CN101969930A

CN101969930A - 防滥用控制释放制剂

Info

Publication number: CN101969930A
Application number: CN2008801241008A
Authority: CN
Inventors: 米劳德·拉芒尼; 维纳亚克·桑特; 索尼娅·热尔韦; 戴蒙·史密斯; 弗雷德里克·迪法耶; 沙姆斯·拉斯托姆斯; 阿里·埃尔-贾马尔; 博比-厄恩斯特·鲍尔西库特; 阿里·比沙拉; 吉恩-米歇尔·恩东; 安吉拉·费里达; 福齐阿·索尔希
Original assignee: Labopharm Inc; Paladin Labs Europe Ltd
Current assignee: Labopharm Inc; Paladin Labs Europe Ltd
Priority date: 2007-12-17
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2011-02-09
Also published as: AU2008338207A1; US20150272890A1; US8920833B2; US20180185292A1; AR069905A1; US20140193494A1; MX2010006694A; RU2010129907A; WO2009076764A1; JP5651818B2; TW200934532A; US8920834B2; US20090175937A1; US8691270B2; JP2011506493A; US20130344142A1; EP2219612A4; CA2707980A1; US20140294954A1; US8486448B2

Abstract

本发明公开一种抗误用控制释放制剂，其包括包含超吸收性材料(例如，聚卡波非(polycarbophil))的片芯、环绕该片芯的控制释放包衣及多个控制释放微粒，其含有药用活性剂(例如，类鸦片止痛剂)，所述微粒配置在该片芯、包衣或该片芯与包衣二者内。当被压碎(故意或意外)且曝露至水性媒介时，存在于该片芯中的超吸收性材料会溶胀以包住该微粒，其基本上保持完整，因此阻碍该药用活性剂从该制剂中释放出。本发明还公开一种使用该抗误用控制释放制剂来将药用活性剂输送至需要其的哺乳动物(例如，人类)的方法。

Description

防滥用控制释放制剂

技术领域

本发明一般涉及一种用来输送至少一种药用活性剂的控制释放制剂；更特别是，本发明涉及一种防滥用控制释放制剂，甚至当该制剂被对分或压碎且曝露至不同媒介时，其维持至少一种药用活性剂的控制释放性质。

背景技术

虽然已在药物输送领域中取得明显发展，但仍然关心将遭受到滥用的药物(例如，类鸦片止痛剂)。再者，误用(蓄意或意外)此药物的合法患者的数目代表了严重的医疗问题。特别是，当患者使用控制释放制剂时，其风险会增高，因为通常已将较大量的药用活性剂并入这些制剂中来促进服用频率减低。但是，虽然控制释放制剂可提供较大的方便性及改良的副作用曲线，但若该控制释放机制以任何方式(例如，意外地咀嚼或研磨该片剂或对其有其它损坏、或与醇共摄入时)失去时，会发生严重的问题。在这些情形下，立即释放出药用活性剂接着快速吸收至该药剂的每日总剂量会具有潜在的致命结果。

虽然已尝试一些方法来对付某些药物的滥用及误用，但尚未有已商业化的有效方法。至今已使用的方法包括例如遏制制剂、激动/拮抗制剂及前药制剂。

遏制制剂为一种包含有毒物质(诸如，辣椒素、催吐剂或烟碱酸)的制剂。其目标为藉由让摄取者遭遇疼痛，或其它不愉快反应来防止蓄意滥用，如果该制剂在摄取前被压碎或其它损坏。例如，美国专利公告号2003/0068370、2003/0068392及2007/0020188描述出将嫌恶剂(例如，苦味剂、刺激或催吐剂)并入含类鸦片止痛剂的药剂中。嫌恶剂可阻碍滥用者损坏剂型，之后吸入或注射该受损坏的药剂。此添加剂对会意外损坏该片剂的合法使用者的潜在风险则无法由此制剂解决。

拮抗剂制剂包括治疗药物的抑制剂(拮抗剂)。当制剂被压碎时，该抑制剂意欲阻止或逆转该药用活性剂的作用，因此减低或消除任何非医疗用途的利益。例如，结合纳洛酮与镇痛新(脱稳

由赛诺菲温速洛普(Sanofi-Winthrop)出售)，以制止镇痛新的非经肠式滥用。纳洛酮意欲阻断镇痛新与类鸦片受体的结合。类似地，将纳洛酮加入至含丁基原啡因(buprenorphine)的制剂(添杰西克

由瑞奇特及扣门(Reckitt &Colman)出售)。但是，要了解此方法会让合法患者曝露至不需要的药物，且会潜在抑制有效治疗，因为抑制剂可在正常通过胃肠道期间被释放。这些制剂亦假设可达成有效抑制(即，该激动剂与拮抗剂的生物效性、药物动力学及相对亲和力可相称，以便在预期的接受者中引起有效抑制)。例如，美国专利号3,773,955及3,966,940描述出包含类鸦片激动剂与拮抗剂的组合的制剂，其中当该混合物经口服给药时该拮抗剂不会阻碍治疗效应，但是当由滥用者以压碎形式非经肠道给药时其会阻碍止痛、欣快症或生理依赖性。

前药制剂依赖前药的活体内新陈代谢藉由例如在胃肠道中所发现的酶转换成活性药物。虽然这些制剂可经由静脉内或鼻给药该药物来防止欣快症，但它们无法解决口服给药后与潜在中毒(例如，醇中毒)相关的问题。

因为此现存技术的限制，对可减低包含药用活性剂的制剂的故意滥用及意外滥用的风险的抗滥用控制释放制剂存在有持续需求。

发明内容

本发明某种程度上以可产生一药物输送平台以准许甚至在制剂被切段(例如，对分)或压碎后亦可控制释放配置在该制剂内的药用活性剂的发现为基础。该平台对能被滥用和/或具有窄的治疗指数的药用活性剂的给药特别有用。能被滥用的药剂包括例如止痛剂(例如，类鸦片止痛剂)、安眠药、抗焦虑剂、中枢神经系统(CNS)及呼吸刺激药、及具有窄的治疗指数的药剂。

一方面，本发明提供一种控制释放制剂，其包含：(a)片芯，其包含超吸收性材料(例如，聚卡波非)；(b)环绕该片芯的控制释放包衣；及(c)多个控制释放微粒，其含有配置在其中的药用活性剂，其中该微粒配置在该片芯、包衣或片芯与包衣二者内。因此，该制剂经设计而具有二种可在完整制剂中一起作用的控制释放机制(包衣及微粒)。但是，当被压碎而失去包衣时，该微粒基本上保持完整而可控制释放该药用活性剂及防止剂量倾释。

若曝露至水性环境时，至少一种药用活性剂在一段延长的时间内(例如，至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少18小时或至少24小时)从该完整制剂中释放出来。在某些具体实例中，防止至少50％、较佳60％、更佳70％及甚至更佳80％的至少一种药用活性剂从该完整制剂中基本上立即释放(例如，在30分钟内)。

若该制剂被压碎而破坏该控制释放包衣且曝露出该片芯，然后曝露至水性环境时，该超吸收性材料会溶胀而产生能捕捉该微粒的硬质刚性凝胶，其基本上保持完整。若该被压碎的制剂被喷至鼻子及吸收鼻分泌物(其其它方面将准许经由此途径吸收)时，该硬性凝胶会产生不愉快的经验。再者，一旦该硬性凝胶已在曝露至萃取媒介后形成，所产生的凝胶将无法推过注射器的针头。虽然该包衣的控制释放性质可藉由压碎而失去，但该微粒仍然准许该药用活性剂的控制释放且防止药剂从该制剂中基本上立即释放。在某些具体实例中，其防止至少50％、较佳60％、更佳70％及甚至更佳80％的至少一种药用活性剂从该制剂中基本上立即释放(例如，在30分钟内)。因此，本发明的制剂减低或消除在水、醇(例如，乙醇)及各种pH的其它媒介中的潜在剂量倾释，即使该制剂已破裂或被压碎。

要了解在某些具体实例中，该控制释放微粒可配置在片芯或包衣内。在其它具体实例中，该控制释放微粒(其可相同或不同)配置在片芯与包衣二者内。要了解该颗粒场所的选择将依该制剂想要的释放曲线而定。例如，若想要在8小时内释放，则该颗粒可位于包衣内。另一方面，若想要在24小时内释放，则该颗粒可位于片芯内或在片芯与包衣二者内。

在某些具体实例中，该片芯为单块。该单块片芯选择性包含配置在其中的微粒。但是，要了解在某些情况下，该片芯可包含多种不同释放基质，其可例如呈双层或包括二、三或更多层的多层形式。在一个双层的具体实例中，第一层包括含该药物的微粒，及第二层包括自由态药物(即，该药物不存在于微粒中或与其相关连)。结果，药物从缺乏微粒的第二层中比从包含微粒的第一层中更快释放。再者，经考虑，依想要的释放曲线而定，该双层的一层可包含一组具有一组释放动力学的微粒，及该双层的其它层可包含第二不同组具有第二不同组释放动力学的微粒。

在某些具体实例中，该超吸收性材料的存在量为构成该片芯的约10％(w/w)至约70％(w/w)。在其它具体实例中，该超吸收性材料构成该片芯的约30％(w/w)至约50％(w/w)。此外，在某些具体实例中，相对于该完整制剂，该片芯体积构成该完整制剂的约5％至约40％、该完整制剂的约10％至约30％、或该完整制剂的约15％至约20％。在某些具体实例中，该片芯体积构成所产生的完整制剂的最终体积的至少30％、至少20％或至少15％。

该控制释放微粒包含能控制释放配置在其中的药用活性剂的控制释放媒介(例如，来自加拿大拉瓦尔(Laval)的拉波访公司(Labopharm，Inc.)，以康错米德

为商品名称出售的交联高直链淀粉)和/或控制释放包衣或薄膜。该微粒具有平均直径范围从约1μm至约1000μm。该微粒由于其小尺寸及高曲率半径而可在当该制剂被压(例如，以普通的药丸压碎机或在汤匙间或在杵与研钵中)时阻挡被压碎。在一个具体实例中，该微粒具有平均直径范围从约200μm至约900μm，或从约300μm至约800μm。在某些情况下，该微粒具有平均直径约700μm。在另一个具体实例中，该控制释放微粒具有平均直径范围从约1μm至约400μm、从约5μm至约300μm或从约10μm至约200μm。该微粒可具有平均直径约100μm。

此外，要了解该制剂可包括一些微粒，其包含相同的药用活性剂或二种或更多种药用活性剂的相同组合。再者，该制剂可包括一些微粒，其中一群微粒包含一种药剂及另一群微粒包含第二种不同药剂。

另一方面，本发明提供一种对哺乳动物(例如，人类)提供药用活性剂的控制释放的方法。该方法包括将一种或多种描述于本文的控制释放制剂口服给药至需要该药用活性剂的个体。

附图说明

本发明的前述及其它目标、特征及优点将从下列的较佳具体实例的说明(如在附图中阐明)中变明了。相同的附图标记在相应的图形中表示共同特征。图形不需要成比例，而是将强调放在本发明原理的阐明上，其中：

图1显示抗误用控制释放制剂的示意图，其中包含有兴趣的药剂的控制释放微粒配置在包衣(图1A和1D)、片芯(图1B和1E)内或在片芯与包衣二者(图1C和1F)内，其中在图1A-1C，中该片芯为单块，在图1D-1F中，该片芯为双层；

图2为曲线图，其显示出于U.S.P.I型装置中，在pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，来自本发明的完整、典型的控制释放制剂的盐酸曲马多(TramadolHCl)的体外溶解曲线；

图3为曲线图，其显示出于U.S.P.I型装置中，来自本发明的完整、典型的控制释放制剂的盐酸曲马多的体外溶解曲线，其中溶剂为水(-□-)、20％乙醇(-■-)、40％乙醇(-△-)、60％乙醇80％乙醇(-○-)或100％乙醇(-●-)；

图4为曲线图，其显示出于U.S.P.I型装置中，来自本发明的完整、典型的控制释放制剂的盐酸曲马多的体外溶解曲线，其为pH的函数，其中溶剂为水(-■-)、pH为1.2的缓冲液(-●-)、pH为3.0的缓冲液(-○-)、pH为5.0的缓冲液

或pH为6.8的缓冲液(-△-)；

图5为曲线图，其显示出使用U.S.P.I型装置与pH为6.8磷酸盐缓冲液，来自本发明的完整、典型的控制释放片剂(-●-)或来自本发明片剂的一半(对分片剂，-■-，其中该释放值已相对于完整片剂标准化)的盐酸曲马多的体外溶解曲线；

图6为显示出五个小玻璃瓶的相片，其中第一小玻璃瓶包含2毫升的水，第二至第五个小玻璃瓶(倒转)包含不同的本发明的控制释放制剂的片剂，其每种已经在药丸压碎机中压碎且曝露至2毫升水，以产生甚至当倒转时仍余留在每个小玻璃瓶的底部处的硬性凝胶；

图7为显示出七个倒转小玻璃瓶的相片，其每个皆包含本发明的压碎片剂，其已经曝露至10毫升的(i)水，在室温下搅拌15分钟(小玻璃瓶1)；(ii)水，在50℃下搅拌15分钟(小玻璃瓶2)；(iii)水，在75℃下搅拌15分钟(小玻璃瓶3)；(iv)水，在100℃下搅拌15分钟(小玻璃瓶4)；(v)酸性媒介(pH 1.2)，在室温下搅拌15分钟(小玻璃瓶5)；(vi)碱性媒介(pH 7.5)，在室温下搅拌15分钟(小玻璃瓶6)；及(vii)40％在水中的乙醇，在室温下搅拌15分钟(小玻璃瓶7)；

图8为长条图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于37℃下，在900毫升的萃取媒介中温育30分钟后，不同乙醇浓度在从本发明的压碎片剂(具有亮网点的长条)或Ultram ER(暗网点长条)中释放出的曲马多上的效应；

图9为长条图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于37℃下，在900毫升不同pH的萃取媒介中温育30分钟后，pH在从本发明的压碎片剂(具有亮网点的长条)或Ultram ER(暗网点长条)中所释放出的曲马多上的效应；

图10A和10B为曲线图，其显示出在禁食状态下(图10A)或于进食状态下(图10B)下，单一剂量给药至成年人类后，从典型100毫克片剂中所释放出的曲马多的平均血浆浓度；

图11A和11B为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下十二小时，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液(-●-)或包含40％乙醇的缓冲液(-□-)中，来自完整片剂(图11A)或压碎片剂(图11B)的包含40毫克盐酸氧可酮(oxycodone HCl)的具体实例的体外溶解曲线；

图12为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下十二小时，来自在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的完整片剂(-●-)或在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的对分片剂(-△-)的包含40毫克盐酸氧可酮的具体实例的体外溶解曲线；

图13为曲线图，其显示出包含20毫克盐酸氧可酮/650毫克对乙酰氨基酚的包衣双层具体实例的体外溶解曲线，其中在U.S.P.I型装置中，于100rpm下，在pH 1.2的酸中1小时，然后在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中11小时来测量氧可酮的释放；

图14A和14B为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，来自三个不同批号的完整片剂(图14A)或压碎片剂(图14B)的包含150毫克盐酸曲马多的具体实例的体外溶解曲线；

图15A和15B为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下，在包含60％乙醇的水中，来自三个不同批号的完整片剂(图15A)或压碎片剂(图15B)的包含150毫克盐酸曲马多的具体实例的体外溶解曲线；

图16A和16B为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液或水中，来自完整片剂(图16A)或压碎片剂(图16B)的包含200毫克盐酸曲马多的具体实例的体外溶解曲线；

图17A和17B为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液单独(-●-)或包含20％乙醇(-▲-)、40％乙醇(-●-)或60％乙醇

的水中，来自完整片剂(图17A)或压碎片剂(图17B)的包含200毫克盐酸曲马多的具体实例的体外溶解曲线；及

图18A和18B为曲线图，其显示出在U.S.P.I型装置中，于100rpm下，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液(-●-)或pH 1.2的酸(-▲-)中，来自完整片剂(图18A)或压碎片剂(图18B)的包含30毫克二氢可待因酮的具体实例的体外溶解曲线。

具体实施方式

本发明某种程度上以可产生控制释放平台的发现为基础，其中该平台提供一种比其它控制释放制剂较少受故意滥用及意外误用影响的医药制剂，且其不含有毒的添加剂、活性成份拮抗剂、前药及其类似物。该制剂当发生切段(例如，对分)时(例如，当患者将片剂对折以使其较易吞下时)亦能维持其控制释放性质。再者，甚至当被压碎时，本发明的制剂可防止剂量倾释，因为包含在该制剂内的微粒基本上保持完整并保持其控制释放性质。

本发明提供一种控制释放制剂，其包含：(a)片芯，其包含超吸收性材料(例如，聚卡波非)；(b)环绕该片芯的控制释放包衣；及(c)多个控制释放微粒，其含有配置在其中的药用活性剂，其中该微粒配置在该片芯、包衣或片芯与包衣二者内。该制剂具有两种控制释放机制(包衣及微粒)，其在完整制剂中一起作用。但是，甚至当被压碎而失去该包衣时，该微粒保持基本上完整以控制释放该药用活性剂并防止剂量倾释。如于本文中所使用，术语″剂量倾释″指非控制的药用活性剂的释放，其中至少80％在该制剂中的药用活性剂于30分钟内被释放(可用来表示立即释放制剂的特征的规格)。

图1显示出本发明制剂的某些具体实例(图1A-1F)。每种制剂10包含片芯20与包衣30。在图1A及1D中，制剂10包含位于包衣30内的控制释放微粒40。在图1B及1E中，制剂10包含位于片芯20内的控制释放微粒40。在图1C及1F中，制剂10包含位于片芯20与包衣30二者内的控制释放微粒40。在图1A-1C中，该片芯为单块。在图1D-1F中，该片芯显示为双层，其具有第一层50与第二不同层60。但是，要了解该片芯可包含具有二或更多(例如，三、四或更多)层不同物质的多层。在显示于图1的每个具体实例中，该微粒控制活性成份的释放，而不管该片剂是完整或失去完整性(例如，藉由对切或压碎)。

在正常使用下，包衣30保护片芯20不曝露至溶剂，因此防止在该片芯中的超吸收性材料溶胀。结果，该药用活性剂从该制剂中被稳定地释放。若含药物的控制释放微粒位于包衣30内时，则当溶剂渗透该包衣时，药物将从包衣30中释放出。若含药物的控制释放微粒位于包衣30与片芯20二者内时，则药物最初从在包衣中的微粒释放出。随者时间流逝，当溶剂逐渐渗透通过包衣然后进入片芯20时，药物从位于片芯内的微粒释放出。该制剂设计成该包衣30能维持足够的完整性(例如，该包衣作用如为刚性或半刚性的网)，以便防止在片芯20中的超吸收性材料溶胀并破坏该片剂的完整性。

描述于本文的组合物预期可用来输送一种或多种(例如，二、三、四或更多种)药用活性剂。例如，配置在片芯中的微粒可包含第一药用活性剂，及配置在包衣中的微粒可包含第二不同药用活性剂。再者，配置在片芯及/或包衣中的微粒可包含二或更多种不同药用活性剂。而且，可以预期的是，该片芯及/或包衣可包含二或更多种不同微球群，其中每群皆包含相同或不同的药用活性剂。要了解存在于每层中的赋形剂可不同。再者，依想要的释放动力学而定，该药用活性剂可配置在片芯及/或包衣中而非存在于微粒内。例如，配置在微粒内的第一药用活性剂可存在于包衣中，但是不存在于微粒中的相同或不同药用活性剂可存在于片芯中。相反地，不存在于微粒中的第一药用活性剂可存在于包衣中，但是配置在微粒中的相同或不同药用活性剂可存在于片芯中。

在某些具体实例中，该片芯为单块(参见图1A-1C)。该单块片芯可选择性包含配置在其中的微粒。但是要了解的是，在某些情况下，该片芯可包含多种不同释放基质，其可例如呈双层或包含二、三或更多层的多层形式(参见图1D-1F)。该些层之一可作为立即释放层，另一层可作为控制释放层。再者，该些层的至少二层可具有控制释放性质。在一个具体实例中，一层可释放一种药用活性剂，另一层可释放不同的药用活性剂，其可以相同或不同速率释放。在另一个具体实例中，一层可以一种速率释放出一种药用活性剂，及另一层可以不同速率(即，比第一层快或慢)释放出相同药用活性剂。在一个双层具体实例中，第一层包括含药物的微粒，第二层包括自由态药物(即，不包含在微粒内或与其相关连)。结果，药物从缺乏微粒的第二层中比从包含微粒的第一层中更快释放出。再者，可以预期，依想要的释放曲线而定，该双层的一层可包含具有一组第一释放动力学的微粒群，及该双层的其它层可包含第二不同的具有第二不同组释放动力学的微粒群。

在完整制剂的实例中，当曝露至水性环境(例如，包含至少10％(v/v)的水的溶液)时，至少一种药用活性剂在一段延长的时间(例如，至少8小时、至少12小时、至少18小时或至少24小时)内从该完整制剂释放出。在某些具体实例中，当曝露至萃取媒介(例如，水、pH范围从1.2至6.8的水溶液、及不同乙醇媒介(例如，包含20％乙醇、40％乙醇、60％乙醇或80％乙醇的水及100％乙醇))时，可防止至少50％、较佳60％、更佳70％及甚至更佳80％的至少一种药用活性剂从该制剂中基本上立即释放(例如，在30分钟内)。这些特征例如显示在图2-4中，其在实施例2中更详细地讨论。

当该制剂经对分(例如，轴向对分，如当患者将片剂对折以使其较易吞下时可发生)时，该控制释放包衣将失去。但是，环绕片芯的残余包衣、片芯的部分溶胀与微粒的控制释放性质的组合准许该制剂具有基本上与完整片剂相同的药用活性剂释放曲线。再者，甚至当对分时，本发明的制剂准许该药用活性剂在至少12小时、至少18小时或至少24小时内释放。在某些具体实例中，当曝露至萃取媒介(例如，水、pH范围从1.2至6.8的水溶液、及不同的乙醇媒介(例如，包含20％乙醇、40％乙醇、60％乙醇或80％乙醇的水及100％乙醇))时，可防止至少50％、较佳60％、更佳70％及甚至更佳80％的至少一种药用活性剂从该制剂中基本上立即释放(例如，在30分钟内)。这些特征例如显示在图5及图12中。

当该制剂被压碎(例如，以商业可购得药丸压碎机将该制剂破裂成至少10颗颗粒或更多)而打破该控制释放包衣且曝露出片芯，然后曝露至水性环境时，该超吸收性材料会快速(例如，在约30秒内)溶胀以产生会捕捉微粒的硬性凝胶。某种程度上基于该微粒的小尺寸(高曲率半径)，其可抵抗该压碎加工且基本上保持完整。若该压碎制剂被喷至鼻孔且在鼻孔内发生凝胶形成时，该硬性凝胶会提供不愉快的经验。此方法具有用来让活性成份吸收进入血流中所需要的鼻分泌物会由该超吸收性材料吸收而防止经由此途径中毒的优点。类似地，若该制剂被压碎且曝露至水性环境以萃取出该药用活性剂时，在该片芯中的超吸收性材料可吸收该萃取媒介而遗留些微或无萃取媒介至给药者(参见图6及7，其在实施例4中讨论)。此外，在此过程期间所形成的硬性凝胶难以透过注射器针头抽入或推出。

虽然该包衣的控制释放性质因压碎而失去，该微粒仍然准许控制释放该药用活性剂并防止该药剂基本上立即从该制剂中释放(即，该微粒提供药用活性剂的控制释放)。例如，其防止可至少50％、较佳60％、更佳70％及甚至更佳80％的至少一种药用活性剂从该制剂中基本上立即释放(例如，在30分钟内)(参见图8，其在实施例4中讨论)。结果，本发明的制剂可防止在水、20％乙醇、40％乙醇及60％乙醇中剂量倾释，即使该制剂已破裂或被压碎。

在某些具体实例中，本发明的制剂当被压碎及在37℃下，于U.S.P.I型装置中(伴随着在100rpm下搅拌)曝露至900毫升的水30分钟时，在其被压碎破裂前原始存在于该制剂中的至少一种药用活性剂的少于约50％、少于约45％、少于约40％、少于约35％、少于约30％、少于约25％或少于约20重量％被释放进入水中。在某些其它具体实例中，当本发明制剂被压碎及在37℃下，于U.S.P.I型装置中(伴随着在100rpm下搅拌)曝露至900毫升包含60％(v/v)乙醇的水溶液30分钟时，在其破裂前原始存在于该制剂中的至少一种药用活性剂的少于约50％、少于约45％、少于约40％、少于约35％、少于约30％、少于约25％或少于约20重量％被释放进入该水溶液中。

在下列节中讨论本发明制剂的每种组分。

A.片芯需要考虑的事

该片芯包含超吸收性材料，其构成本发明的重要特征。如于本文中所使用，术语“超吸收性材料”指任何可吸收溶剂的物质(例如，1克物质吸收至少30毫升，更佳50毫升的溶剂)，其在吸收溶剂后会溶胀而产生水合凝胶(水凝胶)。通常来说，有用的超吸收性材料当曝露至水性媒质(例如，水)时可吸收超过10-15倍(诸如至少大于30倍，更佳50倍)的水，以其自身的重量为准。在某些具体实例中，该超吸收性材料为聚合物。

该超吸收性材料可从多糖衍生物或交联的聚电解质来制造。多糖超吸收剂包括(但不限于)淀粉接枝共聚物、交联的羧甲基纤维素衍生物、交联的羟丙基双淀粉磷酸酯、水解的淀粉-丙烯腈接枝共聚物及中和的淀粉-丙烯酸接枝共聚物。交联的聚电解质可包含诸如羧基、磺酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、胺、亚胺、酰胺、季铵或其混合物的官能基。聚电解质聚合物的实例包括(但不限于)聚丙烯酸、聚丙烯酰胺基甲基丙烷磺酸、聚乙烯醋酸、聚乙烯膦酸、聚乙烯磺酸、异丁烯-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、藻酸、角叉菜胶、聚天冬胺酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚氢氧化二烯丙基二甲基铵、聚氢氧化丙烯酰胺基丙基三甲基铵、聚胺基丙醇乙烯基醚、聚烯丙胺、聚甲壳糖、聚赖氨酸、聚麸酰胺酸及其共聚物的盐或部分盐，或这些物质的混合物。

典型的超吸收性材料可选自下组聚合物：聚卡波非、聚卡波非钙、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸及其混合物。聚卡波非为一种能吸收及保留大量水的超吸收性聚合物。聚卡波非为一种与二乙烯基二醇交联的高分子量丙烯酸聚合物，由美国OH的路布里若股份(有限)公司(Lubrizol Corporation)以商品名称诺唯昂

AA-1出售。要了解的是，1克的聚卡波非可吸收约62克的水。聚卡波非在正常条件下稳定且不进行水解或氧化。可使用聚卡波非的钙盐(聚卡波非钙)，且其可从美国OH的路布里若股份(有限)公司以商品名称

CA-1或CA-2商业购得。其它典型的超吸收性材料包括例如可从美国OH的路布里若股份(有限)公司购得的

71G、

971P、974。

该超吸收性材料提供二种功能。第一，当包含该超吸收性材料(例如，聚卡波非)的制剂被压碎且与用于非经肠式注射的溶剂(例如，水)结合时，该超吸收性材料会快速吸收水、溶胀并形成硬性凝胶，从而防止注射。此外，依所加入的溶剂量而定，全部的溶剂可被吸收而不遗留可给药的残余溶剂。第二，若该制剂被压碎及喷入鼻孔中时，该超吸收性材料会吸收在鼻孔中的液体，使得该超吸收性材料溶胀。该膨胀不仅会造成不舒服，而且亦可防止配置在该制剂内的药物快速释放(例如，在少于30分钟内)。

通常来说，该超吸收性材料在片芯中的比例从该片芯的约10％(w/w改变至约70％(w/w)，从该片芯的约30％(w/w)至约50％(w/w)更佳。再者，在该片芯中的超吸收性材料从该最终完整制剂的约2％(w/w)改变至约20％(w/w)，从该最终完整制剂的约4％至约14％更佳，从该最终完整制剂的约6％至约12％更佳。

此外，相对于该完整制剂，该片芯的体积构成该完整制剂的约5％至约40％，该完整制剂的约10％至约30％，或该完整制剂的约15％至约20％。在某些具体实例中，该片芯体积构成所产生的完整制剂的最终体积的至少30％、至少20％或至少15％。

除了该超吸收性材料外，该片芯可包含其它赋形剂及制造辅助剂，包括例如一或多种粒化辅助剂(例如，黄原胶、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯酮、纤维素及蔗糖衍生物、及其混合物)、润滑剂(例如，反丁烯二酸硬脂基镁、硬脂酸镁及硬脂酸)、助流剂(例如，胶体二氧化硅及滑石)、染料(例如，氧化铁)、及填充剂(例如，微晶淀粉)。

此外，该片芯可包括包含有兴趣的药用活性剂的控制释放微粒。典型的控制释放微粒的组合物及其制造方法描述在下列C节中。

在某些具体实例中，该片芯为单块，且选择性包含配置在其中的微粒。但是要了解的是，在某些情况下，该片芯可包含多种不同的释放基质，其可例如呈双层或包含二、三或更多层的多层形式。该等层之一可作为立即释放层，另一层可作为控制释放层。再者，该等层的至少二层可具有控制释放性质。在一个具体实例中，一层可释放出一种药用活性剂，另一层可释放出不同的药用活性剂(其可以相同或不同速率释放)。在另一个具体实例中，一层可以一种速率释放出一种药用活性剂，及另一层可以不同速率(即，比第一层快或慢)释放出相同的药用活性剂。

B.包衣需要考虑的事

当该包衣存在时，其在本发明制剂的操作中执行重要的功能。该包衣提供一种硬质外壳，其(i)可阻挡因压碎或咀嚼而损伤；(ii)当萃取媒介的pH改变(例如，当该制剂与常规的含二氧化碳饮料结合)时，可阻挡药物释放；(iii)可阻挡于醇存在下药物释放在萃取媒介中，甚至在超过含酒精饮料的醇含量的程度下；及(iv)准许藉由溶剂渗透，以准许配置在位于该片芯及/或包衣中的微粒内的药物释放。在正常使用下，该包衣仍然提供一种刚性的网状结构，其包住片芯及防止在片芯中的超吸收性材料溶胀。

在某些具体实例中，该包衣包含控制释放试剂。再者或此外，该包衣为一种控制释放包衣。典型的控制释放试剂及包衣可选自下组：醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯衍生物(例如，聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、醋酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、醋酸乙烯酯与巴豆酸的共聚物、聚乙烯基吡咯酮)、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、多糖类(例如，改性淀粉、交联的高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素及纤维素衍生物(例如，微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、纤维素醋酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酯、醋酞纤维素、醋酸丙酸纤维素、纤维素-醋酸酯琥珀酸酯、纤维素醋酸酯丁酸酯、纤维素-醋酸酯苯三甲酸酯)、波洛沙莫(poloxamer)、聚维酮、藻酸、藻酸钠、聚乙二醇、聚藻酸乙二醇酯、胶类(例如，黄原胶)、聚甲基丙烯酸酯类(包括例如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物，及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物)、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚与丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚与丙二酸或其乙基、异丙基、正丁基酯的共聚物、玉黍蜀蛋白及前述的混合物。

该控制释放薄膜包衣聚合物的进一步实施例包括(但不限于)甲基纤维素、乙基纤维素(例如，来自FMC公司(FMC Corp.)的阿夸扣特

型式)、甲基羟乙基纤维素、甲基羟基丙基纤维素(例如，来自信越公司(ShinEtsu Corp.)的法玛扣特

型式)、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素或甲基羧甲基纤维素、丙烯酸聚合物、聚醋酸乙烯酯类、聚氯乙烯类、聚甲基丙烯酸甲酯类或氯乙烯、乙烯醇与醋酸乙烯酯的三元共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(例如，来自信越的HP型式)、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(例如，来自信越的阿扩特(Aqoat))、醋酞纤维素(例如，来自FMC股份(有限)公司的阿夸扣特CPD或来自伊士特曼化学(Eastman Chemical)的C-A-P NF)、聚醋酸乙烯酯酞酸酯(例如，来自卡乐康(Colorcon)的苏雷泰瑞克(Sureteric))、羧甲基乙基纤维素、及共聚合的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲基酯(例如，来自德固赛/赢创工业(Degussa/Evonik Industries)的尤追吉特(Eudragit)，或来自巴斯夫(BASF)的扣丽扣特(Kollicoat)，或来自卡乐康的阿克罗-伊日(Acryl-Eze)，或来自伊士特曼化学的伊势塔克罗(Eastacryl))。

在一个具体实例中，使用扣丽东

SR(一种由聚醋酸乙烯酯(8份，w/w)与聚乙烯吡咯烷酮(2份，w/w)所组成的粉末)与黄原胶的组合。

SR可购自加拿大ON的BASF。在另一个具体实例中，该包衣可例如为

L30D 55，其可从美国NJ的Degussa/Evonik购得。再者要了解的是，依想要的释放动力学而定，相同的控制释放试剂及包衣可配置在描述于下列C节中的微粒内或可包衣微粒。

此外，该包衣可包含一种或多种增粘剂(例如，黄原胶、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯酮、纤维素及蔗糖衍生物)、润滑剂(例如，反丁烯二酸硬脂基钠、硬脂酸镁及硬脂酸)、助流剂(例如，胶体二氧化硅及滑石)及染料(例如，氧化铁)。

在某些具体实例中，该包衣可包含增塑剂。该增塑剂的实施例包括(但不限于)鲸蜡醇、三醋精、柠檬酸酯类、酞酸酯类、琥珀酸二丁酯、乙酰化的单甘油酯、乙酰基三丁基、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、蓖麻油、鲸蜡醇、氯丁醇、胶体二氧化硅、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、顺丁烯二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、酞酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、酞酸二甲酯、酞酸二辛酯、甘油、三丁酸甘油醇酯、三醋酸甘油醇酯、二十二酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸镁、硬脂酸镁、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酸酯、硅氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化钛、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸锌、PEG(聚乙二醇)及其类似物。

在一个具体实例中，该包衣包含Kollidon

及黄原胶作为释放控制试剂、胶体二氧化硅作为助流剂、及硬脂富马酸钠作为润滑剂。将Kollidon

及黄原胶并入包衣中帮助提供该药用活性剂(例如，盐酸曲马多)的控制释放，并明显增加所产生制剂的机械强度使得其较难以被压碎。

此外，该包衣可包括包含有兴趣的药用活性剂的控制释放微粒。典型的控制释放微粒的组合物及其制造方法描述在下列节中。

C.控制释放微粒需要考虑的事

如显示在第1图中，本发明制剂包含配置在包衣内(图1A和1D)、在片芯内(图1B和1E)、或在片芯与包衣二者内(图1C和1F)的控制释放微粒。该控制释放微粒包含药用活性剂且可促进配置在其中的药用活性剂的控制释放。依所选择的构造而定，该制剂可在一段延长的时间内释放出该药用活性剂，例如，至少6小时、至少8小时、至少12小时、至少18小时或至少24小时。

虽然该控制释放颗粒可采用多种形式，它们具有一些共同的特征，其包括：(i)它们具有控制释放性质；及(ii)它们具有甚至当该制剂以常用的药丸压碎机来压碎时亦难以被压碎的尺寸。该微粒可具有片芯及包衣，其中任一种或二者可提供控制释放性质。

该微粒的片芯可包含该药用活性剂及多种赋形剂，其包括例如球形化剂、增塑剂及控制释放试剂的一种或多种。典型的球形化剂包括例如微晶纤维素、乙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素及磷酸氢二钙二水合物。微晶纤维素较佳，其可从美国DE的FMC生物聚合物(FMC BioPolymer)以阿维梭

PH 101的商品名称商业购得。微晶纤维素在润湿后形成可塑及粘性团块，这是成功制造出球形颗粒所需要的。微晶纤维素藉由吸收水(如分子海绵般)而视为辅助该球形化过程，且帮助该弄湿的粉末团块在挤压期间黏结及润滑。在球形化过程期间，捕捉在微晶纤维素微纤维中的水分对挤出物加入可塑性，并帮助藉由挤压所获得的短圆挤出物转换成球形丸粒。商业上可购得不同等级的微晶纤维素，且合适于挤压球形化的较佳等级为

PH 101，因为其小的颗粒尺寸、低填充密度及高保水量。

此外，该微粒的片芯可包含增塑剂。典型的增塑剂包括例如可从美国PA的艾美科技(IMTech)购得的普拉萨克罗(Plasacryl)；及可从美国NC的莫夫雷克斯(Morflex)购得的柠檬酸三乙酯。

此外，该微粒的片芯可选择性包含可控制药用活性剂释放的控制释放试剂。典型的控制释放试剂可选自于由下列所组成的群组：淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、黄原胶、聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇及其混合物。在较佳的具体实例中，该控制释放赋形剂包括淀粉衍生物，其为交联的高直链淀粉、其提供该药用活性剂至少12小时、至少18小时或至少24小时的控制释放。该交联的高直链淀粉可与氯氧化磷交联及/或可包含羟丙基侧链。在某些具体实例中，合适的控制释放试剂可从加拿大拉瓦尔的拉波访公司(Labopharm Inc.)以的商标商业购得。

赋形剂的合成描述在美国专利6,607,748中。

包含药用活性剂的微粒的片芯可藉由多种方法来制备，包括例如湿式制粒法及挤压球形化法。在湿式制粒期间，使用例如流化床转片制粒机来制备微粒。湿式制粒方法包括例如：(i)润湿该粉末以形成潮湿颗粒；(ii)曝露该湿颗粒以便翻滚或球形化；及(iii)干燥步骤(ii)的产物。再者，该丸粒可藉由挤压球形化法来制造，其中该方法具有高度再现性、容易放大规模、成本有效及可制造出基本上完美的球形微粒的优点。挤压球形化包括例如：(i)以通常包含粘合剂的水性或有机溶液来润湿该粉末混合物，以形成合适于湿式挤压的潮湿均匀团块；(ii)挤压该潮湿团块，以形成均匀的形状及尺寸的圆柱状挤出物；及(iii)使用挤出搓圆机来球形化该潮湿挤出物，其中例如使用快速旋转盘将该挤出物断裂成较小的微粒及圆化其以形成球形。

该微粒的片芯可包上控制释放包衣，其足够可挠而可在片剂型成期间于压缩下变形没有经历破裂。合适的控制释放试剂描述在先前节中。在一个具体实例中，该控制释放包衣包含聚甲基丙烯酸酯(例如，可从美国NJ的Degussa/Evonik工业购得的Eudragit

)。特别有用的Eudragit

等级为一种丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯呈比率1∶2∶0.1(w/w)的聚合体混合物的水性分散体(30重量％w/w)。Eudragit

等级经设计以形成用于持续释放制剂的水不溶薄膜包衣。Eudragit

等级形成具有低渗透性的高可挠性薄膜包衣。另一种有用的包衣材料包括可从美国NJ的Degussa/Evonik工业购得的Eudagrit55。另一种控制释放包衣包括以的商标出售的乙基纤维素。另一种控制释放包衣包括可从BASF精细化学(BASF Fine Chemicals)购得的KollicoatSR。在一种方法中，该微粒的片芯使用配备有底部喷洒器的流化床包衣机来包衣。

所产生的颗粒依其组成物及制造方法而具有平均直径范围从约1微米至约1000微米。在某些具体实例中，该微粒具有平均直径从约200微米至约900微米，或从约300微米至约800微米。在某些具体实例中，所产生的微粒具有平均直径约700微米。在某些其它具体实例中，该微粒具有平均直径从约1微米至约400微米、从约5微米至约300微米、或从约10微米至约200微米。在某些具体实例中，所产生的微粒具有平均直径约100微米。

D.药用活性剂

要了解可使用描述于本文的组合物来输送一种或多种药用活性剂。在某些具体实例中，该控制释放微粒可包含一种或多种药用活性剂。此外，要了解本发明制剂可包含一些不同的微粒，其中一群微粒包含一种药用活性剂及另一群微粒包含第二不同的药用活性剂。

许多药用活性剂可通过使用描述于本文的制剂来输送而获利。控制物质作用(Controlled Substances Act)(CSA)(1970综合性药物滥用防止及控制作用的标题II)放置有全部物质，其在现存的联邦法律下，以该物质的药用价值、有害的事及滥用或成瘾的可能性为基础来条理化成五个清单之一。本发明制剂用来输送分类为清单II、III、IV及V药物的那些药物较佳。类似地，虽然可将任何具有药物控制释放利益的药物并入本发明制剂中，描述于本文的制剂在输送例如CNS及呼吸刺激药、止痛剂(例如，类鸦片止痛剂)、安眠药、抗焦虑剂及具有窄的治疗指数的药剂上特别有用。对本发明的目的来说，药用活性剂意欲包括该药用活性剂的盐、酯及前药。

典型的类鸦片止痛剂包括例如阿芬太尼(alfentanil)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、甲氧基芬太尼(carefentanil)、可待因(codeine)、地佐辛(dezocine)、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、二丙诺啡(diprenorphine)、羟戊甲吗啡、芬太尼(fentanyl)、二氢可待因酮、氢化吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼(methylfentanyl)、左α-乙酰美沙多(acetylmethadol)、左啡诺(levorphanol)、洛芬太尼(lofentanil)、唛啶、美沙酮、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、氧可酮、氧化吗啡酮、镇痛新、哌替啶(pethidine)、丙氧吩、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、盐酸曲马多或其混合物。

典型的催眠药包括例如苯二氮卓类及非苯二氮卓类。典型的苯二氮卓类包括(但不限于)阿普唑仑(alprazolam)、安定、氟胺安定、氯普唑仑(loprazolam)、美沙唑仑(mexazolam)、耐妥眠(nitrazepam)及其类似物。典型的非苯二氮卓类包括(但不限于)巴比妥酸盐类(例如，正丁巴比妥(butobarbitone)、苯巴比妥(phenobarbitone)或异戊巴比妥(amylobarbitone))、氯美噻唑(chlormethiazole)、右佐匹克隆(eszopiclone)、拉米替隆(ramelteon)、扎来普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopiclone)、佐沛眠(zolpidem)及其类似物。

典型的抗焦虑剂包括(但不限于)安非他命、丁螺环酮(buspirone)、巴比妥酸盐类、苯二氮卓类(例如，阿普唑兰(alprazolan)、布马平(bromazepam)、伯替唑他(brotizolam)、卡氮平(camazepam)、氯二氮平、可洛巴宁(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、脱烷基氟胺安定、安定、氟耐妥眠(flunitrazepam)、氟胺安定、氯羟安定、罗美塔安定(lometazepam)、美达氮平(medazepam)、美他西泮(metaclazepam)、咪达唑仑(midazolam)、耐妥眠、去甲氮平(nordazepam)、去甲羟基安定、戊烯四唑、环丙氮平(prazepam)、羟基安定、四氢二氮平(tetrazepam)及阿若南(triazolam))及其类似物。

典型的CNS及呼吸刺激药包括(但不限于)黄嘌呤类(例如，咖啡因及茶碱)、安非他命类(例如，安非他命、盐酸苄非他命(benzphetamine)、右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、左旋安非他命、盐酸左旋安非他命、甲基安非他命(methamphetamine)及盐酸甲基安非他命)；及各种各样的刺激药，诸如哌醋甲酯、盐酸哌醋甲酯、莫达非尼(modafinil)、苯异妥英(pemoline)、西布曲明(sibutramine)及盐酸西布曲明。

具有窄的治疗指数的药用活性剂包括例如乙胺碘呋酮、两性霉素、卡马西平(cabamazepine)、氯氮平(clozapine)、地谷新、丙吡胺(disopyramide)、碳酸锂、米诺地尔(minoxidil)、苯妥英(phenytoin)、普里米酮(primidone)、普鲁卡因酰胺、奎尼丁(quinidine)、茶碱、丙戊酸及华法林(warfarin)。

将要察知的是，存在于该抗滥用制剂中的药用活性剂的量依在常用片剂中所需要的治疗剂量而定。通常来说，每种药用活性剂的存在量的范围从约0.5毫克至约900毫克(以重量计)、从约1毫克至约700毫克(以重量计)、从约1毫克至约600毫克(以重量计)、从约1毫克至约500毫克、从约1毫克至约400毫克、从约1毫克至约300毫克、从约1毫克至约200毫克及从约10毫克至约200毫克。但是，要了解实际剂量将依特别的药用活性成份及其建议的用途而定。

本发明亦提供一种用于控制释放出配置在其中的药用活性剂的固体剂型。该固体剂型包含超吸收性材料(例如，聚卡波非)与多个具有药用活性剂配置在其中的控制释放微粒的混合物。当该固体剂型完整曝露至水性环境时，该药用活性剂在一段延长的时间内从该固体剂型中释放出。但是，当该固体剂型被压碎而曝露出片芯内部且曝露至水性环境时，该超吸收性材料会溶胀而产生捕捉该微粒的硬性凝胶，且该微粒提供该药用活性剂的控制释放。该固体剂型可包衣或不包衣。因此，要了解于上述所描述的包衣制剂的特征及组分亦可应用至该固体剂型。

要了解描述于本文的完整组合物可使用由技术人员已知的技术来制造。典型用来制造控制释放片剂的方法描述在实施例1中。但是，要了解可使用其它方法来制得本发明制剂。本发明制剂优选具有硬度范围从约100牛顿至约500牛顿，或从约150牛顿至约400牛顿，或从约200牛顿至约400牛顿，或从约300牛顿至约400牛顿，且标的硬度至少200牛顿。再者，本发明制剂可采用胶囊、囊片、片剂或药丸形式。

本发明制剂可使用来将药用活性剂给药至需要该药用活性剂(例如，用于疼痛管理的类鸦片止痛剂)的哺乳动物(例如，人类)。要了解精确剂量将依症状、年龄、体重、欲治疗的疾病的严重性而变化，且可透过本领域技术人员已知的常规实验最佳化。

具体实施方式

本发明的实行将从前述实施例中更完全地了解，其中显现在本文的实施例仅用于阐明目的且应该不以任何方式推断为本发明的限制。

实施例1-典型的含曲马多的控制释放制剂的制备

此实施例描述出一种典型的抗误用片剂及其如何制得。该制剂包含曲马多，一种用来治疗中度至适度剧烈疼痛的类鸦片药物，其能被滥用并经由误用过度曝露而导致有害的副作用。在此实施例中所描述的抗误用片剂包含100毫克盐酸曲马多，其可在24小时内从该完整片剂中释放出，如可从实施例2看见。该完整片剂的配方列在表1中，该制剂的每种组分的制造显露在此实施例的下列节中。

表1

藉由多步骤方法来制备表1制剂，其概述在下列子节A-D中。

A.含曲马多的控制释放微粒的制造

在表2中列出的未包衣的微粒的配方，及由如下方法制造该未包衣的微粒。在混合器中，于低剪切条件下混合多种组分3分钟。然后，在相同混合器中，于搅动下，藉由逐渐加入水来润湿该干燥混合物，直到制造出合适于挤压的均匀润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司(LCI，Inc.)的实验室多制粒机(Laboratory Multigranulator)挤压器型号MG-55(其配备有一具有0.6毫米直径孔洞的圆盖模具及固定的挤压间隙)，以固定速度(45rpm)来挤压该润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司的Marumerzier型号QJ-230T，以固定速度(1800rpm)将该挤压物团成球状。在45℃下，于流化床中干燥该潮湿微粒，直到达成水分含量约2％。

表2

组分	在未包衣的微粒中的重量％	在批次中的重量(克)
			盐酸曲马多	70.0	2,800.0
Avicel PH-101	28.0	1,120.0

Contramid	2.0	80.0
			水	---	600.0
总共	100.0	4000.0

然后，以控制释放包衣与含Opadry II白的薄膜(如表3中所描述)来包衣所产生的微粒。在流化床包衣机中包衣该微粒。使用包含Plasacryl及柠檬酸三乙酯(TEC)的Eudragid RS30C水溶液来薄膜包衣该微粒至重量增加在7％至15％间。之后，加入包含Opadry II白的固化溶液以绕着该含Eudragit的包衣提供薄膜，以减低微粒黏在一起的可能性。

表3

所产生的控制释放微粒具有平均直径约700微米，如藉由光学显微镜测量。

B.片芯组合物的制造

除了控制释放微粒外，该片芯包含聚卡波非和数种其它组分。用于片芯的剩余赋形剂列在表4中，并在辊式压实机(维克特公司(Vector Corp.))中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸(psi)下混合及让其接受干法制粒。

表4

组分	在片芯制粒中的重量％	定量称重(克)
			聚卡波非	59.80	1794.0
Avicel PH-101	19.85	595.5
			黄原胶	19.85	595.5

胶体二氧化硅	0.25	7.5
			硬脂富马酸钠	0.25	7.5
总共	100.0	3000.0

然后，将含曲马多的微粒与剩余的粒化片芯赋形剂混合以产生该片芯制剂，其列在表5中。

表5

C.包衣组合物的制造

除了控制释放微粒外，该包衣包含Kollidon

及黄原胶和数种其它组分。用于该包衣的剩余赋形剂列在表6中，并在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合及接受干法制粒。

表6

然后，将含曲马多的微粒与剩余的粒化包衣赋形剂混合以产生该包衣制剂，其列在表7中。

表7

D.片剂制造

然后，使用来自英国的Manesty的Dry-Cota 16-Station压片机来制备经干法包衣的片剂。将片芯制剂加入至在该压片机中的第一送料斗且压制成片芯片剂。然后，将包衣制剂加入至在该压片机中的第二送料斗，且一起压制该片芯与包衣以形成干法包衣片剂。然后，使用完全穿孔的盘状包衣机器(O’Hara，Mississauga，ON，CA)，以Opadry II溶液来薄膜包衣所产生的干法包衣片剂。该经薄膜包衣的片剂的配方列在表8中。

表8

组分

定量称重(克)

干法包衣片剂	2000.0
		Opadry II白溶液(20％)	60.0

所产生的片剂具有硬度范围从约300牛顿至约400牛顿，且标的硬度约350牛顿。

实施例2-完整片剂的释放性质

在此实施例中研究于实施例1中所制造的完整片剂的释放动力学。此外，研究当在该萃取媒介中包含醇时及当该萃取媒介的pH改变时的释放动力学。

最初，使用如描述在U.S.P.30中的旋转篮方法(U.S.P.I型装置)，以每分钟100圈，在37±0.5℃下，于900毫升pH 6.8的磷酸二氢钾溶液(缓冲阶段)中，在24小时期间测量曲马多释放。来自三个实验的结果总结在图2中。如可从图2中看见，在实施例1中所制造的片剂在24小时内释放出曲马多，且其动力学总结在表9中。

表9

时间(小时)	曲马多释放％	标准偏差
			0.5	4	0.4
1.0	8	0.7
			2.0	17	1.6
4.0	31	2.6
			7.0	46	2.9
9.0	55	2.8
			12.0	64	2.3
16.0	73	1.8
			20.0	80	1.2
24.0	85	1.0

从显现在图2中及总结在表9中的释放动力学可知，于实施例1所制造的片剂在测试条件下在24小时内以准零级释放动力学释放出曲马多。

此外，在与先前相同条件下研究醇在释放动力学上的效应，除了改变该萃取溶剂以便包括水、在水中20％的乙醇、在水中40％的乙醇、在水中60％的乙醇、在水中80％的乙醇及100％的乙醇外。结果列在图3中，其显示出当该萃取溶剂包含最高60％的乙醇时，在6小时内有少于约30％的曲马多被释放。当该片剂曝露至水、20％乙醇、40％乙醇及60％乙醇时，其表现类似。但是，当该片剂曝露至包含80％及100％乙醇的萃取溶剂时，在6小时内有约50％的曲马多被释放。

在图3中所列的结果阐明出于实施例1中所制造的片剂可在包含100％水或100％乙醇的萃取溶剂中维持其控制释放性质。在某些实例中(例如，于20％乙醇存在下)，该释放速率甚至比在水中慢。再者，在测试条件下，当放置在水、20％乙醇、40％乙醇、60％乙醇、80％乙醇或100％乙醇中时，于30分钟内少于20％的曲马多从该完整片剂中被释放。因此，这显示出本发明制剂与常规含酒精饮料相容。

此外，在与先前相同条件下研究pH在释放动力学上的效应，除了改变该萃取溶剂而包括水、pH 6.8的磷酸盐缓冲液、pH 5.0的磷酸盐缓冲液、pH 3.0的磷酸盐缓冲液及pH 1.2的酸化水外。结果列在第4图中，其显示出当pH减低至1.2时，在实施例1中所制造的片剂可维持其控制释放性质。但是，已显示出当pH从6.8减低至1.2时，其释放速率增加。因此，这显露出本发明制剂与多种具有pH约3.5的常见饮料(例如，含二氧化碳饮料)兼容。

实施例3-对分片剂的释放性质

此实施例阐明，在测试条件下，于实施例1中所制造的片剂可被对分而没有破坏该片剂的控制释放性质。换句话说，当片剂被剖半时不会发生剂量倾释。

简单地说，将在实施例1中所制造的片剂对半分开。在U.S.P.I型装置中测量完整片剂及对半分开的片剂的释放动力学。标准化经对分片剂的结果及总结在图5中。在I型装置中，从完整片剂及对分片剂中释放出的曲马多动力学分别总结在表10及表11中。

表10

时间(小时)	曲马多释放％	标准偏差
			0.5	4	0.4
1.0	9	0.9
			2.0	20	1.2
4.0	38	1.6
			7.0	55	2.7
9.0	64	3.5
			12.0	72	4.0
16.0	79	4.4

20.0	84	4.8
			24.0	90	6.6

表11

时间(小时)	曲马多释放％	标准偏差
			0.5	9	1.5
1.0	16	2.4
			2.0	29	3.7
4.0	48	5.6
			7.0	68	7.4
9.0	76	9.5
			12.0	88	7.4
16.0	94	7.8
			20.0	98	8.2
24.0	100	8.5

图5阐明完整片剂及经对分片剂二者皆可维持其控制释放性质且在20-24小时内释放曲马多。经对分片剂的释放曲线类似于完整片剂，但是，显示该经对分片剂比完整片剂稍微较快地释放出曲马多。例如，在12小时的时间点处，该经对分片剂释放出起始量80-90％的曲马多，然而完整片剂则释放出65-75％的曲马多。

实施例4-压碎片剂的释放性质

此实施例描述出在实施例1中所制得片剂用常规药丸压碎机压碎后的性能。特别是，测量压碎片剂在曝露至一些萃取溶剂后于不同条件下的性能。

最初，以药丸压碎机压碎在实施例1中所制造的片剂，并在小玻瓶中与2毫升水(典型用于静脉内药物滥用的体积，并大于若该压碎片剂与食物混合时通常可获得的体积)结合。使用4个不同批的片剂进行实验。一旦该压碎片剂与2毫升水结合，会在20-30秒内于每个的底部处产生硬性凝胶，而不遗留可抽入注射器中的可获得的液体。如显示在图6中，可倒转该小玻璃瓶，该硬性凝胶余留在每个小玻瓶的底部处。在图6中，第一小玻瓶包含2毫升的水；及小玻璃瓶2-5(倒转)包含来自四个不同的批号(表示为批号1-4)的压碎片剂，每个皆与2毫升水结合。在每个实例中，所产生的凝胶足够坚硬，使得甚至当倒转时可保持在小玻瓶底部处。

此外，在不同条件下，在每个片剂已经以药丸压碎机压碎后，测试从在实施例1所制造的片剂中萃取出曲马多的能力。简单地说，该压碎片剂在小玻瓶中与10毫升的萃取媒介(水、酸、碱或含醇溶剂)结合。将该溶液加热至特定温度(室温(RT)、50℃、75℃或100℃)，且使用肘梢作用布瑞尔(Burrell)搅拌器进行机械搅拌15分钟。但是，已发现并无产生残余上清液。图7显示出七个倒转的小玻璃瓶，其每个皆包含硬性凝胶，其中该凝胶为在实施例1中所制备片剂于药丸压碎机中压碎且曝露至10毫升萃取媒介并在不同条件下培养后所产生，其中该条件包括：(1)水，在室温下15分钟(小玻瓶1，图7)；(2)水，在50℃下15分钟(小玻瓶2，图7)；(3)水，在75℃下15分钟(小玻瓶3，图7)；(4)水，在100℃下15分钟(小玻瓶4，图7)；(5)酸性媒介(酸化水)，在室温下15分钟(小玻瓶5，图7)；(6)碱性媒介(氢氧化钠，pH10)，在室温下15分钟(小玻瓶6，图7)；及(7)40％乙醇，在室温下15分钟(小玻瓶7，图7)。如可在图7中看见，全部的测试条件皆造成硬性凝胶形成，其中该凝胶可在小玻瓶倒转后余留在每个小玻瓶的底部处。此方法并不产生残余上清液，因此无法测量已经从该制剂中释放出多少曲马多(若有的话)。

在另一个实验中，在已经压碎从根据实施例1所制造的片剂且将其曝露至包含不同浓度的乙醇(20％、40％及60％乙醇)的溶液后，测量它们所释放的曲马多。简单地说，压碎该等片剂，且在U.S.P.I型装置中将该量的药物释放进入900毫升萃取媒介中，伴随着在37℃下以100rpm搅拌30分钟。结果总结在显示于图8的长条图中。此外，一旦Ultram ER已经被压碎且在与使用于在实施例1中所制造的片剂那些相同条件下曝露至水时，测量从商业可购得的Ultram ER的曲马多萃取。

总结在图8中的结果显示出当曝露至900毫升的水、20％乙醇、40％乙醇或60％乙醇时，本发明片剂没有剂量倾释出曲马多。在测试条件下，于30分钟后释放出少于20％的曲马多。相反，当在相同条件下使用水作为萃取媒介来测试商业可购得的Ultram ER时，有大约80％的曲马多被释放。

在另一个实验中，在根据实施例1所制造的片剂已经被压碎且曝露至具有不同pH值的萃取媒介后，测量从它们所释放出的曲马多，其中该媒介包括水、pH 6.8的磷酸盐缓冲液、pH 5的磷酸盐缓冲液、pH 3的磷酸盐缓冲液及pH 1.2的酸化水。压碎该片剂，及在U.S.P.I型装置中将该量的药物释放进入900毫升萃取媒介中，伴随着在37℃下以100rpm搅拌30分钟。结果总结在显示于图9的长条图中。此外，一旦Ultram ER已经被压碎且在与使用于实施例1所制造的片剂那些相同条件下曝露至水时，测量从商业可购得的Ultram ER的曲马多萃取。

总结在图9中的结果显示出在测试条件下，当在900毫升的萃取媒介(包括水、pH 6.8、pH 5.0或pH 3.0的磷酸盐缓冲液、及pH 1.2的酸化水)中温育时，并无曲马多的剂量倾释。但是要注意的是，在测试条件下，当pH减少时曲马多释放量增加。例如，在水中，释放出少于20％的曲马多。相反，当使用水作为萃取媒介在相同条件下测试商业可购得的Ultram ER时，其释放出大约100％的曲马多。在pH 6.8、5及3的磷酸盐缓冲液中，从本发明片剂释放出大约30-35％的曲马多；及在pH 1.2的酸化水中，释放出大约65％的曲马多。

实施例5-曲马多片剂的药物动力学性质

以单一剂量、随机化、交叉研究，在18个健康的成年人中，于禁食条件及进食条件二者下，评估100毫克在实施例1中所制备的片剂的药物动力学性质。在给药后，定期采集血浆样品，及经由液相层析-串接质谱仪来测量存在于血浆中的曲马多浓度。

结果绘制在图10中，其中在禁食条件下存在于血浆中的曲马多的平均血浆浓度显示在图10A中，及在进食条件下存在于血浆中的曲马多的平均血浆浓度显示在图10B中。进食及禁食条件二者的中点T_max(小时)为6.0小时。C_max(ng/mL)在禁食及进食条件下分别为120±32ng/mL及154±41ng/mL。T_1/2(小时)在禁食及进食给药后分别为8.4±2.9小时及6.8±2.1小时。禁食及进食状态的AUC_0-t(ng.h/mL)分别为2556±1026及2746±1057，而禁食及进食状态的AUC_0-∞(ng.h/mL)分别为2703±1109及2829±1119。

实施例6-典型的氧可酮片剂

此实施例描述出40毫克具有片芯及控制释放包衣的盐酸氧可酮片剂(BID)的制造及测试。该包衣包含微粒，其可提供控制释放性质且可减少配置在该微粒内的氧可酮的误用。

该微粒藉由挤压球形化(其产生该微粒)，然后藉由流化床包衣法包衣来制造。所产生的经包衣的微粒与该包衣基质赋形剂混合，然后绕着预形成的聚卡波非片芯压片。

包含氧可酮的微粒的组成列在表12中。

表12

成份	毫克/片剂
		Avicel PH 101	72,000
Contramid	2.297
		Eudragit RS30D	9.136
柠檬酸三乙酯	1.365
		Plasacryl	0.906
盐酸氧可酮	40.000

然后，在配备有底部喷洒器的流化床包衣机上包衣所产生的微粒。使用包含Plasacryl与柠檬酸三乙酯(TEC)的Eudragid RS30C的水溶液来薄膜包衣该微粒至重量增加7％至15％。之后，加入包含Opadry II白的固化溶液以绕着该含Eudragit的包衣提供一薄膜，以减低微粒黏在一起的可能性。该片芯及包衣的组成列在表13中。

表13

使用来自英国Manesty的Dry-Cota 16-Station压片机来制备经干法包衣的片剂。将片芯制剂加入至在该压片机的第一送料斗且压紧成片芯片剂。然后，将包衣制剂加入至在该压片机中的第二送料斗，且将该片芯及包衣压紧在一起以形成该经干法包衣的片剂。然后，使用完全穿孔的盘状包衣机器(O’Hara，Mississauga，ON，CA)，以Opadry II溶液来薄膜包衣所产生的干法包衣的片剂。

在U.S.P.I型装置中，于pH 6.8的磷酸盐缓冲液或含40％乙醇的水中测量所产生片剂的体外释放性质。在完整片剂(参见图11A)或压碎片剂(参见图11B，其已经使用常规药丸压碎机压碎)上测量释放动力学。图11B亦显示出随着时间从奥斯康定(Oxycontin)片剂(其可从普渡制药(Purdue Pharma)商业购得)释放出氧可酮。此外，于pH 6.8的磷酸盐缓冲液存在下对完整片剂，及于pH 6.8的磷酸盐缓冲液存在下对经对分片剂(半颗片剂)测量释放动力学(参见图12)。如显示在图12中，完整片剂及经对分片剂的释放曲线基本上相同。

完整片剂提供12小时内的控制释放且该释放基本上不受40％乙醇存在的影响。与压碎的奥斯康定片剂比较，根据本发明所制造的压碎或对分片剂(分半的片剂)皆无藉由剂量倾释来释放出氧可酮，且于40％乙醇存在下并无看见剂量倾释。

实施例7-典型的盐酸氧可酮/对乙酰氨基酚片剂

此实施例描述出包含20毫克的盐酸氧可酮及650毫克的对乙酰氨基酚的一天两次片剂(BID)的制造及测试。该片剂包含由肠溶控制释放包衣(换句话说，Eudragit L30D55)包围的片芯，其中该片芯呈双层形式。

该微粒的组成列在表14中。

表14

成份	毫克/片剂	小丸组成(％)
			盐酸氧可酮	20.0	11.51
纤维素微晶(Avicel PH 101)	37.3	21.49
			Contramid	2.7	1.53
乳糖单水合物	73.4	42.22
			Eudragit NE 30D	20.0	11.51
滑石	20.0	11.51
			胶体二氧化硅	0.4	0.23
总共	173.8	100.00

该微粒藉由混合在表14中所列的组分(除了Eudragit NE 30D及滑石外)来制造。让所得的混合物接受挤压及球化，且在配备有底部喷洒器的流化床包衣机中，以Eudragit NE 30D及滑石包衣所产生的微粒。该片剂的片芯为双层。将含氧可酮的微粒并入该双层的慢释放层中，然而对乙酰氨基酚(如为康佩普

其呈自由态形式且不并入微粒中)存在于快速释放层及慢释放层二者中。

该双层片芯的组成列在表15中。

表15

该双层片芯藉由混合每层的组分，然后在Piccola^TM双层压片机(SMIInc.，NJ，美国)中压缩该物质来制备。该双层片剂具有硬度范围190至230牛顿。然后，使用完全穿孔的盘状包衣机器(O’Hara，Mississauga，ON，CA)，以Eudragit L30D 55来包衣所产生的双层片芯。所产生的包衣包含82毫克的Eudragit L30D 55，其占该片剂重量的8％。

在U.S.P.III型装置中，于20dpm下，测量在0.1M的pH 1.2的盐酸中培育1小时接着在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中培育11小时后，所得片剂的体外释放动力学。显示在图13中的结果显示出当该片剂在0.1M的HCl中时，约一个小时内，没有氧可酮从该片剂中释放出。一旦在一小时后提高pH，氧可酮以控制释放动力学来释放。

实施例8-典型一天一次150毫克的曲马多片剂

此实施例描述出典型一天一次150毫克的盐酸曲马多片剂的制造及测试，其中该片剂具有单块片芯及控制释放包衣。该片芯包含超吸收体聚卡波非，及该控制释放包衣包含黄原胶与Killidon。含曲马多的微粒配置在片芯与包衣二者内。

该微粒组成列在表16中。

表16

如下制造未包衣微粒。在混合器中，于低剪切条件下混合曲马多与Avicel PH 101 3分钟。然后，在相同混合器中，于搅动下，藉由逐渐加入水来润湿该干燥混合物，直到制造出合适于挤压的均匀润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司、配备有具有0.6毫米直径孔洞的圆盖模具及固定的挤压间隙的实验室多粒化机挤压器型号MG-55，以固定速度(45rpm)挤压该润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司的Marumorzier模型QJ-230T，以固定速度(1,800rpm)将该挤出物团成球状。在45℃的流化床中干燥该潮湿微粒，直到达成约2％的水分含量。

以包含Eudragit RS 30D的水溶液，使用流化床包衣机来包衣所产生的微粒的一部分。该微粒进行薄膜包衣至重量增加在7％至15％间。之后，加入包含Opadry II白的固化溶液以绕着该含Eudragit的包衣提供薄膜，以减低微粒黏在一起的可能性。

该片芯颗粒组成列在表17中。

表17

成份	组成％
		聚卡波非酸(Noveon AA-1)	80.00
MCC PH-101	19.50
		胶体二氧化硅	0.25
硬脂富马酸钠	0.25
		总共	100.00

除了控制释放微粒外，该片芯包含聚卡波非和数种其它组分。在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合该片芯的剩余赋形剂，且让其接受干法制粒。然后，让未包衣微粒与粒化片芯赋形剂混合，以制造出该片芯制剂。

该包衣颗粒的组成列在表18中。

表18

成份	组成％
		Killidon SR	49.75
黄原胶	49.75
		胶体二氧化硅	0.25
硬脂富马酸钠	0.25
		总共	100.00

在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合剩余的包衣赋形剂及让其接受干法制粒。然后，让已包衣微粒与粒化包衣赋形剂混合，以制造出该包衣制剂。

该片剂的组成列在表19中。

表19

然后，使用来自英国Manesty的Dry-Cota 16-Station压片机来制备干法包衣片剂。将片芯制剂加入至在该压片机中的第一送料斗并压紧成片芯片剂。然后，将包衣制剂加入至在该压片机中的第二送料斗，且一起压紧该片芯与包衣以形成该干法包衣片剂。然后，使用完全穿孔的盘状包衣机器(O’Hara，Mississauga，ON，CA)，以Opadry II溶液来薄膜包衣所产生的干法包衣片剂。

在U.S.P.I型装置中，于pH 6.8的磷酸盐缓冲液中测量所产生的片剂(完整及压碎二者)的体外释放性质。测试三个不同的批次。来自完整片剂的体外释放结果显示在第14A图中及来自压碎片剂则显示在第14B图中。该等片剂使用药丸压碎机压碎。结果显示出本发明完整片剂能够在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中在24小时内控制释放曲马多。再者，当曝露至相同溶解条件时并无曲马多从压碎片剂中剂量倾释。在测试条件下，在60分钟内释放出少于50％的曲马多。

此外，在U.S.P.I型装置中，于水或包含20％乙醇、40％乙醇及60％乙醇的水中测量所产生片剂(完整及压碎二者)的体外释放性质。测试相同的三个批次。在包含60％乙醇的水中来自完整片剂的体外释放的结果显示在图15A中，及在包含60％乙醇的水中来自压碎片剂的体外释放结果显示在图15B中。当该水包含20％或40％乙醇时可获得类似的结果。结果显示出最高至少60％的醇浓度对释放曲线具有些微或无影响。关于压碎片剂及如显示在图15B中，在包含60％乙醇的水中，在60分钟时释放出少于25％的曲马多。

实施例9-典型一天一次200毫克的曲马多片剂

此实施例描述出典型一天一次200毫克的盐酸曲马多片剂的制造及测试，其中该片剂具有单块片芯及控制释放包衣。该片芯包含超吸收体聚卡波非及包含黄原胶与Kollidon的控制释放包衣。含曲马多的微粒配置在该片芯及包衣内。

四种不同批号的微粒的组成列在表20中。

表20

如下制造未包衣微粒制剂。在混合器中，于低剪切条件下混合曲马多与Avicel PH 101 3分钟。然后，在相同混合器中，于搅动下藉由逐渐加入水来润湿该干燥混合物，直到制造出合适于挤压的均匀润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司、配备有具有0.6毫米直径孔洞的圆盖模具及固定的挤压间隙的实验室多粒化机挤压器型号MG-55，以固定速度(45rpm)挤压该润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司的Marumerzier ModelQJ-230T，以固定速度(1,800rpm)将该挤出物团成球状。在45℃的流化床中干燥该潮湿微粒，直到达成约2％的水分含量。

然后，使用流化床包衣机，以包含Eudragit RS 30D的水溶液包衣所产生的微粒。该微粒进行薄膜包衣至重量增加在7％至15％间。之后，仅对批号2加入包含Opadry II白的固化溶液，以绕着该含Eudragit的包衣提供薄膜。

该片芯颗粒的组成列在表21中。

表21

成份	组成％
		聚卡波非(Noveon AA-1)	80.00
MCC PH-101	19.50
		胶体二氧化硅	0.25
硬脂富马酸钠	0.25
		总共	100.00

除了控制释放微粒外，该片芯包含聚卡波非酸和数种其它组分。在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合用于该片芯的剩余赋形剂，且让其接受干法制粒。然后，混合该包衣微粒与粒化片芯赋形剂，以制造出该片芯制剂。

该包衣颗粒的组成列在表22中。

表22

成份	组成％
		Kollidon SR	33.2
黄原胶	66.3
		胶体二氧化硅	0.25
硬脂富马酸钠	0.25
		总共	100.0

在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合用于该包衣的剩余赋形剂，且让其接受干法制粒。然后，让经包衣微粒与粒化包衣赋形剂混合，以制造该包衣制剂。

四种不同批号的片剂组成列在表23中。

表23

然后，使用来自英国的Manesty的Dry-Cota 16-Station压片机来制备干法包衣片剂。将片芯制剂加入至在该压片机中的第一送料斗及压紧成片芯片剂。然后，将包衣制剂加入至在该压片机中的第二送料斗，且一起压紧该片芯及包衣以形成干法包衣片剂。然后，使用完全穿孔的盘状包衣机器(O’Hara，Mississauga，ON，CA)，以Opadry II溶液来薄膜包衣所产生的干法包衣片剂。

在U.S.P.I型装置中，于pH 6.8的磷酸盐缓冲或水中测量所产生片剂(完整及压碎二者)的体外释放性质。来自完整片剂的体外释放的结果显示在图16A中，及来自压碎片剂的体外释放结果显示在图16B中。该等片剂使用药丸压碎机压碎。结果显示出本发明完整片剂能够在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中在24小时内控制释放曲马多。再者，当曝露至相同溶解条件时，从压碎片剂中没有剂量倾释出曲马多。在测试条件下，在60分钟内释放出少于50％的曲马多。

此外，在U.S.P.I型装置中，测量来自批号4所产生的片剂(完整及压碎二者)于pH 6.8的磷酸盐缓冲液或包含20％乙醇、40％乙醇及60％乙醇的水中的体外释放性质。在缓冲液中，来自完整片剂的体外释放结果显示在图17A中，及来自压碎片剂的体外释放结果显示在图17B中。结果显示出最高至少60％的醇浓度对释放曲线具有些微或无影响。关于压碎片剂，在60分钟时，在包含60％乙醇的水中释放出少于15％的曲马多。

实施例10-典型十二小时30毫克的重酒石酸二氢可待因酮片剂

此实施例描述典型包含30毫克的重酒石酸二氢可待因酮的十二小时片剂的制造及测试。该片剂具有单块片芯及控制释放包衣。该片芯包含超吸收体聚卡波非，及该控制释放包衣包含黄原胶与Kollidon。含二氢可待因酮的微粒配置在该包衣内。在该片芯内不配置活性成份。

该含二氢可待因酮的微粒的组成列在表24中。

表24

如下制造该微粒。在混合器中，于低剪切条件下混合重酒石酸二氢可待因酮与Avicel PH 101 3分钟。然后，在相同混合器中，于搅动下，藉由逐渐加入水来润湿该干燥混合物，直到制造出合适于挤压的均匀润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司、配备有具有0.6毫米直径孔洞的圆盖模具及固定的挤压间隙的实验室多粒化机挤压器型号MG-55，以固定速度(45rpm)挤压润湿团块。然后，使用来自美国NC的LCI公司的MarumerzierModel QJ-230T，以固定速度(1,800rpm)将该挤压物团成球状。在45℃的流化床中干燥该潮湿微粒，直到达成约2％的水分含量。

使用流化床包衣机，以包含Eudragit RS 30D的水溶液来包衣所产生微粒。该微粒进行薄膜包衣至重量增加在7％至15％间。

该片芯颗粒的组成列在表25中。

表25

成份	组成％
		聚卡波非(Noveon AA-1)	80.00
MCC PH-101	19.50
		胶体二氧化硅	0.25

硬脂富马酸钠	0.25
		总共	100.00

该片芯包含聚卡波非和数种其它组分。在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合这些赋形剂，及让其接受干法制粒。

该包衣颗粒的组成列在表26中。

表26

成份	组成％
		Kollidon SR	33.17
黄原胶	66.33
		胶体二氧化硅	0.25
硬脂富马酸钠	0.25
		总共	100.00

在辊式压实机(维克特公司)中，于滚筒速度5rpm、螺旋桨速度19rpm及压力800磅/平方英寸下混合用于该包衣的剩余赋形剂，及让其接受干法制粒。然后，混合该微粒与该粒化包衣赋形剂，以制造该包衣制剂。

该完整片剂的组成列在表27中。

表27

然后，使用来自英国的Manesty的Dry-Cota 16-Station压片机来制备干法包衣片剂。将片芯制剂加入至在该压片机中的第一送料斗及压紧成片芯片剂。然后，将包衣制剂加入至在该压片机中的第二送料斗，及一起压紧该片芯与包衣以形成该干法包衣片剂。然后，使用完全穿孔的盘状包衣机器(O’Hara，Mississauga，ON，CA)，以Opadry II溶液来薄膜包衣所产生的干法包衣片剂。

在U.S.P.I型装置中，测量所产生片剂(完整及压碎二者)于pH 6.8的磷酸盐缓冲液或pH 1.2的0.1M盐酸中的体外释放性质。来自完整片剂的体外释放结果显示在图18A中，及来自压碎片剂的体外释放结果显示在图18B中。该片剂使用药丸压碎机压碎。结果显示出该完整片剂能够在12小时内在pH 6.8的磷酸盐缓冲液及在pH 1.2的酸中控制释放重酒石酸二氢可待因酮。但是，在酸中的药物释放速率稍微高于在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的释放速率。再者，当曝露至相同溶解条件时，来自压碎片剂的重酒石酸二氢可待因酮并无剂量倾释。在测试条件下，在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中及在pH 1.2的酸中，于60分钟内的二氢可待因酮的释放分别少于30％及55％。

虽然本发明已经由其较佳具体实例阐明，要了解本发明意欲涵盖宽广的观点而不离开本发明如在所附加的权利要求中所定义的精神及范围。

Claims

1.一种控制释放制剂，其包含：

(a)片芯，其包含超吸收性材料；

(b)环绕该片芯的控制释放包衣；和

(c)多个控制释放微粒，其含有配置在其中的药用活性剂；

其中该微粒颗粒配置在该片芯、包衣或该片芯与包衣二者内，且该制剂

(i)当完整且曝露至水性环境时，该药用活性药剂在一段延长的时间内从该制剂中释放出来；和

(ii)当被压碎而让该控制释放包衣破裂且曝露出片芯，并曝露至水性环境时，该超吸收性材料会溶胀而产生捕捉微粒的硬性凝胶，且该微粒提供该药用活性剂的控制释放。

2.如权利要求1的制剂，其中该微粒配置在该片芯内。

3.如权利要求1的制剂，其中该微粒配置在该包衣内。

4.如权利要求1的制剂，其中该微粒配置在该片芯与包衣二者内。

5.如权利要求1-4的制剂，其中该片芯为单块。

6.如权利要求1-4的制剂，其中该片芯包含第一层、第二层及可选择的第三层。

7.如权利要求6的制剂，其中该第一层包含该微粒。

8.如权利要求1-7中任何一项的制剂，其中该药用活性剂在至少12小时内释放。

9.如权利要求1-8中任何一项的制剂，其中该药用活性剂在至少24小时内释放。

10.如权利要求1-9中任何一项的制剂，其中该超吸收性材料为多糖衍生物，选自下组：淀粉接枝共聚物、交联的羧甲基纤维素衍生物、水解的淀粉-丙烯腈接枝共聚物及中和的淀粉-丙烯酸接枝共聚物。

11.如权利要求1-9中任何一项的制剂，其中该超吸收性材料为交联聚电解质聚合物，选自下组：聚丙烯酸、聚丙烯酰胺基甲基丙烷磺酸、聚乙烯醋酸、聚乙烯膦酸、聚乙烯磺酸、异丁烯-马来酸酐共聚物、羧甲基纤维素、褐藻酸、角叉菜胶、聚天冬胺酸、聚谷氨酸、聚乙烯胺、聚氢氧化二烯丙基二甲基铵、聚氢氧化丙烯酰胺基丙基三甲基铵、聚胺基丙醇乙烯基醚、聚烯丙胺、聚甲壳糖、聚赖氨酸、聚麸酰胺酸及其混合物。

12.如权利要求1-9中任何一项的制剂，其中该超吸收性材料为聚合物。

13.如权利要求12的制剂，其中该聚合物选自下组：聚卡波非、聚卡波非钙、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸及其混合物。

14.如权利要求10-13中任何一项的制剂，其中该超吸收性材料以该片芯的约10％至约70％(w/w)存在。

15.如权利要求14的制剂，其中该超吸收性材料以该片芯的约30％至约50％(w/w)存在。

16.如权利要求1-15中任何一项的制剂，其中该片芯还包含制粒剂。

17.如权利要求16的制剂，其中该制粒剂选自下组：黄原胶、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯酮、纤维素及蔗糖衍生物、及其混合物。

18.如权利要求1-17中任何一项的制剂，其中该包衣包含控制释放试剂。

19.如权利要求18的制剂，其中该控制释放试剂选自下组：醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯衍生物、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、改性淀粉、交联的高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素、微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、纤维素醋酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酯、醋酞纤维素、纤维素醋酸酯丙酸酯、纤维素醋酸酯琥珀酸酯、纤维素醋酸酯丁酸酯、纤维素醋酸酯苯三甲酸酯、波洛沙莫、聚维酮、藻酸、藻酸钠、聚乙二醇、聚藻酸乙二醇酯、胶类、聚甲基丙烯酸盐、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚与丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚与丙二酸或其乙基、异丙基、正丁基酯的共聚物、玉黍蜀蛋白及任何前述的混合物。

20.如权利要求18或19的制剂，其中该包衣还包含增粘剂。

21.如权利要求20的制剂，其中该增粘剂选自下组：黄原胶、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯酮、纤维素及蔗糖衍生物。

22.如权利要求1-21中任何一项的制剂，其中该微粒包含控制释放试剂。

23.如权利要求22的制剂，其中该控制释放试剂选自下组：醋酸酯琥珀酸酯、聚乙烯衍生物、聚环氧乙烷、聚丙烯酸、改性淀粉、交联的高直链淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、纤维素、微晶纤维素、羧甲基乙基纤维素、纤维素醋酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酞酸酯、纤维素醋酸酯、醋酞纤维素、纤维素醋酸酯丙酸酯、纤维素醋酸酯琥珀酸酯、纤维素醋酸酯丁酸酯、纤维素醋酸酯苯三甲酸酯、波洛沙莫、聚维酮、藻酸、藻酸钠、聚乙二醇、聚藻酸乙二醇酯、胶类、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、聚甲基乙烯基醚与丙二酸酐的共聚物、聚甲基乙烯基醚与丙二酸或其乙基、异丙基、正丁基酯的共聚物、玉黍蜀蛋白及任何前述的混合物。

24.如权利要求1-23中任何一项的制剂，其中该微粒包有控制释放包衣。

25.如权利要求24的制剂，其中该控制释放薄膜选自下组：聚甲基丙烯酸酯、纤维素、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。

26.如权利要求25的制剂，其中该纤维素衍生物选自由乙基纤维素及羟丙基纤维素所组成的组。

27.如权利要求25的制剂，其中该聚甲基丙烯酸酯包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的聚合混合物。

28.如权利要求1-27中任何一项的制剂，其中该微粒的平均直径范围从约1微米至约1000微米。

29.如权利要求28的制剂，其中该微粒的平均直径范围从约200微米至约900微米。

30.如权利要求29的制剂，其中该微粒的平均直径范围从约300微米至约800微米。

31.如权利要求30的制剂，其中该微粒的平均直径为约700微米。

32.如权利要求28的制剂，其中该微粒的平均直径范围从约1微米至约400微米。

33.如权利要求32的制剂，其中该微粒的平均直径范围从约5微米至约300微米。

34.如权利要求33的制剂，其中该微粒的平均直径范围从约10微米至约200微米。

35.如权利要求34的制剂，其中该微粒的平均直径为约100微米。

36.一种控制释放制剂，其包含：

(a)片芯，其包含聚卡波非；

(b)环绕该片芯的控制释放包衣；及

(c)多个控制释放微粒，其含有配置在其中的药用活性剂；

其中该微粒颗粒配置在该片芯、包衣或该片芯与包衣二者内，且其中该制剂

(i)当完整且曝露至水性环境时，该药用活性剂在一段延长的时间内从该制剂中释放出；及

37.如权利要求36的制剂，还包含多个配置在该片芯与包衣二者内的控制释放微粒。

38.如权利要求37的制剂，其中配置在该片芯内的控制释放微粒与配置在该包衣内的控制释放微粒相同。

39.如权利要求1-38中任何一项的制剂，其中当该制剂被压碎且在U.S.P.I型装置中曝露至900毫升的水且于37℃下以100rpm搅拌30分钟时，在其被压碎破裂前原始存在于该制剂中的药用活性剂的少于约50重量％被释放进入水中。

40.如权利要求39的制剂，其中原始存在于该制剂中的药用活性剂的少于约25重量％被释放进入水中。

41.如权利要求1-40中任何一项的制剂，其中当该制剂被压碎且在U.S.P.I型装置中曝露至900毫升包含60％(v/v)乙醇的水溶液且于37℃下以100rpm搅拌30分钟时，在其破裂前原始存在于该制剂中的药用活性剂的少于约50重量％被释放进入该水溶液中。

42.如权利要求41的制剂，其中原始存在于该制剂中的药用活性剂的少于约25重量％被释放进入该水溶液中。

43.如权利要求1-42中任何一项的制剂，其中该制剂呈胶囊、囊片、药丸或压紧片剂的形式。

44.如权利要求1-43中任何一项的制剂，其中该药用活性剂为能滥用药物。

45.如权利要求44的制剂，其中该药物为类鸦片止痛剂、催眠药、抗焦虑剂或呼吸刺激药。

46.如权利要求45的制剂，其中该类鸦片止痛剂选自下组：阿芬太尼、丁基原啡因、布托啡诺、甲氧基芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、二丙诺啡、羟戊甲吗啡、芬太尼、二氢可待因酮、氢化吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、左α-乙酰美沙多、羟甲左吗喃、洛芬太尼、唛啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、氧可酮、氧化吗啡酮、镇痛新、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多及其医药上可接受的盐、酯及前药。

47.如权利要求45的制剂，其中该催眠药选自下组：阿普唑仑、安定、氟胺安定、氯普唑仑、美沙唑仑、耐妥眠、巴必妥酸盐、氯美噻唑、右佐匹克隆、拉米替隆、扎来普隆、佐匹克隆、佐沛眠、及其医药上可接受的盐、酯及前药。

48.如权利要求47的制剂，其中该抗焦虑剂选自下组：安非他命、阿普唑兰、安定、氯羟安定、美达氮平、去甲羟基安定、戊烯四唑、及其医药上可接受的盐、酯及前药。

49.如权利要求47的制剂，其中该呼吸刺激药选自下组：咖啡因、茶碱、安非他命、盐酸苄非他命、右旋安非他命、硫酸右旋安非他命、左旋安非他命、盐酸左旋安非他命、甲基安非他命、盐酸甲基安非他命、哌醋甲酯、盐酸哌醋甲酯、莫达非尼、苯异妥英、西部曲明、及盐酸西布曲明、及其医药上可接受的盐、酯及前药。

50.一种用来控制释放配置在其中的药用活性剂的固体剂型，其包含：

超吸收性材料与多个具有药用活性剂配置在其中的控制释放微粒的混合物，其中该固体剂型

(i)当完整曝露至水性环境时，该药用活性剂在一段延长的时间内从该制剂释放出；及

(ii)当被压碎且曝露至水性环境时，该超吸收性材料会溶胀而产生捕捉微粒的硬性凝胶，且该微粒提供该药用活性剂的控制释放。

51.权利要求1-50中任何一项的控制释放制剂的用途，用于为需要药用活性剂的个体提供该药用活性剂的控制释放。