CN101151022A

CN101151022A - 抗滥用微粒口服剂型

Info

Publication number: CN101151022A
Application number: CNA2006800099754A
Authority: CN
Inventors: F·甘贝尔特奥; R·梅吕埃克斯; G·苏拉
Original assignee: Flamel Technologies SA
Current assignee: Flamel Technologies SA
Priority date: 2005-02-08
Filing date: 2006-02-08
Publication date: 2008-03-26
Also published as: JP2008529990A; FR2881652A1; US20090041838A1; WO2006089843A3; FR2881652B1; CA2596965A1; EP1845958A2; US20100266701A1; WO2006089843A2

Abstract

本发明涉及固体微粒口服剂型，其含有防止其中所含的药物有效成分(API)被滥用的组成。本发明的目的是防止将固体口服药物不当地用于除相应公共卫生机构正式批准的治疗用途以外的其他用途。本发明的另一目的是提供新型止痛药物，它可用来：防止某些止痛剂的滥用和成瘾，和/或控制血浆浓度变化性，和/或促进口服；和/或将止痛剂互相组合和/或与一种或多种有效成分组合在同一口服剂型中。更具体地，本发明涉及一种固体口服药物剂型，其含有抗滥用设置和至少一种有效成分，其特征在于：至少一部分有效成分包含在微粒中；该抗滥用设置包括抗破碎设置(a)，抗破碎设置(a)使得有效成分的微粒能够抵抗破碎，以防止其滥用。根据本发明，该剂型也可以含有防止有效成分在可能的液体提取过程后被滥用的设置(b)。

Description

抗滥用微粒口服剂型

本发明的领域是固体微粒口服剂型，其组成使得能够防止其中所含药物有效成分(API)被滥用。特别是，本发明的领域是止痛固体微粒口服剂型，其组成使其能够特别是减少为了止痛目的的每日服药次数，以及防止其中所含的止痛药物有效成分(APIa)被滥用。

所述有效成分(API)是指有效药物成分，例如被归类为麻醉性药品的那些。后者是其滥用可引起药物成瘾性相关行为的那些药品。更特别地，所述有效成分是止痛有效成分(APIa)。

对于本申请的公开内容，表述“API”可指单一有效成分也可表示多种有效成分的混合物。对于本发明，表述“APIa”可指单一止痛有效成分也可表示多种有效成分的混合物，其中至少一种是止痛有效成分。

对于本发明，术语“微粒剂型”是指API被包含在大小小于1000微米的微粒中的任何形式。这些含有API的颗粒可以是用于改进释放API的微囊。对于后者，微粒例如包被有在口服后控制API释放率的聚合物膜。

本发明的目的是防止将固体口服药物不当地用于除相应公共卫生机构正式批准的治疗用途以外的任何其他用途。换言之，这是一个防止固体口服药物被故意或非故意滥用的问题，特别是在麻醉药类API和APIa的情况下。

问题现状

滥用主要出现在下列情况中：

(a)成瘾行为(药物成瘾、使用兴奋剂(doping))，

(b)犯罪行为(化学药品依赖)，

(c)不经意地或是由于患者失能引起的不按药品推荐(剂量学)使用药物，

(d)自我用药。

在情形a)乃至情形b)中，故意滥用固体口服药物的个人通常会自己处理药物，要么制成可以吸入或吞咽的粉状形式，要么制成可以使用注射器注射的液体形式。

从固体口服药物获得可注射液体形式涉及一个步骤，该步骤包括目标API的水或有机物提取。这种提取通常需先经过破碎。

通过吸入或注射给药的方法特别适合药物成瘾者，因为这些方法有可能加强API的作用，并可促进机体在短时间内对药物的吸收。当这些粉末经鼻吸入或溶解于水并注射时，其API可非常快速并且逐渐加剧地产生渴求效果、用药效果或产生欣快感的效果。

固体口服药物的滥用还表现在吞咽药物之前将其嚼碎，而不是按照剂量学要求迅速吞下。

与成瘾行为(a)、犯罪行为(b)和自我用药(d)相关的危险性是显而易见的。通过注射滥用药物是非常严重的情况：赋形剂可能引起局部组织坏死、感染以及呼吸和心脏问题。

至于涉及到患者疏忽和/或失能的药物滥用情形(c)，同样也可能出现严重后果。例如，吞咽前咀嚼API改进释放形式使该药物转化为立即释放形式。对此，最好的结果是药物在经过很短的时间后即无效了，而最坏的后果是药物变成了具有毒性。

至于止痛有效成分，其使用造成了几个重要的公共卫生问题。第一个问题(P1)是大量止痛药也是麻醉药品，它们在患者中诱导依赖性。当APIa的血浆浓度分布图(profile)表现出极显著的波峰和波谷时，这种依赖性特别明显。因此非常有利的是具有改进释放，由此能够获得“平台”型的血浆浓度分布图，使波峰和波谷现象变平。

第二个问题(P2)与以下事实有关：APIa的某些立即释放口服药物剂型(IR型)产生不稳定的血浆分布图，不能保证止痛作用对于所有患者都是均匀、有效并且可耐受的。这样，有些患者得到不正确的治疗，和/或甚至更严重的是，成为危险的副作用的受害者。这种APIa过早及大量释放的极大可变性可能具有严重的后果。首先，浓度峰较早且具有极大振幅的患者是给药过量的受害者，这可能是致命的。第二，血浆浓度在波峰后的早期降低反映了两次给药之间期间结束时极低的APIa浓度水平。因此，在对应于波峰的APIa的过量浓度后，患者在两次给药间期的末期治疗不足。他们不再处于APIa的作用下，因此遭受疼痛。第三，这种极大的变化性使医生限制了所开的剂量，因此某些患者不能得到正确的治疗。

因此，有利的是使APIa的口服药物剂型能够控制血浆浓度(特别是，最大血浆浓度：Cmax)，以避免任何大量和/或早期和/或快速的APIa释放。

第三个问题(P3)是使其对于吞咽困难因此不能吞咽大的片剂的人群(婴儿、儿童、老年人或高度失能疾病患者如癌症患者)来说更易于口服基于APIa的药物。显然这些口服上的困难对于患者是否坚持治疗具有不利的影响。现在，迄今为止，唯一已知的合适的口服剂型是要在液体中分散的粉末囊剂。因此更便于使用的口服剂型是有利的。

第四个问题(P4)是在同一药物剂型中几种APIa的互相组合，甚至与其他非止痛有效成分的组合。由于两种有效成分之间的化学配伍禁忌(降解)和/或由于不同APIa或API在改进释放形式中需要具有不同的释放动力学，因此有时可用于治疗方面的这些组合有时是困难的。

第五个问题(P5)与以下事实有关：止痛剂，特别是吗啡衍生物，通常是滥用的对象。这种滥用是故意或非故意地不当使用基于APIa的固体口服药物，用于除相应公共卫生机构正式批准的治疗用途以外的任何其他用途。也适合于止痛有效成分的各种滥用形式已经在上面的(a)、(b)、(c)和(d)中提到。

因此，与药物滥用有关的严重公共卫生问题明显存在，尤其是对于固体口服药物而言，更特别的是对于止痛有效成分而言。

此类现象逐渐增加使得卫生职权部门越来越担忧，他们不断呼吁发展防止不当使用的药物剂型。

现有技术

据申请人所知，解决滥用问题的仅有尝试在于将API例如阿片样物质与在药物不当使用时对抗阿片样物质API的生理作用的拮抗剂相组合。

这种假溶液对于使用者有一定的危险，特别是在批准的条件下使用时。此外，API和其他活性化合物如API的拮抗剂的组合难以控制，并且造成严重的公共卫生问题。存在治疗效果受到影响或者甚至破坏的危险。另外，这些提议不能阻断不当使用的所有途径。

专利US 6,696,088报道了一种据称抵抗滥用的多颗粒口服药物剂型。后者包括改进释放形式的阿片样物质激动剂API，和含有阿片样物质拮抗剂的颗粒。含有拮抗剂的形式被描述为在36小时的期限内释放少于36％，甚至更优选少于6.2％的拮抗剂API。这两种类型的颗粒互相分散。

当进行滥用时需要碾碎微粒以从阿片样物质API中提取的事实导致了API及其拮抗剂的立即且伴随的释放，因此限制了不当使用的阿片样物质的所需效果。

该发明基于API以外的活性物质的使用，没有提出降低碾碎的影响或减少API提取的方案。

专利申请WO2004/054542描述了一种半液体口服药物剂型。它是凝胶胶囊(例如明胶)的形式，在由水不溶性高粘性液体(醋酸异丁酸蔗糖酯)和聚合物(醋酸丁酸纤维素)组成的基质相中包含API，推测在液相中形成网络。该制剂任选地可以含有改变药剂流变学的化合物和溶剂。通过调节各种化合物和制剂的浓度，作者说明他们能够改变给狗施用的API(羟考酮基质)的血浆分布图。

该参考文献没有提供任何阻止通过注射滥用的方案。另外，当添加少量乙醇时其粘度大大降低。

专利申请WO2004/056337重复了专利申请WO2004/054542中详细描述的发明。其药剂含有一种或多种API，对于在明胶外壳中的那部分API来说，它可以立即释放，而对于核心(液体、凝胶或固体)中的那部分API来说，它以控制的方式释放。实施例中给出的API是阿片样物质激动剂(羟考酮)和阿片样物质拮抗剂(纳屈酮)。

其提出的系统是肉眼可见的，可以通过简单的切碎来回收有效成分。还应当注意它含有拮抗剂。

专利申请US2003/0068371描述了一种口服药物制剂，其含有一种阿片API(羟考酮)、该API(羟考酮)的拮抗剂(纳洛酮)和胶凝剂(如黄原胶)。特别是，该美国申请公开了含有乳糖、黄原胶、聚维酮和基于Eudragit RS 30D^/三醋汀/拮抗剂的外包衣(overcoating)的API颗粒。胶凝剂的作用是赋予该制剂粘性，使其不能够通过鼻或肠胃外给药。这一解决方案是不够的，因为根据该发明，使用拮抗剂是必须的。现在，如上所述，该拮抗剂的存在是一个主要缺点，使用者可能出现药物危险和具有阻止目标治疗效果的危险。最后，这种制剂不含任何抗破碎设置，因此可被制成粉状，由此可经鼻或口给药而引起滥用。

专利申请EP-A0647448公开了一种在至少24小时期限内释放阿片样物质APIa(吗啡)的固体口服药物剂型。APIa包含在大小为0.1至3mm的微粒中。这些微粒可以由含有APIa的基质和疏水性化合物形成。根据一种变化形式，微粒是储库型微囊，并且各自由含有惰性核心(糖)的核形成，该核涂覆有含有APIa和赋形剂(乳糖/乙烯基吡咯烷酮/羟丙基甲基纤维素(HPMC))的层，并且具有控制APIa释放的包衣。这种包衣包含，例如，甲基丙烯酸共聚物(Eudragit^RS30D/柠檬酸三乙酯/滑石粉)。可以想到一种外包衣(APIa/HPMC)。在体外溶出试验中，在37℃和胃pH下，这些微囊在24小时内逐渐释放APIa。

专利US-B-6,627,635描述了用于在12-24小时内持续释放的药物剂型，其含有阿片样物质激动剂(氢可酮)和阿片样物质的拮抗剂(纳屈酮)作为抗滥用设置。该剂型可以是基质或储库型的(APIa核+控制APIa扩散的包衣)。它可以是片剂或微粒的形式。后者具有100至2500μm(500-2000μm)的直径。例如，该包衣基于乙基纤维素和/或甲基丙烯酸共聚物(Eudragit^RS 30D和/或RL 30D)，并且基于任选的增塑剂(柠檬酸三乙酯)。HPMC可以在包衣中使用或者在外包衣中使用。

专利申请EP 0647448和专利US 6,627,635的固体口服药物剂型没有公开解决上述问题P1到P5的药剂设置。特别是，专利申请EP0647448没有描述抗滥用设置-例如，抗破碎设置-(问题P5)。专利US6,627,635的抗滥用设置-拮抗剂-绝对不能令人满意。这是因为APIa的拮抗剂是药物活性物质，因此对于使用者具有潜在危险，并且可能对抗药物的正常使用。

发明目的

在这种情况下，本发明的一个基本目的是克服现有技术的缺点。

本发明的另一基本目的是提供新型固体口服药剂，使得这类药剂的滥用变得非常困难乃至不可能，特别是对于上述提到的情形(a)、(b)、(c)、(d)来说，优选地不依靠API以外的具有药物活性、因而对使用者来说具有危险、或者甚至可能抑制API的物质，例如API的拮抗剂。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，通过阻止使治疗用途以外的经口、经鼻和/或通过注射(静脉内、皮下、肌内等)给药成为可能的任何药物转换，从而防止对药物中所含API特性的欺骗性滥用。这样，与这些滥用相关的危险将被防止或至少大大降低。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，它使防止滥用成为可能，同时对于正常使用的患者，按所述患者的需要，还可保证治疗的疗效，特别是剂量。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药剂，它使防止滥用成为可能，而不影响药物的药理性质，并且不会导致正常使用药物的患者出现任何其它危险，最终不会损害患者服药期间的舒适感。

本发明的另一基本目的是提供新型固体口服止痛药物，它同时使以下情况成为可能：

-防止滥用，使滥用变得非常困难，乃至是不可能的，特别是对于上述(a)、(b)、(c)和(d)的情形来说，优选地不借助于APIa的拮抗剂；

-按照使波峰和波谷现象变平的“平台”型血浆浓度分布图改进释放APIa，因此为以某些APIa成瘾为代表的主要公共卫生问题提供了有利的解决方案；

-和/或控制血浆浓度(特别是最大血浆浓度：Cmax)的变化性，以防止治疗质量上的个体间和个体内差异；

-和/或有利于不能吞咽通常相当大的片剂的人群服药，即：婴儿、儿童和老年人；

-和/或在同一药物剂型中组合几种APIa，或者甚至与其他非止痛API有效成分组合，甚至在所述物质之间有配伍禁忌的情况下和/或当各种API和/或APIa必须具有不同的释放动力学时；

-和/或提供可以每天给药一次或多次的APIa口服药物剂型，其提供将APIa与一种或多种有效成分在同一口服形式中混合的可能性，以及容易并且独立地调节各种有效成分的释放时间的可能性。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，其使用方式使其与现有技术相比，提供在患者之间更均一的和更具重复性的治疗质量。

本发明的另一基本目的是提供一种减少血浆浓度分布图的最大浓度Cmax的个体间和/或个体内标准差的设置。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，它减少了体内APIa吸收的个体间和/或个体内差异，这种差异是某些改进释放口服药物剂型(例如胃停留片剂)对胃排空的个体间和/或个体内差异的敏感性的直接后果。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，它可以每天给药一次或两次，并且至少象当前使用的每日一次立即释放剂型一样有效。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，它表现出不依赖于APIa剂量的体外溶出分布图。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，组成它的微粒具有相同的基于重量的组成，与目标APIa的治疗剂量无关。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，它可以每日给药一次，并且限制了由于APIa局部浓度过高引起的组织损害的危险。

本发明的另一基本目的是提供一种APIa口服药物剂型，它可以每日给药一次，尽管随着pH的改变APIa在水中的溶解度变化，但是它按照相同的动力学释放APIa，而无论患者是否禁食。

本发明的另一基本目的是提供一种口服APIa药物剂型，它可以作为各种药物表现形式存在，特别包括：片剂、囊剂、口服悬浮剂、明胶胶囊等。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药物，它通过阻止使治疗用途以外的经口、经鼻和/或通过注射(静脉内、皮下、肌内等)给药成为可能的任何药物转换，从而防止对药物中所含API特性的欺骗性滥用。这样，与这些滥用相关的危险将被防止或至少大大降低。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药物，它使避免滥用成为可能，同时对于正常使用的患者，按所述患者的需要，还可保证治疗的疗效，特别是剂量。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药物，它使避免滥用成为可能，而不影响药物的药理学性质，并且不会导致正常使用药物的患者出现任何其它危险，最终不会损害患者服药期间的舒适感。

本发明的另一基本目的是提供一种新型固体口服药物，它使避免滥用成为可能，其简便易得，并且其生产方法不会引起成本价格的增加。

发明简述

为了达到这些目的，发明人相信重新认识了药剂滥用的一般问题。

如果检查各种违法的有效成分给药方法，发现将干燥形式破碎是必需的步骤。

对于经鼻给药的滥用，干燥药物剂型必须预先转变为能够吸入的粉末形式。因此，将药物剂型破碎显然是必需的步骤。

对于通过口服持续释放干燥形式的滥用，必须通过将该微粒或片剂破碎来加速有效成分的释放。

对于肠胃外给药的滥用，必须预先在液相中，实践中在水或有机溶剂中，提取API，并且浓度高到足以避免注射体积太大，例如大于1ml。预先破碎干燥形式的步骤促进这个提取步骤，以使有效成分被溶解或悬浮。另外，在提取阶段结束时，只有在液体粘度不是太高(例如小于或等于100mPa.s)时滥用才是可能的。

因此，干燥形式的破碎也是所述药剂通过胃肠外给药滥用的必需步骤。

因此申请人确信通过区别以下问题已经重新认识了对抗干燥药物剂型滥用的问题：

-防止含有API的体系被破碎的主要问题，

-和防止API在可能被提取后滥用的次要问题。

该新方法使得申请人出乎意料地惊讶发现，在防止被滥用的药物组合物中，采用微粒形式的API和可能是或者可能不是微粒形式的药学可接受的赋形剂的组合、和能够阻止乃至使得不可能发生任何故意或非故意滥用行为的物理化学作用方法是可行的。

因此，本发明主要涉及一种固体口服药物剂型，其特征在于它包含的至少部分API被包含在微粒中，并且它还具有抗破碎设置(a)，使得API的微粒能够抵抗破碎，以防止滥用。换句话说，本发明涉及一种固体口服药物剂型，其包含抗滥用设置和至少一种有效成分(API)，其特征在于至少一部分API包含在微粒中，并且其特征在于该抗滥用设置包括抗破碎设置(a)，使得API的微粒能够抵抗破碎，以防止滥用。

本发明的药物剂型使用物理化学方法，有效、简便且经济地解决了所提到的主要问题，并且满足了一系列目的。该物理化学方法对任何正常使用药物的人都是完全无害的。它们是药典和负责授予药品上市许可的公共卫生机构批准的药理中性(惰性)化合物。

而且，为了达到目标目的，本发明人确信已经组合了用于持续释放APIa、能够解决P1到P4的至少一个问题的设置，和特定抗滥用设置，即能够解决问题P5的抗破碎设置。

这种组合不是显而易见的。考虑到干燥形式的破碎也是通过肠胃外给药滥用所述药物剂型的必需步骤，实际上需要开发与抗滥用设置相容的用于控制APIa释放的设置。

因此，本发明也涉及一种口服药物剂型，其含有抗滥用设置，和用于改进释放至少一种止痛有效成分(APIa)的多个微囊，至少一部分所述微囊分别由含有至少一种APIa并且涂覆有至少一个用于改进释放APIa的包衣的核组成；所述微囊的平均直径小于或等于1000μm，优选为50至800μm，更优选50至600μm，甚至更优选80至400μm；其特征在于：

-每个剂量含有至少1000个微囊；

-APIa和改进释放包衣的量允许为了止痛目的每日给药一次或两次。

本发明的药物剂型特别解决了所述问题(P1)，即使用者对于APIa的依赖性问题，以及偶尔发生的，但并非不重要的滥用问题(P5)。

它使用物理化学方法：使用相容的包衣APIa微囊和滥用设置，有效、简便且经济地满足了一系列目的。

所有这些成分对于正常使用者是完全无害的。它们是药典和负责授予药品上市许可的公共卫生机构批准的药理中性(惰性)化合物。

优选地，本发明的药物剂型还含有用于防止API在可能的液体提取后被滥用的设置(b)。

优选地，本发明的药物剂型的特征在于不含API的拮抗剂。

发明详述

根据一个优选实施方案，本发明涉及一种固体口服药物剂型，其特征在于它所含的至少一部分API包含在微粒中，并且首先它含有用于防止或最起码使得极难以破碎含API的微粒的设置(a)，其次，含有用于使API在为了滥用目的而可能进行的液体提取后极难以被滥用的设置(b)。

优选地，抗破碎设置(a)是：

-用于保护API微粒的外包衣，至少具有一种以下特性：

●用于吸收在破碎过程中分散的能量的粘弹性，

●用于促进外包衣破裂而微粒不破裂的低粘合强度，

●用于促进微粒在破碎过程中滑动的低表面能量，

●在高剪切力下形成糊状物的能力，

-和/或游离状态的-即既不包含在微粒内也不由微粒支持-并且能够对抗甚至阻止API微粒被破碎的赋形剂。

优选的抗破碎设置(a)是涂覆了具有特定物理化学性质的外包衣的颗粒。

根据本发明的药物剂型的一个特定实施方案，至少一部分API微粒是用于改进释放API的微粒，优选微囊。

特别是，API微粒的平均直径小于或等于1000μm，优选为50至800微米，更优选100至600微米。

根据本发明一个关于药物剂型含有用于改进释放API的微粒的情况特别有利的方案，用于保护所述微粒的外包衣设计为在破碎事件中能够保持不立即释放至少一部分所述用于改进释放的微粒。

有利地，保护性外包衣占含有API的微粒总质量的例如1％至60％，优选10％至60％(重量)。

下文描述了本发明药物剂型的一个优选实施方案，其中用于保护API微粒的外包衣含有：

(i)至少一种确保外包衣粘结的成膜化合物，和以下三种化合物中的至少一种：

(ii)润滑剂/结团剂(caking agent)，

(iii)粘弹性化合物，

(iv)增塑剂。

成膜化合物(i)具有确保外包衣粘结的作用。成膜化合物(i)例如选自：

-纤维素衍生物，

-丙烯酸衍生物，

-及其混合物。

润滑剂/结团剂(ii)选择为在剪切下能够将固体药物剂型转变为不能或极少被破碎的体系。润滑剂/结团剂(ii)优选选自：

-硬脂酸和硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁；

-氧化镁；

-泊洛沙姆；

-苯甲酸钠；

-阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂；

-淀粉，优选玉米淀粉；

-滑石粉；

-硅胶；

-蜡类，优选氢化植物油，更优选氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油、甘油二十二烷酸酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、甘油二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、欧米伽3、及其混合物；

-栓剂用脂肪基质，包括甘油、甘油三酯、可可油(theobromaoils)、可可脂、及其混合物；

-及其混合物。

润滑剂/结团剂(ii)的作用是大大限制，甚至消除，含有API的微粒在被机械破碎时的磨损。润滑剂(或滑爽剂)/结团剂(ii)通过促进流动，从而减少施加到产品上的剪切力而使得难以破碎多颗粒药物剂型。润滑剂(或滑爽剂)/结团剂(ii)的优点是产生壁滑动；产品因此不能附着到磨器的壁上，从而防止剪切力传送到微粒中存在的有效成分上。

粘弹性剂(iii)的作用是分散机械剪切能量，以保护API的微粒。这种粘弹性剂(iii)例如选自以下产品：

-聚-N-乙烯酰胺，

-树胶基质，

-脂肪醇，

-聚-N-乙烯内酰胺，

-聚乙烯醇(PVA)，

-聚氧乙烯(POE)，

-聚乙二醇(PEG)，

-聚葡萄糖，

-氢化单糖、二糖和多糖，

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(优选后者)，

-及其混合物。

增塑剂(iv)的作用是提高外包衣的破裂强度。增塑剂(iv)优选选自以下产品：

-甘油及其酯，优选选自以下亚组：乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，

-邻苯二甲酸酯，优选选自以下亚组：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，

-柠檬酸酯，优选选自以下亚组：乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，

-癸二酸酯，优选选自以下亚组：癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，

-己二酸酯，

-壬二酸酯，

-苯甲酸脂，

-植物油，优选棉籽油、大豆油、棕榈油、蓖麻油、及其混合物；

-富马酸酯，优选富马酸二乙酯，

-苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

-草酸酯，优选草酸二乙酯，

-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

-丁酸酯，

-鲸蜡醇酯，

-三醋酸甘油酯，

-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，

-及其混合物。

根据一个变化方案，抗破碎设置(a)包含的赋形剂可以选自：

-压缩剂，

-和/或惰性微珠，

-和/或树胶基质，

-和/或粘弹性剂，如上文定义的粘弹性剂(iii)。

惰性微珠有利地不溶于水或水-醇介质，并且是不可压缩的。这些中性珠支持部分破碎应力，从而保护含有API的微粒。它们因此使机械破碎的努力无效。

为了防止滥用的其他必要条件，即API的液体提取，根据本发明一个实施方案提出了在药物剂型中使用设置(b)，该设置(b)能够提高液体的粘度超过100、优选200、更优选超过500mPa.s，甚至更优选1000mPa.s。

优选地，用于防止API在可能的液体提取后被滥用的设置(b)包括“粘度改变”赋形剂，该“粘度改变”赋形剂能够提高提取液的粘度，从而对抗滥用，特别是通过注射的滥用。有利地，能够提高提取液的粘度，从而对抗滥用，特别是通过注射的滥用的“粘度改变”赋形剂存在于：

-微粒中和/或微粒上，

-和/或所有或部分API微粒的外包衣中，

-和/或为游离状态，即，不包含在微粒中，也不由微粒携带。

根据一种优选方法，“粘度改变”赋形剂能够按照与包含在微粒中的API的提取动力学类似的动力学提高用于提取的液体的粘度，以将提取的API捕获在粘性介质中。

申请人也确信提出了在水相中提取或在有机溶剂中提取情况下都有效的粘度改变设置(b)。

对于本发明，表述“类似的动力学”是指设置(b)诱导的粘度提高的动力学例如基本上等于微粒中所含API的提取动力学的0.2-5倍，优选0.3-3倍，甚至更优选0.3-2倍。事实上：

-如果粘度提高太快，则有可能提取仍然负载的API微粒；

-另一方面，如果粘度改变太慢，则有可能使API释放到液相中，并且在发生粘度改变之前将其回收。

因此，设置(b)中包含的赋形剂优选选自下列聚合物：

-聚丙烯酸及其衍生物，和/或

-聚氧乙烯(POE)，和/或

-聚乙烯醇(PVA)，

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和/或

-明胶，和/或

-纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)，和/或

-多糖，优选选自以下亚组：藻酸钠、果胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶(gellan)，

-及其混合物。

有利地，组成设置(b)的赋形剂是亲水性化合物和疏水性化合物的混合物，以确保提取液的高粘度(例如大于100mPa.s)，而与它是水性的还是有机的无关。

优选地，粘度改变设置(b)是微粒的形式。甚至更优选地，为了防止用适当的物理方法将其挑选出来，这些粘度改变设置(b)微粒与API微粒在物理上无法辨别。含有粘度改变设置(b)的微粒与API微粒无法辨别，具体是因为它们具有相同的大小和/或相同的密度和/或相同的形状和/或相同的颜色。

关于设置(b)中所含的粘度改变赋形剂的量，可由本领域技术人员容易地确定。该量对应于将10ml提取液的粘度改变为大于或等于100mPa.s的值所需的最小量。

根据本发明的另一特别实施方案，药物剂型包含：

A.含有设置(a)的API微粒，

B.和包含在设置(b)中的粘度改变赋形剂微粒。

比例A-B可以由本领域技术人员根据所需的治疗剂量来确定。

含有API的微粒可以是用于改进释放API的微粒，即使用按照本领域技术人员公知的技术沉积的聚合物膜包被的微粒。关于此主题，例如参见Buri，Puisieux，Doelker和Benoit的文章“formespharmaceutiques nouvelles”[“new pharmaceutical forms”]，Lavoisier 1985，p175-227”。

关于用于改进释放API的微粒的例子，可以提到以下专利文献中所记载的那些：EP-B-0709087和WO-A-03/030878。

根据第一种变化方案，本发明的药物剂型不能被转化为可通过鼻吸入给药的干形式。

根据第二种变化方案，本发明的药物剂型不能被转化为可注射形式。

根据第三种变化方案，本发明的药物剂型含有立即释放API和/或改进释放API。

根据第四种变化方案，在本发明的药物剂型中，采用咀嚼和/或破碎方式提取API是无效的。

自然，本发明包括这四种变化方案中的至少两种的任意组合。

优选地，关于含有至少一种APIa的药物剂型，所述剂型使得在服用一个剂量后能够获得如下定义的血浆分布图：

Cmax/C18h≤Cmax*/C18h*

优选 1.5×Cmax/C18h≤Cmax*/C18h*

甚至更优选 2.0×Cmax/C18h≤Cmax*/C18h*

其中

-C18h代表在服用该剂量18小时后的APIa血浆浓度，

-C18h*代表使用含有相同剂量APIa的参照立即释放口服药物

剂型在与C18h相同的条件下获得的APIa血浆浓度，

-Cmax代表服用该剂量后APIa的最大血浆浓度，

-Cmax*代表使用含有相同剂量APIa的参照立即释放口服药物剂型在与Cmax相同的条件下获得的APIa的最大血浆浓度。

优选地，含有APIa的这种药物剂型设计为，该剂型，特别是微囊的包衣，导致当给个体样本口服给药时，无论个体是进食状态还是禁食状态，与以相同剂量给相同个体样本施用的用于立即释放APIa的药物剂型相比，Cmax的个体间和/或个体内标准差降低，这使得能够确保药物剂型有效性和治疗安全性的较小的变化性。

因此通过参照临床试验确定了本发明的药物剂型的一个特征，在该临床试验中在如下的实验条件下给人类个体样本口服该剂型：在交叉试验研究过程中，一天一次在早饭后以给定的剂量给予20名正常志愿者该剂型(凝胶胶囊或片剂或悬浮剂)。在以下时间测定API a的血浆浓度：给药后0-0.25-0.5-0.75-1-1.5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-24-36-48小时。

该临床试验在试验条件下具体获得的药代动力学性质方面限定了本发明。但是，本发明不限于在该参照临床试验条件下进行。

Cmax的个体间和/或个体内标准差降低的因数f被定义为以相同APIa剂量给予的参照立即释放药物剂型的Cmax的个体间和/或个体内标准差与本发明药物剂型的Cmax的个体间和个体内标准差的比值。

有利地，Cmax的个体间和/或个体内标准差降低的因数(f)定义如下：f≥1.05；优选地，f≥1.5，甚至更优选地，f介于2.0和20之间。

对于本发明，以如下方式定义API的血浆分布图的平均波峰/波谷调幅PTM：在每一个个体血浆分布图上，在单次口服T小时后测定个体最大浓度cmax′和浓度cT′。PTM是cmax′/cT′各个比值的算术平均值。

对于想要每天给患者施用的产品，T是单次给药后24小时。如果浓度cT′(T＝24h)低于所使用的测定方法的检测限度，并且低于美国药典推荐的和/或本领域技术人员已知的方法的检测限度，则将用来计算PTM的浓度c24′替换为在口服x小时后测定的浓度cx′，x是能够测到高于所用方法检测限度的浓度的最晚的小时数。在该情况下，x小于单次给药后24小时。例如，x等于18小时，或者如果不行的话，则为12小时。

对于想要每天给患者施用两次的产品，T是单次给药后12小时。如果浓度cT′(T＝12h)低于所使用的测定方法的检测限度，并且低于美国药典推荐的和/或本领域技术人员已知的方法的检测限度，则将用来计算PTM的浓度c12′替换为在口服x小时后测定的浓度cx′，x是能够测到高于所用方法检测限度的浓度的最晚的小时数。在该情况下，x小于单次给药后12小时。

本发明的药物剂型设计为当给个体样本口服给药时，其导致APIa血浆分布图的平均波峰/波谷调幅低于或等于已接受相同剂量立即释放APIa剂型的相同个体样本的APIa平均波峰/波谷调幅。

对于本发明，例如，通过平均波峰/波谷调幅降低因数g给出了血浆浓度分布图的波峰/波谷调幅的降低。因数g定义为参照立即释放剂型的波峰/波谷调幅与涉及本发明应用的剂型的波峰/波谷调幅的比值。

优选地，波峰/波谷调幅降低因数g为：g≥1.05；优选地，g≥1.5，更优选地，g为2.5至20。

根据本发明的应用，药物剂型的包衣或基质设计为给个体样本口服该剂型导致API血浆分布图的波峰/波谷调幅的变化性小于接受相同剂量立即释放API剂型的相同个体样本的API波峰/波谷调幅的变化性。

对于本发明，例如，通过波峰/波谷调幅的标准差降低的因数g′给出了血浆浓度分布图的波峰/波谷调幅的变化性的降低。因数g′定义为参照立即释放剂型的波峰/波谷调幅的标准差与涉及本发明应用的剂型的波峰/波谷调幅的标准差的比值。

优选地，波峰/波谷调幅的标准差降低的因数g′为：g′≥1.1；优选地，g′≥1.5，甚至更优选地，g′为2.5至20。

用于改进释放APIa的这种药物剂型也设计为，微囊在摄入时当到达胃时分散并且个体化，这确保了在进食状态时如同禁食状态时一样，微单位的有规律的、逐步的胃排空，因此，在胃肠道生物吸收窗口内最终释放APIa。

对于本发明，术语“剂量”是指口服的药物剂型中所含的APIa的量；

术语“立即释放”在本申请公开内容中是指大多数APIa量在相对较短的时间内通过立即释放形式(IRF)释放，例如：

-在口服1小时、优选30分钟后至少70％的APIa在体内释放；

-或者在体外溶出试验中在1.4和6.8之间的任意pH下，在1小时、优选30分钟后至少70％的APIa释放。

在本申请公开内容中提到的所有溶出曲线都按照欧洲药典第4版题目为“Dissolution test for solid oral forms”的指示实现：在37℃和100rpm搅拌下在SINK条件下进行的II型溶出试验。

在本申请的公开内容中，术语“改进释放”是指口服药物制剂释放APIa在体内以低于参照“立即释放制剂”的释放速率IRF*的速率发生。例如，这种改进释放制剂可以包括即释阶段和缓释阶段。改进释放制剂是本领域中众所周知的；参见，例如Remington：Thescience and practice of pharmacy，19th edition，MackPublishing Co.，Pennsylvania，USA。改进释放特别可以是持续和/或控制释放，甚至是延迟释放。

在本发明中提到的药代动力学参数以如下方式定义。在N个人类个体样本口服药物剂型后，测定每名患者中的各自血浆浓度分布图，由此得出各个药代动力学参数：Tmax，Cmax，C18h：

-Tmax是血浆浓度达到其最大值Cmax的时间，

-C18h是给药18小时后的血浆浓度。

基于这些参数，本领域技术人员常规计算这些参数的平均值以及它们的标准差。关于这些参数的进一步详细讨论见：Pharmacokinetics and pharmacodynamic Data Analysis 3^rd ed.，J.Gabrelsson等人，Kristianstads Bocktryckeri AB，Sweden，2000。

参数C18h和C18h*、Cmax和Cmax^*的比较在相同条件和相同APIa剂量下以统计学显著的方式进行。

血浆浓度分布图的波峰/波谷调幅被定义为APIa的Cmax/C18h比值的平均值。

表述“分散和个体化”是指基于APIa的微囊在摄入后到达胃时未被捕获在基质中。微囊在进入胃中后在胃中成为散布的。

有利地，本发明的药物剂型包含用于立即释放APIa的微粒。

本发明的第二个优点具体如下：

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型一旦摄入，它所含的APIa就在胃肠道中释放，并且在其吸收窗内生物吸收，即使吸收窗较窄。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型确保了一旦摄入该口服药物剂型，它所含的APIa就不会从其生物吸收窗没有释放地通过(！！！)。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型确保了一旦摄入该口服药物剂型，它所含的APIa就独立于幽门的开放和闭合状态而释放。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型没有或几乎没有胃排空的、最终APIa体内吸收的个体间或个体内差异现象。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型至少如当前使用的每日一次的立即释放剂型一样有效。

-可以一天给药一次或两次并且含有用于改进释放APIa的微囊的该APIa口服药物剂型具有这些微囊的小尺寸(≤1000μm)和高数量(例如每剂量至少一千个左右)带来的优点，这允许逐渐和良好控制的胃排空。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型能够提高APIa的Tmax，以及APIa血浆浓度大于APIa最小血浆浓度的时间，低于该最小浓度时APIa在治疗上是无效的。

-该APIa口服药物剂型具有不依赖于APIa剂量的体外溶出分布图。

-该APIa口服药物剂型由具有相同重量组成的微粒组成，与APIa的剂量无关。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型适合于吞咽困难的患者，特别是不仅不能吞咽而且还需要根据其体重调节给药剂量的儿童或婴儿。

-可以一天给药一次或两次的该APIa口服药物剂型提供了在同一口服剂型中混合APIa和一种或多种其他有效成分的可能性，能够互相独立地容易地调节这些各种有效成分各自的释放时间。

-该APIa口服药物剂型可以以各种制剂形式存在，特别包括：片剂、囊剂、口服悬浮液、凝胶胶囊等。

-本发明的口服剂型由大量(例如大约一千到数千数量级)的微囊(或用于立即释放APIa的微粒，或者几种类型微囊或微粒的混合物)组成，这种多样性确保了APIa通过整个胃肠道的动力学具有统计学上良好的重复性，以及生物利用度的良好控制和较好的有效性。

-使用具有不同改进释放分布图的微囊的混合物使得能够产生这样的释放分布图，其通过适当调节各个部分，确保恒定水平的APIa血浆浓度。

-对胃排空的变化性较不敏感，因为在大量颗粒上发生的排空在统计学上重复性更好。

-防止了组织与高剂量的APIa之间的接触(剂量倾泻(dosedumping))。每个微囊实际上只含有极少剂量的APIa。因此可以避免因局部APIa浓度过高导致的组织损伤的危险。

-该药物剂型不诱导起始APIa的任何降解，并且保持APIa最初的多形性。

-它们小于或等于1000μm的尺寸以及可能的包衣的特征使微囊在胃肠道上部的通过时间延长，这确保了APIa在其吸收窗通过所花费的时间延长，从而使APIa的生物利用度达到最大。

根据本发明的第一实施方案，该药物剂型的特征在于70％的APIa在1至24h间，优选2至15h间，更优选2至12h间释放。

有利地，该药物剂型的特征在于，该口服药物剂型的体外溶出分布图为，对于2h和t(70％)之间的任意时间值t，优选地对于1h和t(70％)之间的任意时间值t，溶解的APIa的百分比大于或等于35t/t(70％)。

根据第一实施方案的微囊包衣的组成有利地对应于以下两类A和B之一：

-A类：

●1A-至少一种在消化道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为50％-90％，优选50％-80％重量，并且含有至少一种不溶于水的纤维素衍生物；

●2A-至少一种含氮聚合物(P2)，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-25％，优选5％-15％重量，并且由至少一种聚丙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯基内酰胺组成；

●3A-至少一种增塑剂，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-20％，优选4％-15％重量，并且由至少一种如下化合物组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯、蓖麻油；

●4A-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-20％，优选4％-15％重量，并且选自阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂；对于所述表面活性剂或润滑剂，可能只含上述一种产物或包含其混合物；

-B类：

●1B-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物；

●2B-至少一种水溶性聚合物；

●3B-至少一种增塑剂；

●4B-和任选的至少一种表面活性剂/润滑剂，优选由至少一种阴离子型表面活性剂和/或至少一种非离子型表面活性剂组成。

根据本发明的一个优选方式，包衣组合物的组分选自如下的A类和B类：

-A类

●1A-乙基纤维素和/或醋酸纤维素；

●2A-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；

●3A-蓖麻油；

●4A-脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属盐或碱土金属盐，聚氧乙烯化山梨聚糖酯，聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠，甘油二十二烷酸酯；它们单独使用或者作为彼此的混合物使用；

-B类：

●1B

-不溶于水的纤维素衍生物，特别优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，

-不溶于水的丙烯酸聚合物，

-聚乙酸乙烯酯，

-及其混合物；

●2B

-水溶性纤维素衍生物，

-聚丙烯酰胺，

-聚-N-乙烯酰胺，

-聚-N-乙烯基内酰胺，

-聚乙烯醇(PVA)，

-聚氧乙烯类(POE)，

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(优选后者)，

-及其混合物；

●3B

-己二酸酯，

-壬二酸酯，

-苯甲酸脂，

-植物油，

-富马酸酯，优选富马酸二乙酯，

-苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

-草酸酯，优选草酸二乙酯，

-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

-丁酸酯，

-鲸蜡醇酯，

-水杨酸，

-三醋酸甘油酯，

-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，

-蓖麻油(特别优选后者)，

-及其混合物；

●4B

-脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属盐或碱土金属盐，

-聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，

-聚氧乙烯化山梨聚糖酯，

-聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，

-硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，

-硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠，

-甘油二十二烷酸酯，

-及其混合物。

优选地，膜包衣由单层组成，其质量占微囊总质量的1％-50％重量，优选5％-40％重量。

用于获得本发明第一实施方案的微囊的组合物和方法的其他细节和实例在WO-A-03/084518中给出，其内容并入本文作为参考。关于A类包衣组合物的定性和定量的进一步的细节，参考欧洲专利EP-B-0709087，其内容并入本文作为参考。

根据本发明的第二实施方案，口服药物剂型使得：

-APIa的释放由两种不同的触发机制控制，一种是基于pH的变化，另一种是使APIa在胃内停留预定时间后释放，

-在恒定pH 1.4时，溶出分布图包含一个持续少于或等于7小时，优选少于或等于5小时，更优选1-5小时的延迟期，

-从pH 1.4转到pH 7.0导致释放期无任何延迟时间地开始。

根据本发明的第二实施方案，药物剂型具有如下所示的体外溶出分布图：

-在pH＝1.4下2小时后释放至少20％的APIa；

-在pH＝1.4下16小时后释放至少50％的APIa。

有利地，根据本发明第二实施方案，用于改进释放APIa的微囊具有以下特性：

-允许改进释放APIa的包衣包含一种复合材料，

●该复合材料包含：

-至少一种亲水性聚合物I，其含有在中性pH条件下被离子化的基团，

-至少一种疏水性化合物II；

●该复合材料的质量分数(相对于微囊总质量的重量％)≤40；且

-微囊的平均直径小于2000μm，优选50-800μm，更优选100-600μm。

根据其他有利性质，允许改进释放APIa的包衣的复合材料I-II如下：

-重量比II/I为0.2至1.5，优选0.5至1.0，

-疏水性化合物II选自为固态结晶且熔点TmII≥40℃，优选TmII≥50℃，更优选40℃≤TmII≤90℃的产物。

根据优选方案，亲水性化合物I选自：

-I.a(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，及其混合物；

-I.b纤维素衍生物，优选醋酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、琥珀酸纤维素、及其混合物，更优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、及其混合物。

-及其混合物。

更优选的聚合物I是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基(例如C₁-C₆烷基)酯的共聚物。这些共聚物例如是由Rhm PharmaPolymers公司以注册商标Eudragit出售的L和S系列的类型(如EudragitL100，S100，L30 D-55和L100-55)。这些共聚物是阴离子肠溶性共聚物，在pH值高于胃中pH的水性介质中可溶解。

根据优选方案，化合物II选自下列产品：

-II.a植物蜡，单独使用或互相混合使用；

-II.b氢化植物油，单独使用或互相混合使用；

-II.c甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯；

-II.d甘油和至少一种脂肪酸的单酯、二酯、三酯的混合物；

-II.e及其混合物。

更优选地，化合物II选自下列产品：氢化棉籽油，氢化大豆油，氢化棕榈油，甘油二十二烷酸酯，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，黄蜡，硬脂或可用做栓剂基质的脂肪，无水乳脂，羊毛脂，棕榈酰硬脂酰甘油酯，硬脂酸甘油酯，月桂酸聚乙二醇甘油酯，十六烷基醇，多聚甘油二异硬脂酸酯，二甘醇单硬脂酸酯，乙二醇单硬脂酸酯，欧米伽-3及其互相的任意混合物，优选选自下列产品的亚组：氢化棉籽油，氢化大豆油，氢化棕榈油，甘油二十二烷酸酯，氢化蓖麻油，三硬脂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯及其互相的任意混合物。

在实践中，化合物II非限制性地优选选自：

-以下列商标出售的产品：Dynasan，Cutina，Hydrobase，Dub，Castorwax，Croduret，Compritol，Sterotex，Lubritab，Apifil，Akofine，Softtisan，Hydrocote，Livopol，Super Hartolan，MGLA，Corona，Protalan，Akosoft，Akosol，Cremao，Massupol，Novata，Suppocire，Wecobee，Witepsol，Lanolin，Incromega，Estaram，Suppoweiss，Gelucire，Precirol，Emulcire，Pluroldiisostéarique，Geleol，Hydrine和Monthyle及其混合物；

-也选自具有下列代码的添加剂：E901，E907，E903及其混合物；

-优选选自以下列商标出售的产品：Dynasan P60，Dynasan114，Dynasan116，Dynasan118，CutinaHR，Hydrobase66-68，DubHPH，Compritol888，SterotexNF，SterotexK，Lubritab，及其混合物。

根据本发明的另一有利特点，允许改进释放APIa的包衣不含滑石粉。

有利地，微囊的包衣除了包含基本组分I和II外，还可以包含其他本领域技术人员已知的传统成分，例如，特别是：

-染料，

-增塑剂，如癸二酸二丁基酯，

-亲水性化合物，如纤维素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，

-及其混合物。

非限制性地，根据更优选的方案，用于改进释放APIa的微囊的包衣包括单一复合I-II膜包衣。

用于获得根据本发明第二实施方案的微囊的组合物和方法的其他细节和实例在WO-A-03/030878给出，其内容并入本申请公开内容中作为参考。

在量上，例如，单层包衣可以占微囊的最多40重量％，优选最多30重量％。这种有限的包衣程度能够制备包含高剂量的有效成分的制剂单位，而不超过对于吞咽而言完全不可接受的尺寸。因此可以提高治疗的依从性和成功。

根据本发明的第三实施方案，本发明的口服药物剂型含有至少两个用于改进释放APIa的微囊群体。每个用于改进释放APIa的微囊群体可以基于本发明的第一或第二实施方案。

根据本发明第二实施方案与第三实施方案结合的变化方案-2i-，本发明的口服药物剂型含有至少两个在1.4至7.4之间的至少一个pH值下具有不同溶出分布图的微囊群体。

根据本发明第二实施方案与第三实施方案结合的变化方案-2ii-，本发明的口服药物剂型含有至少两个用于改进释放APIa的微囊群体，它们由于各自的触发pH而不同。

根据本发明第二实施方案与第三实施方案结合的另一变化方案-2iii-，本发明的口服药物剂型含有至少两个用于改进释放APIa的微囊群体，它们由于各自的触发时间而不同。

根据本发明第四实施方案，本发明的口服药物剂型含有至少一个用于改进释放APIa的微囊群体和至少一个用于立即释放APIa的微粒群体。

根据本发明第二实施方案与第四实施方案结合的变化方案-2iv-，本发明的口服药物剂型含有：

-至少一个用于立即释放APIa的微粒群体；

-至少一个用于改进释放APIa的微囊群体P1；和

-至少一个用于改进释放APIa的微囊群体P2，

-而且，P1和P2各自的触发pH至少相差0.5个pH单位，优选相差至少0.8个pH单位，更优选至少相差0.9个pH单位。

有利地，用于改进释放APIa的各个微囊群体的各自的触发pH介于5至7之间。

根据本发明第二实施方案与第四实施方案结合的变化方案-2v-，本发明的口服药物剂型含有：

-至少一个用于立即释放APIa的微粒群体；

-至少一个用于改进释放APIa的微囊群体P1’，其触发pH等于5.5；和

-至少一个用于改进释放APIa的微囊群体P2’，其触发pH为6.0(含)-6.5(含)之间。

第二实施方案的变化方案-2iv-和-2v-的群体P1、P2、P1’和P2’包含根据本发明第二实施方案获得的用于改进释放APIa的微囊。

为了说明在本发明的药物剂型中存在用于立即释放APIa的微粒的变化方案，可以限定这些变化方案可以对应于该药物剂型包含(例如)至少一个用于立即释放APIa的微粒群体的情况，该微粒群体在体外溶出试验中的行为使得在1.4至7.4之间的任意pH下至少80％的APIa在1小时内释放。

本发明的药物剂型除了由用于释放APIa的微囊组成的微单位以外还可以含有除微囊以外的APIa微单位，即，用于立即释放APIa和/或其他有效成分API的微粒。这些立即释放微粒有利地没有包衣，并且可以与在制备本发明的微囊中使用的类型相同。

另外，构成本发明药物的所有微单位(微囊和任选的微粒)可以由各种微单位群体形成，这些群体至少在以下方面彼此不同：除这些微单位所包含的APIa以外的有效成分的性质，和/或它们包含的APIa或其他任选的有效成分的量，和/或包衣的组成，和/或它们是改进释放还是立即释放的事实。

根据一个特定实施方案，本发明的药物剂型是每日口服一次的剂量形式，含有1000至500000个含有APIa的微单位。

根据另一特定实施方案，本发明的药物剂型是每日口服一次的剂量形式，含有1000至500000个用于改进释放APIa的微囊。

根据一种变化方案，本发明的药物剂型包含至少一种APIa微囊在水性液相中的悬浮液，该液相优选地是APIa饱和的或者在接触微囊后成为APIa饱和的，所述微囊的包衣优选地具有对应于以下两类A’和B’之一的组成：

-A’类

●1A’-至少一种在消化道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为50％-90％，优选50％-80％重量，并且含有至少一种不溶于水的纤维素衍生物；

●2A’-至少一种含氮聚合物(P2)，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-25％，优选5％-15％重量，并且由至少一种聚丙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯基内酰胺组成；

●3A’-至少一种增塑剂，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-20％，优选4％-15％重量，并且由至少一种如下化合物组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯、蓖麻油；

●4A’-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-20％，优选4％-15％干重，并且选自阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂；对于所述表面活性剂和/或润滑剂，可能只含上述产物之一或包含其混合物；

-B’类

●1B’-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物，

●2B’-至少一种水溶性聚合物，

●3B’-至少一种增塑剂，

●4B’-和任选的至少一种表面活性剂/润滑剂，优选选自以下产物：

-阴离子型表面活性剂，

-和/或非离子型表面活性剂。

实际上，包衣组成A’和B’类例如如下：

-A’类：

●1A’-乙基纤维素和/或醋酸纤维素；

●2A’-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；

●3A’-蓖麻油；

●4A’-脂肪酸的碱金属盐或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属盐或碱土金属盐，聚氧乙烯化山梨聚糖酯，聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠，甘油二十二烷酸酯；它们单独使用或者作为彼此的混合物使用；

-B’类：

●1B’

-丙烯酸聚合物，

-聚乙酸乙烯酯，

-及其混合物；

●2B’

-水溶性纤维素衍生物，

-聚丙烯酰胺，

-聚-N-乙烯酰胺，

-聚-N-乙烯基内酰胺，

-聚乙烯醇(PVA)，

-聚氧乙烯类(POE)，

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(优选后者)，

-及其混合物；

●3B’

-己二酸酯，

-壬二酸酯，

-苯甲酸脂，

-植物油，

-富马酸酯，优选富马酸二乙酯，

-苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

-草酸酯，优选草酸二乙酯，

-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

-丁酸酯，

-鲸蜡醇酯，

-水杨酸，

-三醋酸甘油酯，

-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，

-蓖麻油(特别优选后者)，

-及其混合物；

●4B’

-聚氧乙烯化油，优选聚氧乙烯化氢化蓖麻油，

-聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，

-聚氧乙烯化山梨聚糖酯，

-聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，

-硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠，

-甘油二十二烷酸酯，

-及其混合物。

根据这种变化方案的一种有利的模式，其中药物剂型在悬浮液中，设想这种悬浮液包含含有“粘度改变”赋形剂的设置(b)，设置(b)为包衣颗粒的形式，每一个都涂覆有至少一种疏水性膜包衣。

这种疏水性膜包衣包含，例如，至少一种选自不溶于消化道液体的聚合物的产物。

这种变化方案使得这些粘度改变剂在正常使用过程中能够保持包封，因此无活性。在涉及破碎的滥用事件中，这些粘度改变剂的疏水性膜包衣破裂，于是释放出粘度改变剂，并且可以行使其功能，导致粘度明显提高，防止了任何通过注射的滥用。

有利地，用于包覆(控制APIa的扩散)悬浮液的微囊的包衣由单层组成。

该悬浮液含有，例如：

-30％至90％重量，优选60％至85％重量的液相(有利地为水溶液)，

-5％至70％重量，优选15％至40％重量的微囊。

在实践中，APIa溶剂液相(优选水溶液)的量优选地为，相对于微囊中所含的APIa总量，溶解并且来源于微囊的APIa的比例小于或等于15％，优选小于或等于5％重量。

优选地，使液相至少部分、优选完全地APIa饱和，然后向该液相中加入微囊。

该悬浮的一种替代方案是利用包含在微囊中的APIa发生APIa饱和。

这种悬浮液的另一种替代方案是，利用未包封的APIa使液相至少部分，优选完全地APIa饱和。该悬浮液的另一种替代方案是，它是将要重建为口服悬浮液的粉末形式：该粉末含有除水(或液相)之外的上述悬浮液的所有成分，水(或液相)由使用者添加。

除了液体形式以外，本发明的药物剂型可以是微囊粉末的囊剂、由微囊获得的片剂、或含有微囊的凝胶胶囊的形式。

根据另一方面，本发明还包括如上所述的用于改进释放APIa的微囊和任选的如上所述的用于立即释放APIa的微粒在制备药物微粒口服剂型中的用途，该口服剂型优选地为片剂形式，有利的是可口腔分散的片剂形式，或粉末形式、凝胶胶囊形式或悬浮液形式。

根据另一方面，本发明还包括如上所述的用于改进释放APIa的微囊和任选的如上所述的用于立即释放APIa的微粒在制备治疗上安全的微粒口服药物剂型中的用途，该剂型设计为一旦摄入所述药物剂型，它所包含的微囊在到达胃时分散并且个体化，这使这些微囊经历规律的和逐步的胃排空，无论患者在给药时已经进食还是禁食，从而确保APIa在其生物吸收窗内释放。

使用的APIa属于例如至少一个以下活性物质类别：苯丙胺类、止痛剂、食欲抑制剂、镇痛剂、抗抑郁药、抗癫痫药、抗偏头痛药、抗帕金森综合征药、止咳药、抗焦虑药、巴比妥类、苯二氮类、安眠药、缓泻药、神经安定药、阿片制剂、精神兴奋剂、精神调节剂、镇静剂和兴奋剂。

更具体地，使用的APIa选自以下化合物：醋托啡、乙酰α-甲基芬太尼、醋氢可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、大麻、凯托米酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罂粟杆浓缩物、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、芽子碱、麻黄碱、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氢吗啡、哌甲酯、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、MPPP、麦罗啡、尼可待因、烟氢可待因、尼可吗啡、诺美沙醇、去甲可待因、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、对氟芬太尼、PEPAP、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、雷米芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、及其混合物。

有利地，APIa选自阿片制剂，更具体地选自以下化合物：阿尼利定、醋托啡、乙酰-α-甲基芬太尼、醋氢可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法罗定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼，α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、布托啡诺、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、氯尼他秦、环佐辛、大麻、甲哌酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罂粟杆浓缩物、地佐辛、地美沙朵、吗苯丁酯、地匹哌酮、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芽子碱、麻黄碱、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、异芬太尼、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、美普他酚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氢吗啡、哌醋甲酯、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、MPPP、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、尼可待因、尼二氢可待因、尼可吗啡、诺美沙朵、去甲可待因、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、苯吗庚酮、苯哌利定、普鲁米多、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、对氟芬太尼、PEPAP、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、曲马多(tramodol)、这些化合物的药学可接受的盐和这些化合物和/或其盐的混合物。

本发明的药物剂型可以含有除APIa以外的至少另外一种有效成分。缩写API在下文中没有区别地指一种或多种除APIa以外的有效成分。

API的体内或体外释放可以是立即的或改进的。API可以包含在用于立即释放API的微粒中，也可以包含在用于改进释放API的微囊中。

该API可以选自抗抑郁药、苯丙胺类、食欲抑制剂、止痛剂、抗癫痫药、抗偏头痛药、抗帕金森综合征药、镇咳药、抗焦虑剂、巴比妥类、苯二氮类、安眠药、轻泻剂、精神安定药、精神兴奋药、精神药物、镇静药、兴奋剂、抗炎剂、这些化合物的药学可接受的盐和这些化合物和/或其盐的混合物。

抗炎剂的例子可以提到，例如，布洛芬、醋氨酚、双氯芬酸、萘普生(naproxene)、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、硫洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁(tolmetine)、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥昔平酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、diflurisal、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康或伊索昔康、这些化合物的药学可接受的盐和这些化合物和/或其盐的混合物。

根据本发明的一个有利的方式，药物剂型含有至少两个根据相似系数f2具有不同释放分布图的微囊群体。

下面的非限制性实施例使得能够更清楚地理解本发明，并且显示了它的优点。

附图说明

图1表示实施例1的不含保护性外包衣的微粒在体外参照试验中的溶出分布图(％溶出D作为时间T的函数)。

图2表示实施例2的具有保护性外包衣的微粒在破碎之前在体外参照试验中的溶出分布图(％溶出D作为时间T的函数)。

图3表示实施例2的具有保护性外包衣的微粒在破碎后在体外参照试验中的溶出分布图(％溶出D作为时间T的函数)。

图4表示在水存在下放置的实施例3的粘度改变剂微粒的粘度V提高分布图，粘度V的单位为mPa.s，作为以小时为单位的时间T的函数。

图5表示完整片剂和破碎的片剂在pH 1.4时的释放分布图(APIa的重量％，作为以小时为单位的时间的函数)。图例：-■-完整片剂，-□-破碎的片剂。

图6表示完整的和破碎的微囊在pH 1.4时的释放分布图(APIa的重量％，作为以小时单位的时间的函数)。图例：-▲-抗滥用微囊；-△-破碎的抗滥用微囊。

下面的实施例中的参照溶出试验是按照欧洲药典第四版中题目为：“Dissolution test for solid oral forms”的指示进行的体外溶出试验：II型溶出试验，在SINK条件下进行，保持在37℃下，并且以100rpm搅拌。

在下面的一些实施例中，使用二甲双胍作为有效成分。盐酸二甲双胍具有与盐酸羟考酮相当的溶解度和稳定性。

实施例1：阿昔洛韦(模型有效成分)微粒的制备

步骤1：制粒

45g阿昔洛韦，25g PEG-40-氢化蓖麻油和30g聚维酮预先溶解在水/丙酮/异丙醇混合物(5/57/38m/m)中。然后利用GlattGPC-G1流化空气床设备，将该溶液喷射到800g纤维素球(直径为100-200μm)上。

步骤2：包衣

在miniGlatt流化空气床设备中，向50g以上获得的颗粒上涂覆溶解在丙酮/异丙醇混合物(60/40m/m)中的6.5g乙基纤维素、0.5g蓖麻油和0.5g PEG-40-氢化蓖麻油(BASF)和2.5g聚维酮。

获得的微粒的平均直径为180μm。这些微粒基本上是球形的，在参照溶出试验中在大约8小时内释放它们的内容物(图1)。

实施例2：将阿昔洛韦微粒包衣，以使其对破碎的敏感性达到最小

将10g乙基纤维素、35g PEG6000和5g硬脂酸镁分散在160g异丙醇中。然后将该分散液喷涂到40g在实施例1第2步结束时获得的微粒上。

在该实施例中，保护层(或外包衣)不改变API在参照溶出试验中释放的动力学(图2)。

获得的微粒的平均直径为250μm。

当这些物体经历剪切时，例如在研钵中研磨时，含有乙基纤维素、PEG6000和硬脂酸镁的层通过减少剪切效应保护有效成分的颗粒。

破碎后的微粒在参照溶出试验中的释放动力学仍然是持续的，并且实际上与起始微粒相同(图3)。

实施例3：粘度改变剂微粒的制备

将500g聚氧乙烯、80g羟丙基纤维素和20g乙基纤维素分散在丙酮/异丙醇混合物(60/40m/m)中。

然后使用Glatt GPC-G1流化空气床设备将该溶液喷涂到400g纤维素球(直径为100至200μm)上。获得的微粒的平均直径为260μm。

将2.5g这样获得的微粒加入100g水中。

在图4中给出了在25℃下随时间变化的粘度。在平衡时，获得的溶液具有3000mPa.s级别的粘度。这样粘稠的溶液不能被注射。

粘度提高的动力学与实施例1和2中获得的API微粒的释放动力学相当。

实施例4

本发明的最终药物剂型是在实施例2和实施例3中制备的微粒的组合。这两种类型的微粒在物理上是难以辨别的(相同的大小、形状、密度等)。

这些微粒防止了不当的使用，因为它们：

-甚至在破碎后仍保持API的持续释放；

-极大地提高了用来从微粒中提取API的水溶液的粘度。

比较实施例1：现有技术的片剂

按照US-B-5,656,295的实施例3-4、第10栏第20-63行制备二甲双胍片，用二甲双胍代替羟考酮。

比较实施例2：现有技术的片剂的破碎

将比较实施例1的片剂置于玻璃研钵中磨碎。磨碎的片剂在按照药典的II型溶出试验中，在37℃和75rpm搅拌条件下，在如下介质中进行检测：i)pH 1.4的HCl溶液。

注意到实际上在片剂预先被破碎时二甲双胍就立即释放。根据相似系数f2检验，溶出分布图是不同的：f2＜50(见图5)。

实施例5：根据本发明的实施例

将755g二甲双胍、55.5g PVP和3889g水的溶液在216g纤维素中性载体上包膜。455g二甲双胍颗粒用147g ethocel20P、7.35g PVP、7.35g cremophor RH40、34.3g蓖麻油和2.254kg异丙醇的混合物包膜。然后干燥该微囊，并且通过500μm过筛。

14.2gethocel 20P、1.5g柠檬酸三乙酯(TEC)、7.1g硬脂酸镁、3.51g PEG 6000和284g乙醇的混合物在以上获得的55g微囊上包裹上包膜。然后干燥该微囊，并且通过500μm过筛。

实施例6：本发明的微囊的破碎

将400mg实施例5的微囊置于玻璃研钵中磨碎。回收微囊，并且应用根据药典的II型溶出试验在37℃和75rpm搅拌下在pH 1.4的HCl溶液中检测。图6表示破碎的微囊和完整微囊的释放分布图。注意到在这种情况下，二甲双胍释放分布图仍然是持续的，并且实际上与未破碎的实施例5的微囊的分布图相同。根据相似系数f2检验，其溶出分布图是相似的：f2＞50。

实施例7：粘度改变混合物：

表1报告了吸取单独使用的或者作为混合物使用的各种粘度改变剂的容易程度。它们的吸取容易程度用容积为1ml的胰岛素注射器通过针头(29G，～0.33mm×15mm)进行评价。用置于针头末端的无菌棉过滤器进行吸取。如果吸取1ml所需的时间大于5min则认为该介质是不可泵送的。

表1

化合物/溶剂	水	Vodka	99％乙醇
化合物/溶剂	水	Vodka	99％乙醇	A＝Rhodigel(40mg/1ml)	不可泵送	不可泵送	可泵送(不可溶)
B＝Ethocel 100P(40mg/1ml)	可泵送(不可溶)	可泵送(不可溶)	不可泵送	A＝Rhodigel(40mg/1ml)	不可泵送	不可泵送	可泵送(不可溶)
B＝Ethocel 100P(40mg/1ml)	可泵送(不可溶)	可泵送(不可溶)	不可泵送	C＝Natrosol 250 HHX(40mg/1ml)	不可泵送	不可泵送	可泵送(不可溶)
混合物ABC(3×40＝120mg/1ml)	不可泵送	不可泵送	不可泵送	C＝Natrosol 250 HHX(40mg/1ml)	不可泵送	不可泵送	可泵送(不可溶)

分开使用的粘度改变剂不是可溶性的，并且在所有溶剂中都是粘稠的。粘度改变剂的混合物能够达到对于该系统来说在所考虑的三种介质中足以不可泵送的粘度。

实施例8：为了防止通过注射悬浮液滥用而将要掺入囊剂或悬浮制剂中的粘度改变剂颗粒的根据本发明的实施例

6g PVP、30g Rhodigel、30g Ethocel 100P和30gNatrosol 250HHX用乙醇溶液制粒。在搅拌下向70℃的8gEthocel 07P、2.1g硬脂醇和110g乙醇的溶液中加入1g柠檬酸三乙酯。在匀化后，将该溶液喷涂到50g先前获得的颗粒上。

表2报告了完整形式的和破碎后的膜包衣颗粒在水中分散后的流变学行为：

表2

	未破碎的膜包衣颗粒(50mg/1ml)	破碎的膜包衣颗粒(50mg/1ml)
	未破碎的膜包衣颗粒(50mg/1ml)	破碎的膜包衣颗粒(50mg/1ml)	在水中分散	非粘性	粘性，不可泵送

这些颗粒与APIa微囊的组合使得能够：

-通过给患者提供易于吞咽的悬浮液，适当地治疗患者，

-利用在破碎和悬浮后粘度的显著增加来对抗滥用。

实施例9：组合的本发明的实施例

将65g对乙酰氨基酚、10g滑石粉、5.5g PVP和350g水的混合物向22g纤维素中性载体上包膜。14.2g ethocel 20P，5.1g PEG 6000，1.5g柠檬酸三乙酯和284乙醇的混合物向55g先前获得的微囊上包膜。然后干燥该微囊并且通过500μm过筛。

向凝胶胶囊中填充如下混合物：300mg先前获得的对乙酰氨基酚微囊、15mg实施例5的微囊，3mg硬脂酸镁。在这样形成的混合物中，对乙酰氨基酚和二甲双胍的微囊无法根据大小、形状或颜色来区别。

这些对乙酰氨基酚微囊是立即释放(IR)胶囊。在试图滥用的破碎事件中，这些对乙酰氨基酚微囊不提供对破碎的抗性，而本发明的二甲双胍微囊依靠其外包衣而受到保护(参见，上述实施例5)。

Claims

1.一种固体口服药物剂型，其含有抗滥用设置和至少一种有效成分(API)，其特征在于至少一部分API包含在微粒中，并且其特征在于所述抗滥用设置包含抗破碎设置(a)，以使API的微粒抵抗破碎，从而防止滥用。

2.如权利要求1所述的药物剂型，其特征在于它包含用于防止API在可能的液体提取后被滥用的设置(b)。

3.如前述权利要求中任一项所述的药物剂型，其特征在于抗破碎设置(a)是：

-用于保护API微粒的外包衣，其至少具有一种以下特性：

·用于吸收在破碎过程中分散的能量的粘弹性，

·用于促进外包衣破裂而微粒不破裂的低粘合强度，

·用于促进微粒在破碎过程中滑动的低表面能量，

·在高剪切力下形成糊状物的能力，

-和/或游离状态的-即，既不包含在微粒内也不由微粒支持-并且能够对抗甚至阻止API微粒被破碎的赋形剂。

4.如前述权利要求中任一项所述的药物剂型，其特征在于至少一部分API微粒是用于改进释放API的微粒，优选用于改进释放API的微囊。

5.如权利要求3和4所述的药物剂型，其特征在于用于保护改进释放API的微粒的外包衣设计为在破碎时能够保持不立即释放至少一部分所述用于改进释放API的微粒。

6.如权利要求3或5所述的药物剂型，其特征在于用于保护API微粒的外包衣包含：

(ii)润滑剂/结团剂，

(iii)粘弹性化合物，

(iv)增塑剂。

7.如权利要求6所述的药物剂型，其特征在于成膜化合物(i)选自：

-纤维素衍生物，

-丙烯酸衍生物，

-及其混合物。

8.如权利要求6所述的药物剂型，其特征在于润滑剂/结团剂(ii)选自：

-硬脂酸和硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁；

-氧化镁；

-泊洛沙姆；

-苯甲酸钠；

-阴离子、阳离子或非离子型表面活性剂；

-淀粉，优选玉米淀粉；

-滑石粉；

-硅胶；

-蜡类，优选氢化植物油，更优选氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油、甘油二十二烷酸酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、黄蜡、硬脂、无水乳脂、羊毛脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、甘油二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、欧米伽-3、及其混合物；

-栓剂用脂肪基质，包括甘油、甘油三酯、可可油、可可脂、及其混合物；

-及其混合物。

9.如权利要求6所述的药物剂型，其特征在于粘弹性剂(iii)选自以下产品：

-聚-N-乙烯酰胺，

-树胶基质，

-脂肪醇，

-聚-N-乙烯内酰胺，

-聚乙烯醇(PVA)，

-聚氧乙烯(POE)，

-聚乙二醇(PEG)，

-聚葡萄糖，

-氢化单糖、二糖和多糖，

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(优选后者)，

-及其混合物。

10.如权利要求6所述的药物剂型，其特征在于增塑剂(iv)选自以下产品：

- 邻苯二甲酸酯，优选选自以下亚组：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，

-己二酸酯，

-壬二酸酯，

-苯甲酸脂，

-富马酸酯，优选富马酸二乙酯，

-苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，

- 酸酯，优选草酸二乙酯，

-琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，

-丁酸酯，

-鲸蜡醇酯，

-三醋酸甘油酯，

-丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，

-及其混合物。

11.如权利要求3所述的药物剂型，其特征在于抗破碎设置(a)包含的赋形剂选自：

-压缩剂，

-和/或惰性微珠，

-和/或树胶基质，

-和/或如以上权利要求9定义的类型的粘弹性剂。

12.如权利要求2所述的药物剂型，其特征在于用于防止API在可能的液体提取后被滥用的设置(b)包括能够提高提取液的粘度，从而对抗滥用、特别是注射滥用的“粘度改变”赋形剂。

13.如权利要求12所述的药物剂型，其特征在于所述能够提高提取液的粘度，从而对抗滥用、特别是注射滥用的“粘度改变”赋形剂存在于：

-微粒中和/或微粒上，

-和/或所有或部分API微粒的外包衣中，

14.如权利要求12或13所述的药物剂型，其特征在于“粘度改变”赋形剂能够按照与包含在微粒中的API的提取动力学类似的动力学提高用于可能的提取的液体的粘度，以将提取的API捕获在粘性介质中。

15.如权利要求12-14中任意一项所述的药物剂型，其特征在于设置(b)中包含的赋形剂选自下列聚合物：

-聚丙烯酸及其衍生物，和/或

-聚氧乙烯(POE)，和/或

-聚乙烯醇(PVA)，

-聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，和/或

-明胶，和/或

-多糖，优选选自以下亚组：藻酸钠、果胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶，

-及其混合物。

16.如权利要求13所述的药物剂型，其特征在于它包含含有“粘度改变”赋形剂的设置(b)，该设置(b)为包衣颗粒的形式，每一个颗粒都涂覆有至少一个疏水性膜包衣。

17.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它不能转化为可以通过鼻吸入给药的干形式。

18.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它不能转化为可注射形式。

19.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它包含立即释放API和/或改进释放API。

20.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于通过咀嚼和/或破碎提取API是无效的。

21.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于使用的API属于至少一个以下活性物质类别：苯丙胺类、止痛剂、食欲抑制剂、镇痛剂、抗抑郁药、抗癫痫药、抗偏头痛药、抗帕金森综合征药、止咳药、抗焦虑药、巴比妥类、苯二氮类、安眠药、缓泻药、神经安定药、阿片制剂、精神兴奋剂、精神调节剂、镇静剂和兴奋剂。

22.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于使用的API选自以下化合物：醋托啡、乙酰α-甲基芬太尼、醋氢可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙罗定、阿醋美沙朵、阿法美罗定、阿法美沙朵、α-甲基芬太尼、α-甲基硫代芬太尼、阿法罗定、阿尼利定、阿托品、苄替啶、苄吗啡、β-羟基芬太尼、β-羟甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美罗定、倍他美沙朵、倍他罗定、贝齐米特、丁丙诺啡、吗苯丁酯、大麻、凯托米酮、氯尼他秦、可待因、古柯、可卡因、可待因酮肟、罂粟杆浓缩物、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬诺辛、双氢可待因、二氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬诺酯、地匹哌酮、羟蒂巴酚、芽子碱、麻黄碱、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氢可酮、氢吗啡醇、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、左美沙芬、左吗拉胺、左芬啡烷、左啡诺、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲二氢吗啡、哌甲酯、甲基-3-硫代芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、吗拉胺、吗哌利定、吗啡、MPPP、麦罗啡、尼可待因、烟氢可待因、尼可吗啡、诺美沙醇、去甲可待因、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、对氟芬太尼、PEPAP、喷他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、福尔可定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普萘洛尔、丙哌利定、丙吡兰、消旋甲啡烷、消旋吗拉胺、消旋啡烷、雷米芬太尼、舒芬太尼、醋氢可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、替利定、三甲利定、及其混合物。

23.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于所述API微粒的平均直径小于或等于1000微米，优选为50至800微米，更优选100至600微米。

24.如前述权利要求中任意一项所述的口服药物剂型，其含有抗滥用设置和用于改进释放至少一种止痛有效成分(APIa)的多个微囊，至少一部分所述微囊各自由含有至少一种APIa并且涂覆有至少一个用于改进释放APIa的包衣的核组成；所述微囊的平均直径小于或等于1000μm，优选为50至800μm，更优选50至600μm，甚至更优选80至400μm；其特征在于：

-每个剂量含有至少1000个微囊；以及

25.如权利要求24所述的药物剂型，其特征在于在服用一个剂量后能够获得如下定义的血浆分布图：

Cmax/C18h≤Cmax*/C18h*

优选1.5×Cmax/C18h≤Cmax*/C18h*

甚至更优选2.0×Cmax/C18h≤Cma x*/C18h*

其中

-C18h代表在服用该剂量18小时后的APIa血浆浓度，

-C18h*代表使用含有相同剂量APIa的参照立即释放口服药物剂型在与C18h相同的条件下获得的APIa血浆浓度，

- Cmax代表在服用该剂量后APIa的最大血浆浓度，

- Cmax*代表使用含有相同剂量APIa的参照立即释放口服药物剂型在与Cmax相同的条件下获得的APIa的最大血浆浓度。

26.如权利要求24或25所述的药物剂型，其特征在于它导致当给个体样本口服给药时，无论个体是进食状态还是禁食状态，与以相同剂量给相同个体样本施用的用于立即释放APIa的药物剂型相比，Cmax的个体间和/或个体内标准差降低，这使得能够确保药物剂型有效性和治疗安全性的较小的变化性。

27.如权利要求26所述的药物剂型，其特征在于Cmax的个体间标准差降低的因数(f)定义如下：f≥1.05；优选地，f≥1.5，甚至更优选地，f介于2.0和20之间。

28.如权利要求24-27中任意一项所述的药物剂型，其特征在于当给个体样本口服给药时它导致APIa血浆分布图的平均波峰/波谷调幅低于或等于已接受相同剂量立即释放APIa剂型的相同个体样本的APIa平均波峰/波谷调幅；优选地，波峰/波谷调幅降低因数g为：g≥1.05；优选地，g≥1.5，更优选地，g介于2.5至20之间。

29.如权利要求24或25所述的药物剂型，其特征在于它包含用于立即释放APIa的微粒。

30.如权利要求24-29中任意一项所述的药物剂型，其特征在于70％的APIa在体外在1至24h间，优选2至15h间，更优选2至12h间释放。

31.如权利要求30所述的药物剂型，其特征在于该口服药物剂型的体外溶出分布图为，对于2h和t(70％)之间的任意时间值t，优选地对于1h和t(70％)之间的任意时间值t，溶解的APIa的百分比大于或等于35t/t(70％)。

32.如权利要求24-29中任意一项所述的药物剂型，其特征在于：

-从pH1.4转到pH7.0导致释放期无任何延迟时间地开始。

33.如权利要求24-32中任意一项所述的药物剂型，其特征在于含有至少两个根据相似系数f2检验具有不同释放分布图的微囊群体。

34.如权利要求24-33中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它是每日口服一次的剂量形式，含有1000至500 000个含有APIa的微单位。

35.如权利要求24-34中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它是每日口服一次的剂量形式，含有1000至500 000个用于改进释放APIa的微囊。

36.如权利要求24-35中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它含有至少一种APIa以外的有效成分(API)。

37.如权利要求24-36中任意一项所述的药物剂型，其特征在于包含至少一种APIa微囊在水性液相中的悬浮液，该液相优选地是APIa饱和的或者在接触微囊后成为APIa饱和的，所述微囊的包衣优选地具有对应于以下两类A’和B’之一的组成：

-A’类

·1A’-至少一种在消化道液中不可溶的成膜聚合物

(P1)，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为50％-90％，优选50％-80％重量，并且含有至少一种不溶于水的纤维素衍生物；

·2A’-至少一种含氮聚合物(P2)，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-25％，优选5％-15％重量，并且由至少一种聚丙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯酰胺和/或一种聚-N-乙烯基内酰胺组成；

·3A’-至少一种增塑剂，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-20％，优选4％-15％重量，并且由至少一种如下化合物组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯、蓖麻油；

·4A’-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，相对于包衣组合物的总质量，其基于干重的含量为2％-20％，优选4％-15％干重，并且选自阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂；对于所述表面活性剂和/或润滑剂，可能只含上述产物之一或包含其混合物；

-B’类

·1B’-至少一种在胃肠道液中不可溶的成膜聚合物，

·2B’-至少一种水溶性聚合物，

·3B’-至少一种增塑剂，

·4B’-和任选的至少一种表面活性剂/润滑剂，优选选自以下产物：

-阴离子型表面活性剂，

-和/或非离子型表面活性剂。

38.如权利要求24-37中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它含有至少一种将要重建为口服悬浮液的APIa微囊粉末，使用者必须向其中加入水或者液相来重建悬浮液。

39.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于它是微囊粉末的囊剂、由微囊获得的片剂、或含有微囊的凝胶胶囊的形式。

40.如前述权利要求中任意一项所述的药物剂型，其特征在于不含API或APIa的拮抗剂。

41.如权利要求24所述用于改进释放APIa的微囊和任选的如权利要求29所述用于立即释放APIa的微粒在制备药物微粒口服剂型中的用途，该口服剂型优选为片剂形式，有利的是可口腔分散的片剂形式，或粉末形式、凝胶胶囊形式或悬浮液形式。

42.如权利要求24所述用于改进释放APIa的微囊和任选的如权利要求29所述用于立即释放APIa的微粒在制备治疗上安全的微粒口服药物剂型中的用途，该剂型设计为一旦摄入所述药物剂型，它所包含的微囊在到达胃时分散并且个体化，这使这些微囊经历规律的和逐步的胃排空，无论患者在给药时已经进食还是禁食，从而确保APIa在其胃肠生物吸收窗内释放。