CN102014877B - 药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及优选地具有包含与其中的药理活性化合物(A)的控制释放的药物剂型,药物剂型非常优选地为耐损的并且最优选地在延伸方向E1上具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2

Description

药物剂型
发明领域
本发明涉及药物剂型,优选地为用于口服给药的片剂。
背景技术
对于许多药用活性化合物,仍然优选的是使其通过片剂口服给药。也熟知依药用活性组分如何配置为片剂而定,其释放方式可被改变。在这方面,提供具有延迟释放分布曲线(retarded release profile)的片剂具有头等的重要性。对于延迟释放片剂,已经注意到药用活性组分决不会以不受控制的方式完全地和瞬时地释放(“药物倾泄(dose-dumping)”),因为经常地用于延迟释放片剂的剂量比用于非延迟释放片剂的剂量高得多。这可依活性组分及其效力而定引起严重的不良作用或者甚至死亡。
控制释放(例如延时释放、延长释放、持续释放等)可基于多种原理例如用控制释放膜将药物剂型包衣、将药理活性化合物包埋于基质中、使药理活性化合物结合于离子交换树脂、形成药理活性化合物的复合物等。在本文中,其可参照例如W.A.Ritschel,DieTablette,2.Auf-lage,Editio Cantor Verlag Aulendorf,2002。
在WO 01/97783A1中,控制释放,尤其是用于将药物释放进入至少一部分由胃和前胃肠道确定的区域的延迟释放口服药物剂型通过使用具有非圆形的固态整体塑制品(monolithic)基质得到,其中在水中浸渍1小时以内,纵轴具有最大长度3.0cm和横轴达到最小长度1.2cm。另外,要求在投射到平面上时基质具有为或者椭圆或者平行四边形的形状。
US 4353887公开了呈现活性物质控制和延时释放的可分割 (divisible)片剂。这通过在具有长椭圆形的压制片上使用包衣实现,其中长度∶宽度∶深度的比例为约2.5-5∶约0.9-2∶1并且宽度构成长度的至多2/3。另外,必须存在一个或多个相对深的分割凹槽(grooves),其垂直于长度和深度延伸并且具有片剂深度的约1/3-约1/2的总深度。
WO 01/08661涉及能够提供羟考酮的持续、延长、重复和/或延时释放的控制释放剂型。
WO 03/094812涉及包含滥用抗性(abuse-resistant)的阿片样物质的固体剂量药物,其含有缓释载体和与阿片样物质欣快症-抑制量的分离的非毒性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂组合的镇痛有效量的阿片样镇痛药,所述拮抗剂在剂型被完整无缺地给药时基本上不释放。
WO 99/48481公开了用于活性药物组分控制释放的片剂。片剂包含具有环形结构的片芯,圆筒形孔穴通过片芯的中心延伸。片芯用疏水性、水不溶性原料包衣,该包衣覆盖除了由圆筒形孔穴限定的部分以外的全部片芯。
GB-A 2057878公开了具有活性物质的控制和延时释放的可分割片剂,其由影响活性物质延时和控制释放的辅助成分中的至少一种活性物质形成的压紧物组成,压紧物具有长椭圆形,其中长度∶宽度∶深度的比例为约2.5-5∶约0.9-2∶1并且宽度构成长度的至多2/3,并且其中存在一个或多个垂直于长度和深度延伸的相对深的分割凹槽和具有片剂深度的约1/3-约1/2的总深度,但是至少深到一个断口表面积乘以可能的断片(fragments)数构成最大为未分割片剂表面积的15%,底面和顶面相互独立地为平面的或为围绕着纵轴呈中凸地曲面(convexly curved)或者大约平行于该轴,侧面为平面的,端面可具有任何形状并且边缘任选地为斜面的(bevelled)或者圆形的。
DE-A 19856147公开了具有长轴和具有通过剂型末端投射到长轴上确定的长度的固态、伸长剂型,其中垂直于长轴定向的截面积具有可沿着长轴变化的面积并且自位于末端之间的截面积增加且具有基本上连续地向着两个末端增加的最小面积,直至在每一种情况下截面 积具有最大面积,其中位于接近一个末端的最大截面积与位于接近另一个末端的最大截面积的距离在被投射到长轴时大于剂型的一半长度。
DE 2808505C2公开了以基本上恒定的速率溶解并且包含水溶性组分以及不溶于水的包衣的片剂。要求片剂的侧面必须包含一个或多个具有0.1-1.0mm宽度、0.1-0.4mm深度和大于0.1mm长度的空穴,其中所述空穴的侧面少于片剂总侧面的1/6。
在DE 69229881T2中,建议通过使用水溶性凝胶以及具有特定厚度的特殊包衣得到具有延迟释放分布曲线的片剂。包衣必须包含或者乙基纤维素或者乙酰基纤维素并且必须不溶于水以及不溶于胃液。
具有控制释放分布曲线的片剂将按照WO 99/48481A1,通过采用具有圆筒形孔穴的环形片芯材料得到。疏水性、水不溶性包衣被涂布于除了环绕圆筒形孔穴的所述片芯侧面的环形片芯。以这样的方式,用于延长释放剂型的压制整体塑制片剂的固有局限性将被克服,即扩散长度抗性由于聚合物的不溶性随时间增加。显然,该问题已经通过确保环形结构的内部暴露面积清除任何包衣得到解决。
在DE 4239085A1中描述了利用仅有其对边与基底侧(underlying side)但不与中间部分接触的长椭圆形片剂。以这样的方式,片剂仅仅通过使用一只手即可易于分割。形成这样的长椭圆形片剂的两个部分可具有球心角体的形式。
熟知药用制剂或其制备方式,例如对于口服剂型,可在临床试验期间受到改进,例如对于所使用的各种组分或赋形剂的相对量,或者对于制备期间所使用的反应条件和反应物。通常,这样的改进至少在一些程度上对药用活性组分的释放分布曲线具有某种程度的影响。如果对于特定制剂,已经发现所批准的最佳释放分布曲线对于改进的制剂不可再现,那么这是尤其不合意的。在这样的情况中,临床试验必须或者中断或者必须从头开始。已知提出新药物制剂直至临床试验并通过临床试验所必需的花费巨大,以上情况确实已经证明是相当不满 意的。
最近已经报道具有增加的断裂强度(抗破碎性)的药物剂型。该类型的剂型也可呈现其中所包含药理活性化合物的某些程度的控制释放。这样的药物剂型的主要优点是不可能通过常规方法例如用研钵研磨或者通过锤击破裂来粉碎,尤其是粉化,或者至少基本上被阻碍。
在一方面,具有增加的断裂强度的药物剂型用于避免其中所包含的药理活性化合物的药物滥用。许多药理活性化合物除了在其适当的应用中具有优良的活性以外,也具有滥用潜力,即它们可被滥用者用于产生非预定的作用。阿片剂(Opiates),例如其在抗严重至非常严重疼痛方面是高度活性的,通常被滥用者用于诱导麻醉或欣快状态。为了使滥用成为可能,相应的药物剂型例如片剂或胶囊剂被滥用者粉碎,例如用研钵研磨,任选地在通过原棉或结维素填絮过滤之后,优选地采用含水液体和生成的溶液自生成的粉末提取活性化合物,并且非肠道尤其是静脉内给药。与滥用的口服给药相比较,该类给药的另外现象是活性化合物水平的进一步加速增加,给予滥用者要求的作用,即“冲击(kick)”或“急冲(rush)”。如果粉末化药物剂型被经鼻给药,即吸入,也可得到该冲击作用。因为包含具有滥用潜力的活性化合物的控制释放药物剂型没有引起滥用者在口服摄入甚至是大量滥用时要求的冲击作用,这样的药物剂型也被粉碎并提取以被滥用。然而,呈现增加的断裂强度的药物剂型不能通过常规方法变成粉末,并且因此不能经鼻给药,从而避免药物滥用。在这样的耐损(tamper resistant)剂型的描述中,可参照例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886和WO2006/082097。
这些剂型在延伸的每一个方向上具有至少500N的断裂强度。
在另一个方面,具有增加的断裂强度的药物剂型用于避免其中所包含药理活性化合物的(无意识的)过量,该过量将否则通过因粉碎而减小阻滞剂的效果引起。已知许多患者,尤其是老年患者通常在服用 固体药物剂型例如片剂、明胶胶囊等时具有困难。他们对其哽塞(choke)并且有时对这样的药物剂型产生明显的厌恶。为了应对该问题,已经开发了常规固体药物剂型可被捣碎(comminuted)或粉碎的多种装置(“片剂压碎机”)。这样的装置在老年人家中例如由护理人员使用。然后药物剂型不是作为片剂等而是作为粉末被给予所护理的人,例如为了克服与吞咽片剂有关的困难。然而,如果药物剂型为延长释放制剂,用这样的装置磨碎药物剂型是成问题的。通常,磨碎导致药物剂型的内部结构破坏,该结构是导致延长释放的原因,所以废除了延长释放作用。因此,在给药后,通常最初在药物剂型中包含的所有生理学活性物质在相对短的时间内被释放,从而在相对短的时间框架内突然达到所述物质比较上非常高的血浆浓度。这样,最初的延长释放制剂变为立即释放制剂。然而,依所述物质的生理学活性而定,这可引起很大的副作用,并且在极端的情况中甚至可导致患者死亡。然而,具有增加的断裂强度的药物剂型不能用片剂压碎机磨碎并且因此必须作为整体吞咽,从而避免任何(无意识的)过量。在这个意义上,其可进一步参照例如WO2006/082099。
这些剂型在延伸的每一个方向上也具有至少500N的断裂强度。
控制释放制剂的释放分布取决于多种因素,例如药物剂型本身的性质,基质的性质和含量、释放介质的性质、活性化合物的性质和含量、另外的药用赋形剂的性质和含量以及这些因素的相互关系。当释放分布的控制依赖于活性化合物包埋于其中的聚合物基质时,释放速率取决于药物剂型的性质例如其几何形状、制备方法、其中包含的添加剂和赋形剂等。另外,释放速率取决于聚合物基质的性质,例如分子量、粘度、颗粒性质、与其它聚合物的相互作用、链缠结、交联度、单体单位的化学性质、基质材料与释放介质的相互作用(例如溶胀和凝胶化)等。更进一步地,释放速率取决于活性化合物的性质,例如其剂量、粒度、粒状及其在释放介质中的溶解性,其依次为多种性质例如分子大小、分子量、ionogenicity、酸度、位阻、偶极排列、亲水性等 的函数。另外,释放速率取决于给定的基质材料与给定活性化合物的各种相互作用(参看Ning Wu等,Journal of ControlledRelease 102(2005)569-81;V.S.Manthena等,Am J Drug Deliv.20042(1)43-57)。
不呈现增加的断裂强度的常规药物剂型的释放分布曲线通常可通过药用赋形剂例如基质形成聚合物的含量和/或性质的变化在一定限度范围内调节。
在一些情况中,也已经报道药物在体内的释放可通过其不呈现增加断裂强度的常规剂型的表面积∶体积比来控制。例如,US 5427798公开了包含盐酸安非他酮并且对50、100和150mg药物含量的片剂具有表面积∶片剂体积为3∶1-25∶1cm-1的薄膜包衣的片剂。类似地,US4940556和US 5198226公开了包含二氢吡啶钙通道阻滞剂并具有在0.85-1.0范围内的面积半径∶圆周半径比的球体。
然而,对于呈现增加的断裂强度的药物剂型,含量的变化、药用赋形剂的性质和/或表面积∶体积比也影响机械性能。这是因为药物剂型增加的断裂强度通常依赖于在制备药物剂型时通过特定方法加工处理的特定聚合物的存在。似乎所述聚合物也用作包埋药理活性化合物的基质。因此,对于药物剂型的断裂强度必需的聚合物基质同时用作控制释放基质并且因此,变化聚合物的含量、性质和/或空间分布引起药物剂型的释放分布曲线的变化以及机械性能的变化两者。
当药理活性化合物的剂量并且因此也是药物剂型的总重量比较高时,出现了特殊的问题。依药理活性化合物和药用赋形剂的含量和性质而定,聚合物的阻滞剂作用可以如此强烈,以致于药物剂型不能适合于特定的给药方案,例如每天两次,尤其是当打算保持增加的断裂强度时。
在一方面,用于加速药物释放目的的阻滞剂聚合物含量的降低将显著影响药物剂型的机械性能并且在最坏的情况中将完全减少其特殊和独特的机械性能(断裂强度)。另外,超出一定界限的基质聚合物含量的减少可引起其它要求的性能,例如储藏稳定性降低或者甚至丧 失。不良的储藏稳定性导致例如释放分布曲线随时间变化。
在另一个方面,为减弱阻滞剂聚合物的阻滞剂作用的目的而加入非阻滞剂药用赋形剂(辅助剂)将增加剂型的总重量。因为高给药剂量的药物剂型无论如何具有比较高的总重量,进一步增加总重量是不利的并且可降低患者依从性(例如可吞咽性(swallowability))。
因此,需要药物剂型,尤其是耐损药物剂型,其释放分布可在一定界限内变化而不降低耐损性和不降低药物剂型的依从性。
本发明的一个目的是提供与先前技术的药物剂型相比较的具有优势的药物剂型。
本发明的另一个目的是提供不呈现现有技术状态的剂型的缺点并且尤其是便于改善掺入口服剂型中的活性药用组分的释放分布控制的口服剂型。能够对口服剂型恢复精心制作制剂的最初释放分布已经成为本发明的另一个目的,其释放模式已经由于对所述制剂组成的修饰而经受变化。
这些目的已经通过下文描述的主题得到解决。
发明概述
本发明在第一个方面涉及药物剂型,尤其是口服剂型,特别是片剂,剂型包含至少一种药用活性组分并具有包括一个纵轴和两个相对的纵边(longitudinal edges)、一个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边(transversal edges)、一个正面(front side)、一个相对的背面和一个在所述正面与背面之间的环形边缘(circumferential rim),其中正面和/或背面包括基础区域(basis area)并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起(bulge),所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域可进一步包含至少一个凹槽(indentation)。
本发明在第二个方面涉及具有延迟释放分布曲线的耐损药物剂型,尤其是具有延迟释放分布曲线的耐损口服剂型,特别是具有延迟释放分布曲线的耐损片剂,剂型包含至少一种具有滥用潜力的药用活性组分,并具有包括一个纵轴和两个相对的纵边、一个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和一个在所述正面与背面之间的环形边缘的形状,其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起,所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域可进一步包含至少一个凹槽。
本发明在第三个方面涉及药物剂型,其具有控制释放的包含于其中的药理活性化合物(A),药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2
依据本发明的药物剂型优选地呈现各向异性的机械性能(即在不同的方向机械性能不同)。
已经意外地发现,通过改变药物剂型的外部形状,释放分布曲线可被改变而不同时减少药物剂型的断裂强度。特别地,已经意外地发现,虽然改变药物剂型的外部形状引起一定程度的脆性,但是可保持药物剂型的总耐损性。
另外,已经意外地发现,通过改变药物剂型的外部形状,储藏稳定性例如释放分布的储藏稳定性与储藏之前具有类似释放分布曲线的常规剂型相比较可有增加。
对于本发明的药物剂型,对药用活性组分的释放分布通常具有更大的控制是可能的。释放分布可以精细地调节或者以更精确、可预测和安全可靠的方式改变;释放分布可被控制或改变以便可对相同制剂提供多种延迟释放分布。对于设计用于立即释放的药物剂型或者设计用于延迟(持续)释放的药物剂型,可实现对本发明药物剂型释放分布 的控制。也有利的是依靠亲水性聚合物的选择和量来改变延迟释放制剂的溶出分布不再是必要的,其在多种情况下已经证明甚至在现实条件下是不可能的。
附图简述
图1A)为本发明的片剂的图解顶视图。图1B)为图1A)片剂沿A-A的横断面视图。
图2A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图2B)为图2A)片剂沿A-A的横断面视图。
图3A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图3B)为图3A)片剂沿线A-A的横断面视图。图3C)为图3A)片剂沿线B-B的横断面侧视图(cross sectional sideview)。
图4A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图4B)为图4A)片剂沿线A-A的横断面视图。图4C)为图4A)片剂沿B-B的横断面侧视图。
图5A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图5B)为图5A)片剂沿线A-A的横断面视图。图5C)为图5A)片剂沿B-B的横断面侧视图。
图6为本发明片剂另一个实施方案的图解顶视图。图6B)为图6A)片剂沿A-A的横断面视图。图6C)为图6A)片剂沿B-B的横断面侧视图。
图7A)为常规长椭圆形片剂的示意图。图7B)为通过恰好在药物剂型的中部逐渐变细实现的分别具有增加的面积∶体积和面积∶重量比例的依据本发明药物剂型的实施方案的示意图。
图8A)为在相对侧面上具有两个凹口(“内部天井(courtyards)”)的依据本发明的优选药物剂型的示意图。图8B)为在图8A)中描绘的药物剂型的横断面示意图,其显示横断面的面呈现H形状。
图9A)为在图8A)中描绘的药物剂型的横断面示意图。图9B)为 与在图9A)中描绘的药物剂型横断面相似的依据本发明的药物剂型的横断面示意图。图9C)为与在图9A)和9B)中描绘的药物剂型横断面相似的依据本发明的药物剂型的横断面示意图。
图10为尤其优选的依据本发明的药物剂型的示意图。图10A)为顶视图,图10B)为侧视图。
图11为包含一个圆筒形中央部件和两个球形帽的常规药物剂型的示意图。
图12为被分为相同体积和表面积的体元(voxels)以粗略估计剂型总表面积的优选药物剂型的横断面示意图(参看图8A))。
图13为依据本发明的优选药物剂型的示意图。在图13A)中描绘的药物剂型呈现十字形状,在图13B)中描绘的药物剂型呈现星的形状。
图14为依据本发明的多种药物剂型的示意图。在图14A)中描绘的药物剂型呈现8的形状,在图14B)中描绘的药物剂型呈现扁平花生的形状,在图14C)中描绘的药物剂型呈现平行双圆筒的形状,在图14D)中描绘的药物剂型呈现平行双管的形状,在图14E)中描绘的药物剂型呈现在中部具有圆孔的正方形形状,和在图14F)中描绘的药物剂型呈现波纹或成波浪形物品(corrugated item)的形状。
图15为依据本发明的优选药物剂型的示意图。在图15A)中描绘的药物剂型呈现短管的形状,在图15B)中描绘的药物剂型呈现环的形状。
图16为依据本发明的优选药物剂型的示意图。在图16A)中描绘的药物剂型呈现在相对的侧面具有两个凹口的三角形形状,在图16B)中描绘的药物剂型呈现在相对的侧面具有两个凹口的五角形形状。
图17为在图10中描绘的优选药物剂型的横断面示意图。在图17A)中,与剂型延伸(57)的主要区域垂直的剂型的最大延伸(56)同与延伸(57)的所述主要区域平行的剂型质量中心(58)隔开。在图17B)中,质量中心(58)被表明自质量中心增加距离的同心环(60a)-(60d)环绕。
图18为在图10中显示并且设立用于分别测量在延伸方向E1、E2和E3的断裂强度的药物剂型的示意图。图18A)显示药物剂型应如何放置在测量装置的两个平板夹片(plainjaws)(61a)和(61b)之间,以测量在延伸方向E1的断裂强度。图18B)显示药物剂型应如何放置在测量装置的两个平板夹片(61a)和(61b)之间,以测量在延伸方向E2的断裂强度。图18C)显示药物剂型应如何放置在测量装置的两个平板夹片(61a)和(61b)之间,以测量在延伸方向E3的断裂强度。
图19为被使用以测量依据本发明的药物剂型断裂强度的测量系统的优选实施方案。该测量系统的两个平板夹片(61a)和(61b)不是平坦的,但是分别包含凸起(embossment)(62)和凹处(cavity)(63,64)。
图20A)显示在图10中显示的药物剂型应如何放置在图19中显示的测量装置的两个夹片(61a)和(61b)之间,以测量在延伸方向E1的断裂强度。图20B)显示药物剂型应如何配置在测量装置的两个夹片(61a)和(61b)之间,以测量在延伸方向E2的断裂强度。图20C)显示药物剂型应如何配置在测量装置的两个夹片(61a)和(61b)之间,以测量在延伸方向E3的断裂强度。
图21显示依据本发明的实施例I-2片剂(H-形)和比较实施例C-1片剂(长椭圆形)在制备后的立即释放分布曲线。
图22显示依据本发明的实施例I-1片剂(H-形)和依据本发明的实施例I-2片剂(H-形)的释放分布曲线。
图23显示依据比较实施例C-1片剂(长椭圆形)在多种条件(分别为40℃,6个月;25℃,9个月;和30℃,9个月)下储存之前和之后的释放分布曲线。
图24显示提及本发明的实施例I-2片剂(H-形)在多种条件(分别为40℃,6个月;25℃,9个月;和30℃,9个月)下储存之前和之后的释放分布曲线。
发明详述
除非另外清楚地指出,将在下文结合本发明的具体方面描述的本发明的任何优选实施方案也应用于本发明的其它方面。在这方面,已经通过与说明书中别处提及的类似关键词同义或者至少部分重叠的关键词例如“药用活性组分”和“药理活性化合物(A)”或者“药物剂型”和“片剂”描述的实施方案应理解为也可依据所述类似关键词使用。
本发明的第一个方面涉及药物剂型,尤其是口服剂型,特别是片剂,剂型包含至少一种药用活性组分(药理活性化合物)并具有包括一个纵轴和两个相对的纵边、一个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和一个在所述正面与背面之间的环形边缘的形状,其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起,所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域可进一步包含至少一个凹槽。
尽管片剂的纵轴和横轴基本上具有相同的长度也是可能的,优选的是本发明片剂具有比其横轴更长的纵轴。也就是说,本发明片剂的优选实施方案呈现长椭圆形状。纵轴通常通过在两个相对的纵边之间的片剂的中间部分自一个横边向相对的横边,尤其是以其长度被达到最大化这样的方式延伸。横轴通常自一个纵边向相对的纵边,尤其是以其长度被达到最大化这样的方式延伸。横轴垂直于纵轴定向。
本发明片剂的正面和/或背面的基础区域不必是平坦的,但是可在一个实施方案中呈现不规则或者规则的三维模式,然而,其不向凸起或凹槽的维度延伸至任何显著的程度。
在本发明片剂的一个实施方案的正面基础区域与背面基础区域之间的平均距离通常小于横轴的长度。具有最小平均距离的片剂的那些相对侧面通常包含正面和背面基础区域。
按照另一个优选的实施方案,提供一种片剂,其中正面与背面各 自包含至少一个至少沿着在和/或邻近于两个纵边的截面和/或至少沿着在和/或邻近于两个横边的截面的凸起。在这方面,在某些情况中甚至更优选的是所述正面与所述背面在和/或邻近于两个相对纵边的至少三分之二和/或在和/或邻近于两个相对横边的至少三分之二包含至少基本上连续的凸起。
凸起可具有任何几何截面并且例如可为圆形的或者可具有矩形、三角形或正方形截面。凸起优选地具有少于片剂一半宽度,更优选地少于片剂三分之一宽度的宽度。凸起的长度可在很大程度上变化。优选的是各凸起的总长度依其位置而定,至少为纵边或横边长度的一半。通常,凸起的总长度比其宽度长得多,例如为凸起宽度的几倍,例如多于其宽度的2、3、4、5或6倍,尤其是当在纵向定向时;或者多于其宽度的2、3或4倍,尤其是当在横向定向时。凸起在本发明的意义上也应包含一系列邻接的凸起部分。当从上面观察时,这些凸起部分例如可具有圆形、长椭圆形、矩形、正方形、三角形或任何其它多边形形式的环绕形式,或者可接近这些形式,或者甚至可具有不规则形式。
位于纵和/或横边的凸起规则地自片剂的环形边缘经过,而没有显著的过渡区或过渡阶段,即没有“接合区(land)”。在这样的实施方案中,自边缘部分到凸起部分存在平坦的过渡以致于边缘和凸起的外表面至少在截面上形成连续的表面。定位于邻近于纵边或邻近于横边的凸起相反而不直接置于片剂的环形边缘,但是通过一部分,特别是通过一个较小的部分与基础区域平面的边缘分开,这可能归因于基础区域的部分。所述较小的部分在片剂技术领域被称为“接合区”。该较小的区域通常具有小于凸起本身平均宽度的宽度。在一个优选的实施方案中,接合区在约0.05mm-约0.5mm的范围内,例如为约0.1mm。
在尤其合适的实施方案中,提供在片剂的正面与背面两者的两个纵边和/或两个横边具有凸起的本发明片剂,其中这些凸起延伸至少超过纵边和/或横边长度的一半,更优选地超过三分之二,甚至更优选地 超过纵边和/或横边的全长。在另一个优选的实施方案中,凸起在和/或邻接的各自的纵边和横边,连续地限定正面和/或背面,优选地为限定正面和背面的基础区域的界线。使用在片剂两个侧面的两条纵边具有凸起的本发明片剂可例如得到依据改善的释放分布的最合乎需要的结果。这些片剂的截面可被描述为具有或接近H-形状。通过使用表示的H-形状,应正确指出具有相对的,尤其是相当平坦的基础区域的片剂体在片剂体两个侧面的纵边提供有相对的凸起。例如,在一个H-形实施方案中,与沿着相对纵边的凸起之间的横向距离相比较,凸起可仅在较小的程度上在其相应的基础区域上伸出,例如至多约1或2mm。
在一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于正面两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着纵边的三分之二,包含至少一个凸起。在另一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于片剂正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着纵边的三分之二,包含至少一个凸起。在另一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于所述片剂正面的环形边缘,包含一个环状凸起。在另一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于所述片剂正面和背面两者的环形边缘,包含一个环状凸起。
按照本发明片剂另一个合适的实施方案,提供了一或两个纵边至少在其长度的主要部分基本上是直形的和/或其中一或两个横边在其长度的主要部分是弯曲的,尤其是以基本上圆弧的形式弯曲的。当然也可能的是纵边呈现任何其它不规则或规则的形状,例如至少在一个截面上具有波纹样边缘部分。也可能的是横边呈现三角形形状或任何其它的多边形形状。通常,纵边与横边两者形成片剂正面与背面的周长。
对于大多数应用,片剂的纵向长度,即纵轴的长度不超过30mm 是足够的。
按照另一个实施方案,本发明的片剂在正面与背面的基础区域优选地具有至少约1mm的平均厚度,并且尤其是平均厚度不大于约6mm,更具体地讲在约1mm-约3mm的范围内或者更具体地讲在约2mm-约4mm的范围内。
按照本发明片剂的一个实施方案,凸起自正面的基础区域和/或自背面的基础区域垂直延伸平均约0.5mm-约2mm,尤其是约0.5mm-约1mm。
本发明片剂优选地在纵向具有在约5mm-约30mm范围内,尤其是在约15mm-约25mm范围内,更特别是约17mm-约23mm,甚至更特别是约21mm的长度;在约5mm-约15mm范围内,尤其是在约7mm-约12mm范围内,更特别是约7mm-约10mm,甚至更特别是约7mm、9mm或10mm的宽度;和在基础区域具有在约1mm-约6mm范围内,尤其是在约1.5mm-约4mm范围内,甚至更特别是约2mm-约4mm,甚至更特别是约2.5mm-约3.5mm的厚度。
如以上指明的那样,本发明片剂的正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域,在一个实施方案中可进一步包含至少一个凹槽。如同已经发现的那样,这通常允许进一步改善释放分布的控制。凹槽通常在一个实施方案中表示被提供或包埋于片剂的全部表面的中空的空间。例如,正面、背面,尤其是正面和/或背面的基础区域,边缘和/或至少一个凸起可提供有至少一个凹槽。
当从上面观察时,凹槽可具有任何不规则或规则的形状,例如正方形、矩形、三角形、长椭圆形或圆形的形式。在一个实施方案中,凹槽可采取圆筒、立方体、长方体或半球体的形式,即形成凹槽的壁和开孔接近描述圆筒、立方体、长方体或半球体的形式。当从上面观察时,凹槽的轮廓形状具有基本上相同的宽度和长度尺寸。也可能的是,当从上面观察时,凹槽的轮廓形状具有比宽度尺寸更长的长度尺寸,例如长度尺寸为宽度尺寸的至少2、3或者4倍。因此,当从上 面观察时,轮廓形状可以是相当延伸的,例如为矩形,并且可以具有规则的轮廓形式,例如直形、波纹样或者Z字形,或者可为相当不规则的。在另一个实施方案中,例如在正面和/或背面可形成一系列凹槽。对于多种用途,已经发现,当从上面观察时,凹槽的轮廓形状具有与其宽度尺寸基本上相同的长度尺寸是足够的,例如可发现具有圆形、正方形样或者稍微长椭圆形或稍微矩形形状。规则地平行于横轴限定的凹槽的所述宽度尺寸通常少于片剂横向长度的一半,尤其是少于片剂横向长度的三分之一。在一个实施方案中,宽度尺寸与凹槽的深度基本相同或者为不多于凹槽深度的2或3倍。规则地平行于纵轴限定的凹槽的长度尺寸通常不长于片剂纵向长度的四分之三,尤其是不长于片剂纵向长度的一半,并且优选地不长于片剂纵向长度的三分之一。片剂中的孔洞在本发明的意义上不为凹槽。所述凹槽的轮廓形状和深度可依要求的释放分布而变化。通常应当心这些凹槽的深度不要太接近于片剂的厚度以防止在操作时将形成穿通片剂的孔洞。优选地凹槽具有不超过本发明的片剂一半厚度的深度。对于大多数应用,通常已经足够的是所述凹槽的最大深度不超过本发明片剂厚度的三分之一。本发明片剂的平均厚度通常被测定为片剂的正面和背面之间的或者优选地为正面的基础区域和背面的基础区域之间的距离。
通过使用表述正面和背面,应该指出本发明片剂具有两个相对的侧面,其每一个可提供有凸起和/或凹槽。因此,其选择是正面并且其背面是相当随意的。因此,表述正面和背面也可分别用第一侧面和相对的第二侧面替代。
在本发明的一个实施方案中,提供了其中尤其是正面和/或背面,尤其是基本上平坦的正面的基础区域和/或尤其是基本上平坦的背面的基础区域,除了至少一个凸起以外,尤其是在相对的纵向和/或横向凸起之间,还包含至少一个凹槽的片剂。
在本发明的一个实施方案中,提供了正面和背面两者包含至少一个凹槽。
在本发明片剂的正面和背面上的凹槽可至少一度为至少部分地偏置或者可至少一度以同形的方式定位。在一个优选的实施方案中,正面的所有凹槽和背面的所有凹槽至少部分地偏置或者以同形的方式定位。
凹槽规则地定位于本发明片剂的正面和/或背面的基础区域。例如可能的是将相互邻接的两个或更多个这样的凹槽置于例如位于正面和/或背面纵边之间的横列中。凹槽优选地位于在或邻近于本发明片剂的正面和/或背面纵边的相对纵向延伸的凸起之间。
在一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于正面两个纵边的主要部分,特别是至少沿着纵边的三分之二,包含至少一个凸起,并且尤其是在沿着相对的纵边的凸起之间包含至少一个凹槽。
在另一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于片剂的正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,特别是至少沿着纵边的三分之二,包含至少一个凸起,以及在片剂的正面和/或背面,尤其是在正面的基础区域和/或背面的基础区域,特别是在分别沿着正面和/或背面的相对纵边定位的凸起之间,包含至少一个凹槽。在另一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于所述片剂的正面和/或背面的环形边缘,包含一个环状凸起,并且在正面和/或背面,尤其是在由正面和/或背面上的环状凸起限定的基础区域上,包含至少一个凹槽。在另一个优选的实施方案中,本发明的片剂,尤其是其长椭圆形式,在或邻近于,尤其是邻近于所述片剂正面和背面两者的环形边缘,包含一个环状凸起,并且在正面和背面,尤其是在由正面的环状凸起限定的基础区域和由背面的环状凸起限定的基础区域,包含至少一个凹槽。
对于可加入到本发明片剂中的药用活性组分(药理活性化合物)通常没有限定。
合适的活性组分为发挥局部生理学作用的那些组分,以及在口服给药后发挥全身作用的那些组分。合适活性组分的实例包括:
镇痛药和抗炎药(NSAIDs、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、扑热息痛、吡罗昔康、曲马多、COX-2抑制剂例如塞来考昔和罗非考昔);
抗心律失常药(普鲁卡因胺、奎尼丁、维拉帕米);
抗菌药和抗原生动物药(阿莫西林、氨苄西林、苄星青霉素、苄青霉素、头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛醋氧乙酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、强力霉素(doxyxycline)、红霉素、氟氯西林钠、卤泛群、异烟肼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶酸、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林(oxacillin)、苯氧甲基青霉素钾、乙胺嘧啶-磺胺多辛、链霉素、TMC207);
抗凝血药(华法林);
抗抑郁药(阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平(dothiepin)、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、司来吉兰、吉哌隆、丙咪嗪、碳酸锂、米安色林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林;3-[2-[3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮);
抗糖尿病药(格列本脲、二甲双胍);
抗癫痫药(卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸);
抗真菌药(两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制真菌素、特比萘芬、伏立康唑);
抗组胺药(阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯 雷他定、诺阿司咪唑、奥沙米特、异丙嗪、特非那定);
抗高血压药(卡托普利、依那普利、酮色林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、雷米普利、利血平、特拉唑嗪);
抗毒蕈碱药(硫酸阿托品、东莨菪碱);
抗肿瘤药和抗代谢药(铂化合物,例如顺铂、卡铂;紫杉烷类,例如紫杉醇、多西他赛;替康类药物(tecans),例如喜树碱、伊立替康、托泊替康;长春花属生物碱,例如长春碱、长春地辛、长春新碱、长春瑞滨;核苷衍生物和叶酸拮抗剂例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、甲氨蝶呤;烷化剂,例如氮芥类如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑,或者亚硝基脲类,例如卡莫司汀、洛莫司汀,或者其它烷化剂,例如白消安、达卡巴嗪、丙卡巴肼、塞替派;抗生素,例如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素、丝裂霉素;HER 2抗体,例如曲妥珠单抗;鬼臼毒素衍生物,例如依托泊苷、替尼泊苷;法呢基转移酶抑制剂;蒽醌(anthrachinon)衍生物,例如米托蒽醌);
抗偏头痛药(阿尼地坦、那拉曲坦、舒马曲坦);
抗帕金森病药(甲磺酸溴隐亭、左旋多巴、司来吉兰);
抗精神病药、催眠药和镇静药(阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮 氯丙嗪、氯氮平、地西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳拉西泮、马扎哌汀、奥氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌多、齐拉西酮、唑吡坦);
抗中风药(芦贝鲁唑、芦贝鲁唑氧化物、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地、瑞马西胺);
镇咳药(右美沙芬、左旋羟丙哌嗪);
抗病毒药(阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉米夫定、齐多夫定+拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、氨普奈韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶、 茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿德福韦、羟基脲、TMC120、TMC125、TMC278);
β-肾上腺素受体阻滞剂(阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔、普萘洛尔);
心肌收缩剂(cardiac inotropic agents)(氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、米力农);
皮质甾类(倍可松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、氢化泼尼松(prednisolone)、泼尼松、曲安奈德);
消毒剂(氯己定);
利尿药(乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪、异山梨醇);
酶;
精油(茴香脑、茴香油、藏茴香、小豆蔻、桂油(cassia oil)、桉叶脑(cineole)、桂皮油(cinnamon oil)、丁香油、芫荽油、薄荷素油、莳萝油、桉树油、丁香酚、生姜、柠檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙皮油、胡椒薄荷油、鼠尾草、留兰香油、松油醇、百里香);
胃肠药(西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉嗪、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、诺西沙必利(norcisapride)、奥沙拉嗪、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普卢卡必利、雷贝拉唑、雷尼替丁、利多格雷、柳氮磺吡啶(sulphasalazine));
止血剂(氨基己酸);
血脂调节药(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、辛伐他汀);
局部麻醉药(苯佐卡因、利多卡因);
阿片类(opioid)镇痛药(丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双氢可待因、氢可酮、羟考酮、吗啡);
拟副交感神经药和抗痴呆药(ATT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲膦酯、米拉美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利伐 斯的明、沙可美林、他沙利定、呫诺美林、美卢君、拉扎贝胺);
肽和蛋白质(抗体、贝卡普勒明、环孢菌素、促红细胞生成素、免疫球蛋白、胰岛素);
性激素(雌激素;结合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮;孕激素;醋酸氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、17-脱乙酰基诺孕酯、去氧孕烯、地诺孕素、地屈孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、黄体酮、醋酸奎孕醇);
兴奋剂(西地那非);
血管舒张剂(氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫 、双嘧达莫、三硝酸甘油酯、二硝酸异山梨醇酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可碱、季戊四醇四硝酸酯);其N-氧化物、其药学上可接受的酸或碱加成盐及其立体化学异构体形式。
药学上可接受的酸加成盐包括可通过用合适的有机和无机酸处理活性组分的碱形式便利地得到的酸加成盐形式。包含酸性质子的活性组分可通过用合适的有机和无机碱处理而转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。术语加成盐也包括活性组分能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例为例如水合物、醇化物等。活性组分的N-氧化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些活性组分。
活性组分以治疗有效量存在于剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用的组分、所治疗的病症、所述病症的严重性、所治疗的患者,以及剂型被设计用于是否立即释放还是延迟释放进行变化。用于本发明的活性组分的量优选地在约0.01%-约90%(w/w)范围内,尤其是在约0.01%-约50%(w/w)范围内,更具体地讲是在约20%-约50%(w/w)范围内。
除非另外明确地指明,在本发明的意义上指标“w/w”应意指每一 形成片剂的组合物的总重量规定的化合物重量。
在一个实施方案中,一种或多种活性组分被掺入到用于立即释放的片剂中。
在另一个实施方案中,一种或多种活性组分被掺入到用于延迟释放的片剂中。在该情况中,本发明片剂的活性组分被常规包埋在常用的配制剂和/或一种或多种亲水性聚合物中。这些亲水性聚合物会在给药后与水成液接触时趋向于溶胀,并产生粘滞的药物释放调节凝胶层。优选地这些聚合物的粘度在150-100000mPa.s(在20℃下2%水溶液的表观粘度)范围内。合适的亲水性聚合物的实例包括:
-烷基纤维素,例如甲基纤维素;
-羟烷基纤维素,例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;
-羟烷基烷基纤维素,例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素;
-羧烷基纤维素,例如羧甲基纤维素;
-羧烷基纤维素的碱金属盐,例如羧甲基纤维素钠;
-羧烷基烷基纤维素,例如羧甲基乙基纤维素;
-羧烷基纤维素酯;
-其它天然、半合成或合成的多糖,例如海藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、淀粉、果胶例如羧甲基戊基果胶钠、甲壳质衍生物如壳聚糖、多聚果糖(polyfructans)、菊糖;
聚丙烯酸及其盐;
-聚甲基丙烯酸及其盐,甲基丙烯酸酯共聚物;
-聚乙烯醇;
-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物;
-聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合;
-聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧 丙烷的共聚物。
优选地,一种或多种亲水性聚合物为纤维素衍生物,尤其是纤维素醚衍生物,例如烷基纤维素或羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素,更具体地讲是羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。
最优选的纤维素醚衍生物为羟丙基甲基纤维素(HMPC)和羟丙基纤维素(HPC)。不同粘度等级的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素是市售可得到的。优选地用于本发明的羟丙基甲基纤维素具有在约3500mPa.s-约100000mPa.s范围内,尤其是在约4000mPa.s-约20000mPa.s范围内的粘度等级和最具体地讲具有在约6500mPa.s-约15000mPa.s的粘度等级(在20℃下2%含水溶液的表观粘度),例如羟丙甲纤维素2208(DOW,Antwerp(安特卫普),比利时)。具有低于1500mPa.s粘度(在20℃下2%含水溶液的表观粘度)的羟丙基纤维素为优选的,尤其是具有在约150-约700mPa.s,优选地在200-600mPa.s范围内的粘度的羟丙基纤维素,例如Klucel EF(Hercules,Wilmington(威尔明顿),美国)。
优选地,在本制剂中粘滞亲水性聚合物,尤其是HPMC和HPC的量在约0.01-约80%(w/w),尤其是在约10-约60%(w/w)范围内,更特别是在30-60%(w/w)之间。
除了一种或多种亲水性聚合物以外,在一个实施方案中延迟释放制剂可包含预凝胶化淀粉。预凝胶化淀粉的量优选地在5-80%(w/w),尤其是在5-15%(w/w)范围内。
在一个实施方案中,本发明的片剂包含至少一种药用活性组分(药理活性化合物)、预凝胶化淀粉和HPC和/或HPMC,尤其是包含至少一种药用活性组分(药理活性化合物)、预凝胶化淀粉、HPC和HPMC。
依据本发明的片剂优选地采用模具和冲头,通过压制制备。
依据本发明的片剂可被任选地部分或完全地提供常用的片剂包衣。本发明片剂优选地用本领域已知的薄膜包衣组合物进行薄膜包 衣。包衣被用于改善片剂的美感效果和或味道并使其可易于吞咽。包衣本发明片剂也可用于其它目的,例如改善稳定性和贮藏寿命。合适的包衣配方包含成膜聚合物例如羟丙基甲基纤维素如羟丙甲纤维素2910(5mPa.s)、增塑剂例如二醇如丙二醇或聚乙二醇、遮光剂例如二氧化钛以及薄膜增滑剂(smoothener)例如滑石。合适的包衣溶剂为水及有机溶剂。有机溶剂的实例为醇例如乙醇或异丙醇、酮例如丙酮或者卤代烃例如二氯甲烷。任选地,包衣可包含治疗有效量的一种或多种活性组分以提供所述活性组分的立即释放并因此用于用所述活性组分所治疗症状的即刻减轻。通过首先以如以上描述的方法制备片剂片芯并随后采用常规技术例如以包衣锅包衣来包衣所述片剂片芯来制备本发明的包衣片剂。例如PEG如PEG 20000或HPMC可用于包衣。
除了活性组分和任选的亲水性聚合物以外,本发明片剂也可任选地包含药学上可接受的配制剂例如填充剂、助流剂、粘合剂、造粒剂、防结块剂、润滑剂、香料、染料及防腐剂。
填充剂可选自可溶性填充剂例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、菊糖以及选自不溶性填充剂例如磷酸二钙或三钙、滑石。一种重要的填充剂是乳糖,尤其是乳糖单水合物。可采用不同等级的乳糖。优选地用于本发明的一种类型的乳糖为乳糖单水合物200目(DMV,Veghel(威格海尔),荷兰)。也可优选地使用另一种乳糖单水合物,DCL 11型的乳糖单水合物(DMV,Veghel(威格海尔),荷兰)。标记号DCL指“直接压制乳糖(DirectCompression Lactose)”。数字11为制造商的参考编号。该类型乳糖的特点在于基于所使用乳糖总量的98%(w/w)颗粒具有小于250μm的直径,基于所使用乳糖总量的30%(w/w)-60%(w/w)的颗粒具有100μm的直径,和基于所使用乳糖总量的最大15%(w/w)的颗粒具有小于45μm的直径。填充剂的重量百分比在约6%-约54%(w/w)之间的范围内。
在可进一步包含在本发明制剂中的任选的配制剂中,可提及试剂例如聚维酮;淀粉;阿拉伯胶;明胶;海藻衍生物例如海藻酸、海藻 酸钠和海藻酸钙;具有有用的粘合和造粒性能的纤维素衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素;助流剂例如胶态硅石、淀粉或滑石;润滑剂例如硬脂酸和/或棕榈酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、液态石蜡、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁;抗粘着剂例如滑石和玉米淀粉。
本发明的第一个方面通过参照图1-6可更易于得到理解。
在图1A)中,从顶部显示其正面2的片剂1得到描述。片剂1在纵向具有纵轴4和在横向具有垂直于其的横轴6。两个相对的纵边8和10及两个相对的横边12和14形成片剂1正面2的周缘。在所描述的实施方案中,纵边8、10基本上为直形的,而横边12、14为圆形的。图1A)的片剂1在具有参考符号20的上面2和下面18(图1B))两者上具有环绕的凸起16、20。凸起16和20位于邻近于纵边和短边并分别在正面2的基础区域22上和背面18的基础区域24上升起。在图1A)、1B)中显示的实施方案中,基础区域22、24具有小于凸起的横向宽度“b”的横向宽度“a”。
在图2A)中,与在图1A)中显示的片剂相当相似,具有正面2的基础区域22的侧向宽度分别大于正面2和背面18的各自的凸起16、20的横向宽度b的差异的片剂1得到描述。由于基础区域22、24不再象在图1B)中描述的那样完全平坦但是可为向内的,尤其是以对称的方式向着中心弯曲,如在图2B)中描述的那样,图2A)的片剂1的实施方案也不同于图1A)的片剂。
如在图1和2中显示的两个实施方案通常具有环形边缘26,其连接具有如可源于图1B)和2B)的那样相当平坦分布的正面2和背面18。
在图3A)中,显示本发明片剂1的另一个实施方案,其分别在正面2和背面18的基础区域22和24这一点上不同于如在图2A)中描述的片剂,其每一个被提供了四个凹槽28。这些凹槽28具有基本上圆形形状并成一排定位于基础区域22和24内(s.a.图3B)和图3C))。如可由图3B)和3C)推导的,正面2的凹槽28以与背面18的基础区域 24中的凹槽30同形的(congruent)方式放置。而且,边缘26具有相当平坦的侧面(profile)。凹槽28、30在所描述的实施方案中具有凹槽样的(trough-like)、中空形式,即从凹槽的环形边缘,深度稍微增加最多至凹槽中心,其例如可从图3B)中导出。
如在图4A)中描述的依据本发明的片剂1的实施方案不同于图3A)的实施方案,其不同之处为正面和背面2、18的凸起16和20不再沿着片剂的整个周缘存在。在图4的实施方案中,正面2和背面18的相对横边12和14的部分不再提供有凸起部分。因此,正面2的凸起16仅沿着正面的纵边8和10以及在正面的相对横边12和14的部分上延伸,剩下在正面和背面显著部分的两个相对横边上没有任何凸起。同样适用于该情况的背面。图4的实施方案正面的各凸起部分已经对正面2指定参考编号17a和17b和对背面18指定参考编号21a和21b。正面和背面的凹槽28和30分别位于基础区域22和24内并以与图3的实施方案相对应的方式放置(s.a.图4C))。而且,环形边缘26具有基本平坦的构型。
如在图5A)中描述的本发明片剂1的实施方案仅在正面2的凹槽28和背面18的凹槽30不再以同形的方式定位这一点上不同于如在图4中显示的片剂,但是至少部分地偏置,如最好可从图5C)所导出的。
图6A)显示了本发明片剂1的另一个实施方案,其与在图1中描述的实施方案相当相似,例如对于正面2的环状凸起16以及背面18的环状凸起20(未在图6A中,但是在图6B)和6C)中显示)及对于其长椭圆形形状和尺寸。不同于图1的片剂,在图6中显示的实施方案利用片剂正面2的环绕接合区32以及背面18的这样一个相应的环绕接合区34(未在图6A中,但是在图6B)和6C)中显示)。即环状凸起16和20不延伸到环形边缘26,但是位置邻接,即与所述边缘26隔开。如可从图6B)和6C)导出的,凸起16不是平坦地过渡到边缘部分26,而是邻近于边缘部分的末端由此提供了位于与正面2的基础区域22有点相似高度的一小部分。同样情况适用于背面18的环绕接合区34 和凸起20。在图6A)-6C)中显示的实施方案中,正面2的接合区32不是恰好位于基础区域22的平面,而是稍微高于那里。这可最好地由图6C)导出。同样情况适用于背面18的接合区34。对于某些片剂剂型,已经发现利用尤其是例如环绕的接合区部分以在大量生产中减少模具冲压周期(punching cycle)是有利的。
本发明的第二个方面涉及具有延迟释放分布的耐损药物剂型,尤其是具有延迟释放分布的耐损口服剂型,特别是具有延迟释放分布的耐损片剂,其包含至少一种具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物),并且具有包括一个纵轴和两个相对的纵边、一个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和一个在所述正面与背面之间的环形边缘,其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起,所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域可进一步包含至少一个凹槽。
通常,涉及本发明第一个方面的前述讲授也适用于本发明的该第二个方面。然而,需强调以下内容:
本发明片剂的优选实施方案为具有约21mm的长度(纵轴)、约9mm的宽度(横轴)、从正面凸起的顶部至背面相对的凸起的顶部约5mm的厚度、约3mm的基础区域厚度和从基础区域至凸起顶部的约1mm的延伸,并且尤其是在片剂的正面和/或背面具有环状凸起,且优选地没有任何凹槽,如同例如可从图1A导出的。
具有滥用潜力的活性组分是本领域技术人员已知的并且包括镇定剂、兴奋剂、巴比妥类、麻醉剂、阿片类物质或阿片类物质衍生物。
优选地用于本发明耐损片剂的药用活性组分(药理活性化合物)为镇痛化合物或止痛化合物,例如阿片类物质或阿片类物质衍生物,尤其是他喷他多或其盐,更特别是他喷他多。
所谓耐损意指活性组分不可易于以适合于滥用的形式与片剂分离,因为片剂以不可易于研碎这样的方式存在。这使自片剂提取可用于药物滥用的活性组分变得困难或者这使得非常难以将片剂转化为用于吸入的粉末。
本发明的片剂在一个实施方案中可通过掺入至少一种增加片剂的断裂强度以使其断裂强度比常规片剂高得多的合成或天然聚合物使变得耐损。这样,通过常规方法例如通过捣杵和研钵使片剂粉碎变得几乎不可能,并且因此,将掺入片剂中的活性组分转化为适合于滥用的形式是复杂的。
在本发明的一个实施方案中,所述至少一种合成的或天然的聚合物为聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
优选地,聚环氧烷为聚环氧乙烷,尤其是具有大于500000,优选地大于1000000和更优选地在约2000000-约7000000范围内的分子量的聚环氧乙烷。聚环氧乙烷的量在一个实施方案中可在约20-约80%(w/w),尤其是在约20-约50%(w/w),更特别是在约30-约50%(w/w)的范围内。
在一个实施方案中,本发明的片剂具有至少300N,尤其是至少350N,更特别是至少400N,甚至更特别是至少450N的断裂强度。本发明片剂的断裂强度可通过在欧洲药典1997,第143、144页,方法第2.9.8号中描述的用于测定片剂断裂强度的方法测定。用于测量断裂强度的优选的备选方法结合以下本发明的另外的方面加以描述。
从口服剂型中延迟释放活性组分是本领域技术人员已知的。对于延迟释放片剂,每天给予片剂一次或两次通常是足够的。本发明片剂的延迟释放分布可通过将活性组分包埋在一定量的亲水性聚合物中或者包埋在一定量的、任选地也包含常规配制剂的亲水性聚合物的混合物中实现。这些亲水性聚合物在给药后与水成液接触时易于溶胀,并产生粘滞的药物释放调节凝胶层。优选地这些聚合物的粘度在 150-100000mPa.s(在20℃下2%含水溶液的表观粘度)范围内。合适的亲水性聚合物的实例包括:
-烷基纤维素,例如甲基纤维素;
-羟烷基纤维素,例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;
-羟烷基烷基纤维素,例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素;
-羧烷基纤维素,例如羧甲基纤维素;
-羧烷基纤维素的碱金属盐,例如羧甲基纤维素钠;
-羧烷基烷基纤维素,例如羧甲基乙基纤维素;
-羧烷基纤维素酯;
-其它天然、半合成或合成的多糖,例如海藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、淀粉、果胶例如羧甲基戊基果胶钠、甲壳质衍生物例如壳聚糖、多聚果糖、菊糖;
聚丙烯酸及其盐;
-聚甲基丙烯酸及其盐,甲基丙烯酸酯共聚物;
-聚乙烯醇;
-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物;
-聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合。
在本发明的一个实施方案中,活性组分包埋于其中的亲水性聚合物选自纤维素衍生物。优选地,纤维素衍生物为纤维素醚衍生物,更优选地纤维素醚衍生物为HPMC。纤维素衍生物的量在一个实施方案中可在约1-约20%(w/w),尤其是在约10-约20%(w/w)的范围内。
除了增加片剂断裂强度的所述合成或天然聚合物,尤其是聚环氧烷和除了所述亲水性聚合物以外,片剂制剂在一个实施方案中可进一步包含聚亚烷基二醇例如PEG 6000。聚亚烷基二醇的量例如可在约1-约20%(w/w),尤其是在约1-约10%(w/w)的范围内。
在一个实施方案中,本发明的耐损片剂包含至少一种具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物),尤其是止痛药物,更特别是阿片类物质或阿片类物质衍生物,例如他喷他多;至少一种聚环氧烷,尤其是聚环氧乙烷,更特别是具有在约2000000-约7000000范围内的分子量的聚环氧乙烷;至少一种纤维素醚衍生物,尤其是羟丙基甲基纤维素(HMPC);和至少一种聚亚烷基二醇,尤其是聚乙二醇例如PEG6000。在优选的组合物中可存在另外的组分例如抗氧化剂如维生素E。在另一个实施方案中,片剂包含以至少5%重量的量存在的具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物);以至少15%重量的量存在的聚环氧乙烷;以至少5%重量的量存在的纤维素醚衍生物,尤其是HPMC;和以至少5%重量的量存在的聚亚烷基二醇,尤其是聚乙二醇。
本发明的耐损片剂优选地通过熔融挤塑片剂制剂制备。如此得到的熔融挤塑束(strands)优选地被切割为整体塑制品,其然后被压制为片剂。
例如已经发现,尤其是当自熔融挤塑的整体塑制块制备本发明的片剂时,得到非常硬的压制片剂,其可能不再易于研磨或粉碎,从而可供非常高程度的耐损之用。对于这些很硬的片剂,通过本发明的片剂可得到改善控制的药物释放分布。
本发明的片剂优选地采用模具和冲头,优选地自通过熔融挤塑得到的整体塑制块,经压制制备。如果通过熔融挤塑得到,压制步骤优选地用呈现环境温度的整体塑制块实施,即温度在20-25℃范围内。
通过挤出得到的束可或者照这样经受压制步骤,或者在压制步骤之前被切割。当然也能够使挤出的束经受压制步骤或者在仍然温热时,即大致在挤出步骤之后立即经受切割步骤。挤出优选地通过双螺杆挤出机实施。
用于制备本发明片剂的上述聚合物,即这些聚合物的链优选地主要沿着挤出方向定向。在自挤出生成的整体塑制品具有大于其宽度的长度的情况中,所述整体塑制品的压制优选地用垂直于长度的压制方 向实施。
本发明的第三个方面涉及药物剂型,其具有包含于其中的控制释放的药理活性化合物(A),药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2
通常,涉及本发明的第一个方面和本发明的第二个方面的前述讲授也适用于本发明的该第三个方面。然而,强调以下内容:
延伸方向E1和延伸方向E2可分别主要为药物剂型的任何延伸方向,即任何任意选择的延伸方向,条件是分别满足对断裂强度B1和B2的相应的要求。
药物剂型的“断裂强度”(抗破碎性)是技术人员已知的。在这方面,可参看例如W.A.Ritschel,Die Tablette,2.Auflage,Editio Cantor Verlag Aulendorf,2002;HLiebermann等,药物剂型:片剂(Pharmaceutical dosage forms:Tablets),第2卷,InformaHealthcare;第2版,1990;和制药工艺学百科全书(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology),Informa Healthcare;第1版。
为了本说明书的目的,断裂强度优选地定义为为了使药物剂型破碎所必需的力量(=断裂力)。因此,为了本说明书的目的,剂型优选地在断裂(即破碎为至少两个相互分开的独立的部分)时不呈现要求的断裂强度。然而,在另一个优选的实施方案中,如果力量减少测量期间测量的25%的最高力量(阈值),认为药物剂型被破碎(参见以下)。
优选依据本说明的剂型与常规剂型的不同之处在于,由于其断裂强度,它们不能通过应用常规方法例如捣杵和研钵、铁锤、大锤(mallet)或用于粉碎的其它常用方法,尤其是开发用于该目的的装置(片剂压碎机)施加力量来粉碎。在这点上,“粉碎”意指破碎为将在合适的介质中立即释放药理活性化合物(A)的小颗粒。避免粉碎实际上是消除口服或非肠道,尤其是静脉内或鼻滥用。
常规片剂通常在任何延伸方向具有远远低于200N的断裂强度。常规圆形片剂的断裂强度可按照以下经验公式估算:断裂强度[以N 表示]=10x片剂的直径[以mm表示]。因此,按照所述经验公式,具有至少500N断裂强度的圆形片剂应需要至少50mm(约2英寸)的直径。然而,这样的片剂不能吞咽。以上经验公式不适用于其不是常规的而是相当特殊的本发明的药物剂型。
另外,实际的平均咀嚼力为约220N(参见例如P.A.Proeschel等,J Dent Res,2002,81(7),464-468,附加的副本)。这意味着具有远远低于200N的断裂强度的常规片剂可在咀嚼时破碎,而依据本发明的剂型可能不会,至少在延伸方向E1不会破碎。
仍然进一步地,当施加约9.81m/s2的重力加速度时,500N相当于多于50kg的重力,即依据本发明的药物剂型可至少在延伸方向E1经受住超过50kg的重量。
用于测量药物剂型断裂强度的方法是专业技术人员已知的。合适的装置是市售可得到的。
例如,断裂强度(抗破碎性)可按欧洲药典5.0、2.9.8或6.0、2.09.08“片剂的抗破碎性”测量。试验打算在限定的条件下测定通过经破碎使其碎裂需要的力量测量的片剂的抗破碎性。装置由相互面对的2个平板夹片组成,其中一个移向另一个。夹片的平坦表面垂直于运动方向。夹片的破碎表面是平坦的并且大于与片剂的接触区域。装置采用具有1牛顿精确度的系统校准。片剂被置于夹片之间,适当时注意形状、破裂标记和刻痕(inscription);对于每一次测量,片剂以与施加力量的方向(和其中欲测量断裂强度的延伸方向)相同的方式定向。对10个片剂实施测量,注意在每一次测量之前已经除去片剂的全部碎片。该结果表示为所测量强度的平均、最小和最大值,全部以牛顿表示。
可在美国药典中发现断裂强度(断裂力)的类似描述。断裂强度或者可按照其中描述的方法测量,其中指出断裂强度为引起片剂在特定平面中损坏(即断裂)需要的力量。片剂通常被置于两块压板之间,其中一个移动以对片剂施加足够的力以引起破碎。对于常规的圆形(圆形截面)片剂,跨过其直径(有时称为径向负荷)出现负荷,并且在平面出 现断裂。片剂的断裂力在药学文献中通常称为硬度;然而,使用该术语是使人迷惑的。在材料科学领域,术语硬度指表面对由小探针引起的穿透或压痕的抗性。术语抗碎强度也通常用于描述片剂对施加压力载荷的抗性。尽管该术语比硬度更准确地描述该试验的真正性质,其意味着片剂在试验期间实际上被破碎,而其通常不是该情况。
或者,断裂强度(抗破碎性)可按照WO 2006/082099测量,其可看作是在欧洲药典中所描述方法的改进。用于测量的装置优选地为“Zwick Z 2.5”材料试验机,F最大=2.5kN,其最大撑压深度(draw)为1150mm,其应安装一个柱子和一个主轴、一个后100mm的空隙和与与testControl软件一起的可在0.1-800mm/分钟之间调节的试验速度。采用具有拧入式插入物和圆筒(直径10mm)压力活塞;力传感器,F最大=1kN,直径=8mm,ISO 7500-1的类别0.5自10N,类别1自2N,实施测量,对于制造商的试验证书M按照DIN 55350-18(Zwick总力量F最大=1.45kN)(全部装置来自Zwick GmbH&Co.KG,Ulm,德国),对试验机具有序号(Order No)BTC-FR 2.5 TH.D09,对力传感器具有序号(Order No)BTC-LC 0050N.P01,对定心装置具有序号(Order No)BO 70000 S06。
在本发明一个优选的实施方案中,通过断裂强度试验机Sotax HT100型(Allschwil(奥什维尔),瑞士)测量断裂强度。优选地,未使用Sotax HT100的AutoAlignmentTM装置,恰好使得可以将剂型各自单独放置在夹片之间以测量在特定延伸方向的断裂强度。Sotax HT100可按照两个不同的测量原理测量断裂强度:恒速(其中试验夹片以可在5-200mm/分钟调节的恒速移动)或恒力(其中试验夹片可在5-100N/秒线性调节地增加力量)。基本上,两种测量原理适合于测量依据本发明的剂型的断裂强度。优选地,断裂强度以恒速测量,优选地以120mm/分钟的恒速测量。
在一个优选的实施方案中,如果断裂成至少两个分开的碎片,那么认为药物剂型被破碎。
在另一个优选的实施方案中,如果力量减少测量期间测量的最高强度的25%(阈值),那么认为药物剂型被破碎。例如,如果在测量期间测量的最高力量为144N,那么当力量减少到低于108N(=144N的75%,减少25%)时认为片剂被破碎。那么断裂强度在各个延伸方向的值为144N。在一个优选的实施方案中,所述阈值为30%,更优选地为35%,仍然更优选地为40%,最优选地为45%并且尤其是50%。在这些情况中,剂型可必须认为是被破碎,尽管其还没有断裂成至少两个分开的碎片。例如,已经在中部撕裂但是还没有成碎片的剂型按照断裂强度的该定义必须认为是被破碎。因此,按照该定义,不能在特定力量下做断裂强度试验可能是由于剂型断裂或者是引起强度下降低于以上阈值的任何其它变形例如破裂、破碎、裂痕(dunting)、裂开、裂隙等。
图18用图解法举例说明了在图10中描述的剂型断裂强度的测量,尤其是在测量之前和期间用于该目的剂型的在三个不同延伸方向a)-c)的调节装置。该测量配置(set-up)可适用于测量剂型断裂强度的多种方法,包括以上按照欧洲药典的方法、其修正方法(按照兹威克(Zwick))和采用SotaxHT100的优选方法。为此,将剂型夹在配有两个2-部分夹具(clamping devices)的辅助装置的施力仪器(未显示)的平板夹片(61a)与平板夹片(61b)之间,一旦已经确立用于容纳待测量片剂和矫正片剂中心必要的间隔,则在每一种情况中所述夹具被坚固地连接于(未显示)夹片。在每一种情况下,通过水平向外或向内移动被安装在平板夹片上的2-部件夹持装置可形成间隔。在图18A)-图18C)中图解说明了在不同延伸方向上断裂强度的测量。图18A)图解说明了用于在垂直于剂型主延伸方向E2的延伸方向E1测量断裂强度的配置。图18B)图解说明了用于在剂型的主延伸方向E2测量断裂强度的配置。当测量常规长椭圆形片剂的断裂强度时,该配置为标准配置。SotaxHT100的AutoAlignmentTM装置用于自动校直片剂形状的目的,以确保在该延伸方向的重现性结果。然而,按照本发明,需要在不同的延 伸方向测量剂型的断裂强度并且主延伸方向可在所述不同延伸方向中,但是不是必须的。图18C)图解说明了用于在垂直于剂型的主延伸方向E2以及垂直于延伸方向E1的延伸方向E3测量断裂强度的配置。
在一个优选的实施方案中,断裂强度试验机,优选地为SotaxHT100,被配备了两个平板夹片(参见图18)。
在另一个优选的实施方案中,断裂强度试验机,优选地为SotaxHT100,被配备了两个不平坦的夹片(参见图19、20)。优选地,一个夹片包含一个凸起(embossment)而另一个夹片包含一个凹处(indentation)。凸起和凹处可彼此适配(congruent)(象阳性和阴性),但是不是必须的。
优选地,凸起起着主轴(arbor)、长钉(spike)或心轴的作用并且可为圆形或有角的形状(三角形、矩形等)。在一个优选的实施方案中,凸起采取半球的形状。在另一个优选的实施方案中,凸起采取圆锥体的形状。在还一个优选的实施方案中,凸起采取三角或矩形棱锥体的形状。最优选地,凸起采取半圆柱的形状,优选地具有2.5mm的曲率半径。在一个优选的实施方案中,所述半圆柱的中心位于夹片主延伸区域的表面内。在另一个优选的实施方案中,中心位于离开所述表面约0.5mm,恰好在夹片内部。
优选地,凹处起凸起凹入的作用。在一个优选的实施方案中,凹处采取中空半球的形状。在另一个优选的实施方案中,凹处采取中空锥体的形状。在还一个优选的实施方案中,凹处采取中空的断面呈三角形的或矩形棱锥体的形状。最优选地,凹处采取具有优选地为90°角的倒棱角、切口或凹口形状。
图19A)显示了包含凸起(62)的夹片(61a)和包含凹处(63/64)的夹片(61b)的图解示意图。凸起(62)采取其特征在于半径r的半圆柱形状。优选地,r=2.5mm。半圆柱圆形截面的中心可位于平板夹片主延伸区域的表面内,以使整个半圆柱形成凸起(62)。或者,半圆柱圆形截面的中心可位于夹片主体中,即在距主延伸区域的表面的距离r’处,以 致于仅有一部分半圆柱形成凸起(62)。优选地,r’=0或0.5mm。凹处位于具有侧向长度2x1+2x2和高度y2的矩形凹入处。在所述矩形凹入部分的中心(64)位于具有侧向长度2x1和高度/深度为y1的倒棱角、切口或凹口(63)。在一个优选的实施方案中,x1=3mm,x2=6mm,y1=3mm和y2=2mm。在另一个优选的实施方案中,x1=4mm,x2=7mm,y1=4mm和y2=2mm。优选地,倒棱角、切口或凹口(63)采取90°角。图19B)显示了分别夹片(61a)和(61b)在面(65a)和(65b)上的图解示意图。
图20与图18类似地显示了在图10中描述的剂型应放置在分别具有凸起和凹处的两个夹片之间,以在延伸方向E1、E2和E3测量断裂强度。技术人员认识到在测量期间,即彼此相对地移动夹片,可变为必要的是例如通过合适的导向轴或导轨(未显示)另外夹紧剂型,以避免剂型倾斜或避向侧面。
通常,具有配备了凸起和凹处的夹片的测量配置(参见图20)比具有平坦夹片的测量配置(参见图18)实现了更严格的(harsher)测量条件。因此,可能发生按照图18通过测量的给定剂型在按照图20,于相同的延伸方向测量时却失败的情况。
至于在测量断裂力期间涉及片剂定向时,美国药典(USP)指出,通常或者跨过直径或者平行于最长轴测试片剂。刻痕的片剂具有两个定向可能性。当它们对于其垂直于压板面的刻痕取向时,沿着刻痕线的方向将发生拉伸断裂的可能性增加。这提供了关于在结构中的最薄弱点基质强度的信息。当刻痕的片剂对于其平行于压板面的刻痕取向时,得到了关于基质强度的更普遍性信息。胶囊形片剂或刻痕的片剂可在三点挠曲试验中被最好地破碎。或者安装在压板上或替代压板的装配在其末端支撑片剂并使得破碎载荷被施加于对面片剂未支撑的中点。装配通常得自供应硬度试验机的相同来源。图20与在USP中的描述一致。
依据本发明的药物剂型优选地在延伸方向E1具有至少500N的 断裂强度B1。优选地,延伸方向E1垂直于剂型的主延伸方向。优选地,在延伸方向E1的断裂强度为至少500N而不管测量装置是否配备平坦夹片或者两个配备的两个平坦夹片如以上描述的那样,其中一个包含凸起而另一个包含凹处。
另外,依据本发明的药物剂型优选地在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2。优选地,延伸方向E2为剂型的主延伸方向。优选地,当用两个平坦夹片测量时,在延伸方向E2的断裂强度为少于500N。然而,不要求(但是可能)当用两个如以上描述的平坦夹片其中一个包含凸起而另一个包含凹处测量时,在延伸方向E2的断裂强度少于500N。
在本发明一个优选的实施方案中,药物剂型在延伸方向E1的断裂强度B1按照图20A)测量,即垂直于主延伸方向和通过凸起与凹处。然而,在延伸方向E2的断裂强度B2优选地按照图18B)测量,即沿着主延伸方向和通过平坦夹片。
依据本发明的药物剂型优选地在宽的温度范围内呈现机械强度,除了断裂强度(抗破碎性)以外,任选地也呈现足够的硬度、抗冲击性、冲击弹性、拉伸强度和/或弹性模量,任选地也在低温下(例如低于-24℃、低于-40℃或在液氮中),因为实际上通过自然咀嚼、用研钵研磨、捣碎等不可能粉碎。因此,优选地,甚至在低或非常低的温度下,例如当药物剂型初始被冷却以增加其脆性,例如至低于-25℃、低于-40℃或者甚至在液氮中的温度时,依据本发明的药物剂型在延伸方向E1保持了比较高的断裂强度。
优选地,依据本发明的药物剂型的特征在于一定程度的断裂强度。这不意味着药物剂型也必须呈现一定程度的硬度。硬度和断裂强度是不同的物理性质。因此,药物剂型的耐损性不必取决于药物剂型的硬度。例如,分别由于其断裂强度、冲击强度、弹性模量和拉伸强度,当施加外力,例如采用落锤时,药物剂型可优选被变形,但是不能被粉碎,即破碎成大数目的碎片。换言之,依据本发明的药物剂型 的特征在于一定程度的断裂强度,但是不必还在于一定程度的形式稳定性。
因此,在本说明书的意义上,当在特定延伸方向暴露于力时变形但不断裂的药物剂型将被认为是在所述延伸方向具有要求的断裂强度。
由于在延伸方向E1和E2的各向异性的机械性能,用常规方法施加力,例如施加400N,可引起剂型破裂至一定和有限的程度,但是不能造成其粉碎。例如,当在延伸方向E2的断裂强度低于400N时,通过在延伸方向E2施加400N,剂型被破裂为碎片。然而,优选地,通过施加400N或者更大的力,所述碎片可不会被进一步破裂为任何碎片。
已经意外地发现药物剂型的外部形状可在宽的范围内变化而不减少其断裂强度。尽管药物剂型外部形状的变化可在某些延伸方向引起断裂强度降低,但是已经发现特殊形式和形状在预定的断裂位点(削弱点(weakening points))确立了一定程度的易碎性而完全没有减少药物剂型剩余部分(碎片)的总断裂强度。
削弱的程度可被控制并且当对药物剂型施加力时,所述削弱点可用作预定的断裂位点,条件是力的量足够高。
易碎性的程度可被调节至其仍然远远高于常规药物剂型的典型断裂强度的值,例如远远高于100N或200N。具体地讲,已经意外地发现药物剂型可被设计为可通过常规方法(例如片剂破碎机)断裂成为大的碎片,例如半个或三分之一,但是不进行任何进一步的断裂。结果,生成的碎片(亚单元)本身又优选地在任何延伸方向上呈现远高于预定断裂位点断裂强度的断裂强度,例如远远大于500N。
图7A)为常规长椭圆形片剂的示意图。截面积(35)和(35’)小于截面积(36)和(36’),后者依次又小于截面积(37)。当在延伸方向(E2)施加外力(F2)时,所指的压强不是恒定的而是随着截面积变化而变化。例如,在具有截面积(37)的截面上所指的压强分别低于在具有截面积(35) 和(35’)的截面的压强,因为截面积(37)大于截面积(35)和(35’)。
图7B)为依据本发明的药物剂型的实施方案的示意图。通过恰好在药物剂型中部的逐渐变细部分(taper)T分别实现增加的面积∶体积比和面积∶重量比。在这些情况下,当在延伸方向(E2)施加外力(F2)时,在具有截面积(42)的截面所受的压强分别高于在具有截面积(38)和(38’)的截面的压强,因为截面积(42)小于截面积(38)和(38’)。在图7B)中描述的药物剂型呈现在延伸方向(E2)的断裂强度显著低于在图7A)中描述的药物剂型在延伸方向(E2)的断裂强度。
在图7A)和7B)中,延伸方向(E2)为药物剂型的主延伸方向(主延伸方向、主要延伸方向)。
预定的断裂位点(削弱点)可改善患者依从性,因为在吞咽大的药物剂型方面具有问题的患者可在吞咽之前沿着预定的断裂位点(削弱点)折断药物剂型。那些患者可有限制地将药物剂型折断为它们可吞咽的碎片尺寸。然而,因为生成的碎片本身又不能,至少不能通过常规方法进行任何进一步的粉碎,所以药物剂型仍然是耐损的,即分别有效地避免药物滥用和(无意识的)药物过量。换言之,依据本发明的药物剂型实现了非常高的机械抗性和一定程度的机械性弱点两者,前者是为了以避免误用,后者是为了改善患者依从性。
在一个优选的实施方案中,当在延伸方向E2施加高于B2的力时,依据本发明的药物剂型提供了碎片,优选地在以上阐述的用于测量断裂强度的标准条件下,所述碎片本身依次又优选地在其任何(各个和每个)延伸方向上具有优选地为至少500N、至少550N或至少600N;更优选地为至少650N、至少700N或至少750N;还更优选地为至少800N、至少850N或至少900N;仍然还更优选地为至少950N、至少1000N或至少1100N;并且尤其是至少1200N、至少1300N、至少1400N或至少1500N的断裂强度。
优选地,当在延伸方向E2施加高于B2的力时,剂型提供至多10个,更优选地至多8个,还更优选地至多6个,仍然还更优选地至多 5个,最优选地至多4个并且尤其是至多3个碎片。
优选地,每个碎片的体积为药物剂型体积的至少5%,更优选地为至少10%,还更优选地为至少15%,仍然还更优选地为至少20%,最优选地为至少25%并且尤其是至少30%。
已经意外地发现药物剂型的释放分布曲线可通过改变药物剂型的外部形状在一定限度内变化而不减少其耐损性。因此,尤其是在高的药物载荷下,依据本发明的药物剂型使得能够实现对于具有增加断裂强度的常规药物剂型(例如长椭圆形片剂)不可能获得的释放分布。
通常,依据本发明的药物剂型采取片剂形式。药物剂型优选地不以薄膜形式存在。
依据本发明的药物剂型(片剂)可采取多种形状。优选地,从上面观察,药物剂型的形状大体上可为六边形、椭圆形、环状、长椭圆形、矩形、正方形、三角形等。优选地,从侧面观察,药物剂型的形状大体上可为平凸(flat-convex)、双凸、具有小平面的扁平形、没有小平面的扁平形、环状等。
例如,依据本发明的药物剂型(片剂)可采取简单的几何形状,例如球形、平面、立方形、六边形和圆柱形,或者采取复杂的几何形状,例如凸形、中空的圆筒形、环形(doughnut-shaped)、半球形、十字形、星形(参见图13、14和15)。
依据本发明的剂型(片剂)的尤其优选形状已经在上文结合本发明的第一和第二方面加以描述。
在尤其优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型(片剂)可被描述为在至少一个侧面具有一个凹入部分(recess)或凹处(cavity),优选地在两个侧面,优选地在相对的侧面具有两个凹入部分或两个凹处的物体。或者,所述凹处和凹入部分分别可被看作是凸起、凹槽、凹部、凹穴、凹陷处、向斜、加深处等。这样实施方案的实例在图8-10、16A)和16B)中被描述。
药物剂型优选地适合于口服给药,即应能够被吞咽。因此,明显 有害的模糊几何形状不能认为是依据本发明的药物剂型。
按照一个优选的实施方案,药物剂型的特点在于特别的长径比(aspect ratio)。对于本说明书的目的,长径比被定义为剂型的主延伸方向∶垂直于所述主延伸方向的药物剂型的最大延伸的比率,例如最大长度∶最大高度(和相应的最大长度∶最大宽度)。优选地,所述长径比在2.4±1.3∶1,更优选地在2.4±1.0∶1,仍然更优选地在2.4±0.8∶1,仍然更优选地在2.4±0.6∶1,最优选地在2.4±0.4∶1并且尤其是在2.4±0.2∶1范围内。
按照一个优选的实施方案,药物剂型的特征在于特有的长度∶高度∶宽度比,其中长度>高度≥宽度。对于本说明书的目的,在该实施方案中,长度对应于剂型的主延伸方向,高度对应垂直于长度的药物剂型的最大延伸,和宽度对应垂直于长度和垂直于宽度的最大延伸(笛卡尔空间)。优选地,长度∶高度∶宽度比在4.7±2.0∶2.0±1.0∶1,更优选地在4.7±1.6∶2.0±0.8∶1,还更优选地在4.7±1.2∶2.0±0.6∶1,仍然还更优选地在4.7±0.8∶2.0±0.4∶1,最优选地在4.7±0.6∶2.0±0.3∶1,并且尤其是在4.7±0.4∶2.0±0.2∶1范围内。
优选地,药物剂型的一部分表面为凸面的,即向外弯出或凸起,并且其表面的另一部分为凹面的,即向内弯曲或成凹形。对于本说明书的目的,弯曲部分的半径不是严格的。
优选地,药物剂型的整个表面可被分为凹陷部分、凸起部分和平面部分。通常,凹陷部分、凸起部分和平面部分的总和相当于剂型的整个表面。然而,至少理论上,给定的部分可同时为凸起和凹陷(鞍形)。在这些情况下,凹陷部分、凸起部分和平面部分的总和超过剂型的整个表面。
在一个优选的实施方案中,剂型表面的凸起部分为基于凹陷部分、凸起部分和平面部分的总和的至多95%,更优选地为至多90%或至多85%,还更优选地为至多80%或至多75%,仍然还更优选地为至多70%或至多65%,最优选地为至多60%或至多55%并且尤其是至多 50%或至多45%。
在另一个优选的实施方案中,剂型表面的凹陷部分为基于凹陷部分、凸起部分和平面部分的总和至少5%,更优选地为至少10%或至少15%,还更优选地为至少20%或至少25%,仍然还更优选地为至少30%或至少35%,最优选地为至少40%或至少45%并且尤其是至少50%或至少55%。
在依据本发明的药物剂型的一个优选实施方案中,垂直于剂型主延伸区域的剂型的最大延伸与平行于所述主延伸区域的剂型质量中心隔开。对于本说明书的目的,剂型的主延伸区域优选地为可沿着剂型体截面安置的最大平坦区域。该实施方案在显示在图10中描述的优选药物剂型的截面示意图的图17A)中被进一步地说明。垂直于剂型主延伸区域(57)的剂型的最大延伸(56)与平行于所述主延伸区域(57)的剂型的质量中心(58)隔开。
优选地,从垂直于剂型主延伸区域的剂型的最大延伸到剂型质量中心的最近距离(59)为至少0.5mm,更优选地为至少1.0mm,还更优选地为至少1.5mm,仍然还更优选地为至少2.0mm,最优选地为至少2.5mm并且尤其是至少3.0mm。
优选地,依据本发明的药物剂型具有这样的形状,以便在延伸方向E2施加增加量的力时,剂型首先变形,并且当力的量达到断裂强度B2时,变形引起导致剂型破裂的拉力。
在一个优选的实施方案中,垂直于主延伸方向并且包含剂型质量中心的药物剂型的截面积具有这样的形状,以使其面积的至少50%,更优选地至少60%并且尤其是至少75%与质量中心隔开至少0.2mm、至少0.3mm、至少0.4mm或至少0.5mm,更优选地至少0.6mm、至少0.7mm、至少0.8mm或至少0.9mm,还更优选地为至少1.0mm、至少1.1mm、至少1.2mm或至少1.3mm,仍然还更优选地为至少1.4mm、至少1.5mm、至少1.6mm或至少1.7mm,最优选地为至少1.8mm、至少1.9mm、至少2.0mm或至少2.1mm并且尤其是至少2.2 mm、至少2.3mm、至少2.4mm或至少2.5mm。优选地,所述截面积包含质量中心和延伸方向E1或者质量中心和延伸方向E2。该实施方案在其中质量中心(58)由表明自质量中心(58)增加距离的同心环(60a)-(60d)环绕的图17B)中被进一步说明。不用任何同心环覆盖的截面积部分与质量中心隔开大于环半径(60d)。
在依据本发明的药物剂型的一个优选实施方案中,剂型中各个和每个几何位点(geometrical point)与剂型表面的最近距离为至多10mm、至多9mm、至多8mm或至多7.5mm;更优选地为至多7.0mm、至多6.5mm或至多6.0mm;还更优选地为至多5.8mm、至多5.6mm、至多5.4mm、至多5.2mm或至多5.0mm;仍然还更优选地为至多4.8mm、至多4.6mm、至多4.4mm、至多4.2mm或至多4.0mm;仍然更优选地为至多3.8mm、至多3.6mm、至多3.4mm、至多3.2mm oratmost 3.0mm;最优选地为至多2.8mm、至多2.6mm、至多2.4mm、至多2.2mm或至多2.0mm;并且尤其是至多1.9mm、至多1.8mm、至多1.7mm、至多1.6mm、至多1.5mm、至多1.4mm、至多1.3mm、至多1.2mm、至多1.1mm或至多1.0mm。
优选地,依据本发明的药物剂型不是围绕其主延伸方向(main direction ofextension)(主延伸方向(principal direction of extension))辐射对称的,优选地药物剂型根本不是辐射对称的。
在一个优选实施方案中,药物剂型的对称性选自依据申夫利斯符号Ci、Cs、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C、C2h、C3h、C4h、C5h、C6h、C7h、C8h、C∞h、C2v、C3v、C4v、C5v、C6v、C7v、C8v、C∞v、C3i、D2、D3、D4、D5、D6、D7、D8、D、D2h、D3h、D4h、D5h、D6h、D7h、D8h、D∞h、D2d、D3d、D4d、D5d、D6d、D7d、D8d、D∞d、S2、S4、S6、S8、T、Th、Td、O、Oh和Ih。D2h和D4h为尤其优选的。
在一个优选实施方案中,药物剂型的质量中心位于剂型的主延伸区域内。优选地,药物剂型是关于其主延伸区域对称的。
依据本发明的药物剂型优选地在其至少一个延伸方向即E1,然而 优选地在多于其一个延伸方向,更优选地在多个延伸方向上具有至少500N的断裂强度B1
在依据本发明的药物剂型的延伸方向E1优选地具有至少500N,优选地为至少510N、至少520N、至少530N、至少540N或至少550N;更优选地为至少560N、至少570N、至少580N、至少590N或至少600N;还更优选地为至少620N、至少640N、至少660N、至少680N或至少700N;仍然还更优选地为至少720N、至少740N、至少760N、至少780N或至少800N;最更优选地为至少850N、至少900N、至少950N、至少1000N或至少1050N;并且尤其是至少1100N、至少1200N、至少1300N、至少1400N、至少1500N、至少1600N、至少1700N、至少1800N、至少1900N或至少2000N的断裂强度B1
E1可为药物剂型的任何延伸方向,即连接药物剂型表面上的任何第一位点与药物剂型表面上的任何第二位点的任何直线。优选地,所述直线完全位于药物剂型的实体中,即优选地不“离开”药物剂型某处和“再进入”药物剂型别处。优选地,延伸方向E1的所述第一位点与所述第二位点之间的距离为药物剂型的主延伸方向的至少50%,更优选地为至少75%。后者被定义为药物剂型表面上两个位点之间(主延伸方向)的最大距离,而不管其是否完全位于剂型的实体中。优选地,剂型的主延伸方向通过剂型的质量中心。
在一个优选实施方案中,依据本发明的药物剂型的主延伸方向不长于32mm,更优选地为不长于30mm,还更优选地为不长于28mm,仍然还更优选地为不长于26mm,最优选地为不长于24mm,并且尤其是不长于22mm。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型在实施断裂强度测量时,于断裂强度试验机中变形。变形通常意指压缩,尽管弯曲、扭转及其它方式的变形也是可能的。当在延伸方向E1施加100N的力时,剂型优选地变形达至少0.1mm,但不破裂。当在延伸方向E1施 加200N的力时,剂型优选地变形达至少0.2mm,更优选至少0.3mm,但不破裂。当在延伸方向E1施加300N的力时,剂型优选地变形达至少0.5mm,更优选至少0.7mm,但不破裂。当在延伸方向E1施加400N的力时,剂型优选地变形达至少1.0mm,更优选至少1.2mm,但不破裂。当在延伸方向E1施加500N的力时,剂型优选地变形达至少1.5mm,更优选至少2.0mm,但不破裂。当在延伸方向E1施加1000N的力时,剂型优选地变形达至少3.0mm,更优选至少4.0mm,但不破裂。
由于理论上的原因,每一个药物剂型包含无限数目的延伸方向。
依据本发明的一个优选药物剂型的一些典型延伸方向在图8中被说明。图8A)显示了不同的延伸方向。延伸方向E9和E10相互平行,延伸方向E10、E11和E12(和E9,分别地)相互垂直。延伸方向E9、E10、E11和E12分别在位点(43)、(44)、(45)和(46)进入药物剂型的实体。延伸方向E9完全位于药物剂型的实体内;其在位点(43)进入药物剂型的实体并在其后面(未显示)离开药物剂型的实体。然而,延伸方向E10在位点(44)进入药物剂型的实体,在上面前边的后面(未显示)暂时离开药物剂型的实体并在位点(44’)再次进入药物剂型的实体,之后在其后面(未显示)最终离开药物剂型的实体。延伸方向E13在拐角(47)进入药物剂型的实体并从相对的角落对角地离开药物剂型。延伸方向E13的虚线表示药物剂型表面上两个位点之间的最大距离,即延伸方向E13为药物剂型的主延伸方向。总之,在图8A)中描述的药物剂型具有四个这样的主延伸方向。
图8B)显示了依据图8A)的药物剂型的横断面视图。横断面(48,被画阴影线)呈现H形状。药物剂型呈现在相对的两个侧面具有两个凹入部分(50,50’)的矩形形状。换言之,药物剂型具有带有围绕上面的边缘(49)和围绕对面的边缘(49’)的比较平坦的矩形大小。该类型的药物剂型可通过配备了所谓H-冲模(H-plunger)的压片器械制备。
图9A)为在图8A)中描述的药物剂型的横断面(48)的示意图。图 9B)为依据本发明的药物剂型的横断面的示意图,其与在图9A)中描述的药物剂型横断面相似。然而,横断面的边缘(49)为圆形(51),从而形成凸面的表面区域。图9C为依据本发明的药物剂型的横断面的示意图,其与在图9A)和图9B)中描述的药物剂型横断面相似。凹入部分的底部的边缘为圆形(52),从而形成凹陷的表面区域。
图10为尤其优选的依据本发明的药物剂型的示意图。图10A)为从两个相对的侧面看是相同的顶视图和图10B)为从两个相对的侧面看也是相同的侧视图。
在笛卡尔空间,在图10中图解说明的药物剂型的主要尺寸可被描述为a、b和c,其中a=a1+a2+a3,b=b1+b2+b3和c=c1+c2+c3。在图10中描述药物剂型的优选相对尺寸D1-D6分别可以a、b和c;a1、a2和a3;b1、b2和b3;及c1、c2和c3的相对关系来定义。
D1:c>a≥b;c>a>b;
D2:c>1.5a;c>2a;c>2.5a;c>3a;
D3:
D4:
D5:
和/或
D6:
关于在图10中描述的药物剂型的绝对尺寸,优选的实施方案D7-D18在此显示于下表中:
关于在图10中描述的药物剂型的绝对尺寸,优选的实施方案 D19-D30在此显示于下表中:
依据本发明的药物剂型优选地在第二个延伸方向E2具有断裂强度B2,其中B2<500N。
延伸方向E1不同于延伸方向E2。E2可为药物剂型的任何延伸方向,即连接药物剂型表面上的任何第一位点(first point)与药物剂型表面上的任何第二位点的任何直线。优选地,所述直线完全位于药物剂型体内,即优选地不“离开”药物剂型某处和“再进入”药物剂型别处。优选地,所述第一位点与所述第二位点之间的距离为药物剂型的主延伸方向的至少50%,更优选地为至少75%,后者被定义为药物剂型表面上两个位点之间的最大距离。
优选地,E1和E2彼此采取10-170°,更优选地为20-160°,还更优选地为30-150°,仍然还更优选地为40-140°,最优选地为50-130°,且尤其是60-120°的角。在一尤其优选的实施方案中,E1垂直于E2
优选地,E2为药物剂型的主延伸方向(主延伸方向),即优选地可通过将药物剂型安置在测量装置的夹片之间,以使两个夹片彼此具有最大距离,但是每一个与药物剂型接触来测量B2
在一个优选的实施方案中,优选两者相互垂直的E1和E2位于剂型的主延伸区域内,其主延伸区域也优选地包含剂型的质量中心。
在一个优选的实施方案中,B2为低于490N、低于480N、低于460N、低于440N或低于420N;更优选地为低于400N、低于380N、低于360N、低于340N或低于320N;还更优选地为低于300N、低于280N、低于260N、低于240N或低于220N。
在另一个优选的实施方案中,B2为至少200N、至少220N、至少240N、至少260N或至少280N;更优选地为至少300N、至少320N、至少340N、至少360N或至少380N;还更优选地为至少420N、至少440N、至少460N或至少480N。
优选地,B1∶B2的比例在100∶1-1.1∶1,更优选地在75∶1-1.2∶1,还更优选地在50∶1-1.3∶1,仍然还更优选地在25∶1-1.4∶1,最优选地在10∶1-1.5∶1并且尤其是在5∶1-1.6∶1的范围内。
优选地,差额B1-B2为至少10N、至少20N、至少30N、至少40N或至少50N,更优选地为至少60N、至少70N、至少80N或至少90N;还更优选地为至少100N、至少125N、至少150N、至少175N或至少200N,最优选地为至少250N、至少300N、至少350N、至少400N或至少450N,并且尤其是至少500N、至少600N、至少750N或至少1000N。
在依据本发明的药物剂型的一个优选实施方案中,B1和B2满足以下条件C1-C72之一:
更优选的实施方案C73-C96概述于在此的以下表格中:
C C C
73 81 89
74 82 90
75 83 91
76 84 92
77 85 93
78 86 94
79 87 95
80 88 96
由于性质B2<B1,依据本发明的药物剂型优选地具有各向异性的机械性能,即与至少另一个其延伸方向(E1)的其机械强度相比较,至少一个其延伸方向(E2)的机械强度被削弱。在一个优选的实施方案中,机械强度被削弱的性质使得药物剂型一旦受到在延伸方向E2施加的足够量的力时可被折断,但是如此得到的碎片在任何(各个和每个)其延伸方向是显著抗破裂的,即在任何(各个和每个)其延伸方向施加相 同量的力时,可不会被任何进一步地折断。优选地,所述力的量为400N、500N、600N、700N、800N、900N、1000N、1100N、1200N、1300N、1400N或1500N。结果,按照该实施方案,药物剂型一旦受到在延伸方向E2施加的足够量的力可被折断,但是不可被任何进一步地折断,除非增加所施加的力。优选地,药物剂型在一旦破碎时所得到的碎片数目是有限的,优选地仅为2、3、4、5或6个碎片,优选地得到基本上相同或不同大小和/或重量的碎片。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型的表面积S[mm2]∶重量W[mg]比率S/W为至少0.50mm2/mg。优选地,S/W为至少0.51、至少0.52、至少0.53、至少0.54或至少0.55;更优选地为至少0.56、至少0.57、至少0.58、至少0.59或至少0.60;还更优选地为至少0.61、至少0.62、至少0.63、至少0.64或至少0.65;仍然还更优选地为至少0.66、至少0.67、至少0.68、至少0.69或至少0.70;最优选地为至少0.705、至少0.710、至少0.715、至少0.720、至少0.725、至少0.730、至少0.735、至少0.740、至少0.745或至少0.750;并且尤其是至少0.755、至少0.760、至少0.765、至少0.770、至少0.775、至少0.780、至少0.785、至少0.790、至少0.795或至少0.80mm2/mg。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型具有由下式限定的总表面积S
S≥A·W2/3
其中A为至少4.5,即S≥4.5·W2/3
例如,当依据本发明的药物剂型具有总重量623mg时,其总表面积S优选地为至少328mm2(4.5·6232/3)并且当依据本发明的药物剂型具有总重量983mg时,其总表面积S优选地为至少445mm2(4.5·9832/3)。
用于测量药物剂型总表面积的方法是专业技术人员已知的。例如,总表面积可基于简单的几何考虑(geometrical considerations)自药物剂型的三维尺寸计算(例如参照EudragitApplication Guidelines(申请 指南),第10版,07/2007, GmbH,Darmstadt)。
例如,在图11中描述的常规片剂的几何形状可通过位于两个球形帽(54a)和(54b)之间的圆柱形部件(53)进行描述。体积V(53)、V(54a)和V(54b)及表面积S(53)、S(54a)和S(54b)可按下式计算:
V(53)=πr2 2h2 V1=V(53)+V(54a)+V(54b)
S(53)=2πr2h2 S(54a)=S(54b)=2πr1h1 S1=S(53)+S(54a)+S(54b)
大致上,药物剂型也可在心里被分为许多合适大小的相同立方体积元件(体元)并且可通过计算位于表面的平方面积元件(像元)确定总表面积。该近似法在其中依据图8B)的药物剂型被分为许多体元(55)的图12中被进一步说明。
优选地,当测量药物剂型的总表面积时,把药理活性化合物(A)和剂型的所有其它组分包括聚合物和药用赋形剂的超细结构(micro-fine structure)例如其孔隙考虑进去。对于本说明书的目的,术语药物剂型的“表面积”优选地指宏观表面积(外部尺寸,轮廓)。换言之,为了测定药物剂型表面积的目的,优选认为表面结构是完全光滑的。
在依据本发明的药物剂型的一个优选实施方案中,A为4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0;更优选地为6.05、6.1、6.15、6.2、6.25、6.3、6.35、6.4、6.45、6.5、6.55、6.6、6.65、6.7、6.75、6.8、6.85、6.9、6.95、7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、7.4、7.45或7.5。
在依据本发明的药物剂型的另一个优选实施方案中,A为7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0;更优选地为9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4或10.5;最优选地为10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9或12.0;并且尤其是12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、 13.0、13.1、13.2、13.3、13.4或13.5。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型的总表面积S满足以下要求
其中
A和W如以上定义和
B为至多20,更优选地为至多19,还更优选地为至多18,仍然还更优选地为至多17,最优选地为至多16并且尤其是至多15。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型的总表面积S为至少50mm2、至少75mm2、至少100mm2、至少125mm2、至少150mm2、至少175mm2或至少200mm2;更优选地为至少225mm2、至少250mm2、至少275mm2、至少300mm2、至少325mm2、至少350mm2、至少375mm2或至少400mm2;还更优选地为至少425mm2、至少450mm2、至少475mm2、至少500mm2、至少525mm2、至少550mm2、至少575mm2或至少600mm2;仍然还更优选地至少为625mm2、至少650mm2、至少675mm2、至少700mm2、至少725mm2、至少750mm2、至少775mm2或至少800mm2;最优选地为至少825mm2、至少850mm2、至少875mm2、至少900mm2、至少925mm2、至少950mm2、至少975mm2或至少1000mm2;并且尤其是至少1025mm2、至少1050mm2、至少1075mm2、至少1100mm2、至少1125mm2、至少1150mm2、至少1175mm2或至少1200mm2
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型的总表面积S为至多1500mm2,更优选地为至多1400mm2,仍然更优选地为至多1300mm2,仍然更优选地为至多1200mm2,最优选地为至多1100mm2,并且尤其是至多1000mm2
在一个优选实施方案中,本发明的药物剂型被制备,尤其是通过所谓的H-冲模被加工成形。可通过这样的H-冲模得到的剂型轮廓在图10中得到图解说明。合适大小和形状的H-冲模为市售可得到的。 通常,可通过给定的H-冲模得到的剂型体积和表面积可用通常由H-冲模制造商提供的公式计算。
例如,德国Notter GmbH供给形成体积94.3+171.6h[mm3]和表面积382+52.3h[mm2]的H-冲模,其中h为剂型高度(相当于在图10中的距离b2)。因此,例如,当用这样的H-冲模将具有总密度为1.000mg/mm3的650mg的压实组合物成形时,得到具有高度h=(650-94.3)/171.6=3.24mm的剂型。因此,所述剂型具有382+52.3·3.24=551mm2的表面积。当A=4.5时,满足要求551mm2≥4.56502/3(=337.6mm2)。当A为约7.3时,仍然满足要求551mm2≥7.36502/3(=547mm2),但是当A为7.4时,不满足要求551mm2≥7.46502/3(=555mm2)。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型的总重量W为至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少125mg或至少150mg;更优选地为至少175mg、至少200mg、至少225mg、至少250mg或至少275mg;仍然更优选地为至少300mg、至少325mg、至少350mg、至少375mg或至少400mg;还更优选地为至少425mg、至少450mg、至少475mg、至少500mg或至少525mg;最优选地为至少550mg、至少575mg、至少600mg、至少625mg或至少650mg;并且尤其是至少675mg、至少700mg、至少725mg、至少750mg或至少775mg。优选地,依据本发明的药物剂型的总重量在0.01g-1.5g,更优选地在0.05g-1.2g,还更优选地在0.1g-1.0g,最优选地在0.2g-0.9g并且尤其是在0.25g-0.8g的范围内。
一旦已经在特定延伸方向测量药物剂型的断裂强度,可把剂型的外部形状考虑进去以计算其在所述延伸方向的拉伸强度。例如,常规片剂的拉伸强度可按照以下公式计算:TS=2×P/π×D×t,其中TS为拉伸强度(N·cm-2,MPa),P为片剂的断裂强度(N),D为片剂直径(cm),并且t为片剂厚度(cm)。技术人员知道在改变剂型的外部形状时如何修饰上面的公式。在这方面,其可参照例如J.T.Fell等,J Pharm Sci.1970,59,688-691;M.P.Summers等,J Pharm Sci.,1977,66,1172-1175;和P.N.Davies等,Eur J Pharm Biopharm.2007,67(1),268-76。
优选地,依据本发明的药物剂型优选地至少在延伸方向E1具有拉伸强度为至少2.5N/cm2、至少3.0N/cm2、至少3.5N/cm2、至少4.0N/cm2、至少4.5N/cm2、至少5.0N/cm2、至少6.0N/cm2、至少7.5N/cm2、至少10.0N/cm2、至少12.5N/cm2或至少15.0N/cm2;更优选地为至少17.5N/cm2、至少20.0N/cm2、至少22.5N/cm2或至少25.0N/cm2;还更优选地为至少27.5N/cm2、至少30.0N/cm2、至少32.5N/cm2或至少35.0N/cm2;仍然还更优选地为至少37.5N/cm2、至少40.0N/cm2、至少42.5N/cm2或至少45.0N/cm2;最优选地为至少47.5N/cm2、至少50.0N/cm2、至少52.5N/cm2或至少55.0N/cm2;并且尤其是至少57.5N/cm2、至少60.0N/cm2、至少62.5N/cm2或至少65.0N/cm2
本发明的药物剂型优选地呈现高的冲击强度。
例如,药物剂型的下落冲击强度优选地为约0%。下落冲击强度为当使片剂自50cm的高度落在不锈钢板上时得到的破损率并由:{(破裂片剂)/(受试片剂)}100(%)确定。
优选地,依据本发明的药物剂型的冲击强度足够高,以致于其不能通过落锤粉碎。优选地,当通过具有500g重量的锤施加5次手工锤击时,药物剂型不能被粉碎。在一个优选的实施方案中,药物剂型不仅在环境温度下,而且也在低于+4℃(电冰箱),更优选地在低于-33℃(深度冷冻器),最优选地在低于-77℃(干冰)并且尤其是在低于-190℃(液氮)下呈现这种冲击强度。
优选地,依据本发明的药物剂型在至少一个延伸方向,优选地在延伸方向E1呈现至少75N,更优选地为至少100N,还更优选地为至少125N,仍然还更优选地为至少140N,最优选地为至少150N并且尤其是至少160N的截割阻抗。优选地,按照DIN EN ISO 604,优选地以30mm/分钟的试验速度和通过具有0.30mm厚度的通用玻璃清 洁刮刀(universal glasscleaning blade)实施切割试验。
可例如通过Pharmatest PTF-E装置(Hainburg(海因堡),德国),按照例如欧洲药典(Ph.Eur.)技术要求测量依据本发明的药物剂型的易碎性(friability)。优选地,依据本发明的药物剂型的易碎性为至多0.50%,更优选地为至多0.40%,还更优选地为至多0.30%,仍然还更优选地为至多0.20%,最优选地为至多0.10%并且尤其是至多0.05%。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型的总密度为至少0.80或至少0.85g/cm3,更优选地为至少0.90或至少0.95g/cm3,还更优选地为至少1.00、至少1.05或至少1.10g/cm3,最优选地在0.80-1.35g/cm3范围内,并且尤其是在0.95-1.25g/cm3范围内。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型具有在1.00±0.30g/cm3,更优选地在1.00±0.25g/cm3,还更优选地在1.00±0.20g/cm3,仍然还更优选地在1.00±0.15g/cm3,最优选地在1.00±0.10g/cm3,并且尤其是在1.00±0.05g/cm3范围内的总密度。在另一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型具有在1.10±0.30g/cm3,更优选地在1.10±0.25g/cm3,还更优选地在1.10±0.20g/cm3,仍然还更优选地在1.10±0.15g/cm3,最优选地在1.10±0.10g/cm3,并且尤其是在1.10±0.05g/cm3范围内的总密度。在还一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型具有在1.20±0.30g/cm3,更优选地在1.20±0.25g/cm3,还更优选地在1.20±0.20g/cm3,仍然还更优选地在1.20±0.15g/cm3,最优选地在1.20±0.10g/cm3,并且尤其是在1.20±0.05g/cm3范围内的总密度。优选地,依据本发明的药物剂型的总密度为1.00±0.02g/cm3、1.02±0.02g/cm3、1.04±0.02g/cm3、1.06±0.02g/cm3、1.08±0.02g/cm3、1.10±0.02g/cm3、1.12±0.02g/cm3、1.14±0.02g/cm3、1.16±0.02g/cm3、1.18±0.02g/cm3、1.20±0.02g/cm3、1.22±0.02g/cm3、1.24±0.02g/cm3、1.26±0.02g/cm3、1.28±0.02g/cm3、1.30±0.02g/cm3、1.32±0.02g/cm3、1.34±0.02g/cm3、1.36±0.02g/cm3、1.38±0.02g/cm3或1.40±0.02g/cm3
优选地,依据本发明的药物剂型的特征在于比较均匀的密度分布。优选地,每一个具有1.0mm3体积的药物剂型的两个碎片的密度相互偏离不多于±10%,更优选不多于±7.5%,还更优选不多于±5.0%,最优选不多于±2.5%,并且尤其是不多于±1.0%。当药物剂型被薄膜包衣时,每一个具有1.0mm3体积的药物剂型所述两个碎片优选地为片芯的碎片,即不含有任何包衣材料。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型优选地通过挤出被热成型,尽管也可采用其它的热成型方法以制备本发明的剂型,例如在升高的温度下经平板压模成型(press molding)。
依据本发明的药物剂型包含药理活性化合物(A),对于本说明书的目的也称为“组分(A)”。
优选的药理活性化合物(A)已经作为与本发明第一和第二方面有关的药用活性组分或者具有滥用潜力的药用活性组分被提及。
在一个优选的实施方案中,于环境条件下,组分(A)在纯水中的溶解度为至少1.0g/L,更优选地为至少5.0g/L,仍然更优选地为至少10g/L,仍然更优选地为至少25g/L,最优选地为至少50g/L并且尤其是至少100g/L。
在一个优选的实施方案中,于环境条件下,组分(A)在纯水中的溶解度为至多1.0g/L,更优选地为至多0.5g/L,还更优选地为至多0.1g/L,仍然还更优选地为至多0.05g/L,最优选地为至多0.01g/L并且尤其是至多0.005g/L。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型包含药用有效量的药理活性化合物(A),其证明药物剂型的正当用途为药用制剂并且是其活性的原因。基本上可认为以依据本发明的药物剂型存在的药理活性化合物(A)为任何已知的药用物质,其中这些物质可本身、以其衍生物,尤其是以酯或醚,或者在每一种情况中以相应的生理学上可接受的化合物形式,尤其是以其相应的盐或溶剂合物形式,作为外消旋体或者以富含一种或多种立体异构体(对映体或非对映体)的形式存在 于依据本发明的药物剂型中。
本发明的药物剂型适合于以单一药物剂型给予多种药理活性化合物(A)。优选地,药物剂型仅包含一种特殊的药理活性化合物(A)。
基于药物剂型总重量的药理活性化合物(A)的量优选地在0.01-95wt.-%,更优选地在0.5-80wt.-%,仍然更优选地在1.0-70wt.-%,最优选地在5.0-60-wt.-%并且尤其是在10-50wt.-%范围内。在一个优选的实施方案中,其为多于20wt.-%。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型包含作为药理活性化合物(A)的精神作用药物(psychotropically acting substance)。
本领域技术人员已知哪一种物质具有精神病治疗作用。影响精神病治疗过程的物质通常具有精神病治疗作用,即它们特异性地作用于心理机能。具有精神病治疗作用的物质因此可影响情绪,提高或降低情绪。对于本说明书的目的,具有精神病治疗作用的物质包括尤其是阿片样物质、兴奋剂、镇定剂(例如巴比妥类和苯并二氮杂类)及其它麻醉品。具有精神病治疗作用的物质优选地包括尤其是在不适当地给予(尤其是以滥用为目的)时相对于适当的口服给药引起活性化合物水平加速增加,给予滥用者要求的效果,即“冲击”或“急冲”的物质。如果粉末化药物剂型被经鼻给药,即吸入,也可得到该冲击。具有精神病治疗作用的物质优选地为(以适当的剂量和药物剂型并且当适当给药时)以其从根本上适合于滥用的这样的方式影响人心理活动和/或感性知觉的物质。
尤其是,依据本发明的药物剂型优选地包含选自以下的精神作用药物:阿片样物质[A07DA、N01AH、N02A、R05DA、R05FA]、巴比妥类[N01AF、N01AG、N03AA]、苯并二氮杂衍生物[N03AE]、用于治疗阿片剂依赖性的药物[N07BC]、抗焦虑药[N05B]、催眠药和镇静药[N05C]、精神兴奋剂,用于治疗注意缺陷/活动过度症的药物(ADHD)和促智药[N06B]、止吐药[A04A]、排斥膳食产品的减肥制剂[A08A]、中枢作用的肌肉松弛剂[M03B]和解毒剂[V03AB]。在方括号 中表示的缩写在此相当于如由WHO用于分类药用物质的ATC索引(优选版本:2007或2008)(“Gelbe Liste”)。
依据本发明的药物剂型优选地包含选自阿片样物质、香草素受体调节剂、5-羟色胺/去甲肾上腺素/多巴胺调节剂、GABA调节剂、NMDA拮抗剂、离子通道阻断剂/调节剂、大麻素类及其它NSAIDS的精神作用药物。
以下鸦片剂、阿片样物质、镇定剂或其它麻醉品为具有精神病治疗作用的物质,即具有滥用潜力,并因此优选地包含在依据本发明的药物剂型中:阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿法罗定、阿普唑仑、安非拉酮、苯丙胺、安非他尼、异戊巴比妥、阿尼利定、阿朴可待因、阿索马多、巴比妥、羟基哌替定(bemidone)、苄吗啡、贝齐米特、溴西泮、溴替唑仑、丁丙诺啡、丁巴比妥、布托啡诺、卡马西泮、卡芬太尼、去甲伪麻黄碱/D-去甲伪麻黄碱、氯氮氯巴占、氯苯达诺、氯硝西泮、氯尼他秦、氯氮氯噻西泮、氯唑仑、可卡因、可待因、环己巴比妥、环啡烷(cyclorphan)、环丙诺啡、地洛西泮、地索吗啡、右吗拉胺、右丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、地西泮、双氢可待因、双氢吗啡、二氢吗啡酮、地美沙朵、dimephetamol、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、屈大麻酚、依他佐辛、艾司唑仑、依索庚嗪、乙甲噻丁、氯氟 乙酯、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬坎法明、芬乙茶碱、芬哌酰胺、芬普雷司、芬太尼、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、羟甲基吗啡喃、凯他唑仑、凯托米酮、左醋美沙朵(LAAM)、左美沙酮、左啡诺、左芬啡烷、levoxemacin、甲磺酸利右苯丙胺、洛芬太尼、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、马吲哚、美达西泮、美芬雷司、麦啶、甲丙氨酯、metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基吗啡、去氧麻黄碱、美沙酮、甲喹酮、3-甲基芬太尼、4-甲基芬太尼、利他林、甲苯比妥、甲乙哌酮、美托酮、咪达唑仑、莫达非尼、吗啡、麦罗啡、大麻隆、纳布啡(nalbuphene)、烯丙吗啡、那碎 因、尼可吗啡、尼美西泮、硝西泮、去甲西泮、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、奥沙西泮、奥沙唑仑、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟、阿片全碱、匹莫林(pernoline)、喷他佐辛、戊巴比妥、哌替啶、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定(pholcodeine)、芬美曲秦、苯巴比妥、芬特明、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、普拉西泮、普罗法多、普罗庚嗪、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定、右丙氧酚、瑞芬太尼、仲丁比妥、司可巴比妥、舒芬太尼、他喷他多、替马西泮、四氢西泮、替利定(顺式和反式)、曲马多、三唑仑、乙烯比妥、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)-丙酰胺、(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-(二甲基氨基)甲基-4-(对-氟代苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)-环己醇、(1R,2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基)苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R,3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS,3RS,6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-环己烷-1,3-二醇(优选地作为外消旋体)、2-(4-异丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)苯基酯、2-(4-异丁基-苯基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基)-苯基酯、(RR-SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2-羟基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯、(RR-SS)-2’,4’-二氟-3-羟基-联苯基-4-羧酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基)-苯基酯,及相应的立体异构体化合物;其在每一种情况中的相应的衍生物、生理 学上可接受的对映体、立体异构体、非对映体和外消旋体及其生理学上可接受的衍生物,例如醚、酯或酰胺;以及其在每一种情况中的生理学上可接受的化合物,尤其是其盐和溶剂合物,例如盐酸盐。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型包含选自DPI-125、M6G(CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290和癸二酰基二环丁甲羟氢吗啡酯(sebacoyl dinalbuphineester)的阿片样物质。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型包含选自羟吗啡酮、氢吗啡酮和吗啡的一种药理活性化合物(A)或者多种药理活性化合物(A)。
在另一个优选的实施方案中,药理活性化合物(A)选自他喷他多、faxeladol和阿索马多。
为了描述的目的,可自药理活性化合物(A)的血浆浓度测定的药物动力学参数定义如下:
单次给药后所测量的活性组分血浆浓度的最大值(≡平均峰值血浆水平)
半衰期
曲线下的总面积
以上参数在每一种情况中表明对于全部所研究患者/试验对象的各值的平均值。
本领域的技术人员知道如何可自所测量的活性组分在血浆中的浓度计算活性组分的药物动力学参数。在这方面,可参照例如Willi Cawello(编辑)Parameters forCompartment-free Pharmacokinetics,Shaker Verlag Aachen(1999)。
在一个优选的实施方案中,在优选口服给予依据本发明的剂型后,在t最大4.0±2.5h之后,更优选在t最大4.0±2.0h之后,还更优选在t最大4.0±1.5h之后,最优选在t最大4.0±1.0h之后并且尤其是在t最大4.0±0.5h之后,平均来说达到体内平均峰值血浆水平(C最大)。在另一个优选的实施方案中,在优选口服给予依据本发明的剂型后,在t 最大5.0±2.5h之后,更优选在t最大5.0±2.0h之后,还更优选在t最大5.0 ±1.5h之后,最优选在t最大5.0±1.0h之后并且尤其是在t最大5.0±0.5h之后,平均来说达到体内平均峰值血浆水平(C最大)。在还一个优选的实施方案中,在优选口服给予依据本发明的剂型后,在t最大6.0±2.5h之后,更优选在t最大6.0±2.0h之后,还更优选在t最大6.0±1.5h之后,最优选在t最大6.0±1.0h之后并且尤其是在t最大6.0±0.5h之后,平均来说达到体内平均峰值血浆水平(C最大)。
在一个优选的实施方案中,在优选口服给予依据本发明的剂型后体内t1/2的平均值为4.3±2.5h,更优选地为4.3±2.0h,还更优选地为4.3±1.5h,最优选地为4.3±1.0h,并且尤其是4.3±0.5h。在另一个优选的实施方案中,在优选口服给予依据本发明的剂型后体内t1/2的平均值优选地为5.3±2.5h,更优选地为5.3±2.0h,还更优选地为5.3±1.5h,最优选地为5.3±1.0h,并且尤其是5.3±0.5h。在又一个优选的实施方案中,在优选口服给予依据本发明的剂型后体内t1/2的平均值优选地为6.3±2.5h,更优选地为6.3±2.0h,还更优选地为6.3±1.5h,最优选地为6.3±1.0h,并且尤其是6.3±0.5h。
在一个优选的实施方案中,药理活性化合物(A)为他喷他多或其生理学上可接受的盐,并且在优选口服给予依据本发明的剂型后,曲线下总面积的体内平均值AUC0-∞为825±600ng·h/mL,更优选地为825±500ng·h/mL,还更优选地为825±400ng·h/mL,仍然还更优选地为825±300ng·h/mL,最优选地为825±200ng·h/mL,并且尤其是825±100ng·h/mL。在另一个优选的实施方案中,药理活性化合物(A)为他喷他多或其生理学上可接受的盐,并且在优选口服给予依据本发明的剂型后,曲线下总面积的体内平均值AUC0-∞为1100±600ng·h/mL,更优选地为1100±500ng·h/mL,还更优选地为1100±400ng·h/mL,仍然还更优选地为1100±300ng·h/mL,最优选地为1100±200ng·h/mL,并且尤其是1100±100ng·h/mL。
在一个优选的实施方案中,药理活性化合物(A)为他喷他多或其生理学上可接受的盐,并且在优选口服给予依据本发明的剂型后,C最大的体内平均值为63±40ng/mL,更优选地为63±30ng/mL,还更优选地为63±20ng/mL,仍然还更优选地为63±15ng/mL,最优选地为63±10ng/mL并且尤其是63±5ng/mL。在另一个优选的实施方案中,药理活性化合物(A)为他喷他多或其生理学上可接受的盐,并且在优选口服给予依据本发明的剂型后,C最大的体内平均值为89±40ng/mL,更优选地为89±30ng/mL,还更优选地为89±20ng/mL,仍然还更优选地为89±15ng/mL,最优选地为89±10ng/mL并且尤其是89±5ng/mL。
在一个尤其优选的实施方案中,药理活性化合物(A)为他喷他多或其生理学上可接受的盐并且本发明的药物剂型与分别包含200mg和250mg剂量的他喷他多或其生理学上可接受盐的剂型生物等效并且其特征在于以下药物动力学数据:
参数 剂量200mg 剂量250mg
825ng·h/mL 1096ng·h/mL
62.5ng/mL 89.3ng/mL
5.00h 5.00h
5.2h 5.4h
技术人员知道必须满足什么要求以达到生物等效性。在这方面,可参照例如“关于研究生物利用度和生物等效性的指导意见(Note for Guidance on the Investigationof Bioavailability and Bioequivalence)”,EMEA,伦敦,2001年7月26日(CPMP/EWP/QWP/1401/98);“对于口服给予的药物产品用于工业-生物利用度和生物等效性-研究的指导-一般性考虑(Guidance for Industry-Bioavailability and Bioequivalence-Studies forOrally Administered Drug Products-General Considerations)”,FDA,BP,发布于美国联邦政府官报(the Federal Register):第68卷,第53号/2003年3月19日;和“用于建立生物等效性的工业-统计方法的指导(Guidance for Industry-Statistical Approaches toEstablishing Bioequivalence)”,FDA,BP,2001年1月。
通常,如果两种医药产品在药学上相当或为药物替换品并且如果在以相同的摩尔剂量给药后它们的生物利用度相似至这样的程度,以致于就其效力和安全性两方面而言的效果为基本上相同的,那么它们是生物等效的。优选地,应采用基于90%置信区间的ANOVA分析统计资料。例如,关于AUC-比率,对于相对生物利用度的这种测量的90%置信区间应位于0.80-1.25的容许区间(acceptance interval)范围内,并且关于C最大-比率,对于相对生物利用度的这种测量的90%置信区间应位于0.80-1.25的容许区间范围内。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型包含选自1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基-亚戊基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚,尤其是其半枸橼酸盐(hemicitrate);1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚,尤其是其枸橼酸盐;和1,1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亚戊基]-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚,尤其是其半枸橼酸盐的一种药理活性化合物(A)或者多种药理活性化合物(A)。这些化合物例如自WO 2004/043967或WO 2005/066183已知。这些相应的描述因此作为参考文献引入并且认为是本公开的部分。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型不包含刺激鼻通道和/或咽的物质,即当经鼻通道和/或咽给药时对患者产生或者如此不愉快的物理反应,例如灼烧,或者例如由于增加的鼻分泌物或喷嚏引起的来自相应活性化合物的生理学上的反作用,以致于他/她不希望或不能继续给药的物质。刺激鼻通道和/或咽的物质的另外实例为引起灼烧、痒、急于打喷嚏、增加分泌物的形成或这些刺激中至少两种的组合的那些物质。常规使用的相应物质及其量是本领域技术人员已知的。刺激鼻通道和/或咽的一些物质因此基于热材料药物的一种或多种成分或者一种或多种植物部分。相应的热材料药物本身是本领域技术人员已知的并且例如在Hildebert Wagner教授博士的“Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe″”,第2次修订版,Gustav Fischer Verlag,Stuttgart-New York(斯图加特)-纽约,1982 年,第82页以及下列等等中有描述。相应的描述因此作为参考文献引入并且认为是本公开的部分。
依据本发明的药物剂型进一步优选地不包含药理活性化合物(A)的拮抗剂,优选地不包含精神病治疗物质的拮抗剂,尤其是不包含阿片样物质的拮抗剂。适合于给定的药理活性化合物(A)的拮抗剂是本领域技术人员已知的并且可原样或者以相应的衍生物尤其是以酯或醚的形式,或者在每一种情况中以相应的生理学上可接受的化合物形式,尤其是以其盐或溶剂合物的形式存在。依据本发明的药物剂型优选地不包含选自包括纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、nalide、纳美酮、烯丙吗啡或纳布啡(naluphine)在内的每一组中的拮抗剂,在每一种情况中任选地以相应的生理学上可接受的化合物形式,尤其是以碱、盐或溶剂合物的形式存在的拮抗剂;并且不包含神经安定药,例如选自包括氟哌啶醇、异丙嗪(promethacine)、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪、硫利达嗪、培拉嗪、氯丙嗪、氯普噻吨(chlorprothixine)、珠氯噻醇、氟哌噻吨、丙硫喷地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多在内的一组中的化合物。
依据本发明的药物剂型进一步优选地不包含催吐药。催吐药是本领域技术人员已知的并且可原样或者以相应的衍生物尤其是以酯或醚的形式,或者在每一种情况中以相应的生理学上可接受的化合物形式,尤其是以其盐或溶剂合物的形式存在。依据本发明的药物剂型优选地不包含基于吐根树(吐根)根部的一种或多种成分,例如基于成分依米丁的催吐药,如同例如在Hildebert Wagner教授博士的“Pharmazeutische Biologie-Drogen undihre Inhaltsstoffe″”,第2次修订版,Gustav Fischer Verlag,Stuttgart(斯图加特),纽约,1982年中描述的那样。相应的文献描述因此作为参考文献引入并且认为是本公开的部分。优选依据本发明的药物剂型也不包含作为催吐药的阿朴吗啡。
最后,依据本发明的药物剂型优选地也不包含苦味物质。苦味物质和有效使用的量可见于US-2003/0064099A1中,其相应的公开应认 为是本申请的公开并因此作为参考文献引入。苦味物质的实例为芳香油,例如薄荷油、桉油、苦杏仁油、薄荷脑、果味芳香物质;来自柠檬、橙、酸柠檬、葡萄柚的芳香物质或其混合物和/或地那铵苯甲酸盐。
依据本发明的药物剂型因此优选地即不包含刺激鼻通道和/或咽的物质,又不包含药理活性化合物(A)的拮抗剂,也不包含催吐药或苦味物质。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型包含作为药理活性化合物(A)的非精神作用药物。
尤其优选地是依据本发明的药物剂型包含药理活性化合物(A)或者两种或更多种选自以下的这样的化合物
-用于治疗和预防消化系统与代谢疾病的药物[A],尤其是口腔制剂[A01]、用于治疗和预防与酸有关病症的药物[A02]、用于治疗和预防功能性胃肠道疾病的药物[A03]、5-羟色胺5HT3拮抗剂[A04 a)A]、抗组胺制剂[A04 a)B]、用于胆和肝脏疗法的药物[A05]、轻泻药[A06]、肠道抗感染药物[A07A]、肠道吸收剂[A07B]、含有碳水化合物的电解质[A07C]、肠道抗炎药物[A07E]、微生物止泻药[A07F]、消化药包括酶类[A09]、用于糖尿病的药物[A10]、维生素[A11]、矿物质[A12]、用于全身应用的同化激素类药物[A14]和食欲刺激剂[A15];
-用于治疗和预防血液和血液形成器官疾病的药物[B],尤其是抗血栓药[B01]、抗出血药物[B02]、抗贫血制剂[B03]及其它的血液学药物[B06];
-用于治疗和预防心血管系统疾病的药物[C],尤其是用于心脏疗法的药物[C01]、抗高血压药物[C02]、利尿药[C03]、外周血管舒张剂[C04]、血管保护剂[C05]、抗低血压药物[C06A]、β-肾上腺素受体拮抗剂[C07]、钙通道阻滞剂[C08]、作用于肾素-血管紧张素系统的药物[C09]和降脂药[C10];
-皮肤病药物[D],尤其是用于全身使用的抗真菌药物[D01B]、用于全身使用的抗银屑病药物[D05B]、用于全身使用的抗痤疮制剂 [D10B];
-用于治疗和预防泌尿生殖系统和性激素疾病的药物[G],尤其是妇科抗感染剂和抗菌剂[G01]、催产药[G02A]、拟交感神经早产阻抑剂(sympathomimetic labourrepressants)[G02CA]、催乳素抑制剂[G02CB]、用于全身使用的激素避孕药[G03]和泌尿科药物[G04];
-不考虑性激素和胰岛素的全身激素制剂[H],尤其是垂体和下丘脑激素及类似物[H01]、用于全身使用的皮质类固醇[H02]、甲状腺制剂[H03]、胰激素[H04]和用于调节钙稳态(homeostatis)的药物[H05];
-用于全身使用的抗感染药物[J],尤其是用于全身使用的抗生素[J01]、用于全身使用的抗真菌药物[J02]、抗分枝杆菌药物[J04]、用于全身使用的抗病毒药物[J05]、免疫血清和免疫球蛋白[J06]及疫苗[J07];
-抗肿瘤剂和免疫调节药物[L](尤其是抗肿瘤药物[L01]、用于内分泌疗法的药物[L02]、免疫刺激剂[L03]和免疫抑制剂[L04]);
-用于治疗和预防肌-骨骼系统疾病的药物[M],尤其是抗炎和抗风湿药物[M01]、外周作用的肌肉松弛剂[M03A]、直接作用的肌肉松弛剂[M03C]、抗痛风制剂[M04]和用于治疗骨疾病的药物[M05];
-用于治疗和预防神经系统疾病的药物[N],尤其是水杨酸、其衍生物[N02 b)A]、吡唑酮类[N02 b)B]、酰苯胺(anilides)[N02 b)E]、麦角生物碱[N02CA]、皮质类固醇衍生物[N02CB]、选择性5-羟色胺-5-HT1激动剂[N02CC]、乙内酰脲类[N03 a)B]、唑烷衍生物[N03 a)C]、琥珀酰亚胺衍生物[N03 a)D]、甲酰胺衍生物[N03 a)F]、脂肪酸衍生物[N03 a)G]、抗帕金森氏病药物[N04]、抗精神病药物[N05A]、抗抑郁药[N06A]、抗痴呆药物[N06D]、拟副交感神经药[N07A]和抗眩晕制剂[N07C];
-抗寄生虫产物、杀虫药和驱除剂[P],尤其是抗原生动物药[P01]、驱肠虫药[P02]和杀外寄生虫药,包括杀疥螨药、杀虫药和驱除剂[P03];
-用于治疗和预防呼吸系统疾病的药物[R],尤其是鼻制剂[R01]、 咽喉制剂[R02]、用于阻塞性呼吸道疾病的药物[R03]、祛痰药,不包括咳嗽抑制剂[R05C]与用于全身使用的抗组胺药[R06]的组合;
-用于治疗和预防感觉器官疾病的药物[S],尤其是耳科药物[S02];和
-普通的膳食产品[V06]和治疗用放射性药物[V10],
其中在方括号中表示的缩写在此相当于如由WHO对分类药用物质(优选版本:2007或2008)所用的ATC索引。
依据本发明的药物剂型优选地包含一种、两种或更多种选自以下的药理活性化合物(A):4-氨基甲基苯甲酸、阿巴卡韦、阿巴克丁、阿昔单抗、abibendan、相思豆毒蛋白、阿坎酸(acamprosat)、阿卡波糖、醋丁洛尔、醋克利定、醋氯芬酸、醋地砜、阿西美辛、醋硝香豆素、乙酰唑胺、乙酰乙酸、醋地高辛、乙酰柽木醇毒、乙酰半胱氨酸、β-醋地高辛、乙酰基组胺、乙酰水杨酸、乙酰硫代胆碱、阿昔洛韦、阿西莫司、阿维A、阿柔比星、乌头碱、吖啶黄、阿伐斯汀、阿克汀喹、酰氨基青霉素、阿达木单抗、阿达帕林、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、腺苷、磷酸腺苷、三磷酸腺苷、胆影酸、肾上腺素、七叶皂苷、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、松覃酸、阿义马林、丙氨酸、阿苯达唑、阿库氯铵、阿地白介素、醛甾酮、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿法骨化醇、阿夫唑嗪、水合氢氧化铝F、阿利维A酸、阿立必利、尿囊素F、别嘌醇、异硫氰酸烯丙酯、铝硅酸镁F、阿莫曲普坦、α-醋地高辛、阿普洛尔、前列地尔、阿替普酶、甘氨酸铝F、氢氧化铝F、磷酸铝F、三甲酸铝(aluminium triformate)、金刚烷胺、安巴腙、氨溴索、安布溴铵、甲酸、阿米卡星、阿米福林、泛影酸、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、氨鲁米特、氨茶碱、氨喹脲、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林(amitriptyline)、阿米替林(amitryptiline)、氨氯地平、阿莫罗芬、阿莫西林、两性霉素B、氨苄西林、氨普奈韦、戊间甲酚、亚硝酸异戊酯、阿那格雷、阿那白滞素、阿那曲唑、安克洛酶、阿尼普酶、安他唑啉、抗凝血酶III、阿扑吗啡、阿可乐定、阿瑞吡坦、 阿普林定、抑肽酶、阿西莫单抗、精氨酸、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿替卡因、抗坏血酸、天冬酰胺、L-天冬酰胺酶、天冬氨酸、阿扎那韦、阿替洛尔、阿托西汀、阿托伐他汀、阿托西班、阿托伐醌、阿曲库铵、苯磺酸阿曲库铵、阿托品、金诺芬、阿扎丙宗、硫唑嘌呤、壬二酸、氮斯汀、叠氮胸苷、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、N2丙氨酰左谷酰胺、对-氨基水杨酸,
巴氨西林、杆菌肽、巴氯芬、巴柳氮、班布特罗、巴美生、巴米品、巴比沙隆、硫酸钡F、巴尼地平、巴利昔单抗、巴曲酶、贝卡普勒明、倍氯米松、苯达莫司汀、苯呋洛尔、贝米肝素、贝那替秦、贝那普利、苄环烷、苄达酸、苄氟噻嗪、苯丙哌林、苄丝肼、benzaseride、苄星青霉素、苯扎托品、苯溴马隆、苯佐卡因、过氧苯甲酰、苄环烷(benzyclane)、苄达明、苄青霉素、苄基苯基葡糖酸酯、倍他胡萝卜素、β-组氨酸、倍他司汀、倍他米松、氨甲酰甲胆碱(bethanechol)、倍他洛尔、氯贝胆碱、贝硫肽、贝伐单抗、贝沙罗汀、苯扎贝特、比苯溴铵、比卡鲁胺、比西酯、联苯苄唑、比马前列素、比哌立登、比索洛尔、比伐卢定、博来霉素、血液凝固因子VII、VIII、IX、X、XIII、bornapine、波那普令、硼替佐米、波生坦、B型肉毒毒素、溴莫尼定、布林唑胺、溴夫定、溴己新、溴隐亭、溴哌立多、溴苯那敏、溴替唑仑、布地奈德、布地品、丁苯羟酸、丁咯地尔、布美他尼、布那唑嗪、布酚宁、布比卡因、布拉洛尔、安非他酮、布舍瑞林、丁螺环酮、白消安、布他拉胺、布坦卡因、布替萘酚、布替他酯、布替诺林、布噻嗪、丁基东莨菪碱(butylscopolaminium),
5-氯香芹酚、C1酯酶抑制剂、卡麦角林、卡地姆碘、咖啡君、卡泊三醇、降钙素、骨化三醇、卡米罗芬、坎地沙坦西酯、坎利酸、卡培他滨、卷曲霉素、辣椒碱、卡托普利、卡拉洛尔、卡巴铝F、卡马西平、卡巴匹林钙、甘珀酸、卡比多巴、卡比马唑、卡比沙明、卡铂、卡谷氨酸、卡莫司汀、卡罗维林、卡替洛尔、卡维地洛、卡泊芬净、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢噻啶、头孢孟多、头孢唑林、 头孢地尼、头孢吡肟、头孢他美匹伏酯(cefetamet-pivoxil)、头孢克肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替安、头孢西丁、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢泊肟酯、头孢西烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、塞来考昔、塞利洛尔、舍托肝素、西替利嗪、溴化十六烷基三甲铵、西曲溴铵、西曲瑞克、西妥昔单抗、西吡氯铵、鹅去氧胆酸、奎尼丁、奎宁、奎宁枸橼铁(quinine iron citrate)F、奎宁单宁酸盐F、苯丁酸氮芥、氯霉素、三氯叔丁醇(chlorobutynol)、氯己定、氯米达唑、三氯叔丁醇、氯喹、氯二甲酚、氯苯那敏、氯苯甘醚、氯苯沙明、氯丙嗪、chlorprotheaxine、氯普噻吨(chlorprothixine)、氯噻酮、金霉素、氯唑沙宗、胆碱、硫酸软骨素、绒促性素α、绒促性素、柯桠素、糜蛋白酶、环索奈德、西氯他宁、环吡酮、环孢菌素、西多福韦、西司他丁、西拉普利、西咪替丁、西那卡塞、辛可卡因、桂利嗪、西诺西泮、环丙沙星、西沙必利、苯磺酸阿曲库铵、顺铂、西酞普兰、胞磷胆碱、克拉屈傧、克拉霉素、克拉维酸、氯马斯汀、克仑特罗、克林霉素、氯碘羟喹、氯倍他索、氯倍他松、氯丁替诺、氯可托龙、氯膦酸、氯贝丁酯、氯米芬、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯帕胺、氯吡格雷、醋酸氯司替勃、肉毒杆菌、克霉唑、氯羟喹、氯氮平、辅羧酶、秋水仙碱、维生素D3、考来维仑、考来替泊、考来烯胺、棕榈胆磷、多粘菌素E、锌洗眼液F、可的瑞林、促皮质素、可的松、间酚、氯康唑、色甘酸、克罗米通、克立氟烷、香豆素、氨基氰、维生素B12、赛克力嗪、环丁酸醇、环喷托酯、环磷酰胺、环丝氨酸、赛庚啶、环丙孕酮、半胱氨酸、阿糖胞苷、阿糖胞苷,
2,4-二氯苄醇、2-二乙基氨基乙醇、达卡巴嗪、达克珠单抗、放线菌素D、达福普汀、达肝素、达那肝素、达那唑、丹曲林、达哌唑、氨苯砜、α达贝泊汀、达非那新、柔红霉素、地阿诺、deanolace、氮烯咪胺、地克他氟F、去铁酮、去铁胺、地拉普利、地美环素、地那维林、地普奥肽、地喹氯铵、地氟烷、地昔帕明、地西卢定、去乙酰毛花苷、地氯雷他定、地美尼诺、去氨加压素、去氧孕烯、去羟米松、 去氧核糖核酸酶、地他义铵、地塞米松、右氯苯那敏、右布洛芬、右酮洛芬、右雷佐生、右旋糖酐、右美沙芬、双醋瑞因、二醋吗啡、二苯西平、地波特明α、双氯芬酸、双氯非那胺、去羟肌苷、己二烯雌酚、地诺孕素、己烯雌酚、二氟沙星、二氟可龙、二氟尼柳、洋地黄毒苷、地高辛、双肼屈嗪、二氢麦角科尔宁、双氢麦角汀、二氢麦角隐亭、双氢麦角胺、氢化麦角碱、双氢速甾醇、二异丙胺、氯酸钾、地尔硫茶苯海明、二甲氨丙醇、二巯丙醇、二甲亚砜、二甲茚定、亚硒酸二钠、地诺前列素、地诺前列酮、地奥司明、苯海拉明、地芬诺酯、二苯拉林、地匹福林、二羟丙茶碱、双嘧达莫、丙吡胺、氧化亚氮、地斯的明、戒酒硫、地蒽酚、地西拉嗪、D-去甲伪麻黄碱、羟苯磺酸钙、多巴酚丁胺、多西他赛、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多奈哌齐、多巴胺、多培沙明、阿法链道酶、多佐胺、度硫平、多沙普仑、多沙唑嗪、多塞平、多柔比星、多西环素、多西拉敏、六氢芬宁、氟哌利多、屈螺酮、屈曲克凝α、度洛西汀、度他雄胺、地屈孕酮、N,N’-二羟基甲基脲,
依巴斯汀、益康唑、碘依可酯、依法利珠单抗、依法韦仑、依氟鸟氨酸、枸橼酸铁(III)铵F、超顺磁性氧化铁、依降钙素、依来曲普坦、依美斯汀、依美溴铵(emepronium)、角叉菜胶酸依美溴铵(emepronium carrageenate)、依米丁、恩曲他滨、依那普利、依那普利拉、恩氟烷、恩夫韦地、依诺沙星、依诺肝素、恩他卡朋、麻黄碱、麻黄碱消旋麻黄碱、依匹斯汀、肾上腺素、表柔比星、依普利酮、阿法依泊汀、倍他依泊汀、δ依泊汀、依前列醇、依普拉酮、依普罗沙坦、依他凝血素α、依替巴肽、阿法艾托特明、厄多司坦、维生素D2、麦角新碱、麦角胺(ergotamide)、厄他培南、红霉素、依他普仑、艾司洛尔、艾美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、雌三醇、雌酮、依他尼酸、香草二乙胺、依那西普、依沙吖啶、乙胺丁醇、依沙维林、炔雌醇、炔孕酮、乙琥胺、依替膦酸、依替福林、依托度酸、依托芬那酯、依托贝特、乙羟茶碱、依托咪酯、依托孕烯、依托泊苷、艾托考昔、依维 莫司、依沙美肟、依西美坦、依泽替米贝,
3-氟酪氨酸、泛昔洛韦、法莫替丁、非尔氨酯、联苯乙酸、非洛地平、芬布芬、芬地林、非诺贝特、非诺特罗、芬替康唑、非索非那定、纤维蛋白原、血纤溶酶、非格司亭、非那雄胺、黄酮哌酯、氟卡尼、氟氯西林、氟康唑、氟达拉滨、氟[18F]脱氧葡糖、氟氢可的松、氟芬那酸、氟马西尼、氟米松、氟桂利嗪、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可龙、氟奋乃静(fluphenozine)、双月桂酸荧光素、荧光素钠、氟米龙、氟尿嘧啶、氟磷酸、氟硅烷、fluoxetil、氟西汀、氟派噻吨、氟奋乃静、氟吡汀、氟泼尼定、氟比洛芬、氟他胺、氟替卡松、氟曲马唑、氟伐他汀、氟伏沙明、叶酸、促卵泡素α、促卵泡素β、叶酸、甲吡唑、福米韦生、磺达肝素、福美坦、福莫特罗、膦沙那韦、膦甲酸、磷雌酚、磷霉素、福辛普利、磷苯妥英、福莫司汀、新霉素B、新霉素B、夫罗曲普坦、氟维司群、呋塞米、夫沙芬净、夫西地酸、植酸,
加巴喷丁、钆贝酸、钆布醇、钆双胺、钆喷酸、钆特醇、钆特酸、钆特酸-葡甲胺、钆塞酸、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、加尼瑞克、加替沙星、吉西他滨、吉非贝齐、庆大霉素、吉培福林、孕二烯酮、格拉默、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、高血糖素、谷氨酰胺、戊二酸、格隆溴铵(glycopyrronium)、格隆溴铵(glycopyrronium bromide)、干草次酸、戈那瑞林、戈舍瑞林、短杆菌肽、格拉司琼、格帕沙星、灰黄霉素、毒毛花苷G、guajacol、胍乙啶、胍法辛,
13C尿素、4-羟基丁酸、哈西奈德、卤泛群、卤米松、氟哌啶醇、氟烷、血红素、血卟啉、肝素、乙型肝炎疫苗、辛胺醇、海索比妥、海索苯定、海索那林、组胺、组氨酸、后马托品、高氟奋乃静、人血白蛋白、玻璃酸酶、肼屈嗪、白毛茛分碱、氢醌、氢氯噻嗪、氢化可的松、铝碳酸镁F、羟钴胺、羟基脲、羟氯喹、hydroxycine、羟胺、羟孕酮、羟嗪、羟甲香豆素,
伊班膦酸、异波帕胺、替伊莫单抗、布洛芬、伊布利特、伊达比星、异环磷酰胺、伊洛前列素、伊马替尼、甲磺酸伊马替尼、咪达普利、伊米苷酶、亚胺培南、丙米嗪、咪喹莫特、immunocyanin、茚唑啉、吲达帕胺、茚地那韦、氯化铟[111In]、吲哚布芬、吲哚美辛、吲哚拉明、英夫利昔单抗、肌苷、胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素、干扰素α、干扰素α-2b)、复合α干扰素、干扰素β、干扰素β-1a)、干扰素β-1b)、干扰素γ、碘比醇、碘、碘达胺、碘克沙醇、碘[123I]氟潘、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普胺、碘沙考、碘曲仑、碘曲西酸、碘佛醇、碘克沙酸、碘羟拉酸、ipatropium、厄贝沙坦、伊立替康、伊立替康、异帕米星、异米尼尔、异康唑、异氟烷、异亮氨酸、异烟肼、异烟酸、异丙肾上腺素、异山梨醇、异冬谷酸、异维A酸、异克舒令、伊拉地平、伊曲康唑,
交沙霉素,
高锰酸钾、血管舒缓素、卡那霉素、醉椒素、凯布宗、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、酮替芬、胶原酶、木馏油,
拉贝洛尔、拉西地平、拉克替醇、拉米夫定、拉莫三嗪、兰瑞肽、兰索拉唑、拉罗尼酶、拉坦前列素、来氟米特、来格司亭、来匹卢定、乐卡地平、来曲唑、亮氨酸、亮丙瑞林、左洛啡烷、左旋咪唑、左乙拉西坦、左布诺洛尔、左布比卡因、左卡巴斯汀、左西替利嗪、左旋多巴、左氧氟沙星、左亚叶酸钙、左美丙嗪、左醋美沙朵(levomethadyl)、左炔诺孕酮、左丙己君、左西孟旦、左甲状腺素、利多卡因、林可霉素、林旦、利奈唑胺、碘塞罗宁、赖诺普利、利舒脲、洛贝林、洛度沙胺、洛非帕明、洛美沙星、洛莫司汀、氯那唑酸、洛哌丁胺、洛匹那韦、氯雷他定、劳拉西泮氧化物、氯诺昔康、氯沙坦、氯替泼诺、洛伐他汀、本芴醇、促黄体素α、赖甲环素、利奈孕酮、赖氨加压素、赖氨酸,
镁加铝F、吡咯烷酮酸镁(magnesium pidolate)、L-天冬氨酸镁、 锰福地吡、马尼地平、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、甲氯芬酯、甲氯沙明、美克洛嗪、美曲孕酮、甲羟孕酮、甲芬那酸、甲氟喹、甲地孕酮、美拉加群(melagatrane)、美利曲辛、melperol、美哌隆、美法仑、美金刚、甲萘醌、米帕林、美帕曲星、美芬妥英、甲吲洛尔、甲哌卡因、美吡拉敏、对甲氧酚、巯乙胺、巯嘌呤、美罗培南、美沙拉嗪、美司钠、美睾酮、甲琥胺、美氯西泮、安乃近(metamizole)、偏亚锑酸(metamphetamine)、美替诺龙、美替诺龙醋酸酯、二甲双胍、甲胺太林、醋甲唑胺、乌洛托品、蛋氨酸、美索比妥、甲氨蝶呤、5-甲氧基补骨脂素、8-甲氧基补骨脂素、甲基5-氨基酮戊酸、溴甲贝那替秦(methylbenactyzium bromide)、甲基多巴、甲麦角新碱、甲泼尼龙、甲紫(methylrosanilinium)、甲睾酮、亚甲蓝、美西麦角、甲地高辛、美替洛尔、甲氧氯普胺、美托洛尔、美噻吨、甲硝唑、美西律、美洛西林、米安色林、咪康唑、米多君、米非司酮、米格列醇、美格司他、米那普仑、米力农、米替福新、二甲胺四环素、米诺地尔、米氮平、米索前列醇、二溴甘露醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、米库氯铵、美维松(mivacuronium)、咪唑斯汀、吗氯贝胺、莫昔普利、莫拉司亭、吗多明、莫米松、氯代醋酸、孟鲁司特、莫罗凝血素α、莫沙维林、莫西沙星、莫索尼定、莫匹罗星、麦考酚酸吗乙酯,
那氟沙星、癸酸诺龙(nadrolone decanoate)、那屈肝素钙、萘呋胺、萘替芬、纳布啡、nalide、纳美芬、纳美酮、纳洛酮、纳曲酮、纳布啡(naluphine)、萘甲唑啉、2-萘酚、萘普生、那拉曲坦、那拉曲坦、那格列萘、金硫丁二钠、苯丁酸钠、氟化钠、玻璃酸钠、碘[131I]化钠、钼[99Mo]酸钠、苯丁酸钠、对-氨基苯甲酸正丁酯、N-丁基溴东莨菪碱、奈必洛尔、奈多罗米、奈法唑酮、奈福泮、奈非那韦、新霉素、新斯的明、甲硫酸新斯的明、奈替米星、奈韦拉平、正庚基-2-苯基甘氨酸酯、尼卡地平、尼麦角林、尼可刹米(nicethamide)、氯硝柳胺、烟波克昔、尼可地尔、尼古丁、尼古丁醛、烟酰胺、树脂酸烟碱(nicotine resinate)、烟酸、烟酸、烟醇、硝苯地平、尼氟酸、硝呋太尔、尼伐 地平、尼美舒利、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、尼替西农、尼群地平、氧化氮、呋喃妥因、硝酸甘油、尼扎替丁、N-甲基麻黄碱、诺那凝血素α、诺香草胺、去甲肾上腺素、诺孕曲敏、去甲肾上腺素、炔诺酮、去甲苯福林、诺氟沙星、诺孕酯、炔诺孕酮、去甲替林、诺斯卡品、制菌霉素,
双复磷、八氟丙烷、辛凝血素α、奥托君、奥曲肽、蒽丹西酮(odansetron)、氧氟沙星、奥拉氟F、奥氮平、奥美沙坦酯、奥洛他定、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥匹哌醇、口服霍乱疫苗、奥西那林、奥利司他、鸟氨加压素、奥芬那君、奥塞米韦、成骨蛋白-1:BMP-7;丙嗪、奥沙米特、奥卡西平、酒石酸唑酮(oxedrine tartrate)、奥昔卡因、奥昔康唑、奥洛福林、氧托溴铵、2-氧代-3-甲基丁酸、2-氧代-3-甲基戊酸、2-氧代-3-苯基丙酸、2-氧代-4-甲基戊酸、氧烯洛尔、奥布卡因、奥布卡因、奥昔布宁、奥昔布宁、奥昔非君、羟甲唑啉、土霉素、缩宫素,
紫杉醇、帕利那韦、帕利珠单抗、帕洛诺司琼(palonosetrone)、帕米膦酸、泮库溴铵、泮托拉唑、罂粟碱、对乙酰氨基酚、副醛、帕瑞考昔、帕立骨化醇、帕肝素、巴龙霉素、帕罗西汀、培氟沙星、培非司亭、聚乙二醇化干扰素α、培维索孟、培美曲塞、喷布洛尔、喷昔洛韦(penciclovir)、五氟利多、青霉胺、苯哌利多、戊四硝酯、喷他脒、戊四唑、喷曲肽、戊聚糖多聚硫酸钠、己酮可可碱、喷托维林、培拉嗪、高氯酸、全氟戊烷、全氟异戊烷、全氟丙烷、培高利特、培哚普利、奋乃静、非那西丁、phenamazid、安替比林、非那吡啶、非尼拉敏、苯酚、酚酞、酚苄明、青霉素V、苯丙香豆素、酚妥拉明、苯丙氨酸、保泰松、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯托沙敏、苯妥英、间苯三酚、福来君、酞磺胺噻唑、毒扁豆碱、维生素K1、植物甾醇、苦味酸、毛果芸香碱、吡美莫司、匹莫齐特、匹维溴铵、吲哚洛尔、吡格列酮、匹泮哌隆、匹哌氮酯、哌库溴铵、吡哌酸、哌喷酯、哌拉西林、哌海茶碱、吡拉西坦、吡柔比星、吡布特罗、哌仑西平、哌腈米特、 吡罗昔康、匹美西林、苯噻啶、鬼臼毒素、聚多卡醇400、聚卡波非、聚磷酸雌二醇、多粘菌素B、多粘菌素-B、聚苯乙烯磺酸、卟吩姆、普拉马林、重酒石酸普拉马林、普拉克索、普拉洛芬、普拉睾酮、普伐他汀、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、普加巴林、丙谷美辛、普立地诺、丙胺卡因、伯氨喹、扑米酮、prithipendyl、普鲁卡因、普鲁卡因胺、procarbazil、丙卡巴肼、丙环定、黄体酮、丙谷美辛、丙谷胺、氯胍、脯氨酸、异丙嗪、丙帕他莫、普罗帕酮、普萘洛尔、丙匹西林、丙哌维林、丙泊酚、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、异丙安替比林、鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白、C蛋白、丙硫喷地、凝血酶原、丙硫异烟胺、普罗瑞林、丙美卡因、丙羟茶碱、伪麻黄碱、Pulmonal、噻嘧啶、吡嗪酰胺、吡斯的明、溴吡斯的明、维生素B6、3-吡啶基甲醇、乙胺嘧啶、吡硫翁锌、吡硫醇、焦没食子酚、吡维铵、恩波吡维铵、
氯化氨基汞、喹硫平、喹高利特、喹那普利、奎奴普丁,
雷贝拉唑、消旋麻黄碱、消旋卡多曲、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷米普利、雷尼替丁、雷沙吉兰、拉布立酶、萝巴新、瑞波西汀、瑞格列奈、瑞普特罗、利血平、间苯二酚、瑞替普酶、维生素A、瑞肝素、利巴韦林、核黄素、利福布汀、利福平、利福霉素、利福昔明、利美尼定、利鲁唑、利美索龙、利塞膦酸、利培酮、利托那韦、利妥昔单抗、利凡斯的明、利扎曲普坦、罗库溴铵、罗非考昔、罗匹尼罗、罗哌卡因、罗哌卡因、罗西格列酮、硫化汞F、罗沙替丁、罗红霉素,
沙丁胺醇、水杨酸、沙美特罗、硝酸、亚硝酸、沙维林、来昔决南钐[153Sm]、沙奎那韦、六氟化硫、东莨菪碱、司来吉兰、二硫化硒、丝氨酸、舍莫瑞林、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、西布曲明、氯化银F、西地那非、水飞蓟宾、辛伐他汀、西罗莫司、甲醛溶液、索立那新(solifenacine)、生长抑素、生长激素、索他洛尔、司谷氨酸、司巴丁、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链道酶、链激酶、链霉素、雷尼酸锶、氯化锶、士的宁、硫糖铝 F、舒巴坦、硫索单抗、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺脒、磺胺甲嘧啶、磺胺甲唑、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺美曲、磺胺、柳氮磺吡啶、磺胺噻唑、磺胺索嘧啶、舒林酸、舒洛地昔、六氟化硫、舒必利、硫前列酮、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、琥珀胆碱(suxamethonium),
他卡西醇、他克莫司、他达那非、他莫昔芬、坦索洛新、他索那明、牛磺罗定、他扎罗汀、三唑巴坦、替加氟、替考拉宁、泰利霉素、替米沙坦、替莫泊芬、替莫唑胺、替奈普酶、替尼泊苷、替诺福韦、替诺福韦酯、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特立帕肽、特立齐酮、特立加压素、睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮、丁卡因、替可立肽、四环素、四氟硼酸盐-1+、替曲膦、四氢唑啉、氯化铊[202Tl]、可可碱、茶碱那林、茶碱那林、茶碱、甲硫咪唑、硫胺、硫乙拉嗪、硫秋水仙苷、硫喷妥、硫利达嗪、塞替派、苏氨酸、凝血酶、凝血酶原激酶、麝香草酚、催甲状腺素α、噻加宾、噻奈普汀、硫必利、替勃龙、噻氯匹定、替鲁膦酸、噻吗洛尔、亭扎肝素、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻托溴铵、替拉扎特、替罗非班、巯异嘌呤、替扎尼定、替扎尼定、妥布霉素、妥卡尼、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托芬那酸、托美丁、托哌酮、托特罗定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、托瑞米芬、曲马唑啉、群多普利、氨甲环酸、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲妥单抗、曲伏前列素、曲唑酮、维A酸、曲安西龙、曲安奈德、氨苯蝶啶、三氯醋酸、三氯拉嗪(triethylperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三氟丙嗪、苯海索、曲美布汀、三甲卡因、曲美孕酮、曲美他嗪、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲曝利啶、曲普瑞林、曲托喹啉、曲磷胺、曲金刚胺、氨丁三醇、托吡卡胺、托烷司琼、曲司氯铵(trospium)、色氨酸、氯筒箭毒碱、妥洛特罗、泰洛沙泊、酪氨酸、短杆菌素,
乌诺前列酮、urapid、乌拉地尔、尿激酶、熊去氧胆酸,
伐昔洛韦、伐地考昔、缬更昔洛韦、缬氨酸、丙戊酸、缬沙坦、 万古霉素、伐地那非、维库铵(vecuronium)、维库溴铵、文拉法辛、维拉帕米、维替泊芬、氨己烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、伏立康唑、伏妥莫单抗,
过氧化氢,
尼可占替诺、ximelagatrane、希帕胺、赛洛唑啉,
育亨宾、氯化钇90Y,
扎西他滨、扎来普隆、扎那米韦、齐多夫定、醋酸锌二水合物、氯化锌、枸橼酸锌、硫酸锌、齐拉西酮、左芬普利、唑来膦酸、佐米曲普坦、唑吡坦、酒石酸唑吡坦、唑尼沙胺、佐匹克隆、佐替平、zucklopantexol和珠氯噻醇。
以上指出的化合物主要地用其国际非专有名称(INN)表示并且是本领域技术人员已知的。进一步的细节可例如通过参照药用物质的国际非专有名称(INN)(InternationalNonproprietary Names(INN)for Pharmaceutical Substances),世界卫生组织(WorldHealth Organization)(WHO)得知。
在一个优选的实施方案中,药物剂型为整体塑制品。
依据本发明的药物剂型的特征在于药理活性化合物(A)的比较均匀的分布。优选地,药理活性化合物(A)在每一个具有1.0mm3体积的药物剂型两个碎片中的含量相互偏差不大于±10%,更优选地不大于±7.5%,还更优选地不大于±5.0%,最优选地不大于±2.5%,并且尤其是不大于±1.0%。当药物剂型被薄膜包衣时,每一个具有1.0mm3体积的药物剂型的所述两个碎片优选地为片芯的碎片,即不包含任何包衣材料。
优选地,依据本发明的药物剂型的所有组分在药物剂型中具有比较均匀的分布。优选地,每一种组分在每一个具有1.0mm3体积的药物剂型两个碎片中的含量相互偏差不大于±10%,更优选地不大于±7.5%,仍然更优选地不大于±5.0%,最优选地不大于±2.5%,并且尤 其是不大于±1.0%。当药物剂型被薄膜包衣时,每一个具有1.0mm3体积的药物剂型的所述两个碎片优选地为片芯的碎片,即不包含任何包衣材料。
优选地,依据本发明的药物剂型适合于口服给药,然而,还可能经不同途径给予药物剂型并且因此,药物剂型或者可适合于颊、舌、直肠或阴道给药。植入也是可能的。
在一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型适合于每天一次给药。在另一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型适合于每天两次给药。在又一个优选的实施方案中,依据本发明的药物剂型适合于每天三次给药。
对于本说明书的目的,“每天两次”意指在各次给药之间相等的时间间隔,即每12小时或者不同的时间间隔,例如8和16小时或10和14小时。
对于本说明书的目的,“每天三次”意指在各次给药之间相等的时间间隔即每8小时,或者不同的时间间隔例如6、6和12小时;或7、7和10小时。
优选地,依据本发明的药物剂型至少部分地影响药理活性化合物(A)的延释。
延时释放按照本发明应优选地理解为意指其中药理活性化合物(A)经相对长的时间期间释放,伴随减少摄入次数,具有延长治疗作用目的的释放分布。这尤其是经口服给药实现。表述“至少部分地延时释放”按照本发明包括确保改善其中所包含药理活性化合物(A)的释放的任何药物剂型。药物剂型优选地包括包衣或未包衣的药物剂型,其经特殊方法或经两种可能选择的组合,用特殊的辅助物质产生,以有目的地改变释放速率或释放部位。
在依据本发明的药物剂型的情况中,例如可如下改变释放时间分布:延时释放(extended release)、重复作用释放(repeat action release)、延长释放(prolongedrelease)和持续释放(sustained release)。
对于本说明书的目的,“延时释放”优选地意指其中活性化合物的释放被延迟一个有限的迟滞时间,之后释放不被阻碍的产品。对于本说明书的目的,“重复作用释放”优选地意指其中第一部分活性化合物被最初释放,随后至少另一部分分活性化合物被接着释放的产品。对于本说明书的目的,“延长释放”优选地意指其中活性化合物自剂型的释放速率在给药后已经减少,以保持治疗活性,减少毒性作用或者用于一些其它的治疗目的的产品。对于本说明书的目的,“持续释放”优选地意指配制药物以使其经长的时间期间稳定地释放进入体内,从而减少给药次数的方法。对于进一步的细节,例如可参照K.H.Bauer,Lehrbuchder Pharmazeutischen Technologie,第6版,WVG Stuttgart,1999和欧洲药典。
依据本发明的药物剂型可包含一种或多种至少部分以进一步延时释放的形式存在的药理活性化合物(A),其中延时释放可借助于本领域技术人员已知的常规材料和方法实现,例如通过在延时释放基质中包埋物质或者通过涂布一种或多种延时释放包衣。然而,必须控制物质释放以便加入延时释放材料不损害必要的断裂强度。优选地通过在基质中包埋物质实现自依据本发明的药物剂型的控制释放。组分(C)可用作这样的基质。用作基质材料的辅助物质控制释放。基质材料例如可为亲水性凝胶形成材料,从该材料中的释放主要通过扩散进行;或者为疏水性材料,从该材料中的释放主要通过自基质的孔隙中的扩散进行。
优选地,释放分布基本上为基质控制的,优选地通过将组分(A)包埋于包含组分(C)和任选地包含另外基质材料的基质中实现。优选地,释放分布不受渗透压驱动。优选地,释放动力学不为零级。
优选地,在生理条件下,依据本发明的药物剂型在30分钟后已经释放0.1-75%,在240分钟后已经释放0.5-95%,在480分钟后已经释放1.0-100%并且在720分钟后已经释放2.5-100%的药理活性化合物(A)。进一步优选的释放分布R1-R5在此概述于下表中[所有数据以所释 放的药理活性化合物(A)的wt.-%表示]:
时间
60分钟 0-30 0-50 0-50 15-25 20-50
120分钟 0-40 0-75 0-75 25-40 40-75
240分钟 3-55 3-95 10-95 40-70 60-95
480分钟 10-65 10-100 35-100 60-90 80-100
720分钟 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100
960分钟 30-88 30-100 70-100 >80
1440分钟 50-100 50-100 >90
2160分钟 >80 >80
优选地,在体外条件下,药物剂型在0.5小时后已经释放1.0-35wt.-%,在1小时后已经释放5.0-45wt.-%,在2小时后已经释放10-60wt.-%,在4小时后已经释放至少15wt.-%,在6小时后已经释放至少20wt.-%,在8小时后已经释放至少25wt.-%和在12小时后已经释放至少30wt.-%最初包含在药物剂型中的药理活性化合物(A)。
合适的体外条件是技术人员已知的。在这方面,其可参照例如欧洲药典和试验部分。优选地,在以下条件下测量释放分布:配备沉降片(sinker)的浆式装置,50rpm,37±5℃,900mL模拟肠液pH 6.8(磷酸盐缓冲剂)。在一个优选的实施方案中,浆叶的转速增加至100rpm。
在药物剂型中包含的药理活性化合物(A)的优选释放分布R6-R11概述在下表中:
[wt.-%]
在30分钟后 16.3±7.5 16.3±5.0 16.3±2.5 15.8±7.5 15.8±5.0 15.8±2.5
在60分钟后 27.5±7.5 25.0±5.0 25.0±2.5 24.3±7.5 24.3±5.0 24.3±2.5
在90分钟后 32.1±7.5 32.1±5.0 32.1±2.5 31.2±7.5 31.2±5.0 31.2±2.5
在120分钟后 38.2±7.5 38.2±5.0 38.2±2.5 37.4±7.5 37.4±5.0 37.4±2.5
在150分钟后 43.4±7.5 43.4±5.0 43.4±2.5 42.7±7.5 42.7±5.0 42.7±2.5
在180分钟后 48.2±7.5 48.2±5.0 48.2±2.5 47.6±7.5 47.6±5.0 47.6±2.5
在210分钟后 52.7±7.5 52.7±5.0 52.7±2.5 52.2±7.5 52.2±5.0 52.2±2.5
在240分钟后 56.8±7.5 56.8±5.0 56.8±2.5 56.5±7.5 56.5±5.0 56.5±2.5
在270分钟后 60.7±7.5 60.7±5.0 60.7±2.5 60.4±7.5 60.4±5.0 60.4±2.5
在300分钟后 64.5±7.5 64.5±5.0 64.5±2.5 64.2±7.5 64.2±5.0 64.2±2.5
在330分钟后 67.9±7.5 67.9±5.0 67.9±2.5 67.7±7.5 67.7±5.0 67.7±2.5
在360分钟后 71.1±7.5 71.1±5.0 71.1±2.5 71.0±7.5 71.0±5.0 71.0±2.5
在390分钟后 74.2±7.5 74.2±5.0 74.2±2.5 74.0±7.5 74.0±5.0 74.0±2.5
在420分钟后 77.0±7.5 77.0±5.0 77.0±2.5 76.9±7.5 76.9±5.0 76.9±2.5
在450分钟后 79.5±7.5 79.5±5.0 79.5±2.5 79.5±7.5 79.5±5.0 79.5±2.5
在480分钟后 81.9±7.5 81.9±5.0 81.9±2.5 82.0±7.5 82.0±5.0 82.0±2.5
在510分钟后 84.2±7.5 84.2±5.0 84.2±2.5 84.2±7.5 84.2±5.0 84.2±2.5
在540分钟后 86.3±7.5 86.3±5.0 86.3±2.5 86.3±7.5 86.3±5.0 86.3±2.5
在570分钟后 88.3±7.5 88.3±5.0 88.3±2.5 88.1±7.5 88.1±5.0 88.1±2.5
在600分钟后 90.1±7.5 90.1±5.0 90.1±2.5 89.8±7.5 89.8±5.0 89.8±2.5
在630分钟后 91.9±7.5 91.9±5.0 91.9±2.5 91.4±7.5 91.4±5.0 91.4±2.5
在660分钟后 93.3±7.5 93.3±5.0 93.3±2.5 92.7±7.5 92.7±5.0 92.7±2.5
在690分钟后 94.3±7.5 94.3±5.0 94.3±2.5 94.0±7.5 94.0±5.0 94.0±2.5
在720分钟后 95.8±7.5 95.8±5.0 95.8±2.5 95.1±7.5 95.1±5.0 95.1±2.5
优选地,依据本发明的药物剂型的释放性质基本上与释放介质的pH值无关,即优选地在人工肠液中的释放分布基本上与在人工胃液中的释放分布一致。优选地,在任何给定的时间点,释放分布相互偏差达不多于20%,更优选地为不多于15%,仍然更优选地为不多于10%,仍然更优选地为不多于7.5%,最优选地为不多于5.0%并且尤其是不多于2.5%。
优选地,依据本发明的药物剂型呈现均匀的释放分布。优选地,药理活性化合物(A)的释放分布在个体间(interindividually)为均匀的(即当比较自相同方法得到的药物剂型时)(参照图22)和/或在单一药物剂型内是均匀的(即当比较相同药物剂型的碎片时)。优选地,当比较每一个具有优选地为500mg质量的两个试样(probes)时,对于任何给定的测量时间点所释放的活性化合物的总量偏差不大于20%,更优选地不大于15%,还更优选地不大于10%,仍然还更优选地不大于7.5%,最优选地不大于5.0%并且尤其是不大于2.5%。
优选地,依据本发明的剂型,优选地为片剂的整个外表面对水和组分(A)是可渗透的,即优选地表面的水渗透特性是各处相同的。这意味着优选剂型(优选地为片剂)部分地不是用其将在被涂布的表面位置阻碍水渗透的具有屏障作用的材料包衣。
优选地,依据本发明的药物剂型的释放分布在储存时,优选地在升高的温度例如37℃下,于密封容器中储存3个月时是稳定的。在这方面,“稳定的”意指当比较初始释放分布与储存后的释放分布时,在 任何给定的时间点,释放分布相互偏差不大于20%,更优选地不大于15%,还更优选地不大于10%,仍然还更优选地不大于7.5%,最优选地不大于5.0%并且尤其是不大于2.5%(参照图24)。
已经意外地发现,通过改进药物剂型的外部形状,与储存前具有类似释放分布的常规剂型相比较可增加储存稳定性,例如释放分布的储存稳定性。
优选地,依据本发明的药物剂型包含至少一种聚合物(C),对于本说明书的目的也称为“组分(C)”。优选地,药物剂型包含至少一种合成、半合成或天然的聚合物(C),其显著地有益于药物剂型升高的断裂强度(抗破碎性)。对于本说明书的目的,“半合成的”产物已经通过天然存在物质的化学处理产生。
优选地,依据本发明的药物剂型的机械性能,尤其是其断裂强度,显著依赖于聚合物(C)的存在,尽管仅仅聚合物的存在不足以实现所述特性。依据本发明的药物剂型的有利性能,尤其是也为其机械性能,不能通过经用于制备药物剂型的常规方法简单地加工处理药理活性化合物(A)、聚合物(C)和任选的另外赋形剂自然而然地实现。事实上,必须选择用于制备的通常合适的装置并且必须调节关键的处理参数,尤其是压力/力、温度和时间。因此,即使采用常规设备,通常必须修改加工处理方案以满足要求的标准。
优选地,聚合物(C)为水溶性的。优选地,聚合物(C)为基本上无支链的。
聚合物(C)可包括具有特定平均分子量的单一类型聚合物,或者为不同聚合物例如2、3、4或5种聚合物的混合物(掺合物),例如相同化学性质但是不同平均分子量的聚合物、不同化学性质但是相同的平均分子量的聚合物,或不同化学性质及不同分子量的聚合物。
各聚合物或聚合物的组合可选自聚环氧烷,优选地为聚甲醛(polymethyleneoxide)、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷;聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(烷基)丙烯酸 酯;聚(羟基脂肪酸)例如(3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯)共聚物(Biopol)、聚(羟基戊酸);聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚丁二酸乙二酯、聚内酯(polylactone)、聚乙交酯、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚缩醛(例如任选地具有改性侧链的多糖)、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇与聚对苯二甲酸丁二酯的嵌段共聚物(Polyactive)、聚酸酐(Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物和至少两种所述聚合物的混合物,或具有以上特性的其它聚合物。
优选地,聚合物(C)包括聚环氧烷,更优选地为聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物,其可为例如无规共聚物、交替共聚物或嵌段共聚物的环氧乙烷-环氧丙烷共聚物或任何上述聚合物的混合物。
尤其优选的是优选地具有重均分子量(Mw)或粘均分子量(Mη)为至少0.1·106g/mol、至少0.2·106g/mol、至少0.5·106g/mol、至少1.0·106g/mol、至少2.5·106g/mol、至少5.0·106g/mol、至少7.5·106g/mol或至少10·106g/mol,优选地为1.0·106g/mol-15·106g/mol的高分子量聚合物。用于测定Mw或Mη的合适方法是本领域技术人员已知的。优选地,Mn采用流变测量测定和Mw采用凝胶渗透色谱法(GPC)对合适的相进行测定。
优选地,聚合物(C)的分子量分散性Mw/Mn在2.5±2.0,更优选地在2.5±1.5,还更优选地在2.5±1.0,仍然还更优选地在2.5±0.8,最优选地在2.5±0.6,并且尤其是在2.5±0.4的范围内。
采用型号RVF Brookfield粘度计(2号锭子/转速2rpm)对400-4000cP的5wt.-%水溶液测量,采用所指出的粘度计(1或3号锭子(spindle)/转速10rpm)对1650-10000cP的2wt.-%水溶液测量,采用所指出的粘度计(2号锭子/转速2rpm)对1wt.-%水溶液测量,聚合物优选地在25℃下具有4500-17600cP的粘度。
最优选的是具有重均分子量(Mw)或粘均分子量(Mη)为至少 0.2·106g/mol,更优选地为至少0.3·106g/mol,仍然更优选地为至少0.4·106g/mol,仍然更优选地为至少0.5·106g/mol,最优选地为至少1.0·106g/mol的热塑性聚环氧烷,并且尤其是在1.0·106-15·106g/mol范围内的热塑性聚环氧烷为优选,例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷或其(嵌段-)共聚物。
在依据本发明的一个优选实施方案中,聚合物(C)包含
-具有重均分子量(Mw)或粘均分子量(Mη)为至少0.2·106g/mol的聚环氧烷
与以下聚合物的组合
-至少一种另外的选自以下的聚合物,但优选不必也具有至少0.2·106g/mol的重均分子量(Mw)或粘均分子量(Mη):聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚(羟基脂肪酸)、聚己内酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚丁二酸乙二酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨基甲酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酰胺、聚丙交酯、聚丙交酯/乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇与聚对苯二甲酸丁二酯的嵌段共聚物、聚酸酐、聚缩醛、纤维素酯、纤维素醚及其共聚物。纤维素酯和纤维素醚是尤其优选的,例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
在一个优选的实施方案中,所述另外的聚合物既不是聚环氧烷又不是聚亚烷基二醇。然而,药物剂型可包含例如作为增塑剂的聚亚烷基二醇,但是,药物剂型优选地为聚合物的三元混合物:组分(C)+另外的聚合物+增塑剂。
在一个尤其优选的实施方案中,所述另外的聚合物为亲水性纤维素酯或纤维素醚,优选地为羟丙基甲基纤维素,其优选地具有100000±50000mPas,更优选地具有100000±20000mPas的平均粘度。
优选地,所述另外聚合物的含量为基于聚环氧烷的总重量的0.5-25wt.-%,更优选地为1.0-20wt.-%,还更优选地为2.0-17.5wt.-%,仍然还更优选地为3.0-15wt.-%和最优选地为4.0-12.5wt.-%并且尤其 是5.0-10wt.-%。
在一个优选的实施方案中,所述聚环氧烷与所述另外的聚合物的相对重量比在20∶1-1∶20,更优选地在10∶1-1∶10,还更优选地在7∶1-1∶5,仍然还更优选地在5∶1-1∶1,最优选地在4∶1-1.5∶1并且尤其是在3∶1-2∶1的范围内。
优选地,所述另外的聚合物的含量为基于药物剂型的总重量计的0.5-25wt.-%,更优选地为1.0-20wt.-%,还更优选地为2.0-22.5wt.-%,仍然还更优选地为3.0-20wt.-%和最优选地为4.0-17.5wt.-%并且尤其是5.0-15wt.-%。
不打算受到任何理论的束缚,但是确信另外的聚合物可用作补充基质材料,其确保对药理活性化合物(A)的释放具有最小的阻滞作用,即使聚环氧烷的分子链在药物剂型制备期间,例如通过挤出时已经受到部分损害,从而降低平均分子量。另外,似乎另外的聚合物有助于剂型的储存稳定性,尤其是关于其释放分布的方面。
本领域技术人员已知的生理学上可接受的疏水性材料可用作补充基质材料。聚合物,尤其优选地为纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂优选地用作疏水性基质材料。乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物,例如其盐、酰胺或者酯非常尤其优选地用作基质材料。自疏水性材料例如疏水性聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或其相应的酯或醚或者混合物制备的基质材料也是优选的。C12-C30脂肪酸和/或C12-C30脂肪醇和/或蜡或其混合物的单-或二脂酸甘油酯尤其优选地用作疏水性材料。使用以上指出的亲水性和疏水性材料的混合物作为基质材料也是可能的。
优选地,聚合物(C)的总含量优选地为药物剂型总重量的至少5wt.-%、至少10wt.-%、至少15wt.-%或至少20wt.-%,更优选地为至少30wt.-%,还更优选地为至少40wt.-%,最优选地为至少50wt.-%并且尤其是至少60wt.-%。在一个优选的实施方案中,聚合物(C)的含 量在药物剂型总重量的约20-约49wt.-%范围内。
在一个优选的实施方案中,聚合物(C)的总含量在25±20wt.-%,更优选地在25±15wt.-%,最优选地在25±10wt.-%,并且尤其是在25±5wt.-%的范围内。在另一个优选的实施方案中,聚合物(C)的总含量在35±20wt.-%,更优选地在35±15wt.-%,最优选地在35±10wt.-%,并且尤其是在35±5wt.-%的范围内。在又一个优选的实施方案中,聚合物(C)的总含量在45±20wt.-%,更优选地在45±15wt.-%,最优选地在45±10wt.-%,并且尤其是在45±5wt.-%的范围内。在还一个优选的实施方案中,聚合物(C)的总含量在55±20wt.-%,更优选地在55±15wt.-%,最优选地在55±10wt.-%,并且尤其是在55±5wt.-%的范围内。在进一步优选的实施方案中,聚合物(C)的总含量在65±20wt.-%,更优选地在65±15wt.-%,最优选地在65±10wt.-%,并且尤其是在65±5wt.-%的范围内。在更进一步优选的实施方案中,聚合物(C)的总含量在75±20wt.-%,更优选地在75±15wt.-%,最优选地在75±10wt.-%,并且尤其是在75±5wt.-%的范围内。
在一个优选的实施方案中,聚合物(C)均匀地分布于依据本发明的药物剂型中。优选地,聚合物(C)形成了其中包埋药理活性化合物(A)的基质。在一个尤其优选的实施方案中,药理活性化合物(A)和聚合物(C)紧密地均匀分布于药物剂型中,以致于药物剂型不包含这样的片段,其中或者存在药理活性化合物(A)而不存在聚合物(C)时,或者存在聚合物(C)而不存在药理活性化合物(A)。
当药物剂型为薄膜包衣时,优选聚合物(C)均匀分布于药物剂型的片芯中,即薄膜包衣优选地不包含聚合物(C)。然而,薄膜包衣本身当然可包含一种或多种聚合物,然而,这样的聚合物优选地不同于在片芯中所包含的聚合物(C)。
优选地,依据本发明的药物剂型包含包衣,优选地为薄膜包衣。合适的包衣材料是技术人员已知的。合适的包衣材料是例如在商标Opadry和Eudragit下市售可得到的。
合适材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚,例如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、乙基纤维素(EC)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP);聚(甲基)丙烯酸酯,例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物;乙烯基聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯;及天然成膜剂如虫胶。
在一个尤其优选的实施方案中,包衣为水溶性的。优选地,包衣为基于聚乙烯醇例如聚乙烯醇-部分水解的并且可另外包含聚乙二醇例如聚乙二醇3350和/或颜料。
药物剂型的包衣可增加其储存稳定性。
包衣可抗胃液并且溶解为释放环境的pH值的函数。通过该包衣,能够确保依据本发明的药物剂型通过胃而不溶解并且活性化合物仅在肠道释放。抗胃液的包衣优选地在5-7.5之间的pH值下溶解。本领域技术人员可例如自Kurt H.Bauer,K.Lehmann,HermannP.Osterwald,Rothgang,Gerhart的“包衣的药物剂型-基本原理、制备技术、生物药物情况、试验方法和原材料(Coated Pharmaceutical dosage forms-Fundamentals,Manufacturing Techniques,Biopharmaceutical Aspects,Test Methods and RawMaterials)”,第1版,1998,Medpharm Scientific Publishers得知用于活性化合物的延时释放和用于涂布抗胃液包衣的相应材料和方法。
已经意外地发现药物剂型可易于被薄膜包衣,尽管药物剂型的外部形状可不同于剂型的常规形状。例如,当依据本发明的药物剂型通过H-冲模加工成形时,技术人员应预计当在合适的装置中向剂型喷涂包衣材料时出现显著的扯棉样(stapling)或堆积和成对。剂型的这样堆积和结块将降低包衣性能并因此减低膜质量。然而,已经意外地发现甚至具有不规则形状的药物剂型可被光滑地包衣。
在一个尤其优选的实施方案中,
-药物剂型优选地通过挤出被热成型;和/或
-药物剂型的一部分表面为凸形,其表面的另一部分为凹形;和/或
-药理活性化合物(A)为精神作用药物,优选地为镇痛药,更优选地为选自阿片样物质、兴奋剂、镇定剂(例如巴比妥类和苯并二氮杂类)及其它麻醉品的药物;和/或
-药理活性化合物(A)的含量为基于剂型总重量的至少0.5wt.-%;和/或
-聚合物(C)为具有至少200000g/mol,优选地为至少500000g/mol,更优选地为在1000000-10000000g/mol范围内的重均分子量的聚环氧烷;和/或
-聚环氧烷的含量为基于剂型的总重量的至少15wt.-%;和/或
-阿片样物质被包埋于聚环氧烷中,即由聚环氧烷形成的基质中;和/或
-药物剂型包含增塑剂,优选地为聚乙二醇;和/或
-所述增塑剂的含量为基于剂型的总重量的至少5wt.-%;和/或
-除了聚合物(C),药物剂型还包含选自纤维素醚、纤维素酯和丙烯酸酯的另外聚合物,优选地为HPMC;和/或
-所述另外的聚合物的含量为基于剂型总重量的至少1wt.-%;和/或
-药物剂型包含抗氧化剂,优选地为α-生育酚;和/或
-所述抗氧化剂的含量为基于剂型的总重量的至少0.05wt.-%;和/或
-药物剂型适合于每天一次或每天两次口服给药;和/或
-药物剂型包含包衣,优选地为薄膜包衣。
除了药理活性化合物(A)和聚合物(C),依据本发明的药物剂型还可包含另外的组分,例如常规药用赋形剂。
在一个优选的实施方案中,药物剂型包含至少一种天然、半合成或合成的蜡(D),对于本说明书的目的也称为“组分(D)”。优选的蜡为具有至少50℃,更优选地为至少55℃,还更优选地为至少60℃,最 优选地为至少65℃并且尤其是至少70℃的软化点的那些蜡。
巴西棕榈蜡和蜂蜡是尤其优选的。巴西棕榈蜡是非常尤其优选的。巴西棕榈蜡为得自巴西棕榈树(carnauba palm)的叶子并具有至少80℃软化点的天然蜡。当另外包含蜡组分时,其含量足够高以致于达到药物剂型要求的机械性能。
辅助物质(B),对于本说明书的进一步的目的也称为“组分(B)”,其可包含于依据本发明的药物剂型中,为常规用于配制固体药物剂型的那些已知的辅助物质。
辅助物质(B)的实例为增塑剂、(另外的)基质材料、抗氧化剂等。
合适的增塑剂包括三醋精和聚乙二醇,优选地为低分子量聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)。
基质材料为影响活性化合物释放的辅助物质,优选地为疏水性或亲水性的,优选地为亲水性聚合物,非常尤其优选地为羟丙基甲基纤维素,和/或抗氧化剂。聚合物,尤其优选地为纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂,被优选地作为亲水性基质材料包含在内。乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物,例如其共聚物、盐、酰胺或酯,非常尤其优选地作为基质材料被包含在内。
合适的抗氧化剂为抗坏血酸、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸的盐、一硫代甘油(monothioglycerol)、亚磷酸、维生素C、维生素E及其衍生物、苯甲酸松柏醇酯、去甲二氢愈创木酸、没食子酸酯(gallus acid esters)、亚硫酸氢钠,尤其优选的是丁羟甲苯或丁羟茴醚和α-生育酚。抗氧化剂优选地以相对于药物剂型的总重量的0.01-10wt.-%,优选地以0.03-5wt.-%的量使用。
依据本发明的药物剂型的优选组合物X1-X4在此概述于下表中:
wt.-%
组分(A) 26.5±25 26.5±20 26.5±15 26.5±13
聚环氧烷(例如PEO) 46.5±25 46.5±17 46.5±12 46.5±10
纤维素酯或醚(例如HPMC) 14±7 14±5 14±2.5 14±0.5
增塑剂(例如PEG) 12.5±10 12.5±7 12.5±5 12.5±3
抗氧化剂(例如α-生育酚) 0.125±0.12 0.125±0.1 0.125±0.05 0.125±0.03
本发明的药物剂型可通过不同方法产生,其在下文更详细地解释;本发明也涉及可通过任何一种本文以下描述的方法可得到的药物剂型:
通常,用于生产依据本发明的药物剂型的方法优选地包括以下步骤:
(a)混合组分(A)、(C),任选地加上(B)和/或(D);
(b)优选地通过向自步骤(a)得到的混合物施加热和/或力,任选地使自步骤(a)得到的混合物预成型,所供给的热量优选地不足以将组分(C)加热至其软化点;
(c)通过施加热和力硬化混合物,可以在施加力期间和/或之前供给热并且所供给的热量足以将组分(C)至少加热至其软化点;
(d)任选地使所硬化的混合物单一化(singulating);
(e)任选地将药物剂型加工成形;和
(f)任选地提供薄膜包衣。
热可直接供给或者借助于超声。可施加力和/或例如通过直接压片或者借助于合适的挤出机,尤其是通过配备两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)或者通过行星齿轮挤出机将药物剂型加工成形。
将依据本发明的药物剂型加工成形具有特殊重要性。药物剂型的最终形状可在混合物硬化期间通过施加热和力(步骤(c))或者在随后的步骤(步骤(e))中提供。在两种情况下,所有组分的混合物优选地处于增塑状态,即优选地,在至少高于组分(C)软化点的温度下实施加工成形。
可例如通过包含合适形状的模具和冲头的压片机实施加工成形。优选地,冲头为H-冲模以使药物剂型的截面呈现H形状。
以下方法变体是尤其优选的:
方法变体1:
在该实施方案中,本发明的药物剂型优选不采用挤出机产生,通过优选地混合组分(A)、(C),任选地加上(B)和/或(D),并且任选地在制粒后,通过在预先和/或同时曝露于热的情况下,施加力将生成的混合物加工成形以得到药物剂型。
进行这种加热和施加力用于产生药物剂型而不使用挤出机。
用本领域技术人员已知的混合器混合组分(A)、(C),任选地混合(B)和/或(D)。混合器例如可为辊式混合器、振动混合器、剪式混合器(shear mixer)或强制式混合器。
通过在预先和/或同时曝露于热的情况下施加力,将生成的混合物优选地直接加工成形为依据本发明的药物剂型。混合物例如可通过直接压片成形为片剂。在预先曝露于热的直接压片中,将欲压制的物料在压片之前即刻加热至少至组分(C)的软化温度,优选地至其熔点温度,并且然后压制。在伴随同时施加热的直接压片的情况中,借助于压片器械,即底部冲头、顶部冲头和模具,将欲压制成形的混合物加热至少至聚合物组分(C)的软化点并且如此被压制成形。
该方法也可认为是烧结方法并且如此得到的剂型可认为是烧结剂型。在这方面,烧结意指结晶、颗粒或粉末状物料通过适当加热时晶体生长在一起的固化。一起生长可例如通过扩散(固/固-反应)发生。烧结的结构可通过本领域已知的方法例如通过(电子)显微镜分析。当剂型包含几种组分时,烧结方法优选地为所谓的“融合烧结”,其中所包含的组分之一熔化、浸湿和包衣较高熔点的组分。当冷却下来时,所熔化的组分(再)固化。在一个优选的实施方案中,组分(C)为熔化的组分而其它组分在给定条件下不熔化。然而,其它组分可-但是不必-至少部分地溶解于熔化的组分(C)中。
通过这样采用具有底部冲头、顶部冲头和模具的压片器械的方法,例如可在例如80℃的温度下,于由例如被维持例如15秒的2kN 或4kN力引起的压力下压制所有组分的粉末混合物。
组分(A)、(C),任选地与(B)和/或(D)所生成的混合物也可首先被制粒,然后伴随预先和/或同时曝露于热,经施加力加工成形为依据本发明的药物剂型。
可以以已知的制粒机,通过湿法制粒或熔化制粒实施制粒。
进行每一个以上提及的加工步骤,尤其是加热步骤和同时或随后施加力,以产生依据本发明的药物剂型,而不使用挤出机。
方法变体2:
在该方法变体中,通过借助于挤出机热成型来生产依据本发明的药物剂型,优选地不存在任何可观察到的随后发生的挤出物褪色。
为了探查由于这种热成型引起的褪色程度,首先测定组成药物剂型的起始组分混合物的颜色而不加入赋予颜色的组分,例如着色颜料或本质上有色的组分(例如α-生育酚)。然后按照本发明将该组合物热成型,其中在惰性气体气氛下实施所有的加工阶段,包括挤出物冷却。通过比较,通过相同的方法生产相同的组合物,但是没有惰性气体气氛。测定按照本发明自起始组合物产生的药物剂型和通过比较产生的药物剂型的颜色。借助于来自Munsell Color Company Baltimore,Maryland,美国,1966版的“Munsell Book ofColor”进行测定。如果按照本发明的热成型的药物剂型的颜色具有识别号N 9.5的颜色,但是至多为识别号5Y 9/1的颜色,那么热成型被分类为“没有褪色”。如果药物剂型具有识别号5Y 9/2或更大的颜色,如按照Munsell Book of Color测定的那样,那么热成型被分类为“有褪色”。
意想不到地,如果整个生产方法在惰性气体气氛下,优选地在氮气气氛下借助于用于热成型的挤出机实施,那么依据本发明的药物剂型按照以上分类法分类时,显示为无褪色。
用于生产依据本发明的药物剂型的依据本发明的各种变体的特征在于
z)混合组分(A)、(C),任选地混合(B)和/或(D),
y)将生成的混合物在挤出机中加热至少高达组分(C)的软化点并通过施加力经挤出机的出口小孔挤出,
x)将仍然粘性的挤出物单一化并成形为药物剂型或者
w)将冷却和任选地再加热单一化的挤出物成形为药物剂型,其中在惰性气体气氛下,优选地在氮气气氛下实施加工步骤y)和x)并且任选地实施加工步骤z)和w)。
也可在挤出机中进行依据加工阶段z)的组分的混合。
也可在本领域技术人员已知的混合器中混合组分(A)、(C),任选地加上(B)和/或(D)。混合器例如可为辊式混合器、振动混合器、剪式混合器或强制式混合器。
在与剩余组分混合之前,按照本发明,优选使组分(C)和/或(D)与抗氧化剂一起被提供。这可通过混合两种组分,(C)和抗氧化剂,优选地通过将抗氧化剂溶解或悬浮于高度挥发性的溶剂中并均匀混合该溶液或悬浮液与组分(C)且任选地存在组分(D)和优选地在惰性气体气氛下经干燥除去溶剂进行。
已经在挤出机中加热至至少高达组分(C)的软化点的熔化混合物优选经具有至少一个孔的模具从挤出机挤出。
依据本发明的方法需要使用合适的挤出机,优选地为螺杆挤出机。配备两个螺杆的螺杆挤出机(双螺杆挤出机)为尤其优选的。
优选地实施挤出以使由于挤出引起的束膨胀率不大于50%,即当采用具有例如6mm直径钻孔的模具时,所挤出的束应具有不大于9mm的直径。更优选地,束膨胀率不大于40%,还更优选地不大于35%,最优选地不大于30%并且尤其是不多于25%。已经意外地发现如果使挤出机所挤出的物料曝露于超过一定范围的机械应力,出现显著的束膨胀,从而导致不合需要的所挤出束的性能的不规则性,尤其是其机械性能。
优选地,在不存在水时实施挤出,即不加入水。然而,可以存在 微量的水(例如由大气湿度引起的)。
挤出机优选地包含至少两个温度带(temperature zone),在第一个温度带进行加热混合物至少高达组分(C)的软化点,其为进料区和任选的混合区的下游。混合物的流量优选地为2.0kg-8.0kg/小时。
在加热至少高达组分(C)的软化点之后,将熔化的混合物借助于螺杆输送,进一步均质化,压制或压紧,以使其自挤出机模具出现之前不久呈现的最小压力为5巴,优选地为至少7.5巴,更优选地为至少10巴,还更优选地为至少12.5巴,仍然还更优选地为至少15巴,最优选地为至少17.5巴并且尤其是至少20巴,并且依模具包含的孔数目而定通过模具作为挤出的一束或多束被挤出。
在一个优选的实施方案中,模头压力在25-85巴的范围内。模头压力尤其可通过模具几何形状、温度分布曲线和挤出速度调节。
模具几何形状或钻孔的几何形状是可自由选择的。模具或钻孔可因此呈现圆形、椭圆形或长椭圆形截面,其中圆形截面优选地具有0.1mm-15mm的直径和长方形截面优选地具有最大纵向延伸为21mm和横向延伸为10mm。优选地,模具或孔具有圆形截面。按照本发明使用的挤出机的机壳(casing)可被加热或冷却。相应的温度控制,即加热或冷却,被如此安排以致于欲挤出的混合物呈现至少相当于组分(C)的软化温度的平均温度(产物温度)并且不升到可破坏欲加工处理的药理活性化合物(A)的温度以上。优选地,欲挤出的混合物的温度被调节至低于180℃,优选地低于150℃,但是至少至组分(C)的软化温度。典型的挤出温度为120℃和130℃。
在一个优选的实施方案中,挤出机扭矩在25-55N/m的范围内。挤出机扭矩尤其可通过模具几何形状、温度分布和挤出速度调节。
在挤出熔化的混合物和任选冷却挤出的束或挤出的多束之后,挤出物优选地被单一化。可优选地通过借助旋转或转动刀、水力喷射刀具、线材、刮刀或借助于激光切割机切断挤出物实施单一化。
惰性气体气氛对于任选地单一化的挤出物的中间或最后储存或 者依据本发明的药物剂型的最终形状不是必要的。
单一化的挤出物可用常规方法粒化(pelletized)或被压制成形为片剂,以赋予药物剂型最终形状。然而,也可以不将所挤出的束单一化并且借助于在其外部体壳包含相对凹槽的反转压辊(calender roll)使其成形为最终形状,优选地为片剂,并经常规方法将其单一化。
应该任选地使单一化的挤出物不立即成形为最终形状,而是用储存代替冷却,在储存期后应提供惰性气体气氛,优选地为氮气氛,并且在加热储存的挤出物期间必须保持,直到塑化和最终的成形,得到药物剂型。
通过控制挤出机中传输装置的转动速度及其几何形状和通过以这样的方式选定出口孔尺寸以便在挤出机,优选地在挤出之前不久产生用于挤出增塑的混合物必要的压力,调节挤出机中至少对增塑的混合物施加的力。对每一种特定组合物产生具有至少400N,优选地为至少500N抗破碎性药物剂型必要的挤出参数可通过简单的预试验确定。
例如,可通过型号Micro 27 GL 40D(莱斯特瑞慈(Leistritz),纽伦堡,德国),螺杆直径27mm的双螺杆挤出机实施挤出。可采用具有偏心端(eccentric end)的螺杆。可采用具有8mm直径圆形孔的可加热模具。整个挤出方法应在氮气氛下实施。挤出参数可调整至例如以下值:螺杆转动速度:100Upm;输送速率:4kg/h;产物温度:125℃;和夹套温度:120℃。
方法变体3:
在用于产生依据本发明的药物剂型的该方法变体中,通过超声作用向组分的混合物施加能量。
首先产生至少组分(A)和组分(C)(=粘合剂)的均匀混合物。也可向该混合物中掺入另外的辅助物质例如填充剂、增塑剂、增滑剂或染料。优选使用低分子量聚乙二醇作为增塑剂。
可借助于常规混合器实施混合。合适混合器的实例为也称为转鼓、转筒或回转圆筒混合器、容器混合器、桶式混合器(转鼓环箍式混料器(drum hoop mixers)或转鼓混合器)的辊式混合器或振动混合器、剪式混合器、强制性混合器、犁棒式混合器(plough barmixer)、行星齿轮式拌合(planetary kneader)-混合器、Z型桨式捏合机、σ捏合机、流体混合器或高强度混合器。
尤其是通过欲混合物料的流动性和粘结性确定合适混合器的选择。
然后使混合物受到加工成形。混合物优选地在超声作用期间或之后,优选地通过压紧加工成形。
在超声作用期间,在混合物与超声装置的超声震动头(sonotrode)之间存在直接接触是尤其优选的。
在超声作用期间应保持1kHz-2MHz,优选地为15-40kHz的频率。应实施超声作用直到实现组分(C)的软化。这优选地在几秒内,尤其优选地在0.1-5秒内,优选地为在0.5-3秒内实现。
超声作用和施加力确保均匀的能量传递,因此引起快速和均匀的混合物烧结。照这样,得到了具有至少400N,优选地具有至少500N抗破碎性并因此不能被粉碎的药物剂型。
在实施加工成形之前,在混合操作之后可将混合物制粒,之后经超声作用并施加力将生成的颗粒加工成形为药物剂型。
制粒可用本领域技术人员已知的机械和装置实施。
如果制粒作为湿法制粒实施,水或水溶液例如乙醇/水或异丙醇/水可用作制粒液体。
也可使由此产生的混合物或颗粒经受熔融挤出以进一步加工成形,其中使混合物通过超声作用转化为熔体并曝露于力,然后通过模具挤出。照这样得到的一束或多束可采用已知装置被单一化为要求的长度。照这样单一化的成形物品可经超声作用和施加力任选地被进一步转化为最终形状。
最终加工成形得到药物剂型优选经施加力用合适的塑模进行。
以上描述的成形物品也可通过最初借助于超声作用和施加力将由此产生的混合物或颗粒增塑并通过合适的模具实施挤出,用压延方法产生。然后将这些挤出物在两个反转成形辊之间,优选施加力,加工成形为最终形状。
如同已经提及的那样,通过采用包含药理活性化合物(A)和聚合物(C)的混合物,经加工成形得到最终形状的药物剂型,优选地以粉末形式,通过施加力直接压制来进行,其中该混合物的超声作用在施加力之前或期间提供。该力至多为常规用于加工成形药物剂型,例如片剂,或用于将颗粒压制成形为相应的最终形状的力。
按照本发明产生的片剂也可为多层片剂。
在多层片剂中,至少包含药理活性化合物(A)的层应经超声作用并曝露于力。
相应必要的施加力也可借助于挤出机滚筒或压延机滚筒而施加于混合物。药物剂型的成形优选地通过直接压制成形由此形成的药物剂型或相应颗粒的组分的粉末状混合物进行,其中超声作用优选地在加工成形期间或之前进行。继续这样的曝露直到聚合物(C)已经软化,该软化常规以少于1秒-至多5秒实现。
合适的模压机(press)为例如具有平坦压制表面的Branson WPS,94-003-A,气动的(Branson Ultraschall,Dietzenbach(迪岑巴赫),德国)。合适的发生器(2000W)为例如具有12mm直径的超声震动头的Branson PG-220A,94-001-A模拟装置(analogue)(BransonUltraschall)。可采用具有12mm直径的模具,模具底部用具有平坦压制表面和12mm直径的底部冲头形成。塑化(plastification)的合适参数为频率:20kHz;振幅:50%;力:250N。超声和力经超声震动头的作用可维持例如0.5秒,并且优选地两种作用同时发生。
方法变体4:
在用于产生依据本发明的药物剂型的该方法变体中,借助于行星齿轮式挤出机加工处理组分(A)、(C),任选的组分(B)例如抗氧化剂、增塑剂和/或延时释放辅助物质,及任选的组分(D),得到依据本发明的药物剂型。
行星齿轮式挤出机是已知的并且尤其是在Handbuch der Kunststoff-Extrusionstechnik I(1989)“Grundlagen”章节1.2“Klassifizierung von Extrudern”,第4-6页中有详细描述。相应的描述因此作为参考文献引入并且认为是本公开的部分。
将混合物输送至行星齿轮式挤出机的进料区。通过加热至少至组分(C)的软化点,使混合物熔化并将熔化的混合物输送至中央主轴区域,即挤出区,通过中央主轴3与行星主轴4的相互作用被进一步均质化,压制或压紧并通过模具8依模具包含多少孔而定作为挤出的束或挤出的多束被挤出。可自由选择模具的几何形状或孔的几何形状。因此,模具或孔可呈现圆形、椭圆形或长椭圆形截面,其中圆形截面优选地具有0.1mm-15mm的直径和长方形截面优选地具有最大纵向延伸21mm和横向延伸10mm。挤出模具也可采取缝隙模具(slotdie)的形式。优选地,模具或孔具有圆形、长椭圆形或椭圆形截面。按照本发明使用的行星齿轮式挤出机的机壳6和中央主轴两者可被加热或冷却。相应的温度控制,即加热或冷却被如此安排以致于欲挤出的混合物呈现相当于组分(C)软化温度的平均温度并且不升到可破坏欲加工处理的组分(A)的温度以上。优选地,欲挤出的混合物温度被调节至低于180℃,优选地低于150℃,但是至少至组分(C)的软化温度。
在挤出熔化的混合物和任选冷却挤出的束或挤出的多束之后,挤出物被单一化。可优选地通过借助旋转或转动刀、水力喷射刀具、线材、刮刀或借助于激光切割机切断挤出物实施单一化。
任选地在进一步冷却单一化的挤出物(其优选地以圆盘形式存在)之后,任选地将它们再次加工成形为最终形状的药物剂型,其中如果必要可使其再次曝露于热。
可进行该加工成形为例如片剂,其中粘性挤出物(plastic extrudate)借助于优选地具有用于在轧辊辊套热塑化的相互相对的凹入部分的两个反转滚筒用压制成形来成形,其凹入部分的结构确定片剂形状。
然而,也可以自单一化的挤出物形成片剂,在每一种情况中借助于被任选加热的模具和至少一个成形冲头。为此,可优选地采用在单一化挤出的束后得到的圆柱形颗粒。除了压制成形为片剂外,所得到的这些颗粒或其它复微粒形状例如小丸或球体也可被封装为胶囊,以用作按照本发明产生的药物剂型。
在另一个优选的实施方案中,通过挤出模具中的许多孔挤出的挤出束可在其冷却后任选地通过以绳索产生的方式交织或缠绕聚集在一起,得到比单个挤出的束更粗的束。这种束可通过用合适的溶剂进行溶剂浸蚀或通过加热至聚合物(C)的软化点并任选地按照以上指出的单一化和加工成形各条束除去溶剂任选地被进一步地加工处理。
如果必要,所用的行星齿轮式挤出机不仅可包含挤出区,而且还包含至少一个另外的区域,以致于欲挤出的混合物也可任选地被脱气。
依据本发明的方法可间歇或连续地实施,优选地为连续的。
合适的挤出机为例如具有4个行星主轴和一个具有8mm直径孔的挤出模具的型号BCG 10(LBB Bohle,Ennigerloh,德国)的行星齿轮式挤出机。重力定量给料为3.0kg/h是合适的。可例如在28.6rmp的转速和产物温度为约88℃下实施挤出。
方法变体5:
通过加工处理至少组分(A)、(C),任选的组分(B)例如抗氧化剂、增塑剂和/或延时释放辅助物质,及任选的组分(D),伴随加入用于组分(C),即用于聚合物或多种聚合物(C)的溶剂,实施用于生产依据本发明的药物剂型的该变体,得到药物剂型。
为此,混合组分(A)、(C),任选的(B)和/或(D),并在加入溶剂和 任选地在制粒后,将生成的制剂混合物加工成形,得到药物剂型。
用本领域技术人员已知的混合器混合组分(A)、(C),任选的(B)和/或(D)。混合器例如可为辊式混合器、振动混合器、剪式混合器或强制性混合器。
至少以这样的量加入用于聚合物(C)的溶剂,以使制剂混合物被均匀地润湿。
适合于聚合物(C)的溶剂优选地为含水溶剂例如水、水与脂肪醇优选地为C1-C6醇的混合物;酯、醚、烃,尤其优选地为蒸馏水、短链醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或醇水溶液。
优选地在伴随搅拌下加入溶剂。然后干燥被均匀润湿的组合物。优选地伴随在能够消除任何组合物褪色的温度下曝露于热进行干燥。该温度可通过简单的预试验确定。
在干燥之前或之后,可将组合物分割为优选地在每一种情况下相当于药物剂型单位质量的子部分。然后将相应干燥的部分加工成形,得到药物剂型。
这优选地通过采用压片机实现。
剂型混合物也可用这样的方式润湿,以便在加入溶剂之前优选地用塑模将制剂混合物分割为亚部分,伴随搅拌下分散于液体分散剂中并然后加入溶剂。组分(C)不溶于分散剂中,其必须可与溶剂溶混。
优选使用合适的分散剂优选地为亲水性溶剂例如脂肪醇、酮、酯。短链醇。
或者,制剂混合物也可用这样的方式润湿,以便向剂型混合物中掺入作为泡沫的溶剂。优选地借助于高速混合器,优选地伴随加入常规泡沫稳定剂,产生这样的泡沫形式溶剂。合适的稳定剂为例如亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素。
也优选地在伴随搅拌下,向制剂混合物中加入泡沫,因此优选地得到粒状组合物。
在被分割为亚部分之前或之后,其优选地相当于药物剂型的单位 质量,干燥粒状组合物,然后加工成形为药物剂型。
可优选地如以上描述的那样进行干燥和加工成形。也可以这样的方式实施依据本发明的方法,以便以得到可加工成形糊状物这样的量向制剂混合物中加入溶剂。
在干燥之前或之后,其可如以上阐明的那样进行,这样的糊状物可被分成亚部分并且所干燥的部分在每一种情况下被进一步分割为相当于药物剂型的单位质量的部分之后被加工成形或转化,得到药物剂型。
在此也能够形成为束形式的子部分,其可借助于筛网或束定型模(strandformer)产生。优选地将所干燥的束单一化并加工成形,得到药物剂型。该加工成形优选地借助于压片机,采用配备有滚筒的成形辊或成形带(shaping belts)进行。
也能够将糊状物转化为平面结构并且一旦已经干燥即冲压药物剂型。
糊状物有利地用挤出机加工处理,其中依挤塑机的结构而定产生束或平面结构物品,其通过切碎、切断或冲压被单一化。单一化的亚部分可如以上描述的那样被加工成形、成形、冲压,得到药物剂型。相应的装置是本领域技术人员已知的。
依据本发明的方法在此可连续或间歇地实施。
也能够以至少溶解聚合物组分(C)这样的量向制剂混合物中加入溶剂。优选将这样的溶液或分散液/悬浮液转化为平面结构,优选地使用具有平坦模具的挤出机或者溶液被浇铸到平面载体上。
如以上指出的,在干燥后,可通过冲压或压延自平面结构得到药物剂型。也能够如以上指出的那样将溶液转化为束并优选地在其已经干燥后将其单一化且加工成形,得到药物剂型。
或者,也可将溶液分为多个部分,以使其在干燥后每一部分相当于药物剂型的单位质量,已经对应于药物剂型单位形状的塑模优选地用于该目的。
如果溶液被分为任何要求的部分,这些部分在干燥后可任选地再结合并加工成形以形成药物剂型,例如用胶囊封装或压制成形以形成片剂。
结合溶剂的制剂混合物优选地在20℃-40℃的温度下加工处理,其中除在干燥期间除去溶剂和任选地存在的分散剂外,不使用更高的温度。必须选择干燥温度低于各组分的分解温度。在加工成形以得到药物剂型后,可任选地实施相当于以上描述干燥的进一步的干燥。
以上方法变体的各个加工步骤的组合也是可能的,以生产依据本发明的药物剂型。
如以上描述的方法变体2和4包括挤出含有组分(A)、(C),任选的(B)和/或(D)的组合物。优选地,通过双螺杆挤出机或行星齿轮挤出机实施挤出,双螺杆挤出机为尤其优选的。
用于制备依据本发明的药物剂型的方法优选地为连续实施的。优选地,方法包括挤出组分(A)、(C),任选的(B)和/或(D)的均匀混合物。如果所得到的中间物,例如通过挤出得到的束呈现均匀的性能,这是尤其有利的。尤其需要的是活性化合物的均匀密度、均匀分布、均匀机械性能、均匀孔隙率、表面的均匀外观等。仅在这些情况下才可确保药理学性质的均匀性,例如释放分布的稳定性并可保持低的废品量。
优选地,可以以少于25%废品率,更优选地少于20%,最优选地少于15%并且尤其是少于10%废品率实施依据本发明的方法,其中废品标准为关于组分(A)含量可变性间(intervariability)的FDA标准,当比较两种药物剂型时其释放分布和/或药物剂型的密度优选地取自相同批次。
已经意外地发现以上特性可通过双螺杆挤出机和行星齿轮挤出机得到,双螺杆挤出机为尤其优选的。
另外,已经意外地发现可通过行星齿轮挤出机和双螺杆挤出机得到呈现有利形态学的的挤出物。已经发现在合适的条件下,挤出物由 可表示为“挤出物表层(extrusionskin)”的外壳围绕。所述挤出物表层可被认为是围绕其纵向挤出轴形成挤出物环绕部分的套管样(collar-like)或管形结构,以致所述套管样或管形结构的外表面形成挤出物的封闭壳层。通常,仅有挤出物的正面不被所述挤出物表层覆盖。
挤出物表层以套管样或管形配置围绕挤出物的芯并优选地以无缝的方式与此连接。挤出物表层在其形态学方面不同于所述芯。通常,肉眼可见在挤出物的截面的挤出物表层,任选地通过显微镜观察,因为由于形成挤出物表层的材料和形成芯的材料形态学不同,光学性能也不同。看来在挤出期间形成挤出物表层的材料被曝露于不同于挤出物芯所曝露的条件的机械和热条件。结果,得到了所挤出束的不均匀形态,其例如在采用具有圆形的挤出模具时呈现辐射对称性。形成挤出物表层的材料和形成芯的材料通常根据其形态学,然而优选地不根据其组成,尤其是不根据组分(A)、(C)和任选的(B)和/或(D)的相对含量来区别。
通常,挤出物表层覆盖挤出物的整个外壳象单件(one-piece)套管,而与对挤出模具已经选择什么样的几何形状无关。因此,挤出物可呈现圆形、椭圆形或者其它截面。
优选挤出物表层的特征在于均一厚度。优选地,挤出物表层的厚度在0.1-4.0mm,更优选地在0.15-3.5mm,还更优选地在0.2-3.0mm,最优选地在0.2-2.5mm并且尤其是在0.2-2.0mm的范围内。在一个优选的实施方案中,挤出物表层在两个相对侧面上的厚度总和大体上相当于挤出物直径的0.5-50%,更优选地为1.0-40%,还更优选地为1.5-35%,最优选地为2.0-30%并且尤其是2.5-25%。
当通过导致具有如以上描述的挤出物表层的中间物的挤出方法制备依据本发明的药物剂型时,优选由此得到的药物剂型的特征也在于特殊的形态学。
在一个优选的实施方案中,已经在所挤出的中间物形成挤出物表层的那些区域仍然在药物剂型的截面是肉眼可见的,任选地通过显微 镜观察。这是因为通常通过进一步加工处理挤出物,尤其是通过单一化和/或加工成形,形成挤出物表层的材料和形成芯的材料的不同性质并且因而也是不同的光学性能被保持。在下文中,在进一步加工处理挤出的中间物期间,已经自挤出物表层显露的药物剂型的区域应表示为“表层区域”。
优选地,依据本发明的药物剂型包含表层区域和位于其中的芯。优选地,表层区域与芯以以无缝的方式连接。优选地,表层区域以及芯具有基本上相同的化学组成,即组分(A)、(C)、任选的(B)和/或(D)的相对含量基本相同。形成表层区域的材料具有不同于形成芯的材料的形态学。通常,该不同的形态学也用不同的光学性能来表示,以致于表层区域和芯在药物剂型的截面是肉眼可见的。
在药物剂型已经包衣,例如通过薄膜包衣的情况下,表层区域位于薄膜包衣和芯之间。
因为可以不同的方法,自包含挤出物表层的挤出物(中间物)得到依据本发明的药物剂型,表层区域可在依据本发明的药物剂型中采取不同的配置和延伸。然而,所有的配置通常为表层区域部分地覆盖芯表面,但是通常不是其整个表面。优选地,样芯的两个相对表面不是,或者至少不是完全被表层区域所覆盖。也就是说,优选地表层区域在相对的侧面上具有两个开孔/空位。
表层区域的厚度可以是均匀的。然而,也可能在加工处理期间,即由于随后加工成形(例如压制成形)挤出物,挤出物表层的各部分各不相同地膨胀或压缩,由此造成药物剂型中表层区域厚度的变化。
优选地表层区域的厚度在0.1-4.0mm,更优选地在0.15-3.5mm,还更优选地在0.2-3.0mm,最优选地在0.2-2.5mm并且尤其是在0.2-2.0mm的范围内。
依据本发明的方法优选地包括优选地通过行星齿轮挤出机或双螺杆挤出机挤出组分(A)、(C),任选的(B)和/或(D)的混合物。在挤出后,挤出物被优选地单一化、加工成形和任选地包衣,以得到最终的 药物剂型。
在依据本发明方法的一个优选实施方案中,以组分(A)、(C)、任选的(B)和/或(D)的混合物的塑化状态实施加工成形。已经意外地发现,某些聚合物(C),尤其是高分子量的聚环氧乙烷的挤出,得到呈现一些类型记忆效应的中间物:当单一化的挤出物在环境温度下被加工成形时,例如通过压制成形,得到在受力的储存条件下储存时趋于恢复其初始外形,即它们恢复为它们在加工成形之前具有的形态的药物剂型。
药物剂型的形状在受力条件下,例如在40℃/75%RH下储存时也可由于其它原因而不稳定。
所述记忆效应显著降低药物剂型的储存稳定性,因为通过恢复其外形,药物剂型的几种性能改变。上述情况也适用于由于其它原因引起的任何外形变化。
已经发现,例如依挤出条件而定可发生显著的束膨胀,从而导致挤出物体积增加,即其密度降低。所述膨胀可通过随后在足够的压力下压制成形单一化的挤出物而抵消,因为在这些条件下物料的膨胀可被逆转。
然而,如果已经在环境温度下实施压制成形,所压制的挤出物的记忆效应将引起其在储存时增大和膨胀,从而显著增加药物剂型的体积。
已经意外地发现,如果在增加的温度下,即以组分(A)、(C)、任选的(B)和/或(D)的混合物的塑化状态实施单一化挤出物的加工成形,那么这样的记忆效应可被消除。优选地,在至少1kN,更优选地在2kN-50kN范围内的压力下,例如通过压片机实施加工成形。优选地,在优选地为低于组分(A)、(C)、任选的(B)和/或(D)的混合物的熔化范围约40℃,更优选地为约30℃并且尤其是在约25℃的温度下实施加工成形。给定混合物的熔化范围可通过常规方法确定,优选地通过DSC(例如用型号2920的DSC(TA Instruments,纽卡斯尔)和以150ml/分钟流速的超高纯氮气作为吹扫气体;合适的样品重量为10-20mg,密封于非气密的铝盘中;温度上升速度10℃/分钟)测定。
在一个优选的实施方案中,当在40℃和75%RH下,优选地在开放容器中储存至少12小时,优选地为至少24小时时,依据本发明的药物剂型的外部形状无显著变化。
在一个优选的实施方案中,当在低于组分(A)、(C),任选的(B)和/或(D)的混合物的熔化范围20℃的温度下,任选地在40℃的温度和75%RH下储存至少12小时,优选地为至少24小时时,依据本发明的药物剂型的体积增加不多于20%或17.5%,更优选地不多于15%或12.5%,还更优选地不多于10%或7.5%,最优选地不多于6.0%、5.0%或4.0%并且尤其是不多于3.0%、2.0%或1.0%。
本发明的另一个方面涉及包含依据本发明的药物剂型和除氧剂的包装。合适的包装包括泡罩包装和瓶,例如玻璃瓶或自热塑性聚合物制备的瓶子。
除氧剂及其在药物包装中的应用是技术人员已知的。在一个优选的实施方案中,除氧剂选自金属催化的可氧化的有机聚合物和抗氧剂。已经意外地发现,当保持在包装内的空气的氧气含量低时,可增加药物剂型的储存稳定性。用于包装药物剂型和应用合适除氧剂的方法是技术人员已知的。在这方面,其可参照例如D.A.Dean,药用包装技术(Pharmaceutical Packaging Technology),Taylor&Francis,第1版;F.A.Paine等,包装药品和卫生保健产品(Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products),Springer,第1版;和O.G.Piringer等,塑料包装:与食品和药品的相互作用(Plastic Packaging:Interactions with Food and Pharmaceuticals),Wiley-VCH,第2版。
依据本发明的药物剂型适合于避免多种误用,尤其是
-偶然的误用(例如无意识的);
-消遣娱乐式的误用;和
-有经验的药物误用。
本发明的另一个方面涉及阿片样物质用于制备如以上描述的用于治疗疼痛的药物剂型的用途。
本发明的另一个方面涉及如以上描述的药物剂型用于避免或阻碍其中所包含的药理活性化合物(A)滥用的用途。
本发明的另一个方面涉及如以上描述的药物剂型用于避免或阻碍其中所包含的药理活性化合物(A)的无意识过量的用途。
在这方面,本发明也涉及如以上描述的药理活性化合物(A)和/或如以上描述的合成或天然聚合物(C)在制备用于预防和/或治疗病症的依据本发明的药物剂型的用途,从而防止药理活性化合物(A)的过量,尤其是由于机械作用引起的药物剂型的粉碎。
另外,本发明涉及用于预防和/或治疗病症的方法,方法包括给予依据本发明的药物剂型,从而防止药理活性化合物(A)的过量,尤其是由于机械作用引起的药物剂型的粉碎。优选地,机械作用选自咀嚼、在研钵中研磨、捣碎、和采用用于粉碎常规药物剂型的装置。
依据本发明的优选实施方案emb-1至emb-81在以下本文中示出:
emb-1.一种药物剂型,优选地为片剂,剂型包含至少一种药用活性组分(药理活性化合物)并具有包括一个纵轴和两个相对的纵边、一个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和在所述正面与背面之间的环形边缘,其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起,所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间。
emb-2.依据emb-1的药物剂型,其为具有长椭圆形状的片剂。
emb-3.依据emb-1或2的药物剂型,其中正面与背面各自包含至少沿着在和/或邻近于两个纵边的部分和/或至少沿着在和/或邻近于两个横边的部分包含至少一个凸起。
emb-4.依据emb-1-3的任一项的药物剂型,其中所述正面与所述 背面在和/或邻近于两个相对纵边的至少三分之二包含至少基本上连续的凸起。
emb-5.依据emb-1-4的任一项的药物剂型,其中一或两个纵边至少在其长度的主要部分基本上是直形的和/或其中一或两个横边在其长度的主要部分是弯曲的。
emb-6.依据emb-1-5的任一项的药物剂型,其中正面和/或背面在和/或邻近于所述药物剂型的正面和/或背面的环形边缘包含基本上环绕的凸起。
emb-7.依据emb-1-6的任一项的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于正面两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物剂型正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物剂型正面的环形边缘包含一个环状凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘包含一个环状凸起。
emb-8.依据emb-7的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在正面两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面的环形边缘包含一个环状凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘包含一个环状凸起。
emb-9.依据emb-7或8的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于正面的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式 的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面的环形边缘包含一个环状凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面和背面两者的环形边缘包含一个环状凸起。
emb-10.依据emb-7-9的任一项的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面和背面两者的环形边缘包含一个环状凸起。
emb-11.依据emb-1-10的任一项的药物剂型,其中正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域,除了在正面和/或背面上的至少一个凸起以外,尤其是在相对的纵向和/或横向凸起之间还包含至少一个凹槽。
emb-12.依据emb-11的药物剂型,其中正面和背面包含至少一个凹槽。
emb-13.依据emb-12的药物剂型,其中正面和背面的凹槽至少一度为至少部分地偏置的。
emb-14.依据emb-12或13的药物剂型,其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽为至少部分地偏置的。
emb-15.依据emb-12的药物剂型,其中正面的至少一个凹槽和背面的至少一个凹槽以同形的方式定位。
emb-16.依据emb-15的药物剂型,其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽以同形的方式定位。
emb-17.依据emb-11-16的任一项的药物剂型,其中凹槽具有圆柱或立方体样或长方体样形状或者半球体形状。
emb-18.依据emb-1-17的任一项的药物剂型,剂型包含一种或多种亲水性聚合物。
emb-19.依据emb-18的药物剂型,其中一种或多种亲水性聚合 物为羟丙基甲基纤维素和/或羟丙基纤维素。
emb-20.依据emb-18或19的药物剂型,剂型还包含预凝胶化淀粉。
emb-21.依据emb-1-20的任一项的药物剂型,其中尤其是长椭圆形药物剂型的纵向长度不超过30mm。
emb-22.依据emb-1-21的任一项的药物剂型,其在正面与背面的基础区域具有约至少1mm,且尤其是不大于约6mm的平均厚度。
emb-23.依据emb-1-22的任一项的药物剂型,其中凸起自正面的基础区域和/或自背面的基础区域垂直延伸平均约0.5mm-约2mm。
emb-24.依据emb-1-23的任一项的药物剂型,剂型在纵向具有在约5mm-约30mm范围内,尤其是在约15mm-约25mm范围内的长度,在约5mm-约15mm范围内,尤其是在约7mm-约12mm范围内的宽度,和在基础区域具有在约1mm-约6mm范围内,尤其是在约2mm-约4mm范围内的厚度。
emb-25.依据emb-1-24的任一项的药物剂型,其还包括至少部分地包衣。
emb-26.作为口服剂型用于药物应用的具有延迟释放分布的耐损药物剂型包含至少一种具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物),并具有包括纵轴和两个相对的纵边、垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、正面、相对的背面和在所述正面与背面之间的环形边缘,其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起,所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间。
emb-27.依据emb-26的药物剂型,其为具有长椭圆形状的片剂。
emb-28.依据emb-26或27的药物剂型,其中正面与背面各自包含至少一个至少沿着在和/或邻近于两个纵边的部分和/或至少沿着在和/或邻近于两个横边的部分的凸起。
emb-29.依据emb-26-28的任一项的药物剂型,其中所述正面与所述背面在和/或邻近于两个相对纵边的至少三分之二包含一个至少基本上连续的凸起。
emb-30.依据emb-26-29的任一项的药物剂型,其中一或两个纵边至少在其长度的主要部分基本上是直形的和/或其中一或两个横边在其长度的主要部分是弯曲的。
emb-31.依据emb-26-30的任一项的药物剂型,其中正面和/或背面在和/或邻近于所述药物剂型正面和/或背面的环形边缘包含基本上环绕的凸起。
emb-32.依据emb-26-31的任一项的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于正面两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物剂型正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物剂型正面的环形边缘包含一个环状凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘包含环状凸起。
emb-33.依据emb-32的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在正面两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面的环形边缘包含一个环状凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘包含环状凸起。
emb-34.依据emb-32的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于正面两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所 述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面和背面两者的两个相对纵边的主要部分,尤其是至少沿着所述纵边的三分之二包含至少一个凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面的环形边缘包含一个环状凸起,或者其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面和背面两者的环形边缘包含环状凸起。
emb-35.依据emb-32的药物剂型,其中为其长椭圆形式的所述药物剂型在邻近于所述药物剂型的正面和背面两者的环形边缘包含环状凸起。
emb-36.依据emb-26-35的任一项的药物剂型,其中正面和/或背面,尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域,除了在正面和/或背面的至少一个凸起以外,尤其是在相对的纵向和/或横向凸起之间包含至少一个凹槽。
emb-37.依据emb-36的药物剂型,其中正面和背面包含至少一个凹槽。
emb-38.依据emb-37的药物剂型,其中正面和背面的凹槽至少一度为至少部分地偏置。
emb-39.依据emb-37或38的药物剂型,其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽至少部分地偏置。
emb-40.依据emb-36的药物剂型,其中正面的至少一个凹槽和背面的至少一个凹槽以同形的方式定位。
emb-41.依据emb-40的药物剂型,其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽以同形的方式定位。
emb-42.依据emb-36-41的任一项的药物剂型,其中凹槽具有圆柱或立方体样或长方体样形状或者半球体形状。
emb-43.依据emb-26-42的任一项的药物剂型,剂型包含聚环氧烷。
emb-44.依据emb-26-43的任一项的药物剂型,剂型包含至少一种纤维素醚衍生物。
emb-45.依据emb-44的药物剂型,其中纤维素醚衍生物为HPMC。
emb-46.依据emb-43-45的任一项的药物剂型,其中聚环氧烷为聚环氧乙烷。
emb-47.依据emb-46的药物剂型,其中聚环氧乙烷具有在约2000000-约7000000范围内的分子量。
emb-48.依据emb-26-47的任一项的药物剂型,其中药物剂型进一步包含聚亚烷基二醇。
emb-49.依据emb-48的药物剂型,其中聚亚烷基二醇为聚乙二醇。
emb-50.依据emb-26-49的任一项的药物剂型,其中具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物)为止痛药,尤其是阿片类物质或阿片类物质衍生物。
emb-51.依据emb-50的药物剂型,其中药用活性组分(药理活性化合物)为他喷他多。
emb-52.依据emb-26-51的任一项的药物剂型,剂型包含至少一种具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物),尤其是镇痛化合物;至少一种聚(环氧烷),尤其是聚(环氧乙烷);至少一种纤维素醚衍生物,尤其是羟丙基甲基纤维素(HPMC);和至少一种聚亚烷基二醇,尤其是聚乙二醇;和任选地包含添加剂。
emb-53.依据emb-52的药物剂型,其中具有滥用潜力的活性组分以至少5%重量的量存在;聚(环氧烷)尤其是聚(环氧乙烷)以至少15%重量的量存在;纤维素醚衍生物尤其是HPMC以至少5%重量的量存在;和聚亚烷基二醇尤其是聚乙二醇以至少5%重量的量存在。
emb-54.依据emb-26-53的任一项的药物剂型,其中尤其是长椭圆形药物剂型的纵向长度不超过30mm。
emb-55.依据emb-26-54的任一项的药物剂型,剂型在正面与背面的基础区域具有约至少1mm,并且尤其是不多于约6mm的平均厚度。
emb-56.依据emb-26-55的任一项的药物剂型,其中凸起自正面的基础区域和/或自背面的基础区域垂直延伸平均约0.5mm-约2mm。
emb-57.依据emb-26-56的任一项的药物剂型,剂型在纵向具有在约5mm-约30mm范围内,尤其是在约15mm-约25mm范围内的长度,在约5mm-约15mm范围内,尤其是在约7mm-约12mm范围内的宽度,和在基础区域具有在约1mm-约6mm范围内,尤其是在约2mm-约4mm范围内的厚度。
emb-58.依据emb-26-57的任一项的药物剂型,其中所述药物剂型为整体塑制品,尤其是自挤出的整体塑制块形成。
emb-59.依据emb-26-58的任一项的药物剂型,其已采用模具和冲头,自通过熔融挤塑得到的整体塑制块经压制制备。
emb-60.依据emb-58或59的药物剂型,其中所述药物剂型已通过压制呈现环境温度的熔融挤塑的整体塑制块得到。
emb-61.依据emb-58-60的任一项的药物剂型,其中所挤出的整体塑制块已在压制之前被切割。
emb-62.依据emb-58-61的任一项的药物剂型,其中熔融挤塑已经用双螺杆挤出机实施。
emb-63.依据emb-1-62的任一项的药物剂型,其还包括至少部分地包衣。
emb-64.具有其中所包含药理活性化合物(A)的控制释放的药物剂型,药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2
emb-65.依据emb-64的药物剂型,其中E1垂直于E2
emb-66.依据emb-64或65的药物剂型,其中E2为药物剂型的主延伸方向。
emb-67.依据emb-64-66的任一项的药物剂型,当在延伸方向E2施加高于B2的力量时,其提供了碎片,所述碎片本身又依次在其任何延伸方向上具有至少500N的断裂强度。
emb-68.依据emb-67的药物剂型,其中每一个碎片的体积为药物剂型体积的至少5%。
emb-69.依据emb-64-68的任一项的药物剂型,其中以mm2表示的药物剂型总表面积S满足以下要求:
其中A为4.5和
W为以mg表示的药物剂型总重量。
emb-70.依据emb-69的药物剂型,其中A为6.2。
emb-71.依据emb-64-70的任一项的药物剂型,其当在延伸方向E2施加力量时变形,以致于当力的量达到断裂强度B2时,变形引起导致剂型破裂的拉力。
emb-72.依据emb-64-71的任一项的药物剂型,其在体外条件下已经释放
0.5小时后 1.0-35wt.-%
1小时后 5.0-45wt.-%
2小时后 10-60wt.-%
4小时后 至少15wt.-%
6小时后 至少20wt.-%
8小时后 至少25wt.-%和
12小时后 至少30wt.-%
的最初包含在药物剂型中的药理活性化合物(A)。
emb-73.依据emb-64-72的任一项的药物剂型,其不是围绕其主延伸方向辐射对称的。
emb-74.依据emb-64-73的任一项的药物剂型,其中与剂型延伸的主要区域垂直的剂型最大延伸同与延伸的所述主要区域平行的剂 型质量中心隔开。
emb-75.依据emb-64-74的任一项的药物剂型,其中其一部分表面为凸面的,其另一部分表面为凹面的。
emb-76.依据emb-64-75的任一项的药物剂型,其包含具有至少100000g mol-1重均分子量的聚合物(C)。
emb-77.依据emb-76的药物剂型,其中聚合物(C)包括聚环氧烷。
emb-78.依据emb-64-77的任一项的药物剂型,其中
-药物剂型的一部分表面为凸面的,其另一部分表面为凹面的;和
-药理活性化合物(A)为精神作用药物;和
-药理活性化合物(A)的含量为基于剂型的总重量的至少0.5wt.-%;和
-聚合物(C)为具有至少200000g/mol重均分子量的聚环氧烷;和
-聚合物(C)的含量为基于剂型的总重量的至少15wt.-%;和
-药理活性化合物(A)被包埋在聚合物(C)中;和
-药物剂型适合于每天一次或每天两次口服给药;和
-药物剂型被热成型。
emb-79.依据emb-1-25的任一项的药物剂型作为立即释放或延迟释放口服剂型的用途。
emb-80.依据emb-26-78的任一项的药物剂型作为耐损或抗断裂延迟释放口服剂型的用途。
emb-81.一种在需要这样治疗的患者治疗疼痛的方法,所述方法包括给予所述患者有效量的依据emb-1-78的任一项的药物剂型,其中药用活性组分、用于滥用的药用活性组分和药理活性化合物(A)各自选自镇痛药。
以下参照实施例阐明本发明。这些说明仅仅通过实施例给出并且不限制本发明的一般原理和范围。
实施例1:
制剂实施例
A.用于延迟释放制剂的制剂实施例
活性组分 0.01-50%(w/w)
粘滞亲水性聚合物 0.01-80%(w/w)
预凝胶化淀粉 5-80%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
活性组分 0.01-50%(w/w)
包含羟丙基纤维素的粘滞亲水性聚合物 0.01-80%(w/w)
预凝胶化淀粉 5-80%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
活性组分 0.01-50%(w/w)
粘滞亲水性聚合物 0.01-80%(w/w)
预凝胶化淀粉 5-15%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
活性组分 0.01-50%(w/w)
包含羟丙基纤维素的粘滞亲水性聚合物 0.01-80%(w/w)
预凝胶化淀粉 5-15%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
活性组分 0.01-50%(w/w)
粘滞亲水性聚合物 0.01-80%(w/w)
预凝胶化淀粉 5%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
活性组分 0.01-50%(w/w)
包含羟丙基纤维素的粘滞亲水性聚合物 0.01-80%(w/w)
预凝胶化淀粉 5%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
活性组分 0.01-50%(w/w)
羟丙基纤维素 25-62%(w/w)
羟丙基甲基纤维素 0-16%(w/w)
预凝胶化淀粉 5-15%(w/w)
药学上可接受的配制剂 加至100%(w/w)
以上剂型通常可按照以下方法制备:
(1.a)将一种或多种活性组分、预凝胶化淀粉、一种或多种粘滞亲水性聚合物和任选的一些或所有的药学上可接受的配制剂混合;
(1.b)使在(1.a)下制备的粉末混合物通过压实机,因此得到板材;
(1.c)将生成的板材打碎并筛分,因此得到颗粒;
(1.d)使生成的颗粒任选地与所有或剩余的药学上可接受的配制剂混合,优选地混合至均匀。
在活性组分为难溶于水、微溶于水、极微溶于水、几乎不溶于水或不溶于水的药物或者具有pH依赖性溶解度的药物,尤其是碱性药物的情况中,活性组分可在一个实施方案中作为与环糊精或其衍生物或者另一种如以上描述的水溶性聚合物的紧密混合物被掺入到控制释放制剂中。在所述情况中,本发明的控制释放制剂的制备包括另外的第一步骤,即
(2.a)将一种或多种活性组分与水溶性聚合物紧密混合;
(2.b)将在(2.a)下制备的紧密混合物与预凝胶化淀粉、一种或多种粘滞亲水性聚合物和任选的一些或所有的药学上可接受的配制剂混合;
(2.c)将在(2.b)下制备的粉末混合物通过压实机,因此得到板材;
(2.d)将生成的板材打碎并筛分,因此得到颗粒;
(2.e)使生成的颗粒任选地与所有或剩余的药学上可接受的配制剂混合,优选地混合至均匀。
然后在一个实施方案中,通过如以上描述的方法得到的制剂可通过用具有适合于自以上描述的方法生成的最终掺合物,即在(1.d)或(2.e) 下生成的掺合物的本发明片剂的冲头和模具的压片机压片来压制依据本发明的片剂。
如在以上所描述方法的步骤(1.b)或(2.c)中提及的压实机为一种其中粉末状混合物在对粉末状混合物施加压力的两个滚筒之间通过的装置。这样,混合物被压紧并形成片材或板材。压实机为例如自公司Gerteis(Jona,Swiss)市售可得到的,例如Polygran 3W压实机。
制备控制释放制剂的以上通用途径可由本领域技术人员通过例如在不同于以上指出的其它阶段加入某些组分进行改进。
作为以上描述的包括压紧步骤的制备方法的可供选择的方法,以上描述的混合物也可采用直接压制来压成片。当采用直接压制技术时,以本发明所要求片剂的形式存在的模具或基质被填充具有片剂组合物的粉末状混合物,然后用适合于所要求片剂的冲头冲压。该压片方法的优点为其通常需要较少的步骤。用于直接压制压片的装置是技术人员已知的。每当混合物的流变性质不适合于在没有强制进料下填充模具或基质时,这些装置需要强制进料系统。
依据本发明的延迟释放制剂的实例
西沙必利-(L)-酒石酸盐 52.92mg
乳糖一水合物200目 149.43mg
羟丙基甲基纤维素2208 74.1mg
羟丙基纤维素 228.00mg
鼓式干燥的蜡状玉米淀粉 28.5mg
硬脂酸镁 2.85mg
胶体无水二氧化硅 5.7mg
滑石 28.5mg
以上粉末混合物的制备
将西沙必利-(L)-酒石酸盐、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、鼓式干燥的蜡状玉米淀粉、乳糖填充剂在行星混合器中混合,然后采用干燥压实机压紧。将压紧物打碎、筛分并在行星混合器中与胶体无 水二氧化硅混合。加入硬脂酸镁并混合。
然后可将以上混合物压制为依据本发明的片剂。
B.用于立即释放制剂的制剂实施例
将100g活性组分、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合并在之后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90)在约200ml水中的溶液润湿。将湿的粉末混合物筛分、干燥并再次筛分。然后加入100g微晶纤维素(Avicel)和15g氢化植物油(Sterotex)。将整个混合物充分混合。
然后可将以上混合物压制为依据本发明的片剂,得到10000片,每片包含10mg的活性组分。
实施例2
自以下组合物制备药物剂型:
I-1(#1) I-2(#2) C-1
他喷他多HCl 291.20 291.20 291.20
PEO Mw 7 Mio g/mol 245.00 245.00
PEO Mw 5 Mio g/mol 247.70
聚乙二醇6000 65.10 65.10 65.00
HPMC 100000mPas 98.00 98.00 45.50
α-生育酚 0.70 0.70 0.65
总计 700.00 700.00 650.00
片剂规格 9x21 H0 9x21 H0 9x21长椭圆形
291.20mg他喷他多盐酸盐相当于250mg他喷他多游离碱。
通法:
使聚环氧乙烷在90℃下熔化并在其中溶解总量的α-生育酚。然后,将他喷他多和羟丙基甲基纤维素(HPMC)于70℃的温度下,在快速混合器中混合5分钟。在10分钟内向混合物中滴加聚环氧乙烷与α-生育酚的熔体。在圆锥形筛选机上筛分如此得到的颗粒,然后在自由沉降混合器中混合15分钟。将粉末混合物借重力投配给挤出机。通 过配备了具有8mm直径可加热圆形模具的型号Micro 27GL 40D(Leistritz(莱斯特瑞慈),纽伦堡,德国)的双螺杆挤出机实施挤出。
调节以下挤出条件:
螺杆转数:100Upm
处理量: 4kg/小时
产品温度:120℃
壳体温度:100℃
使热的挤出物在输送带上冷却并将冷却的挤出束分割至每一个切块重700mg。切块通过外心压片机(excenter press)加工成形。本发明实施例I-1和I-2的片剂通过H-冲模(9*21 H0,型号21x9 WR 1.9具有“内部庭院”,Notter, 德国)加工成形并且将比较实施例C-1的片剂经常规长椭圆形冲模加工成形。
本发明实施例I-1和I-2的片剂具有以下尺寸(基高(base height)H按照图9B);宽度、高度和长度a、b和c按照图10)(平均值n=10):
比较起来,依据比较实施例C-1的药物剂型表面积据估算为约459mm2(按照EudragitApplication Guidelines,第10版,07/2007,GmbH,Darmstadt,第25页估算)。
具有必要条件S≥A·W2/3的依据本发明实施例I-1和I-2与依据比较实施例C-1的药物剂型相关性概述于下表中:
I-1/I-2 C-1
重量W 700mg 650mg
表面积S
S/W 0.783 0.706
6.95 6.12
实施例3
在以下条件下研究片剂的溶出度分布:配备有沉降片的桨式装置,50rpm,37±5℃,900mL模拟肠液pH 6.8(磷酸盐缓冲剂)。
结果显示在图21-24中。
图21显示了在制备后立即进行的依据本发明实施例I-2片剂(H-形)的释放分布曲线与依据比较实施例C-1片剂(长椭圆形)的释放分布曲线类似。
图22显示了依据本发明实施例I-1片剂(H-形)的释放分布曲线与依据本发明实施例I-2片剂(H-形)的释放分布曲线类似,即不同批次提供了可重现的结果。
图23显示了依据比较实施例C-1片剂(长椭圆形)的释放分布曲线在储存(分别为40℃,6个月;25℃,9个月;和30℃,9个月)时的变化。
图24显示了依据本发明实施例I-2片剂(H-形)的释放分布曲线是稳定的,即在储存(分别为40℃,6个月;25℃,9个月;和30℃,9个月)时不发生变化。
这些试验研究结果证明,鉴于其释放分布曲线,依据本发明的药物剂型具有优于比较药物剂型的储存稳定性的储存稳定性。
实施例4
按照实施例2,自以下组成制备药物剂型:
[mg] C-2 C-3 C-4 I-3 I-4
他喷他多盐酸盐 58.24 116.48 174.72 232.96 291.20
PEO Mw 7 Mio g/mol 225.16 187.12 166.83 260.39 245.00
聚乙二醇6000 60.00 40.00 45.00 65.00 65.10
HPMC 100000mPas 56.00 56.00 63.00 91.00 98.00
另外,含有232.96mg他喷他多盐酸盐(C-5)和291.20mg他喷他多盐酸盐(C-6)的两种比较H-形片剂(9x21mm)被制备而没有自不包含高分子量聚环氧烷的常规赋形剂挤出。
药物剂型的断裂强度通过SotaxHT100在120mm/分钟的恒定速度下测量。当测量期间强度下降低于测量期间所观察的最大强度的25%的阈值时,则认为片剂未能通过断裂强度试验,而与剂型是否破裂为分开的碎片无关。
所有数值作为10次测量(n=10)的平均值给出。
断裂强度测量结果在此概述于下表中:
形状 夹片类型 方向按照 断裂强度
C-2 长椭圆形 平坦 图18B) >500N
C-3 长椭圆形 平坦 图18B) >500N
C-4 长椭圆形 平坦 图18B) >500N
C-5 H-形 平坦 图18B) 188N
C-6 H-形 平坦 图18B) 188N
I-3 H-形 平坦 图18B) 349N
I-4 H-形 平坦 图18B) 399N
I-3 H-形 凸起/凹槽 图20A) >500N
I-4 H-形 凸起/凹槽 图20A) >500N
I-3 H-形 凸起/凹槽 图20C) >500N
I-4 H-形 凸起/凹槽 图20C) >500N
以上断裂强度数据证明了依据本发明的剂型I-3和I-4在按照图20A)和20C)(E1)测量时,甚至在配备具有凸起和凹处的实验机夹片时呈现大于500N的断裂强度(B1),而它们在按照图18B)(E2)测量时呈现低于500N的断裂强度(B2)。
然而,本发明剂型I-3和I-4的断裂强度(B2)在按照图18B)(E2)测量时仍然比自常规赋形剂而未经挤出制备的H-形剂型(C-5和C-6) 的断裂强度高得多。
仍然进一步地,具有增加断裂强度的比较长椭圆形片剂,例如在WO2005/016314或WO2005/016313中描述的片剂(C-2、C-3和C-4),在按照图18B)测量时呈现大于500N的断裂强度。这样的长椭圆形片剂在各个和每个延伸方向上呈现至少500N的断裂强度,并因此区别于依据本发明的药物剂型。
实施例5
通过以两种不同的片剂形状挤出(3.5kg/小时)制备片剂eq200mg他喷他多。组成几乎是相同的(最小变化在α-生育酚),并且具有相同重量。
片剂eq200mg他喷他多的组成(以mg表示):
以50rpm桨速,USP装置II,USP缓冲剂pH 6.8的溶出试验测试的他喷他多eq200mg释放的药物百分数:
实施例6
通过以不同的片剂形状挤出(3.5kg/小时)制备片剂eq250mg他喷 他多。组成显示在下表中。
eq250mg他喷他多片剂的组成(以mg表示):
第一批比较片剂通过常规长椭圆形冲模加工成形(9x21mm)和第二批本发明片剂通过H-冲模(22.6*8.6H1,型号CPS Batonett,C7084-1,Elisabeth EPMO,法国)加工成形。
以50rpm桨速,USP装置II,USP缓冲剂pH 6.8的溶出试验测试的他喷他多eq250mg释放的药物百分数:

Claims (32)

1.具有包含于其中的药理活性化合物的控制释放的药物剂型,该药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2,且所述药物剂型包含聚合物,
其中
-药物剂型的一部分表面为凸面的,其另一部分表面为凹面的;和
-药理活性化合物为他喷他多或其生理学上可接受的盐;和
-药理活性化合物的含量为基于药物剂型的总重量的从多于20wt%至50wt%;和
-聚合物为具有从大于5000000g/mol至7000000g/mol的重均分子量的聚环氧乙烷;和
-聚合物的含量为基于剂型的总重量的45±15wt%;和
-药理活性化合物被包埋在聚合物中;和
-药物剂型另外含有基于剂型的总重量的1-20wt%羟丙基甲基纤维素、基于剂型的总重量的至少5wt%聚乙二醇和基于剂型的总重量的0.01-10wt%抗氧化剂;和
-药物剂型适合于每天一次或每天两次口服给药;和
-药物剂型为热成型的;和
-以mm2表示的药物剂型的总表面积S满足以下要求:
其中A为6.95和W为以mg表示的药物剂型的总重量;和
-所述药物剂型为形成自挤出的整体塑制块的整体塑制品;
其中所述药物剂型具有包括纵轴和两个相对的纵边、垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、正面、相对的背面和在所述正面与背面之间的环形边缘的形状,其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起,所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个纵边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个纵边与两个横边之间,
且其中所述药物剂型的截面呈现H形状。
2.依据权利要求1的药物剂型,其中E1垂直于E2
3.依据权利要求1的药物剂型,其中E2为药物剂型的主延伸方向。
4.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,其为片剂。
5.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,其具有长椭圆形状。
6.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,当在其延伸方向E2施加高于B2的力时,其提供碎片,所述碎片依次又在其任何延伸方向上具有至少500N的断裂强度。
7.依据权利要求6的药物剂型,其中每一碎片的体积为药物剂型体积的至少5%。
8.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,当在其延伸方向E2施加力时,其产生变形,当施加力的量达到断裂强度B2时,变形引起导致剂型破裂的牵拉力。
9.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,其为围绕其主延伸方向非辐射对称的。
10.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,其中与剂型延伸的主要区域垂直的剂型的最大延伸与平行于所述延伸的主要区域的剂型的质量中心隔开。
11.依据权利要求1-3中任一项的药物剂型,其还包括包衣。
12.依据权利要求1的药物剂型,其还包含预凝胶化淀粉。
13.依据权利要求1的药物剂型,其中的药理活性化合物为他喷他多。
14.依据权利要求1的药物剂型,其已采用模具和冲头,自通过熔融挤塑得到的整体塑制块经压制制备。
15.依据权利要求1或14的药物剂型,其已通过压制呈现环境温度的熔融挤出的整体塑制块得到。
16.依据权利要求1或14的任一项的药物剂型,其中所挤出的整体塑制块已在压制之前被切割。
17.依据权利要求1或14的任一项的药物剂型,其中熔融挤塑已经用双螺杆挤出机实施。
18.依据权利要求1的药物剂型,其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型包含邻近于所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘的环状凸起。
19.依据权利要求1的药物剂型,其中正面和背面包含至少一个凹槽。
20.依据权利要求19的药物剂型,其中正面和背面的凹槽至少一度为至少部分地偏置的。
21.依据权利要求19的药物剂型,其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽为至少部分地偏置的。
22.依据权利要求21的药物剂型,其中正面的至少一个凹槽和背面的至少一个凹槽以同形的方式定位。
23.依据权利要求22的药物剂型,其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽以同形的方式定位。
24.依据权利要求19-23的任一项的药物剂型,其中的凹槽具有圆柱或立方体样或长方体样形状或者半球体形状。
25.依据权利要求19-23中任一项的药物剂型,其中药物剂型的纵向长度不超过30mm。
26.依据权利要求25的药物剂型,其中长椭圆形药物剂型的纵向长度不超过30mm。
27.依据权利要求19-23中任一项的药物剂型,其在正面与背面的基础区域具有至少1mm,并且不多于6mm的平均厚度。
28.依据权利要求19-23中任一项的药物剂型,其中凸起自正面的基础区域和/或自背面的基础区域垂直延伸平均0.5mm-2mm。
29.依据权利要求19-23中任一项的药物剂型,其在纵向具有在5mm-30mm范围内的长度,在5mm-15mm范围内的宽度,和在基础区域的在1mm-6mm范围内的厚度。
30.依据权利要求29的药物剂型,其在纵向具有在15mm-25mm范围内的长度,在7mm-12mm范围内的宽度,和在基础区域的在2mm-4mm范围内的厚度。
31.依据权利要求1-3、12-14和19-23中任一项的药物剂型,其为立即释放或延迟释放口服剂型。
32.依据权利要求1-3、12-1419-23中任一项的药物剂型,其为耐损或抗断裂延迟释放口服剂型。
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