂Eudragit NE 30D和滑石)列出的成分来产生微粒。产生的混合物进行挤出和成丸，产生的微粒在配备有底部喷雾的流化床包衣机中包衣丙烯酸树脂Eudragit NE 30D和滑石。

表13

B.制造双层

药片的核是双层。含羟考酮微粒结合到双层的缓释层，而醋氨酚，作为以游离形式的未结合到微粒中的

同时存在于速释层和缓释层中。

表12示出了含有(含醋氨酚)和含羟考酮微粒的第一层(控释层)的组成，和含有

的第二层的组成。通过混合每一层的成分然后在药片压缩机(Manesty，UK)中压缩材料制备双层从而形成硬度是约150N的药片。

C.美观包衣

然后，通过使用平底包衣机以表14列出的Opaglos成分包衣得到的双层，从而形成最终的包衣药片。

表14

成分	Mg/药片	％药片
			Opaglos II灰	30.75	3.0
Opaglos II透明	10.25	1.0

在U.S.P.III型装置中测量得到的药片在pH 6.8的磷酸缓冲液中的体外释放特性。测量完整药片的释放动力学。如图10A所示，控释层中包括Compritol的药片中的羟考酮的释放曲线与羟考酮微粒上具有肠溶包衣的药片是可比的，如相似条件下实施例2的完整药片于pH 6.8的数据(图7A)。同样，图10B所示的醋氨酚的释放动力学类似于实施例2的(图7B)。

在U.S.P.I型装置中测量压碎的得到的药片在pH 1.2的酸中的体外释放特性。如图11A所示，相同的条件下包括Compritol的药片中的羟考酮的释放曲线显示出比实施例2配方(图8A)的压碎药片更快的羟考酮释放。但是，未观察到羟考酮的剂量倾卸。与实施例2的压碎药片的醋氨酚释放相比(图8B)，不如从含Compritol的压碎药片释放醋氨酚快(图11B)。

实施例5-示例性控释哌醋甲酯配方

本实施例描述了在12小时控释双层配方中含有哌醋甲酯的药片的制造和测试。虽然该药片是未包衣的，可应用美观的或功能性(如肠溶)包衣。超吸收材料设置于缓释层中。表15中列出了药片的配方，本实施例的以下部分具有配方的每一成分的制造。

表15

A.制造哌醋甲酯微粒

使用挤出微成丸方法配制具有表16列出的组成的哌醋甲酯微粒。

表16

盐酸哌醋甲酯与MCC Avicel PH 101在混合器中于低剪力条件下混合3分钟。然后在同一混合器中通过逐渐增加水在搅动下湿化干混合物，直至产生适合于挤出的均一的湿物质。然后使用装配了具有0.6mm的直径孔和固定挤出间隙的圆模块的LCI，Inc.，NC，USA的实验室多制粒挤出机型号MG-55以恒定速度(45rpm)挤出湿物质。然后使用LCI，Inc.，NC，USA的球形造粒机型号QJ-230T以恒定速度(1800rpm)使挤出物成球。45℃干燥湿微粒。通过使用含有丙烯酸树脂Eudragit

的包衣溶液流化床包衣得到的微粒，薄膜抗压碎，但不是肠溶包衣。

B.制造双层

表15示出了含有哌醋甲酯微粒(速释)的第一层(速释层)的组成，和含有哌醋甲酯微粒(控释)的第二层(缓释层)的组成。通过混合每一层的成分然后在药片压缩机(Manesty，UK)中压缩材料制备双层从而形成硬度是约250N的药片。

检测四类药片在U.S.P.II型装置中pH 3.5的酸化的水中的体外释放特性。测量完整药片的释放动力学。如图12所示，未观察到剂量倾卸。在第一小时中，大约释放了15％的哌醋甲酯，随后为达12小时的哌醋甲酯的准零级释放动力学。

实施例6-示例性盐酸羟考酮/醋氨酚片

本实施例说明了含有盐酸羟考酮(20mg)和醋氨酚(650mg)的双层药片的制备。一层是含有醋氨酚的速释层，另一层是包括盐酸羟考酮微粒和醋氨酚的缓释层。在本实施例中，超吸收材料设置于速释层中。

表17中列出了完整药片的配方。

表17

A.制造速释层

表18提供的

和成分在V-混合器中混合，预备以待后期制备药片。

表18

B.制造盐酸羟考酮微粒

挤出、成丸、干燥并且过筛表19提供的前四种成分(包括盐酸羟考酮)的湿物体从而产生未包衣的微粒。然后以丙烯酸树脂Eudragit NE30D和滑石的聚合物溶液包衣微粒，随后以丙烯酸树脂Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯和滑石的聚合物溶液包衣。然后，包衣的微粒与胶态二氧化硅混合并且在烤炉中于40℃固化18小时。

表19

C.缓释层的制造

在V混合器中混合表20提供的缓释层的盐酸羟考酮微粒和成分。

表20

D.药片的制造

在旋转双层Picolla 11-段压缩机上压缩混合的速释层和混合的缓释层从而提供囊片状药片。在表21中总结了获得的药片的特性。

表21

药片特性	标准值
		重量(mg)	1134
形状	囊片
		长×宽×厚度(mm)	18.5×9.3×7.6
硬度(N)	180

在20dpm的U.S.P.III型装置中测量了得到的未包衣的药片在250mL的pH 6.8的磷酸缓冲液中的体外释放动力学。测量3批完整药片的释放动力学12小时。如图13A和图13B所示，三个样品的盐酸羟考酮和醋氨酚的释放曲线分别基本相同。

如图14A所示，在U.S.P.I型装置中测量了盐酸羟考酮在pH 1.2、pH6.8和pH 10的磷酸钾水溶液中、水中和40％乙醇中从未包衣的压碎的药片的体外释放动力学。在各个介质中，小于10％的盐酸羟考酮被释放。如图14B所示，在U.S.P.I型仪器中测量了醋氨酚在pH 1.2、pH 6.8和pH 10的磷酸钾水溶液中、水中和40％乙醇中从未包衣的压碎的药片的体外释放动力学。在pH1.2的含水溶液中小于50％的醋氨酚在一个小时内释放，在其他介质中小于20％的醋氨酚在一个小时释放。

在U.S.P.III型装置20dpm中测量了盐酸羟考酮和醋氨酚在250mL的pH 6.8的磷酸钾缓冲液中从完整的和一分为二的(一半)药片的体外释放动力学。还在U.S.P.III型装置中测量了盐酸羟考酮和醋氨酚在40％乙醇中从一分为二的(一半)药片的体外释放动力学。图15A示出了二分药片对羟考酮释放的作用，其描述了完整的和一半的药片的释放曲线。图15B示出了二分药片对醋氨酚释放的作用，其描述了完整的和一半的药片的释放曲线。一半的药片和完整的药片总的来说显示出相似的释放特征。羟考酮和醋氨酚在40％乙醇中从完整药片的释放比从二分的药片释放慢。

通过简单的提取到自来水、40％乙醇、pH 1.2、pH 6.8和pH 10的磷酸钾水溶液中来确定压碎的未包衣药片的防止误用的特性。表22提供了结果。在所有介质中很好地控制了羟考酮的释放，而在pH 1.2和pH 6.8的缓冲液中观察到了醋氨酚释放的增加。

表22

实施例7-示例性盐酸羟考酮/醋氨酚片

本实施例说明了含有盐酸羟考酮(20mg)和醋氨酚(650mg)的双层药片的制备。一层是含有醋氨酚的速释层，另一层是含有盐酸羟考酮和醋氨酚的缓释层。超吸收材料设置于缓释层中。表23列出了药片的配方。

表23

A.制造速释层

在V混合器中混合表23提供的速释层的

和成分，并且预备用于后期的药片制备。

B.制造缓释层

根据实施例6的程序制备盐酸羟考酮微粒。表23提供的缓释层的微粒和成分在V混合器中混合。

C.制造药片

在旋转双层Picolla 11-段压缩机上压缩混合的速释层和混合的缓释层从而提供囊片状药片。在表21中总结了获得的药片的特性。

表24

药片特性	标准值
		重量(mg)	1117.6
形状	囊片
		长×宽×厚度(mm)	18.5×9.3×7.2
硬度(N)	250

在U.S.P.III型装置中测量得到的完整双层药片的盐酸羟考酮和醋氨酚在pH 1.2的酸介质中1小时，随后在pH 6.8的磷酸缓冲液中11小时的体外释放动力学。图16总结了结果，其显示醋氨酚的药物释放快于羟考酮的释放。

在U.S.P.I型装置中测量压碎的得到的双层药片的盐酸羟考酮和醋氨酚在900mL的去离子水中100rpm 60小时的的体外释放动力学。图17总结了结果，其显示羟考酮的药物释放比醋氨酚的释放慢得多。

文献结合

本文引用的每一篇专利和科学文献的完整公开基于所有目的通过引用结合于本文。

等同替代

尽管已经通过其优选实施方式的方式说明了本发明，但应理解本发明包括广泛的方面，而不偏离所附权利要求限定的本发明的精神和范围。

Claims (66)

1.一种用于口服给药至少一种药物活性剂的固体组合物，包含：

(a)第一层，包含其中设置有药物活性剂的第一类群的控释微粒；

(b)第二层，包含设置于其中的药物活性剂；和

(c)超吸收材料，设置于所述第一层、所述第二层中，或设置于所述第一层和所述第二层两者中，其中所述组合物，

(i)当完整并暴露于含水环境时，设置于所述第二层中的所述药物活性剂以比设置于所述第一层中的所述药物活性剂更快的速率被初始释放，和

(ii)当被压碎并暴露于含水环境时，所述超吸收材料发生溶胀从而产生捕获所述微粒的硬凝胶，由此所述硬凝胶、所述微粒、或所述硬凝胶和微粒提供设置于所述微粒中的至少一种药物活性剂的受控释放。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述超吸收材料设置在所述第一层中。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述超吸收材料设置于所述第二层中。

4.一种用于口服给药至少一种药物活性剂的固体组合物，包含：

(a)第一层，包含超吸收材料和其中设置有药物活性剂的第一类群的控释微粒；

(b)第二层，包含设置于其中的药物活性剂，其中所述组合物，

(i)当完整并暴露于含水环境时，设置于所述第二层中的所述药物活性剂以比设置于所述第一层中的所述药物活性剂更快的速率被初始释放，和

(ii)当被压碎并暴露于含水环境时，所述超吸收材料发生溶胀从而产生捕获所述微粒的硬凝胶，由此所述硬凝胶、所述微粒、或所述硬凝胶和微粒提供设置在所述微粒中的至少一种药物活性剂的受控释放。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，设置于所述第二层中的所述药物活性剂存在于第二类群的控释微粒中。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，存在于所述第一层中的所述药物活性剂与存在于所述第二层中的所述药物活性剂是相同的。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，存在于所述第一层中的所述药物活性剂与存在于所述第二层中的所述药物活性剂是不同的。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述第一层邻近所述第二层。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物为双层。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，第三层设置于所述第一层和所述第二层之间。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，存在于所述第一层中的所述药物活性剂在至少6小时的时间段内释放。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中，存在于所述第一层中的所述药物活性剂在至少12小时的时间段内释放。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中，存在于所述第一层中的所述药物活性剂在至少24小时的时间段内释放。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述超吸收材料是选自由淀粉接枝共聚物、交联羧甲基纤维素衍生物、交联羟丙基二淀粉磷酸酯、水解淀粉-丙烯腈接枝共聚物以及中性淀粉-丙烯酸接枝共聚物组成的组中的多糖衍生物。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，所述超吸收材料是选自由聚丙烯酸、聚丙烯酰胺甲基丙磺酸、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基磷酸、聚乙烯基磺酸、异丁烯-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、褐藻酸、角叉菜胶、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚二丙烯基二甲基氢氧化铵、聚丙烯酰胺基丙基三甲基氢氧化铵、聚氨基丙醇乙烯醚、聚烯丙胺、壳聚糖、聚赖氨酸、多谷氨酰胺、聚卡波非、聚卡波非钙、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、和它们的混合物组成的组中的聚合物。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中，所述超吸收材料构成所述第一层或所述第二层的约1％至约70％(w/w)。

17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述超吸收材料构成所述第一层或所述第二层的约2％至约50％(w/w)。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中，所述第一层、所述第二层、或所述第一层和第二层还包含控释剂。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述控释剂选自由醋酸琥珀酯、聚乙烯基衍生物、聚氧乙烯、聚丙烯酸、改性淀粉、交联高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素、微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯、泊洛沙姆、聚维酮、褐藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸盐、树胶、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、异丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、以及前述任意的混合物组成的组。

20.根据权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中，所述第一层、所述第二层、或所述第一层和第二层两者还包含稀释剂、润滑剂、助流剂、或它们的混合物。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物，其中，所述第二层还包含崩解剂。

22.根据权利要求1-21中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含包封所述第一层和所述第二层的包衣。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述包衣是控释包衣。

24.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述控释包衣包含控释剂。

25.根据权利要求24所述的组合物，其中，所述控释剂选自由醋酸琥珀酯、聚乙烯基衍生物、聚氧乙烯、聚丙烯酸、改性淀粉、交联高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素、微晶纤维素、羧甲基乙基醚纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、泊洛沙姆、聚维酮、褐藻酸、海藻酸钠、聚乙二醇、聚乙二醇藻酸盐、树胶、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚和丙二酸或其乙酯、异丙酯、正丁酯的共聚物、玉米蛋白、以及前述任意的混合物组成的组。

26.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述控释包衣包含其中设置有药物活性剂的第三类群的微粒。

27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述第三类群的微粒与所述第一类群的微粒相同。

28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中，所述第三类群的微粒中的所述药物活性剂与所述第一类群的微粒中的所述药物活性剂相同。

29.根据权利要求28所述的组合物，其中，所述第三类群的微粒与所述第二类群的微粒相同。

30.根据权利要求26-29中任一项所述的组合物，其中，所述第三类群的控释微粒中的所述药物活性剂与所述第二类群的控释微粒中的所述药物活性剂相同。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的组合物，其中，所述控释微粒涂覆有控释膜。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中，所述控释膜选自由聚甲基丙烯酸酯、纤维素、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、和它们的混合物组成的组。

33.根据权利要求32所述的组合物，其中，所述纤维素衍生物选自由微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、和醋酸偏苯三酸纤维素组成的组。

34.根据权利要求32所述的组合物，其中，所述聚甲基丙烯酸酯包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酰氧乙基三甲基铵盐的聚合物混合物。

35.根据权利要求1-34中任一项所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径范围为约1μm至约1000μm。

36.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径范围为约200μm至约900μm。

37.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径范围为约300μm至约800μm。

38.根据权利要求37所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径为约700μm。

39.根据权利要求35所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径范围为约1μm至约400μm。

40.根据权利要求39所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径范围为约5μm至约300μm。

41.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径范围为约10μm至约200μm。

42.根据权利要求41所述的组合物，其中，所述微粒的平均直径为约100μm。

43.一种用于口服给药至少一种药物活性剂的固体组合物，包含：

(a)第一层，包含其中设置有药物活性剂的第一类群的控释微粒；

(b)第二层，包含设置在其中的药物活性剂；

(c)超吸收材料，设置在所述第一层、所述第二层中，或设置在所述第一层和所述第二层中，和

(d)包衣，包封所述第一层和所述第二层，

其中，所述组合物，

(i)当完整并暴露于含水环境时，设置在所述第二层中的所述药物活性剂以比设置在所述第一层中的所述药物活性剂更快的速率被初始释放，和

(ii)当被压碎并暴露于含水环境时，所述超吸收材料发生溶胀从而产生捕获所述微粒的硬凝胶，由此所述硬凝胶、所述微粒、或所述硬凝胶和微粒提供设置在所述微粒中的至少一种药物活性剂的受控释放。

44.根据权利要求43所述的组合物，其中，所述超吸收材料设置在所述第一层中。

45.根据权利要求43所述的组合物，其中，所述超吸收材料设置在所述第二层中。

46.根据权利要求43所述的组合物，其中，所述第一层邻近所述第二层。

47.根据权利要求43所述的组合物，其中，第三层设置在所述第一层和所述第二层之间。

48.根据权利要求43-47中任一项所述的组合物，其中，所述第一层、所述第二层、或所述第一层和所述第二层还包含控释剂。

49.根据权利要求43-48中任一项所述的组合物，其中，所述包衣是控释膜。

50.根据权利要求43-48中任一项所述的组合物，其中，所述包衣包含控释剂。

51.根据权利要求43-48和50中任一项所述的组合物，其中，所述包衣包含第二类群的控释微粒。

52.根据权利要求43-51中任一项所述的组合物，其中，所述第二层中的所述药物活性剂设置在第二类群的微粒中。

53.根据权利要求43-52中任一项所述的组合物，其中，设置于所述第一层中的所述微粒中的所述药物活性剂与设置于所述第二层中的所述药物活性剂不同。

54.根据权利要求43-53中任一项所述的组合物，其中，所述第一层还包含不设置在微粒中的、与存在于所述第二层中的所述药物活性剂相同的药物活性剂。

55.根据权利要求1-54中任一项所述的组合物，其中，当所述组合物被压碎并且暴露于在37℃下以100rpm搅拌30分钟的U.S.P.I型装置中的900mL水时，少于按重量计约50％的在被压碎之前原始存在于所述组合物中的药物活性剂被释放到水中。

56.根据权利要求55所述的组合物，其中，少于按重量计约25％的原始存在于所述组合物中的药物活性剂被释放到水中。

57.根据权利要求1-56中任一项所述的组合物，其中，当所述组合物被压碎并且暴露于在37℃下以100rpm搅拌30分钟的U.S.P.I型装置中900mL含有60％(v/v)乙醇的水溶液时，少于按重量计约50％的在其被压碎之前原始存在于所述组合物中的药物活性剂被释放到所述水溶液中。

58.根据权利要求57所述的组合物，其中，少于按重量计约25％的原始存在于所述组合物中的药物活性剂被释放到所述水溶液中。

59.根据权利要求1-58中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是胶囊剂、囊片、丸剂或压制片剂的形式。

60.根据权利要求1-59中任一项所述的组合物，其中，存在于所述第一层或所述第二层中的至少一种所述药物活性剂是能滥用的药物。

61.根据权利要求60所述的组合物，其中，所述药物是阿片类镇痛剂、安眠剂、抗焦虑剂或呼吸刺激剂。

62.根据权利要求61所述的组合物，其中，所述阿片类镇痛剂选自由阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡、双氢可待因、二氢吗啡、二丙诺菲、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、左旋α-醋美沙醇、羟甲左吗喃、洛芬太尼、度冷丁、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多、以及它们的药物可接受盐、酯和前药组成的组。

63.根据权利要求61所述的组合物，其中，所述安眠剂选自由阿普唑仑、安定、氟胺安定、氯普唑仑、美沙唑仑、硝基安定、巴比妥酸盐、氯甲噻唑、左旋佐匹克隆、雷美替胺、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、以及它们的药物可接受盐、酯和前药组成的组。

64.根据权利要求61所述的组合物，其中，所述抗焦虑剂选自由安非他明、阿普唑兰、地西泮、劳拉西泮、美达西泮、奥沙西泮、戊四唑、以及它们的药物可接受盐、酯和前药组成的组。

65.根据权利要求61所述的组合物，其中，所述呼吸刺激剂选自由咖啡因、茶碱、安非他明、盐酸苄非他明、右旋安非他明、右旋苯丙胺硫酸盐、左旋苯丙胺、盐酸左旋苯丙胺、甲基苯丙胺、盐酸甲基苯丙胺、莫达非尼、帕吗啉、西布曲明和盐酸西布曲明、以及它们的药物可接受盐、酯和前药组成的组。

66.一种提供药物活性剂的受控释放的方法，所述方法包括向需要所述药物活性剂的个体口服给予权利要求1-65中任一项所述的组合物。

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