CN101534792A - 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 - Google Patents

包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101534792A
CN101534792A CNA2007800363003A CN200780036300A CN101534792A CN 101534792 A CN101534792 A CN 101534792A CN A2007800363003 A CNA2007800363003 A CN A2007800363003A CN 200780036300 A CN200780036300 A CN 200780036300A CN 101534792 A CN101534792 A CN 101534792A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxycodone
granule
coating
tablet
oral cavity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800363003A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101534792B (zh
Inventor
笛蒂尔·欧劳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ai Defa
Ethypharm SAS
Original Assignee
Ai Defa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38752477&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101534792(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ai Defa filed Critical Ai Defa
Publication of CN101534792A publication Critical patent/CN101534792A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101534792B publication Critical patent/CN101534792B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Abstract

本发明涉及一种包含氧可酮的粒剂，以及包含同样成分且任选包含醋氨酚的口腔崩解片剂。

Description

包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
技术领域
本发明涉及包含氧可酮(oxycodone)的掩味粒剂，以及包含所述粒剂、且任选包含醋氨酚的口腔崩解片剂。
技术背景
目前在市场上可以获得各种各样的口腔崩解片剂。这些片剂包括一种崩解剂，且通常包括一种药用的活性成分(“有效成分”)，在与唾液接触且不进行咀嚼的情况下，这些片剂会在少于三分钟、通常少于60秒的时间内崩解或溶化，从而形成微粒悬浮液而便于吞咽。
一旦容易吞咽，这些包含活性成分的颗粒会将活性成分优选释放到胃中或者胃肠道的上部。
这种类型的片剂，例如，在文献EP 548356，EP 636364，EP 1003484，EP1058538，WO 98/46215，WO 00/06126，WO 00/27357和WO 00/51568中进行了描述。
口腔崩解片剂是一种吞咽活性成分的便利途径，原因是它们不需要、但不排除同时吸入水分。
由于其使用方便，所述口腔崩解片剂完全适合于门诊治疗，更具体地说，适合于部分病人，尤其是那些老人或儿童，他们在吞咽时存在困难使得他们发现即便是同时吸入液体，咽下片剂或胶囊也是令人不愉快、甚至是不可能的。
据估计，有50％的人经历过这样的困难，伴随着规定的药品没有被吸入的可能后果，而对治疗的效果产生很大的影响(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
在活性成分具有例如一点苦味或者一种令人不愉快的气味的情况下，所述微粒也许会由包含所述活性成分的包衣粒剂组成，这样避免在口中形成不好的味道。这种包衣也可以用来防止活性成分过早地在口中释放，或者用来保证在胃中缓释。用于掩味的典型包衣是一种由
Figure A200780036300D00051
 Pharma Polymers(德固赛)作为
Figure A200780036300D00052
 E 100或EPO销售的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，也就是包含叔胺功能基的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
所述包衣在pH5.5以上时是不溶的，这样与唾液接触时可以保持完整，而由于胺功能基的质子化在胃液中容易溶解，从而在胃中可以迅速地释放活性成分。
但是，申请人发现，所述共聚物不适于制造从以碱或者药学上可接受盐的形式存在的氧可酮直接压片的传统的包衣粒剂，比如规定的用于缓解疼痛的盐酸氧可酮。
据申请人观察，这种粒剂的氧可酮含量随着时间的推移逐渐减少，原因是氧可酮降解为氧化副产品，比如氧可酮N—氧化物和氧吗啡酮。不被任何理论所束缚，人们相信
Figure A200780036300D0006165213QIETU
 E 100的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单元上的叔胺氮原子可以与盐酸氧可酮铵基上的氢原子结合形成氢键，其又可以促进氧化反应。源于其它赋形剂或者活性成分的过氧化物和其它污染物，也容易导致氧可酮的氧化降解。
现在更可取的是，最终片剂在储存条件下尽可能长的时间里保持同样多的氧可酮。这样既可以保持较高的片剂药效，也可以使活性成分破裂产生的降解产物和杂质较少。特别地，在80℃干热条件下储存14天，更优选21天之后，优选保持至少大约90％的氧可酮，更优选至少大约95％的氧可酮。
氧可酮，例如，作为传统片剂在商标
Figure A200780036300D0006165224QIETU
下以盐酸盐单独销售，或者，与醋氨酚结合在商标
Figure A200780036300D0006165232QIETU
下由ENDO PHARMACEUTICALS销售。
然而，制备包括氧可酮和醋氨酚的口腔崩解片剂被证实很困难，原因是，已发现醋氨酚会通过直接地相互作用促进阿片制剂、比如氧可酮的分解，尤其是在潮湿的环境下或者在残留湿气存在下。
也已发现，当醋氨酚晶体与根据US2006/0134422制备的掩味粒剂中的盐酸氧可酮结合时，醋氨酚释放会变缓，进一步在口腔崩解片剂中分散。因此，将氧可酮与醋氨酚分离的标准方法可能延迟这两种活性药剂的释放，并且令人不快地延迟病人疼痛缓解的开始。
对木发明来说，术语“口腔崩解片剂”是指一种片剂，其在口中一旦与唾液接触，以少于60秒，优选少于40秒的时间崩解或溶解，而形成易于吞咽的微粒。
此处所述的崩解时间是指在片剂放到舌头的时刻和由片剂的崩解或溶解产生的悬浮体被吞咽的时刻之间的时间。
因此，依然需要不经过任何基本上降解，或者单独或者与醋氨酚结合的口腔崩解片剂，其中包括一种对过氧化物敏感的活性药剂、比如氧可酮。
此外，依然需要一种从口腔传送稳定形态的氧可酮到胃肠道的方法，从而避免在口中过早释放。
另外，需要提供一种既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片剂，其不仅含有稳定的氧可酮，而且提供良好溶解率的醋氨酚，即，在pH1.2-6.8范围内的任何pH条件下，少于10分钟就可从包含325mg的片剂中释放85％wt的醋氨酚，15分钟可释放至少90％的醋氨酚。也需要提供一种既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片剂，其对于包含10mg氧可酮和325mg醋氨酚的片剂，醋氨酚的Cmax值在4.5-6.8ng/ml之间，并且醋氨酚在酸性pH下、比如在胃中有快速溶解率。
因此，本发明的目的就是提供新的、能够解决上述需求的氧可酮剂型。
发明概述
令人惊奇的是，已发现，当氧可酮按照配方制备成特殊的、任选包含在一种口腔崩解片剂中的包衣粒剂时，氧可酮的降解可以避免。
此外，已经发现，只要醋氨酚和氧可酮不在同样的粒剂中存在，氧可酮就可以与醋氨酚在一种单一的口腔崩解片剂中结合而不降解。
因而，本发明的第一个目的涉及包含中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含一种胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣。
本发明的第二个目的涉及一种制备上述粒剂的方法，其中在水醇介质中的氧可酮悬浮液被喷涂在中性芯上。
本发明的第三个目的涉及口腔崩解片剂，包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物，和(b)至少一种崩解剂和至少一种可溶稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
根据第四个目的，本发明也涉及口腔崩解片剂，包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在氧可酮粒剂中，且可以任选地进行包衣，和(c)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的第五个目的涉及制造所述片剂的方法，以及由此得到的片剂。
该方法包括如下步骤：
(a)向中性芯上喷涂氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂在溶剂中的悬浮液，以得到丸芯；
(b)通过在其上喷涂一种胃液可溶化合物和溶剂的混合物而在所述丸芯上涂敷底层，从而得到包衣丸芯；
(c)任选地干燥所述包衣丸芯；
(d)在所述包衣丸芯上涂敷一种包含一种带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物、和任选地一种成孔剂的掩味包衣，以得到粒剂；
(e)任选地在所述粒剂上涂敷抗静电包衣；
(f)将醋氨酚、所述粒剂、至少一种包含交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂和至少一种可溶解的稀释剂混合，以得到一种粉末状混合物，其中醋氨酚任选地涂敷到中性芯上和/或进行包衣，和
(g)对所述粉末状混合物进行压片；
其中，至少在步骤(a)和(b)中之一中使用的溶剂是水醇溶剂。
本发明的第六个目的涉及一种口腔崩解片剂，其包括作为唯一活性成分的醋氨酚和氧可酮，在80℃的干燥条件下储存14天，优选21天之后，所述片剂的氧可酮含量是储存前氧可酮含量初始值的至少约90％，优选至少约95％。
本发明的第七个目的涉及前面所述的粒剂或片剂的应用，其用于处理剧烈疼痛，或者一般地用于缓解中度到重度疼痛，以及也可以用于生产具有这些用途的口服镇痛药物。本发明也涉及一种减少疼痛的方法，包括口服上述粒剂或片剂。
优选具体实施方式的详细描述
氧可酮可以以其本身或其药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”是指氧可酮的衍生物，其中用有机或无机酸将基础化合物转化为它的盐，所述酸的例子包括醋酸、抗坏血酸、苯磺酸、安息香酸、硼酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对苯二酸、对甲基苯磺酸等等。
优选的氧可酮盐是盐酸氧可酮和氧可酮对苯二酸盐。
在以下描述中，“氧可酮”将一般性地用作氧可酮或其药学上可接受的盐。
氧可酮或其盐的重量相对于中性芯的重量可以在约1％至50％(重量)的范围内，优选约5％至25％(重量)的范围内。根据一个优选实施方式，为了调节最终片剂的不同剂量规格，有可能制备不同规格含量的氧可酮加载粒剂。实际上，在一个优选实施方式中，包含大约5％至约6％(重量)氧可酮(相对于该药品加载粒剂的总重量)的低规格粒剂可以用来制备2.5mg至5mg的剂量单位，包含大约10％至大约12％氧可酮(相对于该药品加载粒剂的总重量)的高规格粒剂可以用来制备7.5mg至10mg的剂量单位。通过这种方法可以使片剂规格各种各样，而不会导致加大片剂令人不快的味道。
根据本发明的粒剂包含一包含氧可酮的第一层，其中该氧可酮被应用到中性芯上面。
中性芯可能包含任何化学上和药学上的、结晶的或无定形的惰性赋形剂，其以颗粒形式出现，例如，糖类或糖的衍生物，比如，乳糖、蔗糖、水解淀粉(麦芽糖糊精)、纤维素如微晶纤维素，或它们的混合物，如蔗糖和淀粉的混合物；或者，它们与纤维素基物质的混合物。
氧可酮包衣可以通过喷涂氧可酮悬浮液或溶液到中性芯上的方式实施，优选在流化空气包衣设备中实施。优选地，氧可酮以在水醇介质中的悬浮液的形式使用。确实已经发现，使用水醇介质代替水介质为氧可酮提供了更大的稳定性。水醇介质优选包括水和乙醇，例如，乙醇和水的比例在大约60：40至约92：8的范围内，更优选在约75：25至约85：15的范围内。
本申请发明人已经发现该溶剂减少了氧可酮的降解，正如以下实施例所证明。
氧可酮层也包括一种粘结剂或粘合剂。所述粘合剂的使用比例相对于包衣的干重通常范围可达95％(重量)，相对于氧可酮包衣的干重优选范围可达50％(重量)。
它的功能是将活性成分和其它的任选药物赋形剂粘结到中性芯上而不造成材料的损失，这样形成一个药物活性成分的均匀层，均匀分布在中性芯周围。
粘合剂可从由以下成分组成的组中选择，包括，纤维素基聚合物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；海藻酸或海藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和与其共聚物的混合物，比如，聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，如由BASF以商标名称
Figure A200780036300D0010165316QIETU
销售的接枝共聚物。
根据本发明，羟丙基甲基纤维素(以下也称为“HPMC”)是优选的粘合剂。它可以优选表观粘度(水溶液2％m/m，20℃，美国药典方法)在2.4至18mPa.s之间、甚至更优选2.4至5mPa.s的那些。
当溶解在水醇溶剂中时，有利地，粘合剂的存在比例相对于氧可酮的重量范围可达90％、优选在5％至60％之间、且更优选约50％(重量)。
另外，除粘合剂以外，第一层(氧可酮)也可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
任选存在的药学上可接受的赋形剂可以选自表面活性剂、抗静电剂、润滑剂，和它们的混合物。
任选存在于氧可酮包衣中的表面活性剂可以选自阳离子、阴离子、非离子或两性药剂，单独使用或作为混合物使用。
所述表面活性剂，例如，可以从如下化合物中选择：十二烷基硫酸钠、油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸甘油酯、三油酸酸酯、三硬脂酸盐酯或聚氧乙烯化山梨聚糖的其它任何酯类，优选
Figure A200780036300D0010165335QIETU
、40、60或80；聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯，这些脂肪酸可以是饱和或不饱和的，且由至少8个碳原子组成；泊洛沙姆，如泊洛沙姆188；环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，如
Figure A200780036300D0010165344QIETU
 F68或F87；卵磷脂；硬脂醇；鲸腊醇；胆固醇；聚氧乙烯化蓖麻油；脂肪醇聚氧乙烯化醚，比如
Figure A200780036300D0010165400QIETU
产品；和聚氧乙烯化硬脂酸盐。
有利地，表面活性剂的存在比例相对于包衣的总干重范围可达20％(重量)，优选在0.1-20％(重量)之间。
抗静电剂的使用比例相对于应用到中性芯周围的包衣干重而言，范围可达10％(重量)。抗静电剂可以选自由以下组成的组：硅胶且优选沉淀白炭黑，微粒化或非微粒化滑石，以及它们的混合物。
润滑剂可以选自包含如下的组：镁、锌、钙的硬脂酸盐，硬脂酸，滑石，锻制二氧化硅，氢化植物油，硬脂酰富马酸钠，微粒化聚氧化亚乙基二醇(微粒化Macrogol6000)，白氨酸，苯磺酸钠，以及它们的混合物。
如上所述，在根据本发明的粒剂中，包含氧可酮的第一层进一步由处于包括氧可酮的包衣层和掩味聚合物层之间的分离层(也称作“底层”)包衣，其中，所述的底层包括至少一种胃液可溶化合物，即，在强酸性环境(pH包含在1至2之间)中，优选可以从上述粘合剂聚合物或共聚物中选择的聚合物。在底层中可以使用的一种共聚物的例子是聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，如由BASF以商标名称
Figure A200780036300D0011165413QIETU
销售的接枝共聚物。一种优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素。包含于底层中的聚合物或共聚物作为分离层，以避免氧可酮层和掩味聚合物之间的直接接触，并且可快速溶解而不会改变氧可酮的释放。该底层也可包含前面列出的那些抗静电剂。
有利地，底层的存在比例相对于氧可酮包衣的中性芯的重量，范围可达50％，优选在5％至30％(重量)之间。
底层可通过传统方法、比如在流化空气包衣设备中，将粘合剂在水介质或优选水醇介质中的溶液或悬浮液喷涂到氧可酮包衣的中性芯上而得以应用。有利地，水醇介质包含水和乙醇，例如水和乙醇的比例在约60：40至约92：8的范围内，优选为约85：15。
该底层本身通过一种掩味包衣层进行包衣，所述掩味包衣层包括含有(甲基)丙烯酸二烷基氨烷基酯单元的聚合物或共聚物，比如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯单元。该聚合物可以是，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物，比如由 PHARMA销售的商标名称为
Figure A200780036300D0011165515QIETU
 E100和EPO的共聚物。
掩味包衣优选进一步包括一种成孔剂，其可以是胃液可溶的亲水聚合物，比如羟丙基甲基纤维素或其它用作粘合剂的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇；或者一种可溶试剂，优选选自以下的组：糖类如蔗糖、乳糖或葡萄糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇或乳糖醇，或者有机酸及其盐如柠檬酸、酒石酸、琥珀酸，或其它无机盐如氯化钠。优选的成孔剂是羟丙基甲基纤维素。
任选存在于掩味包衣中的成孔剂的使用比例相对于掩味包衣成分的总干重，范围可达50％，优选在5％至30％(重量)之间。
确实已经证实，在掩味包衣中提供成孔剂，通过增加掩味薄膜包衣的渗透性和由此防止当粒剂直接进入肠道时氧可酮的释放放缓，改善了氧可酮在pH等于或高于pH5.5、比如在肠道中时从粒剂中的释放速率，而这些会在当吞食粒剂的病人具有很快的消化能力和/或有压力时令人不快地发生。
相对于带有底层的氧可酮粒剂的总重量，应该选择掩味包衣中成孔剂的量和掩味包衣的总量以便能够在存在于唾液中的短时间内提供掩味有效性，并且能够保证，在咽下粒剂之后在pH值为1.2-6.8范围内可快速地溶解。掩味包衣与包含带有底层的氧可酮粒剂的成分的总重量的比例范围为约10：90至约50：50，并且优选约20：80(或25％)。
掩味层也可以包含一种抗静电剂，比如前面列举的那些。
有利地，根据本发明的粒剂可以在制造口腔崩解片剂中使用。
为此目的，上面所述的粒剂可以与至少一种崩解剂和至少一种优选具有粘结性能的可溶稀释剂混合，然后直接进行压片以形成片剂。
调整压力以获得少于2％w/w，优选少于1.5％w/w的脆性，该脆性根据欧洲药典方法测量得到，并且允许在口中唾液作用下，片剂的崩解时间少于或等于60秒，优选少于或等于40秒。
硬度优选在10至180N之间，优选15至100N之间，更优选50至80N之间，该硬度根据欧洲药典的方法(2.9.8)测量得到。
本发明因此也涉及口腔崩解片剂，其包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的一种盐，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣，和(b)至少一种崩解剂和至少一种优选具有粘结性能的可溶解稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
上述片剂可以包括，例如，每片1-20mg盐酸氧可酮，优选2.5-10mg盐酸氧可酮。
该崩解剂可以进一步包括交联羧甲基纤维素钠，其也称作“croscarmellose”。优选崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮单独使用。
通常，崩解剂典型地占片剂总重量的1-15％，优选2-10％，并且可溶稀释剂典型地占片剂总重量的20-80％，优选25-40％。
可溶稀释剂可以是具有少于13个碳原子的多元醇，并且其以平均粒度100-500μm的直接可压缩产品的形式存在，或者以平均粒度少于100μmm的粉末形式存在，或者是它们的混合物。
在一个优选实施方式中，所述多元醇选自由甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇组成的组。在只有一种可溶稀释剂的情况下，它以直接可压缩产品的形式使用，反之，在有至少两种可溶稀释剂的情况下，一种以直接可压缩形式存在而其它的以粉末形式存在，此时多元醇可能是相同的，直接可压缩多元醇和粉末多元醇的比例为99：1-20：80，优选80：20-20：80。
优选地，具有粘结性能的可溶稀释剂是平均粒度少于100μm的粉末形式的甘露醇、优选甘露醇60，和平均粒度100-500μm的直接可压缩甘露醇、比如甘露醇300的混合物。
业已发现，当口腔崩解片剂在干燥大气中储存时，交联聚乙烯吡咯烷酮对氧可酮的降解具有稳定作用。根据本发明的这个实施方式的片剂因此优选被包装在密封容器中，比如泡形容器中。此外，有利地，它们可能包含一种抗氧化剂，以更好的保护氧可酮免于降解，其有可能会在潮湿的条件下、由于交联聚乙烯吡咯烷酮的降解而发生。
合适的抗氧化剂的例子包括抗坏血酸及其盐和酯，比如抗坏血酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯；生育酚及其酯，如醋酸生育酚；和它们的混合物。
通常，抗氧化剂相对于片剂的总重量以0.2-1wt％存在。也可以所用交联聚乙烯吡咯烷酮的比例表示。在这种情况下，优选抗氧化剂占所用交联聚乙烯吡咯烷酮重量的1-5％。
特别是，已发现抗坏血酸棕榈酸酯有效防止了交联聚乙烯吡咯烷酮在潮湿环境下的降解，从而保护了氧可酮免于氧化。包含于根据本发明的片剂中的抗坏血酸棕榈酸酯的量相对于片剂的总重量可以在0.2-1％w/w的范围内。也可以所用交联聚乙烯吡咯烷酮的比例表示。在这种情况下，优选抗坏血酸棕榈酸酯占所用交联聚乙烯吡咯烷酮重量的1-5％。
口腔崩解片剂也可以包含各种各样的添加剂，比如，润滑剂、膨润剂、透化剂、甜味剂、调味剂、着色剂及它们的混合物。
润滑剂可以选择前面列举的那些。
润滑剂的量可以在0.2-2％范围内(润滑剂的重量/片剂总重量)，优选0.5-1.5％范围内。润滑剂可以分散在压成片剂的粉末层中，或者，根据一个有利的实施方式，全部润滑剂都可以分散于片剂的表面上。
膨润剂可以从包含天然和改良淀粉的组中选择。
透化剂可以从包含以下的组中选择：沉淀白炭黑、麦芽糖糊精、β—环式糊精，以及它们的混合物。透化剂允许产生亲水网络，其促进唾液的渗透，从而有助于片剂的崩解。相对于片剂的重量，透化剂的比例优选0.5％-5％(重量)。
甜味剂可以从包含以下的组中选择，特别包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、安赛蜜、邻磺酰苯甲酰亚胺钠、新橙皮苷芳基丙烯酰芳烃、三氯蔗糖、甘草酸单铵，以及它们的混合物。
调味剂和着色剂是在药学上制备片剂时常用的那些。
相对于片剂的总重量，通常这些赋形剂总计少于10％(重量)，优选在0.1-5％，更优选0.2-4.5％。
此外，业已发现，在所述片剂中可以包含醋氨酚，只要它与上述包衣有氧可酮的粒剂隔开。这样，两种活性成分可包含于同一片剂中，同时规避了它们之间不兼容的问题。
本发明因此也涉及口腔崩解片剂，包括：(a)包括中性芯的粒剂，该中性芯由氧可酮或它在药学上可接受的盐中的一种，和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在所述粒剂中，和(c)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
在一个优选实施方式中，该氧可酮和醋氨酚片剂进一步包括一种抗氧化剂。合适的抗氧化剂如上所述，而优选抗坏血酸棕榈酸酯。抗氧化剂的量、尤其是抗坏血酸棕榈酸酯的量如上所述。
醋氨酚可以结晶体或者粒剂的形式提供，其中醋氨酚可以用掩味包衣进行包衣。该掩味包衣中包含的赋形剂可以与前面列出的那些相同。在这种情况下，氧可酮粒剂的掩味包衣和醋氨酚粒剂的掩味包衣可以相同，也可以不同。
在一个优选具体实施方式中，将醋氨酚晶体和一种粘合剂一起制成粒状，所得的粒剂用掩味包衣进行包衣。
在一个更优选的具体实施方式中，醋氨酚晶体直接用掩味包衣进行包衣。
该片剂可以包含，例如，每片1-20mg氧可酮，优选2.5-10mg氧可酮。
上述片剂可以包含每片80-750mg醋氨酚。
该片剂可以进一步包含与如上所述不包含醋氨酚的片剂相关的那些添加剂相同的添加剂。
根据本发明的片剂，在口中与唾液一接触就会在少于60秒、优选少于40秒的时间内崩解，形成易于吞咽的悬浮液。
这些片剂，和前面所描述的粒剂一样，通过口服可以缓解中度到重度疼痛，比如在爆发性疼痛、尤其是爆发性癌症疼痛的处理中。爆发性疼痛指的是中等疼痛瞬间爆发到严重的程度，往往发生在有其它可控疼痛的背景下。
粒剂也可以，例如，包装入盒中，或以胶囊形式进行包装给药。
本发明将通过以下实施例更加清楚的被理解，但不能以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：截留氧可酮的粒剂制备
将中性芯引入流动床加工机，将盐酸氧可酮、作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)在溶剂水和乙醇中的悬浮液喷涂到中性芯上。低规格含量和高规格含量的氧可酮丸芯的成分在表1中给出。截留在高规格含量和低规格含量丸芯中的氧可酮的量分别是约11.55％和5.78％(重量)。然后，将底层应用到氧可酮丸芯上。该底层包含在水/乙醇溶剂中的HPMC和二氧化硅(作为抗静电剂)，如表2所示(无论规格含量如何，成分都是相同的)。干燥之后，将该粒剂再一次引入流动床，并用处于水/乙醇溶剂中的 E100丙烯酸聚合物、HPMC和二氧化硅的掩味包衣进行包衣，如表3所示(无论规格含量如何，成分都是相同的)。在最后一步中，在输出该掩味包衣的氧可酮粒剂之前，将由二氧化硅在乙醇中的悬浮液组成的抗静电剂溶液喷涂到流动床加工机中。其成分在表4中给出。截留在低规格含量和高规格含量的最终粒剂中的氧可酮的量分别是约3.8％和7.7％重量。
表1
盐酸氧可酮丸芯的成分
Figure A200780036300D00151
Figure A200780036300D00161
*溶剂在制备过程中去除
表2
包衣有底层的氧可酮丸芯的成分
Figure A200780036300D00162
*溶剂在制备过程中去除
表3
在掩味包衣中使用的赋形剂
*溶剂在制备过程中去除
表4
应用到掩味氧可酮粒剂上的抗静电剂悬浮液中使用的赋形剂
Figure A200780036300D00171
*溶剂在制备过程中去除
实施例2：口腔崩解片剂制备
将醋氨酚(APAP)结晶体引入流动床加工机，将包含
Figure A200780036300D0017165637QIETU
 E100丙烯酸聚合物、
Figure A200780036300D0017165641QIETU
 NE30D丙烯酸聚合物和二氧化硅在乙醇中的悬浮液喷涂到APAP上。相对于APAP结晶体的初始重量，包衣的总重量占6％(重量)。
包衣的APAP结晶体与实施例1中的氧可酮包衣中性芯、及下面表格中所列举的赋形剂混合，并根据标准压片过程进行压片，以制备口腔崩解片剂。
使用具有以下参数(表5)的Sviac 6站式压机。表6呈现了片剂特性的推荐性规格。
表5
Sviac PR-6压力设定的实例
 
参数 值
转塔转速 25rpm
进料框架速度 10rpm
冲压直径 15mm
表6
片剂物理特性的推荐性规格
 
参数 目标 范围
片剂重量 1050mg 美国药典
 
片剂硬度 65N 50-80N
片剂厚度 5.60mm 5.50-5.75mm
脆性 NMT1.5％ 释放NMT1.5％稳定NMT2％  
在口中的崩解时间 NMT30s NMT45s
含水率 NMT2.0％ 释放NMT2.0％稳定NMT3.0％
在下面的表7中示出了压片片剂的成分。
表7
含有掩味氧可酮粒剂和掩味APAP粒剂的口腔崩解片剂的成分
 
材料 ％
包衣氧可酮芯球 9.51
包衣APAP结晶体(6％包衣) 32.85
甘露醇60 14.22
甘露醇300 14.22
微晶纤维素PH102 10.00
交联聚乙烯吡咯烷酮CL 15.00
三氯蔗糖 1.00
Prosweet 0.38
薄荷油香料 0.75
二氧化硅244FP 0.50
硬脂酰富马酸钠 1.50
红色#40铝土 0.07
总量 100.00
实施例3(对比实施例)：包含氧可酮和醋氨酚的粒剂制备
将APAP结晶体和二氧化硅引入流化空气床装置，其上喷涂溶解在HPMC水溶液中的氧可酮成层溶液。然后，将该包衣结晶体再一次引入到流化床涂布机中，用
Figure A200780036300D0018165716QIETU
 E100丙烯酸聚合物和二氧化硅在95％乙醇中的包衣悬浮液进行包衣。然后干燥所得到的包衣粒剂。用氧可酮包衣且进一步用掩味包衣层进行包衣(最终规格含量为325mg/2.5mg)的APAP粒剂的成分在表8中给出。
表8
APAP/氧可酮掩味粒剂的成分
Figure A200780036300D00191
*溶剂在制备过程中去除
实施例4(对比实施例)：口腔崩解片剂制备
将实施例3得到的粒剂与天冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷油、着色剂、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和二氧化硅混合。然后，根据传统的压片方法，将该混合物压片制成口腔崩解片剂。该片剂的成分总结在如下的表9中。
表9
Figure A200780036300D00201
实施例5：醋氨酚和氧可酮的溶解速率评价
在pH接近唾液pH的条件下，测定根据实施例2(本发明)和实施例4(对比例)制备的片剂的溶解性能。使用美国药典类型2(桨状板)溶出设备在100rpm条件下溶解，分别得到醋氨酚和氧可酮的结果，并示于下面的表格10和11中。
表10
醋氨酚的溶解(％)
 
时间(mn) 实施例2pH6.8   实施例4pH6.8  
2.5 56 8.3
7.5 89 20.8
15 94 58.3
30 98 93.75
如在表中可能看到的，根据本发明制备的片剂比对比实施例所得片剂的溶解要快得多。
此外，在实施例2的对比片剂中，包含2.5mg氧可酮的片剂中醋氨酚的Cmax是4.4ng/ml，包含10mg氧可酮的片剂中是4.0ng/ml。在pH1-2的条件下(接近于胃液的pH)，包含2.5mg氧可酮的片剂释放85％APAP需要27min，包含10mg氧可酮的片剂需要12.9min。APAP如此慢的溶解速率是期望的，以得到该药物的过慢吸收率。
表11
氧可酮的溶解(％)
 
时间(mn) 实施例2pH6.8 实施例4pH6.8
0 0 0
5 97 33
10 100 74
15 100 81
30 100 90
该表格表明，在氧可酮掩味包衣中添加成孔剂使得氧可酮的溶解速率显著增加，尤其是在pH高于5.5，比如pH为6.8时。成孔剂的添加为氧可酮掩味粒剂提供与pH无关的药物释放性能。
实施例6：评价氧可酮的稳定性—与氧可酮包衣的醋氨酚结晶体进行比较
将醋氨酚结晶体引入到流动床加工机中，将氧可酮、作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)及水和乙醇的溶剂的悬浮液喷涂到该结晶体上。通过使用Mini-Glatt设备，在100g支架、成层持续时间30min、25℃条件下制备粒剂。溶剂包含4g水和40.5g乙醇。使用下表11中提及的成分和工艺参数。
用中性芯代替醋氨酚结晶体，重复上面的过程。使用下表12中提及的成分和工艺参数。
表12
测定的组合物
 
赋形剂 组合物A(％干燥) 组合物B(％干燥)
APAP结晶体 98.91％ 0
中性芯 0 98.91％
 
氧可酮 0.76％ 0.76％
HPMC603 0.33％ 0.33％
由此得到的粒剂储存在强制降解条件下(80℃，干热)，然后，通过HPLC评价随着时间推移而保持下来的、相对于氧可酮的初始量的氧可酮的量。
结果显示，组合物B储存7天后氧可酮的量没有明显变化，而对组合物A来说却降到95％以下。此外，当组合物B的粒剂是在50℃下使用水溶剂制备时，氧可酮的量也是稳定的，而对组合物A的粒剂来说，在同样的条件下，氧可酮的量仅是86％左右。
这个实验表明，氧可酮包衣到中性芯上比包衣到醋氨酚结晶体上要稳定的多。氧可酮的降解被认为归因于醋氨酚，已经被其在溶液中时会自行降解所证明。
实施例7：稳定性评价—与没有底层的粒剂进行对比
氧可酮包衣粒剂根据实施例6所述的组合物B制备，除了这些粒剂进一步用在乙醇中的
Figure A200780036300D0022165800QIETU
 E100丙烯酸聚合物和二氧化硅(Syloid 244)的掩味包衣进行包衣之外。这些粒剂在后面被指定为粒剂C。下表13中给出了它们的组合物。
表13
没有底层的氧可酮包衣粒剂的组合物
Figure A200780036300D00221
Figure A200780036300D00231
*溶剂在制备过程中去除
也制备相似的粒剂，其进一步在氧可酮包衣和掩味包衣之间包含如上面实施例1所述的底层。这些粒剂在后面被指定为粒剂D。下表14中给出了它们的组合物。
表14
具有保护底层的氧可酮包衣粒剂的组合物
Figure A200780036300D00232
*溶剂在制备过程中去除
在80℃下放置21天之后，粒剂C仅包含约80％氧可酮，而粒剂D在相同的时间下依然包含95％氧可酮。
此外，用如实施例2(表15)所述的粒剂D制备片剂，并与由不包含底层的粒剂C制备的相似片剂进行对比(表16)。
表15
包含带有底层的氧可酮的口腔崩解片剂的组合物
 
材料 ％
包衣氧可酮丸芯(粒剂D) 7.20
包衣APAP结晶体(6％包衣) 26.53
甘露醇60 18.53
甘露醇300 18.54
微晶纤维素PH102 10.00
交联聚乙烯吡咯烷酮CL 15.00
三氯蔗糖 1.00
Prosweet 0.38
薄荷油香料 0.75
二氧化硅244FP 0.50
硬脂酰富马酸钠 1.50
红色#40铝土 0.07
总量 100.00
表16
包含无底层氧可酮粒剂的口腔崩解片剂的组合物
 
材料 ％
包衣氧可酮丸芯(粒剂C) 6.28
包衣APAP结晶体(6％包衣) 26.53
甘露醇60 18.99
甘露醇300 18.99
微晶纤维素PH102 10.00
交联聚乙烯吡咯烷酮CL 15.00
三氯蔗糖 1.00
Prosweet 0.38
薄荷油香料 0.75
二氧化硅244FP 0.50
 
硬脂酰富马酸钠 1.50
红色#40铝土 0.07
总量 100.00
在80℃干热条件下，在泡囊中放置21天之后，包含底层的片剂依然含有约95％氧可酮，而无底层的对比片剂仅含有约70％氧可酮。
该实验明确了含有氨基侧基的丙烯酸聚合物，比如
Figure A200780036300D0022165800QIETU
 E100或EUP易于降解氧可酮，并且，通过在氧可酮包衣和掩味
Figure A200780036300D0022165800QIETU
包衣之间提供一个底层可以抑制该降解。
通过分析21天后两种类型的片剂的总杂质含量证实这些结果。杂质主要包含氧可酮的氧化产物，比如氧可酮-N-氧化物+羟吗啡酮，但不是来源于氧可酮合成的那些产物。当在40℃/75％RH的条件下，在泡囊中储存3个月之后，包含底层的片剂仅含有0.30％杂质，而无底层的对比片剂含有0.49％杂质。
当用在开放的盘形物中放置28天代替在80℃干热条件下放置在泡囊中时，会发现相似的趋势。
实施例8：氧可酮的稳定性评价—与无交联聚乙烯吡咯烷酮的片剂进行对比
根据表15中列出的组合物、如实施例2描述的那样制备片剂，并与下表17列出的不含交联聚乙烯吡咯烷酮的相似片剂进行对比。
表17
包含具有底层的掩味氧可酮粒剂的无交联聚乙烯吡咯烷酮片剂的组合物
 
材料 ％
包衣氧可酮丸芯(粒剂D) 7.20
包衣APAP结晶体(6％包衣) 26.53
甘露醇60 26.03
甘露醇300 26.04
微晶纤维素PH102 10.00
三氯蔗糖 1.00
Prosweet 0.38
薄荷油调味剂 0.75
 
二氧化硅244FP 0.50
硬脂酰富马酸钠 1.50
红色#40铝土 0.07
总量 100.00
在80℃干热条件下，在泡囊中放置21天之后，包含交联聚乙烯吡咯烷酮的片剂依然含有约95％氧可酮，而对比片剂仅含有约50％氧可酮。
该实验明确了含有氨基侧基的丙烯酸聚合物，比如
Figure A200780036300D0022165800QIETU
 E100或EUP易于降解氧可酮(这已经被
Figure A200780036300D0022165800QIETU
 E100和氧可酮的二元混合物证实)，并且，通过添加作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮可以抑制该干燥条件下的降解。
通过分析21天后两种类型的片剂的总杂质含量证实这些结果。杂质主要包含氧可酮的氧化产物，比如氧可酮-N-氧化物+羟吗啡酮，但不是来源于氧可酮合成的那些产物。在此，含有交联聚乙烯吡咯烷酮的片剂仅含有0.25％杂质，而对比片剂含有7.06％杂质，如通过HPLC所测定。
实施例9：稳定性评价—与在水介质中制备的粒剂进行对比
根据表15列出的配方、如实施例2所描述的那样制备片剂，并与相似片剂进行对比，在该相似片剂中，氧可酮包衣和底层包衣步骤在水溶剂中应用到中性芯上，代替了水醇溶剂。在水溶剂中得到的氧可酮掩味包衣粒剂的组合物在表18中给出；片剂配方在表19中提供。
表18
由水基载药和底层包衣得到的氧可酮掩味包衣粒剂的组合物
Figure A200780036300D00261
Figure A200780036300D00271
*溶剂在制备过程中移除
表19
通过水介质工艺制备含有掩味包衣氧可酮粒剂的口腔崩解片剂的组合物
 
材料 ％
包衣氧可酮丸芯(表16) 7.61
包衣APAP结晶体(6％包衣) 26.53
甘露醇60 18.31
甘露醇300 18.31
微晶纤维素PH102 10.00
交联聚乙烯吡咯烷酮CL 15.00
三氯蔗糖 1.00
Prosweet 0.38
薄荷油 0.75
二氧化硅244FP 0.50
红色#40 0.07
硬脂酰富马酸钠 0.77
Lubritab 0.77
总量 100.00
在80℃干燥条件下，在泡囊中放置21天之后，包含用水醇介质制备的粒剂的片剂含有0.25％如实施例8和9中定义的总杂质量，而对比片剂在仅放置14天之后已经含有1.14％总杂质量。
相似地，在40℃/75％相对湿度的条件下，在泡囊中储存3个月之后，包含用水醇介质制备的粒剂的片剂含有0.23％氧可酮N-氧化物和羟吗啡酮的总杂质量，而包含水介质方法中制备的粒剂的相似片剂含有1.43％的这些杂质。
该实验表明，使用水醇药物成层工艺改善了最终片剂中氧可酮的稳定性。
实施例10：稳定性评价—与无抗坏血酸棕榈酸盐的粒剂进行对比
制备两种类型的片剂，即，与实施例2描述的那些相类似的片剂T1和其中加入5.04mg(0.48％w/w)抗坏血酸棕榈酸盐的相应片剂T2。
进行稳定性测定，根据该测定，放置一个月之后在T1中检测到0.17％的杂质，两个月后检测到0.20％，并且这些片剂中的氧可酮值降低到96％。相反，甚至在放置了3个月之后，在T2中检测到0％杂质，且氧可酮含量在这段时间内是稳定的。

Claims (25)

1、包含一种由氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂包衣的中性芯的粒剂，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣，其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物的掩味包衣进行包衣。
2、根据权利要求1所述的粒剂，其特征在于，所述粒剂包含盐酸氧可酮。
3、根据权利要求1或2所述的粒剂，其特征在于，所述胃液可溶化合物和所述粘合剂分别选自由以下化合物组成的组：纤维素基聚合物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和它们的混合物和共聚物。
4、根据权利要求3所述的粒剂，其特征在于，所述胃液可溶化合物是羟丙基甲基纤维素。
5、根据权利要求1至4中任一权利要求所述的粒剂，其特征在于，所述带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物。
6、根据权利要求1至5中任一权利要求所述的粒剂，其特征在于，所述掩味包衣也包含一种成孔剂。
7、根据权利要求6所述的粒剂，其特征在于，所述成孔剂是羟丙基甲基纤维素。
8、根据权利要求1至7中任一权利要求所述粒剂的制备方法，其特征在于，将氧可酮在水醇介质中的悬浮液喷涂到中性芯上。
9、口腔崩解片剂包括：(a)包含中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或其药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由一种包含胃液可溶化合物的底层进行包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物，和任选的一种成孔剂的掩味包衣进行包衣，和(b)至少一种崩解剂和至少一种稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
10、根据权利要求9所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述片剂也包含一种抗氧化剂。
11、根据权利要求10所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸盐。
12、口腔崩解片剂包括：(a)包含中性芯的粒剂，该中性芯用氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂进行包衣，所述氧可酮包衣进一步由包含一种胃液可溶化合物的底层包衣；其中所述的底层进一步由一种包含带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯单元的聚合物或共聚物、和任选的一种成孔剂的掩味包衣进行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在所述的粒剂中，和(c)至少一种崩解剂和至少一种可溶稀释剂，其中所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
13、根据权利要求12所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的胃液可溶化合物选自由以下化合物组成的组：纤维素基聚合物，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜尔胶；聚乙二醇，和它们的混合物和共聚物。
14、根据权利要求13所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的胃液可溶化合物是羟丙基甲基纤维素。
15、根据权利要求11至14中任一权利要求所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述片剂也包含一种抗氧化剂。
16、根据权利要求15所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的抗氧化剂是抗坏血酸棕榈酸盐。
17、根据权利要求12至17中任一权利要求所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述的成孔剂是羟丙基甲基纤维素。
18、根据权利要求11至17中任一权利要求所述的口腔崩解片剂，其特征在于，所述片剂包含2.5-10mg氧可酮和80-750mg醋氨酚。
19、根据权利要求1至6中任一权利要求所述的粒剂的用途，用于制备减少疼痛的口服镇痛药物。
20、减少疼痛的方法，包括口服根据权利要求1至6中任一权利要求所述的粒剂。
21、根据权利要求9至18中任一权利要求所述的片剂的用途，用于制备减少疼痛的口服镇痛药物。
22、减少疼痛的方法，包括口服根据权利要求9至18中任一权利要求所述的片剂。
23、制备口腔崩解片剂的方法，包括如下步骤：
(a)向中性芯上喷涂氧可酮或它在药学上可接受的盐之一和至少一种粘合剂在溶剂中的悬浮液，以得到丸芯；
(b)通过在其上喷涂一种胃液可溶化合物和溶剂的混合物而在所述丸芯上涂敷底层，从而得到包衣丸芯；
(c)任选地干燥所述包衣丸芯；
(d)在所述包衣丸芯上涂敷一种包含一种带有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯单元的聚合物或共聚物和任选地一种成孔剂的掩味包衣，以得到粒剂；
(e)任选地在所述粒剂上涂敷抗静电包衣；
(f)将醋氨酚、所述粒剂、至少一种包含交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂和至少一种可溶解的稀释剂混合，以得到一种粉末状混合物，其中醋氨酚任选地涂敷到中性芯上和/或进行包衣，和
(g)对所述粉末状混合物进行压片；
其特征在于，在步骤(a)和(b)至少之一中使用的溶剂是水醇溶液。
24、口腔崩解片剂，其根据权利要求23所述的方法得到。
25、包含作为仅有的活性成分的醋氨酚和氧可酮的口腔崩解片剂，在80℃干燥条件下储存14天，优选21天之后，所述片剂的氧可酮含量是储存之前氧可酮初始含量的至少约90％，优选至少约95％。
CN2007800363003A 2006-08-04 2007-07-31 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂 Active CN101534792B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82144906P 2006-08-04 2006-08-04
US60/821,449 2006-08-04
PCT/EP2007/057912 WO2008015220A1 (en) 2006-08-04 2007-07-31 Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101534792A true CN101534792A (zh) 2009-09-16
CN101534792B CN101534792B (zh) 2013-02-20

Family

ID=38752477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800363003A Active CN101534792B (zh) 2006-08-04 2007-07-31 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8465776B2 (zh)
EP (1) EP2046285B1 (zh)
JP (1) JP5421775B2 (zh)
KR (1) KR101445757B1 (zh)
CN (1) CN101534792B (zh)
AU (1) AU2007280470B2 (zh)
BR (1) BRPI0714514B8 (zh)
CA (1) CA2659122C (zh)
EA (1) EA017832B1 (zh)
ES (1) ES2667944T3 (zh)
IL (1) IL196741A (zh)
MX (1) MX2009001294A (zh)
NZ (1) NZ574544A (zh)
WO (1) WO2008015220A1 (zh)
ZA (1) ZA200900640B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102178657A (zh) * 2011-04-11 2011-09-14 浙江华海药业股份有限公司 一种新型的奥氮平口腔崩解片
CN109512796A (zh) * 2018-12-26 2019-03-26 甘肃普安制药股份有限公司 一种氨酚羟考酮胶囊填充方法
CN112449601A (zh) * 2018-07-16 2021-03-05 研成精密化学株式会社 含纳呋拉啡口腔崩解片

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
ATE462416T1 (de) * 2006-08-04 2010-04-15 Ethypharm Sa Mehrschichtige im mund zerfallende tablette
AU2008258596B2 (en) 2007-06-04 2013-02-14 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
TR201802379T4 (tr) * 2008-10-24 2018-03-21 Toray Industries 4,5-epoksimorfinan türevi içeren stabil tablet.
NZ594207A (en) 2009-02-06 2013-03-28 Egalet Ltd Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
AU2010242749B2 (en) * 2009-05-01 2015-05-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US20130240384A1 (en) * 2010-08-18 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Vacuum Avoiding Packaging Systems and Methods Thereof
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
CA2871778C (en) 2012-05-03 2022-09-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
EP2872121B1 (en) 2012-07-12 2018-09-05 SpecGx LLC Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
KR101340733B1 (ko) * 2012-12-31 2013-12-12 (주) 에프엔지리서치 신규한 마이크로그래뉼 제형
EP2801349A1 (en) 2013-05-06 2014-11-12 Siegfried AG Oral Pharmaceutical Formulation
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
GR1008992B (el) 2015-12-17 2017-03-23 Verisfield (Uk) Ltd, Υποκαταστημα Ελλαδας, Εμπορια Φαρμακων Φαρμακευτικη συνθεση σε μορφη κοκκιων για χορηγηση απο το στομα που περιεχει μετρονιδαζολη ή παραγωγα αυτης και εναν παραγοντα καλυψης της γευσης
US20190054029A1 (en) * 2016-02-23 2019-02-21 Nipro Corporation Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation including same, and method for producing pharmaceutical composition particles
JP6915258B2 (ja) * 2016-10-21 2021-08-04 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
FR2766089B1 (fr) 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
DE69901938T3 (de) 1998-03-06 2012-08-02 Aptalis Pharma S.R.L. Schnell zerfallende tablette
ES2347968T3 (es) * 1998-07-28 2010-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparacion solida que se disgrega rapidamente.
FR2785538B1 (fr) 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
EP2260836B1 (en) * 1998-11-25 2016-08-10 Cima Labs Inc. Rapid release tablet with coated drug-containing core and surrounding taste masking layer
US6740341B1 (en) * 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
FR2790387B1 (fr) 1999-03-01 2001-05-18 Prographarm Laboratoires Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
WO2003077867A2 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
FR2850576B1 (fr) 2003-02-05 2007-03-23 Ethypharm Sa Composition comprenant un melange de principes actifs, et procede de preparation
WO2006127879A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Flexible solid dosage forms and methods of making and using the same
US8900637B2 (en) * 2005-12-02 2014-12-02 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
ATE462416T1 (de) * 2006-08-04 2010-04-15 Ethypharm Sa Mehrschichtige im mund zerfallende tablette

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102178657A (zh) * 2011-04-11 2011-09-14 浙江华海药业股份有限公司 一种新型的奥氮平口腔崩解片
CN112449601A (zh) * 2018-07-16 2021-03-05 研成精密化学株式会社 含纳呋拉啡口腔崩解片
CN112449601B (zh) * 2018-07-16 2023-11-03 研成精密化学株式会社 含纳呋拉啡口腔崩解片
CN109512796A (zh) * 2018-12-26 2019-03-26 甘肃普安制药股份有限公司 一种氨酚羟考酮胶囊填充方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090034372A (ko) 2009-04-07
BRPI0714514B8 (pt) 2021-05-25
EA017832B1 (ru) 2013-03-29
KR101445757B1 (ko) 2014-10-02
MX2009001294A (es) 2009-05-21
CN101534792B (zh) 2013-02-20
IL196741A0 (en) 2009-11-18
IL196741A (en) 2015-05-31
AU2007280470B2 (en) 2013-03-14
BRPI0714514B1 (pt) 2020-01-07
JP5421775B2 (ja) 2014-02-19
EP2046285A1 (en) 2009-04-15
EA200900260A1 (ru) 2009-06-30
NZ574544A (en) 2011-12-22
AU2007280470A1 (en) 2008-02-07
WO2008015220A1 (en) 2008-02-07
ZA200900640B (en) 2010-06-30
US20090304792A1 (en) 2009-12-10
EP2046285B1 (en) 2018-02-21
US8465776B2 (en) 2013-06-18
ES2667944T3 (es) 2018-05-16
JP2009545560A (ja) 2009-12-24
WO2008015220A8 (en) 2008-04-03
BRPI0714514A2 (pt) 2013-07-02
CA2659122A1 (en) 2008-02-07
CA2659122C (en) 2016-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101534792B (zh) 包含氧可酮的粒剂和口腔崩解片剂
JP2020180123A (ja) デフェラシロクスの経口製剤
CN1747723B (zh) 含活性成分混合物的组合物及其制备方法
CN101563069A (zh) 多层口服崩解片
JP2011006446A (ja) アトルバスタチン経口投与用粒子状医薬組成物
CZ291999B6 (cs) Tableta pro léčbu migrény a způsob její přípravy
EP2540318B1 (en) Sustained-release solid preparation for oral use
CN109996542A (zh) 包含二胺衍生物的口腔崩解片
CN101854921B (zh) 用于口服施用ppi的药物制剂
US20100086590A1 (en) Novel stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof
CN103282051A (zh) 口腔内崩解片剂
WO2005011737A2 (en) Pharmaceutical combinations and formulations with improved stability
WO2011040195A1 (ja) 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤
KR101428149B1 (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
JP6150564B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
EP1518551A1 (en) Solid dosage form comprising caffeine
US20130267560A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions of donepezil
DK177906B1 (en) Dispersible tablet
JP2010095490A (ja) 錠剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant