CA2651451C - Extended release oral multimicroparticle dosage form - Google Patents

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Abstract

Forme pharmaceutique multimicroparticulaire à libération modifiée capable de maintenir la libération modifiée du principe actif dans une solution alcoolique et de résister aux tentatives de mésusage.A modified release, multimicroparticulate pharmaceutical form capable of maintaining modified release of the active ingredient in an alcoholic solution and resisting attempts at misuse.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MULTIMICROPARTICULAIRE
A LIBÉRATION PROLONGÉE
Domaine de l'invention Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques à
libération modifiée de principes actifs médicamenteux (PA) destinés à une adminis-tration par voie orale, contenant au moins un PA, capables de maintenir une libération modifiée du PA dans une solution alcoolique, c'est-à-dire non sujettes à une décharge rapide de la dose en présence d'alcool ; de plus elles comportent des moyens anti mésusage.
Les PA considérés sont des PA pharmaceutiques et/ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques. L'abus de ces PA peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques.
La présente invention concerne plus particulièrement les formes pharma-ceutiques du type visé au paragraphe précédent et comprenant une pluralité de micro-particules réservoirs. La présente invention concerne encore plus particulièrement les formes pharmaceutiques pour lesquelles l'ingestion d'alcool lors de l'administration est déconseillée.
Le but visé par la présente invention est de perfectionner les formes pharma-ceutiques multimicroparticulaires conçues pour résister aux tentatives de mésusage, le perfectionnement consistant à éviter au patient une décharge rapide de la dose en présence d'un large volume de solution alcoolique.
L'invention concerne également un procédé de préparation des formes pharmaceutiques évoquées ci-dessus.
Contexte de l'invention L'intérêt des formes pharmaceutiques à libération modifiée pour l'adminis-tration d'un médicament est bien connu. Elles permettent en particulier de mieux assurer la couverture du besoin thérapeutique, car la concentration plasmatique utile en PA peut être maintenue plus longtemps que dans le cas des formes à
libération instantanée. De plus elles permettent de limiter la hauteur et le nombre des pics de concentration plasmatique en PA, ce qui diminue la toxicité du médicament et/ou réduit ses effets secondaires. L'intérêt des formes à libération modifiée est, à ce titre, particulièrement marqué pour les principes actifs à fenêtre thérapeutique étroite. Par ailleurs, ces systèmes permettent, par leur durée d'action accrue, de limiter le nombre
ORAL PHARMACEUTICAL FORM MULTIMICROPARTICULAR
A PROLONGED RELEASE
Field of the invention The field of the present invention is that of the pharmaceutical forms modified release of medicinal active principles (PA) intended for adminis-oral treatment, containing at least one AP, capable of maintaining a release modified PA in an alcoholic solution, that is to say, not subject to discharge rapid dose in the presence of alcohol; moreover they include means anti misuse.
The PAs considered are pharmaceutical and / or veterinary PAs, by example, those classified as narcotics, painkillers or narcotics. Abuse of these APs can lead to addictive.
The present invention relates more particularly to the pharmaceutical forms type referred to in the preceding paragraph and comprising a plurality of microphone-particle reservoirs. The present invention relates even more especially pharmaceutical forms for which the ingestion of alcohol during administration is not recommended.
The object of the present invention is to improve the pharmaceutical forms.
multimicroparticulate medicines designed to resist attempts to misuse, the improvement in avoiding the patient a rapid discharge of the dose in presence of a large volume of alcoholic solution.
The invention also relates to a method for preparing the forms pharmaceutical products mentioned above.
Context of the invention The interest of modified-release dosage forms for the administration of The treatment of a drug is well known. In particular, they allow better to cover the therapeutic need because the concentration useful plasma in PA can be maintained longer than in the case of release Instant. In addition, they make it possible to limit the height and the number of peaks of PA plasma concentration, which decreases the toxicity of the drug and or reduces its side effects. The interest of modified release forms is, as such, particularly marked for active principles with therapeutic window narrow. By Moreover, these systems make it possible, by their increased duration of action, to limit the number

2 de prises quotidiennes, ce qui diminue la contrainte pour le patient et améliore l'observance du traitement.
Il a ainsi été recherché des systèmes permettant de prolonger l'action d'un médicament, et les références concernant cet objectif sont nombreuses. On consultera à cet égard l'ouvrage de Buri, Puisieux, Doelker et Benoît : Formes Pharmaceutiques Nouvelles , Lavoisier 1985, p. 175-227.
Cependant, il est apparu que l'ingestion d'alcool parallèlement à
l'administration d'une forme pharmaceutique à libération modifiée (ou MR pour modified release en anglais) peut conduire à la libération accélérée et potentiellement dangereuse du PA chez le patient. Pour des PA comme les analgésiques opiacés, les effets secondaires consécutifs à la libération trop rapide d'une forte dose de PA et la prise concomitante d'alcool conduisent à des conséquences graves pouvant même parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient.
Une forme à libération modifiée doit donc idéalement être capable de prévenir la libération accélérée accidentelle du PA dans une solution alcoolique.
Par ailleurs, une forme à libération modifiée doit pouvoir faire obstacle au mésusage intentionnel de certains principes actifs comme les opiacés, qui pose un véritable problème de santé publique.
Le mésusage intentionnel se rencontre principalement dans le cas de la toxico-manie et de l'asservissement chimique. Dans ces deux cas, les personnes ayant l'intention de mésuser un médicament solide oral, vont généralement s'employer à
extraire le PA de la forme à libération modifiée pour obtenir un produit à
action rapide.
La forme pharmaceutique MR doit faire obstacle à trois modes de mésusage intentionnel :
1. inhalation ou administration orale de la forme préalablement mise sous forme d'une poudre à libération immédiate.
2. Injection parentérale d'un petit volume de liquide contenant le PA
extrait de la forme MR
2 taken daily, which reduces the stress for the patient and improved adherence to treatment Thus, systems have been sought to prolong the action of a drug, and there are many references to this goal. We consult in this respect the work of Buri, Puisieux, Doelker and Benoît: Shapes pharmaceuticals News, Lavoisier 1985, p. 175-227.
However, it appeared that the ingestion of alcohol in parallel with administration of a modified release dosage form (or MR for modified release in English) can lead to accelerated release and potentially dangerous PA in the patient. For PAs such as opioid analgesics, the side effects resulting from the rapid release of a high dose of PA and the Concomitant intake of alcohol leads to serious consequences that can even sometimes put the patient's vital prognosis at risk.
A modified release form should therefore ideally be able to prevent accidental accelerated release of AP in an alcoholic solution.
In addition, a modified release form must be able to intentional misuse of certain active substances such as opiates, which poses a a real public health problem.
Intentional misuse is mainly encountered in the case of mania and chemical enslavement. In both cases, people with intention to misuse a solid oral drug, will usually be employed at extract the PA from the modified release form to obtain a product to action fast.
The pharmaceutical form MR must prevent three modes of misuse intentional:
1. inhalation or oral administration of the form previously put under form an immediate release powder.
2. Parenteral injection of a small volume of fluid containing PA
extract from form MR

3. Administration orale d'une boisson contenant le PA sous forme dissoute.
Pour les cas 2) et 3), l'obtention d'une forme liquide à partir d'un médicament oral solide passe généralement par une étape d'extraction, en phase aqueuse ou organique, du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage.
Les modes d'administration 1) par inhalation ou 2) par injection conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accen-tuer les effets du PA et qui favorisent son absorption rapide dans l'organisme.

Lorsque la poudre obtenue par broyage est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée.
Le mode 3) constitue aussi une dérive particulièrement grave qui touche les adolescents et qui concerne les PA analgésiques, plus spécialement les dérivés morphiniques et opiacés. A partir d'une boisson fortement alcoolisée et d'un analgé-sique opiacé, notamment l'oxycodone, et moyennant quelques manipulations, il est possible d'extraire l'analgésique opiacé, qui peut ensuite être absorbé par un toxicomane.
Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé
lorsque, au lieu d'être avalé rapidement conformément à la prescription, le médi-cament est mastiqué avant d'être avalé, court-circuitant ainsi l'étape de lent délitement dans l'estomac et entraînant une décharge de la dose.
Ainsi, au delà d'un profil de libération permettant de prolonger et/ou de retarder l'absorption du PA, une forme à libération MR doit permettre d'éviter le mésusage intentionnel ou non intentionnel du PA. En particulier, la forme MR
doit présenter simultanément les quatre propriétés essentielles suivantes :
a) Ne pas conduire à une libération accélérée du PA dans une solution alcoolique, telle qu'elle pourrait se produire par exemple chez un patient qui absorberait accidentellement le médicament avec une boisson alcoolisée ;
b) être difficilement broyable sous forme d'une poudre à. libération immédiate, afin par exemple de prévenir l'inhalation du PA;
c) être difficilement extractible dans un petit volume de liquide, et ainsi prévenir l'injection parentérale du PA;
d) ne pas conduire à la mise en solution massive du PA dans une boisson alcoolisée ou non et ainsi prévenir l'administration orale du PA sous forme IR
même après un long temps de contact.
Afin d'éviter la décharge massive de la dose en présence d'alcool, qui peut résulter notamment d'un mésusage intentionnel ou non, la demande WO 07/093642 décrit des formes pharmaceutiques multimicroparticulaires capables de résister à la décharge accidentelle de la dose en présence d'alcool, en particulier pour répondre aux préoccupations des professionnels de santé devant des accidents provoqués par cette décharge de la dose in vivo (le dose dumping), chez des patients ayant ingéré une forme pharmaceutique à libération prolongée en même temps qu'une importante dose d'alcool. Ces formes à libération modifiée possèdent la propriété de maintenir la libération modifiée du PA même dans un grand volume de solution alcoolique (50 à 900 ml). Cependant ces formes ne sont pas conçues pour résister aux
3. Oral administration of a drink containing PA in dissolved form.
For cases 2) and 3), obtaining a liquid form from a drug oral solid usually goes through an extraction step, in aqueous phase or organic, of the targeted PA. This extraction is usually preceded by a grinding.
Modes of administration 1) by inhalation or 2) by injection are suitable drug users because they are modes that allow to accentuate kill the effects of AP and promote its rapid absorption into the body.

When the powder obtained by grinding is sucked by the nose or dissolved in of water and injected, the desired effects, doping or euphoric, PA, show very quickly and exacerbated.
Mode 3) is also a particularly serious adolescents and concerns analgesic PAs, especially derivatives opioids and opioids. From a strong alcoholic beverage and a analgé-opiate, especially oxycodone, and with some is possible to extract the opiate analgesic, which can then be absorbed by a addict.
Misuse of solid oral medications may also be observed where, instead of being swallowed quickly in accordance with the requirement, the medi-cament is chewed before being swallowed, thus bypassing the slow step disintegration in the stomach and resulting in a discharge of the dose.
Thus, beyond a release profile allowing to extend and / or delay the absorption of AP, an MR release form must be able to avoid the intentional or unintentional misuse of the AP. In particular, the MR form must present simultaneously the following four essential properties:
a) Do not lead to accelerated release of AP in a solution alcohol, such as could occur for example in a patient who accidentally absorb the drug with an alcoholic beverage;
b) be difficult to crush in the form of a powder. release immediate, for example to prevent inhalation of PA;
c) be difficult to extract in a small volume of liquid, and thus prevent parenteral injection of PA;
d) not lead to massive solution of PA in a drink alcoholic or not and thus prevent the oral administration of PA in IR form even after a long time of contact.
In order to avoid the massive discharge of the dose in the presence of alcohol, who can result in particular from misuse intentional or not, the application WO 07/093642 describes multimicroparticulate pharmaceutical forms capable of resist the accidental discharge of the dose in the presence of alcohol, particular for to address the concerns of health professionals in the face of accidents caused by this discharge of the in vivo dose (the dumping dose), in patients having ingested a sustained-release dosage form at the same time a significant dose of alcohol. These modified release forms possess the property of maintain the modified release of the AP even in a large volume of solution alcoholic (50 to 900 ml). However these forms are not designed to resist

4 tentatives de mésusage notamment par broyage d'une forme sèche, éventuellement suivi d'extraction en milieu liquide.
L'enseignement de cette demande WO 07/093642 constitue un progrès important puisqu'elle propose une première solution au problème a) évoqué
supra.
Cependant, elle ne propose pas de solution pour les problèmes b), c) et d).
La demande WO 07/054378 décrit des formes pharmaceutiques multimicroparticulaires conçues pour être résistantes aux mésusages notamment intentionnels. Ces détournements frauduleux de médicaments oraux font intervenir différentes étapes (broyage, extraction), et ladite demande décrit des formes orales à
libération contrôlée comportant des moyens anti-mésusage :
- les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement qui confère une résistance au broyage ;
- en outre les formes pharmaceutiques de cette demande contiennent un agent viscosifiant rendant très difficile sinon impossible l'extraction du PA en milieu liquide ;
- elles contiennent enfm éventuellement un agent séquestrant.
Ces formes présentent une résistance à l'extraction en milieu aqueux ou alcoolique de faible volume (par exemple 2,5 ml). Cependant ces formes ne sont pas adaptées pour résister à la décharge de la dose qui peut se produire en présence d'un grand volume de milieu alcoolique.
Ainsi, cette invention ne propose pas de solution technique permettant de satisfaire simultanément aux quatre conditions a), b), c) et d) rappelées supra.
Dans ce contexte, force est de constater qu'il existe un besoin d'une forme pharmaceutique multimicroparticulaire à libération modifiée pour l'administration de PA par voie orale, capable, d'une part, de maintenir la libération modifiée du PA dans une solution alcoolique (mésusage non intentionnel ou accidentel), et d'autre part, de résister aux tentatives de mésusage intentionnel.
Objectifs de l'invention Un objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux satisfaisant le cahier des charges rappelé ci dessus.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux ne conduisant pas à une accélération significative de la libération du PA
dans une solution alcoolique et possédant des moyens rendant le mésusage du PA
très difficile voire impossible.

r l 4a Un autre objectif de l'invention est de fournir une forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool, cette forme comprenant : des microparticules enrobées, comprenant un coeur contenant le PA et comportant une couche de revêtement R représentant une fraction massique comprise entre 30 et 60 % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, la couche R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage ; un agent D présent en mélange avec les microparticules enrobées, à raison de 0,5 % à 30% en poids de la masse totale du mélange, l'agent D
étant choisi du Io groupe comprenant la méthylcellulose et de l'hydroxypropylmethylcellulose.
Un autre objectif de l'invention est de fournir la forme pharmaceutique orale comprenant des microparticules de type réservoir, à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA), caractérisée en ce qu'elle comprend un agent D qui est un composé
pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à
se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique, en ce que de l'agent D est présent en mélange avec les microparticules, à raison de 0,5 %
à 30 (:)/0 p/p de la masse totale de la forme unitaire et en ce qu'au moins une partie du PA
est contenue dans des microparticules enrobées comportant une couche de revêtement R
qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un agent D qui est un composé
pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique, pour conférer à une forme 4b pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA), des propriétés de résistance à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool telles que le temps de libération de 50% du PA dans une solution alcoolique n'est pas diminué de plus de 3 fois par rapport au temps de libération de 50% du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool, ladite forme comprenant des microparticules enrobées, comprenant un coeur contenant ledit PA et comportant une couche de revêtement R représentant une fraction massique, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, comprise entre 30 et 60, ladite couche R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage.
L'invention a pour objet une forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) résistante à la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool, ladite forme comprenant : des microparticules enrobées, comprenant un c ur contenant ledit PA et comportant une couche de revêtement R; et un agent D présent en mélange avec les microparticules enrobées, à raison de 0,5 % à 30% en poids de la masse totale du mélange, ledit agent D étant choisi parmi la méthylcellulose et l'hydroxypropylmethylcellulose ladite couche de revêtement R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA
enrobées une résistance au broyage, ladite couche R représentant une fraction massique comprise entre 30 et 60 %
en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, ladite couche R
comprenant : au moins un (co)polymère filmogène Al insoluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 60% to 90% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R; au moins un (co)polymère A2 soluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 5% to 40% massique par rapport à la masse totale de la couche de 4c revêtement R; et au moins un plastifiant A3, présent en proportion comprise entre 1% to 30%
massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R.

Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ne conduisant pas à une accélération significative de la libération du PA dans une solution alcoolique dont le mésusage par broyage ou après une extraction du PA dans un petit volume de solvant sera rendu difficile voire
4 attempts to misuse, especially by grinding a dry form, possibly followed by extraction in a liquid medium.
The teaching of this application WO 07/093642 constitutes a progress important because it offers a first solution to the problem a) evoked supra.
However, it does not propose a solution for problems b), c) and d).
The application WO 07/054378 describes pharmaceutical forms multimicroparticles designed to be particularly resistant to misuse intentional. These fraudulent diversions of oral drugs make intervene different stages (grinding, extraction), and said application describes forms Oral to controlled release comprising anti-misuse means:
the coated PA microparticles comprise a coating layer who confers resistance to grinding;
- in addition the pharmaceutical forms of this application contain an agent viscosity making it very difficult if not impossible to extract the PA
middle liquid;
they contain, if necessary, a sequestering agent.
These forms exhibit resistance to extraction in an aqueous medium or alcoholic low volume (e.g. 2.5 ml). However, these forms are not not adapted to withstand the discharge of the dose that can occur in presence of a large volume of alcoholic medium.
Thus, this invention does not propose a technical solution allowing satisfy simultaneously the four conditions a), b), c) and d) recalled supra.
In this context, it is clear that there is a need for a form modified-release multimicroparticulate pharmaceutical the administration of Oral PA, able, on the one hand, to maintain the modified release of the PA in an alcoholic solution (unintentional or accidental misuse), and other part of resist attempts at intentional misuse.
Objectives of the invention An object of the invention is to provide new solid drugs Oral complying with the specifications mentioned above.
Another object of the invention is to provide new drugs oral solids not leading to a significant acceleration of the release of PA
in an alcoholic solution and having means making misuse of PA
very difficult or impossible.

Services 4a Another object of the invention is to provide an oral pharmaceutical form release modified of at least one active ingredient (PA) resistant to immediate discharge dose of active principle in the presence of alcohol, this form comprising:
microparticles coated, comprising a core containing the PA and having a layer of coating R representing a mass fraction of between 30 and 60% by dry weight compared to the total mass of the coated PA microparticles, the R layer ensuring the release modified PA and simultaneously conferring coated microparticles of PA
a grinding resistance; an agent D present in mixture with the microparticles coated, from 0.5% to 30% by weight of the total mass of the mixture, the agent D
being chosen from Io group comprising methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
Another object of the invention is to provide the oral pharmaceutical form comprising reservoir-type microparticles with modified release of at least one active ingredient (PA), characterized in that it comprises an agent D which is a compound pharmaceutically acceptable drug whose rate or ability to hydrate or himself solvater is superior in alcohol-free aqueous medium than in solution alcoholic, in this agent D is present in a mixture with the microparticles, at the rate of 0,5%
at 30 (:) / 0 w / w of the total mass of the unit form and in that at least part of the PA
is contained in coated microparticles comprising a layer of R coating which ensures the modified release of the PA and which simultaneously confers on the microparticles coated PA grinding resistance.
The subject of the invention is the use of an agent D which is a compound pharmaceutically acceptable whose speed or ability to hydrate or to solvate is superior in an aqueous medium free of alcohol in alcoholic solution, to impart to a form 4b oral pharmaceutical composition with modified release of at least one active principle (AP), properties of resistance to the immediate discharge of the dose of active principle in the presence of alcohol such as release time of 50% PA in an alcoholic solution is not decreased by more than 3 times compared to the release time of 50% of PA measured in aqueous medium free of alcohol, form comprising coated microparticles, comprising a core containing said PA and having a coating layer R representing a mass fraction, expressed in% in dry weight relative to the total mass of the coated PA microparticles, between 30 and 60, said layer R ensuring the modified release of the PA and simultaneously conferring PA microparticles coated with resistance to grinding.
The subject of the invention is a modified-release oral pharmaceutical form at least one active substance (AP) resistant to immediate discharge of the principle dose active in the presence of alcohol, said form comprising: coated microparticles comprising a core containing said PA and having a coating layer R; and an agent D present in mixture with the microparticles coated, in a proportion of 0.5% to 30% by weight of the total mass of the mixture, said agent D being chosen among methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, said layer of R coating ensuring the modified release of AP and simultaneously conferring on PA microparticles coated one grinding resistance, said layer R representing a mass fraction between 30 and 60%
in dry weight relative to the total mass of the coated PA microparticles, said R layer comprising: at least one (co) film-forming polymer Al insoluble in liquids digestive tract, present in a proportion of between 60% to 90% by mass in relation to the total mass of the layer R coating; at least one soluble (co) polymer A2 in the tube liquids digestive, present in proportion between 5% to 40% by mass relative to the total mass of the layer of 4c R coating; and at least one plasticizer A3, present in proportion included between 1% to 30%
mass relative to the total mass of the R coating layer.

Another object of the invention is to provide new drugs oral solids, not leading to a significant acceleration of the release from PA in an alcoholic solution whose misuse by grinding or after extraction of PA in a small volume of solvent will be difficult or

5 impossible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ayant les caractéristiques suivantes :
- dans des conditions normales d'administration, ces médicaments solides oraux ont un effet thérapeutique, par exemple pendant 12 ou 24 heures ;
- toute tentative d'extraction abusive du PA conduira à une forme à libération non immédiate ou à un produit extrait difficilement utilisable, si bien qu'après ingestion du médicament, l'absorption rapide du PA dans la circulation sanguine ne sera pas possible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA
qu'il contient, en rendant difficile l'administration du médicament par les voies orale, nasale et/ou injectables (intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, etc.) hors du cadre thérapeutique.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant, pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose conforme à ses besoins.
Un autre objectif de l'invention est de fournir un procédé de fabrication de médicaments solides oraux résistant à la décharge immédiate de la dose de PA
en présence d'alcool et comprenant des moyens anti-mésusage.
Définitions Au sens du présent exposé de l'invention :
- forme à libération modifiée ou forme MR sont synonymes et comprennent :
o les systèmes réservoirs c'est-à-dire les systèmes où la libération du PA est contrôlée par un enrobage entourant le PA.
o les systèmes matriciels, dans lesquels le PA, intimement dispersé
dans une matrice, par exemple à base de polymère, est libéré par diffusion et/ou érosion.
¨ "principe actif' et l'abréviation "PA" désignent aussi bien un seul principe actif qu'un mélange de plusieurs principes actifs. Le PA peut être sous forme libre ou sous
5 impossible.
Another object of the invention is to provide new drugs oral solids, having the following characteristics:
- under normal conditions of administration, these solid drugs oral drugs have a therapeutic effect, for example for 12 or 24 hours;
- any attempt at improper extraction of the AP will lead to a release form not immediately or to a product extracted difficult to use, although after Ingestion of the drug, rapid absorption of PA into the circulation blood does will not be possible.
Another object of the invention is to provide new drugs Oral solids, to avoid the fraudulent diversion of properties PA
it contains, making it difficult to administer the drug oral routes, nasal and / or injectable (intravenous, subcutaneous, intramuscular, etc.) out of therapeutic setting.
Another object of the invention is to provide new drugs oral solids, to prevent misuse, while at the same time ensuring, for the sake of patient normally followed, a quality of treatment, in particular a correct dose has his needs.
Another object of the invention is to provide a method of manufacturing Oral solid drugs resistant to immediate discharge of PA dose in presence of alcohol and comprising anti-misuse means.
Definitions In the context of the present disclosure of the invention:
- modified release form or MR form are synonymous and include:
o the reservoir systems, ie the systems where the release of the AP is controlled by a coating surrounding the PA.
o Matrix systems, in which the PA, intimately dispersed in a matrix, for example based on polymer, is released by diffusion and / or erosion.
¨ "active ingredient" and the abbreviation "AP" refer to just one principle active than a mixture of several active ingredients. PA can be in free form or under

6 forme de sel, d'ester, d'hydrate, de solvate, de polymorphe, d'isomères ou d'autres formes pharmaceutiquement acceptables ;
¨ l'alcool ingéré peut provenir de différentes boissons ou breuvages alcoolisés telles que bière, vin, cocktails, spiritueux ou leurs mélanges ;
¨ in vitro, le terme "alcool" sans autre précision représente l'éthanol et les termes "solution alcoolique" ou "milieu alcoolique" représentent une solution aqueuse d' éthano 1 ;
¨ "microparticules réservoir" désigne des microparticules comprenant du PA
et individuellement enrobées par au moins un enrobage permettant la libération modifiée du PA;
¨ "microparticules de PA" désigne indifféremment des microparticules réservoirs et/ou des microparticules comprenant du PA non nécessairement enrobées ;
¨ "microparticules d'agent viscosifiant" désigne des microparticules comprenant au moins un agent viscosifiant et éventuellement d'autres excipients, à
l'exclusion du PA;
¨ "agent séquestrant" (en anglais quenching agent) désigne un agent complexant, un agent désactivateur ou inactivant, un chélateur, un agent précipitant, ou encore un agent fixateur (en anglais, scavenger), susceptible d'interagir avec un PA et de le désactiver ;
¨ "microparticules d'agent séquestrant" désigne des microparticules comprenant au moins un agent séquestrant et éventuellement d'autres excipients, à
l'exclusion du PA;
¨ "microparticules" désigne indifféremment des microparticules réservoirs, des microparticules de PA non enrobées, des microparticules de PA, des microparticules d'agent viscosifiant et des microparticules d'agent séquestrant, prises seules ou en mélange ;
¨ les profils de dissolution in vitro sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne (5' édition, 2.9.3) où les milieux de dissolution classiquement utilisés sont décrits. Pour simuler le milieu gastrique d'un sujet ayant absorbé une forte quantité d'alcool, le milieu de dissolution est modifié par addition d'éthanol (q.s.p. 10 % à 40 % en volume) ;
¨ le terme "libération modifiée" signifie que la libération du PA in vitro est telle que 75 % du PA est libéré en un temps supérieur à 0,75 h et, de préférence, supérieur à
1 h, et plus préférentiellement supérieur à 1,5 h. Une forme pharmaceutique à
libération modifiée peut, par exemple, comprendre une phase à libération immédiate et une phase à libération lente. La libération modifiée peut être notamment une libération prolongée et/ou retardée. Des formes pharmaceutiques à libération
6 form of salt, ester, hydrate, solvate, polymorph, isomer or other pharmaceutically acceptable forms;
¨ Ingested alcohol can come from different drinks or beverages alcoholic such beer, wine, cocktails, spirits or their mixtures;
¨ in vitro, the term "alcohol" without further specification represents ethanol and terms "alcoholic solution" or "alcoholic medium" represents an aqueous solution ethanol 1;
"Microparticle reservoir" means microparticles comprising PA
and individually coated with at least one coating allowing the release modified AP;
¨ "microparticles of PA" indifferently means microparticles reservoirs and / or microparticles comprising PA not necessarily coated;
"Microparticles of viscosifying agent" means microparticles including at less a viscosifying agent and possibly other excipients, to the exclusion of PA;
¨ "quenching agent" means an agent complexing a deactivating or inactivating agent, a chelator, a precipitating agent, or one again fixative agent (in English, scavenger), likely to interact with an AP and from the disable;
"Microparticles of sequestering agent" means microparticles comprising at minus a sequestering agent and possibly other excipients, to the exclusion of PA;
"Microparticles" refers to reservoir microparticles, of the uncoated microparticles, PA microparticles, microparticles of viscosifying agent and microparticles of sequestering agent, taken alone or in mixed ;
¨ In vitro dissolution profiles are performed according to the indications of the European Pharmacopoeia (5th edition, 2.9.3) where the dissolution media classically used are described. To simulate the gastric environment of a subject having absorbed a large amount of alcohol, the dissolution medium is modified by addition ethanol (qs 10% to 40% by volume);
¨ the term "modified release" means that the release of AP in vitro is such that 75% of the AP is released in a time greater than 0.75 h and, preferably, better than 1 h, and more preferably greater than 1.5 h. A pharmaceutical form to modified release may, for example, comprise a release phase immediate and a slow release phase. The modified release may be in particular a extended and / or delayed release. Pharmaceutical release forms

7 modifiée sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The science and practice of pharmacy, l9è'ne édition, Mack publishing Co.
Pennsylvanie, USA;
¨ "libération immédiate" signifie que la libération n'est pas de type libération modifiée et désigne la libération par une forme de la plus grande partie du PA
en un temps relativement bref : au moins 75 % du PA sont libérés en 0,75 h, de préférence en 30 min ;
¨ la similarité entre deux profils de dissolution est évaluée à l'aide du facteur de similarité f2 tel qu'il est défini dans le document "Qualité des produits à
libération modifiée" de l'Agence européenne pour l'évaluation du médicament, document référencé CPMP/QWP/604/96,Juillet 1999 (Annexe 3). Une valeur de f2 comprise entre 50 et 100 indique que les deux profils de dissolution sont similaires;
¨ "agglomérat" ou "granule" concerne des structures comprenant une pluralité de microparticules liées entre elles par un agent D, comprenant éventuellement d'autres excipients, le diamètre des agglomérats ou granules étant de préférence inférieur à
8000 Lm;
¨ les formes pharmaceutiques orales multimicroparticulaires selon l'invention sont constituées de nombreuses microparticules dont la taille est inférieure au millimètre.
Les diamètres des microparticules dont il est question dans le présent exposé
sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume. Ces formes multimicroparticulaires peuvent être présentées et adaptées par l'homme du métier sous toute formes pharmaceutiquement acceptables telles que comprimés, gélules, sachets, suspensions à reconstituer ;
¨ par forme unitaire on entend la forme pharmaceutique qui contient une dose de PA pouvant se présenter sous forme par exemple de comprimés, gélules, sachets, suspensions à reconstituer ;
¨ par dose dumping ou décharge de la dose ou décharge rapide de la dose on entend une libération immédiate, ou significativement accélérée, et non voulue de la dose de PA après ingestion per os.
Brève description de l'invention Pour atteindre les objectifs qu'ils s'étaient fixés, les inventeurs ont dû
trouver des solutions aux différents problèmes listés plus haut et les appliquer simultanément à
une forme unique, puisque pour contrer les principales modalités de mésusage, la forme pharmaceutique doit être tout à la fois difficilement broyable, et son PA
difficilement extractible dans différents solvants et dans différents volumes.
7 modified are well known in this field; see for example Remington: The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack publishing Co.
Pennsylvania, USA;
¨ "immediate release" means that the release is not of type release modified and refers to the release by one form of the greater part of the AP
in one relatively short time: at least 75% of the AP is released in 0.75 hours, from preference in 30 minutes;
¨ the similarity between two dissolution profiles is assessed using the factor of similarity f2 as defined in the document "Quality of products to release amended "of the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, document referenced CPMP / QWP / 604/96, July 1999 (Annex 3). A value of f2 between 50 and 100 indicates that both dissolution profiles are like;
"Agglomerate" or "granule" refers to structures comprising a plurality of microparticles linked together by an agent D, possibly comprising other excipients, the diameter of the agglomerates or granules being preferably less than 8000 Lm;
¨ the multimicroparticulate oral pharmaceutical forms according to the invention are consisting of many microparticles smaller in size than millimeter.
The diameters of the microparticles discussed in this paper are, unless otherwise indicated, average diameters by volume. These forms multimicroparticles can be presented and adapted by the man of the job in any pharmaceutically acceptable form such as tablets, capsules, sachets, suspensions to be reconstituted;
¨ "unitary form" means the pharmaceutical form that contains a dose of AP which may be in the form of, for example, tablets, capsules, sachets, suspensions to be reconstituted;
¨ by dose dumping or discharge of the dose or rapid discharge of the dose means immediate release, or significantly accelerated release, and no desired dose of AP after oral ingestion.
Brief description of the invention To achieve the goals they had set for themselves, the inventors had to find some solutions to the various problems listed above and apply them simultaneously to a unique form, since to counter the main modalities of misuse, the pharmaceutical form must be both difficult to crush, and its PA
difficult to extract in different solvents and in different volumes.

8 La forme pharmaceutique selon l'invention met en oeuvre des moyens physico-chimiques inoffensifs (ce sont des composés neutres sur le plan pharmacologique, approuvés comme excipients par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement) et économiques.
Un objectif de la présente invention est de fournir une nouvelle forme multimicroparticulaire qui possède la faculté de résister à la décharge de la dose quand elle est placée dans un grand volume d'alcool, de plus cette forme est capable de résister aux tentatives de mésusages intentionnels (broyage, extraction pour injection). L'approche qui a été retenue pour mesurer la résistance des formes pharmaceutiques MR à une décharge de la dose induite par l'alcool consiste à
modifier les tests classiques de dissolution des formes pharmaceutiques MR en introduisant de l'éthanol dans le milieu de dissolution, par exemple à une concentration de 10 % ou de 40 % (v/v). L'ordre de grandeur du volume final est de 50 à 900 mL. Pour un certain nombre de formes pharmaceutiques MR, on observe que la co-administration de ladite forme avec des breuvages alcoolisés conduirait à
une accélération non voulue de la libération du ou des PA.
Le profil de la forme pharmaceutique recherchée doit être adapté au cahier des charges et dépend de l'enrobage des microparticules. Il faut ce faisant éviter d'aboutir à des comportements non souhaités tels que:
- des profils de dissolution qui ne sont pas contrôlables, en particulier le profil n'est plus complètement contrôlé par l'enrobage des microparticules ;
- la perte des propriétés anti-broyage des microparticules de PA;
- une décharge de la dose en présence d'alcool.
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir découvert qu'il était possible, par un choix judicieux des excipients, de leurs proportions et de leurs modes de mise en oeuvre, d'obtenir une formulation répondant au mieux cahier des charges de la présente demande.
En d'autres termes, les inventeurs ont su concilier les propriétés conférées par des excipients de nature différente, pour trouver, par un choix judicieux de la nature de chacun de ces excipients (excipient d'enrobage, viscosifiant, séquestrant, etc.), de leur localisation (dans une microparticule, un liant, un granule, etc.) et de leur teneur, une formulation répondant au cahier des charges initial.
8 The pharmaceutical form according to the invention employs physical and harmless chemicals (they are neutral compounds on the plane pharmacological, approved as excipients by the different pharmacopoeias and authorities registration) and economic.
An object of the present invention is to provide a new form multimicroparticulate which has the ability to withstand the discharge of the dose when placed in a large volume of alcohol, moreover this form is able to resist attempts at intentional misuse (crushing, extraction for injection). The approach that has been adopted to measure the resistance of the forms Pharmaceuticals MR at a dose-induced discharge of alcohol consists of modify the conventional tests for the dissolution of pharmaceutical forms MR in introducing ethanol into the dissolution medium, for example at a concentration of 10% or 40% (v / v). The order of magnitude of the final volume is of 50 to 900 mL. For a number of pharmaceutical forms MR, we observe that the co-administration of said form with alcoholic beverages would lead to an unwanted acceleration of the release of the AP.
The profile of the desired pharmaceutical form must be adapted to the charges and depends on the coating of the microparticles. In doing so, avoid to lead to unwanted behaviors such as:
- dissolution profiles that are not controllable, in particular the profile is not more completely controlled by the coating of microparticles;
the loss of the anti-grinding properties of the microparticles of PA;
- a discharge of the dose in the presence of alcohol.
It is the merit of the Claimant to have discovered that it was possible, by a judicious choice of excipients, their proportions and methods of use in to obtain a formulation that meets the best specifications of the this request.
In other words, the inventors were able to reconcile the properties conferred by excipients of a different nature, to find, by a judicious choice of the nature of each of these excipients (coating excipient, viscosifier, sequestering agent, etc.), their localization (in a microparticle, a binder, a granule, etc.) and their content, a formulation that meets the initial specifications.

9 Plus précisément, la présente invention vise une forme pharmaceutique orale comprenant des microparticules de type réservoir, à libération modifiée d'au moins un PA, non sujette à une décharge de la dose en présence d'alcool, c'est-à-dire qui résiste à la décharge immédiate de la dose de PA en présence d'alcool, en particulier dans un volume important et, de plus, dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du PA que ladite forme contient, notamment grâce à des moyens anti-mésusage. En particulier, les moyens anti-mésusage comprennent au moins des moyens anti-broyage.
Cette forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que :
- les moyens prévenant la décharge de la dose de PA en présence d'alcool comprennent au moins un agent D qui est un composé pharmaceutiquement acceptable dont la vitesse ou la capacité à s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique ; et - au moins une partie du PA est contenue dans des microparticules enrobées comportant une couche de revêtement R qui assure la libération modifiée du PA
et qui, simultanément, confère aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage, pour éviter le mésusage ;
- et éventuellement au moins un agent viscosifiant V;
- et éventuellement au moins un agent séquestrant Q.
En particulier, la forme pharmaceutique orale selon l'invention est caractérisée en ce que le temps de libération de 50 % du PA, dans une solution alcoolique n'est pas diminué de plus de 3 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA
mesuré
en milieu aqueux exempt d'alcool.
La présente invention vise également un procédé pour l'obtention d'une forme pharmaceutique solide orale, anti-mésusage par broyage et extraction alcoolique.
Brève description des figures Figure 1: Dissolution des microparticules préparées à l'exemple 3 = : intactes El : broyées Figure 2: Dissolution des gélules préparées à l'exemple 4 El : dans Et0H 40 % a : dans HC10,1 N

Figure 3 : Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 6 El : dans Et0H 40 % a : dans HC1 0,1 N
Figure 4 : Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 8 5 a : dans HC1 0,1 N A : dans HC1 0,1 N / Et0H (90/10 v/v) Figure 5 : Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 9 a : dans HC1 0,1 N A : dans HC1 0,1 N / Et0H (90/10 v/v)
9 More specifically, the present invention relates to an oral pharmaceutical form comprising reservoir-type microparticles with modified release from less PA, not subject to a discharge of the dose in the presence of alcohol, that is, tell who resistant to the immediate discharge of the PA dose in the presence of alcohol, particular in a large volume and, moreover, whose composition and structure allow to avoid the misuse of the PA that said form contains, in particular by means of means anti-misuse. In particular, the anti-misuse means comprise at least of the anti-grinding means.
This pharmaceutical form according to the invention is characterized in that:
- the means preventing the discharge of the dose of PA in the presence of alcohol comprise at least one agent D which is a pharmaceutically active compound acceptable whose speed or ability to hydrate or to solvate is higher in an aqueous medium free of alcohol in alcoholic solution; and at least part of the AP is contained in coated microparticles having a coating layer R which provides the modified release of the AP
and which simultaneously confers on the coated PA microparticles a resistance grinding, to avoid misuse;
and optionally at least one viscosifying agent V;
and possibly at least one sequestering agent Q.
In particular, the oral pharmaceutical form according to the invention is characterized in that that the release time of 50% PA in an alcoholic solution is not decreased by more than 3 times compared to the release time of 50% of AP
measured in an aqueous medium free of alcohol.
The present invention also relates to a process for obtaining a form pharmaceutical oral solid, anti-misuse by grinding and extraction alcoholic.
Brief description of the figures Figure 1: Dissolution of the Microparticles Prepared in Example 3 =: intact El: crushed Figure 2: Dissolution of the capsules prepared in Example 4 El: in EtOH 40% a: in HC10.1 N

Figure 3: Dissolution of the tablets prepared in Example 6 El: in EtOH 40% a: in 0.1 N HC1 Figure 4: Dissolution of the tablets prepared in Example 8 A: in HC1 0.1 NA: in 0.1 N HCI / EtOH (90/10 v / v) Figure 5: Dissolution of the tablets prepared in Example 9 a: in HC1 0.1 NA: in 0.1 N HCI / EtOH (90/10 v / v)

10 Figure 6: Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 10 a : dans HC1 0,1 N El : dans HC1 0,1 N / Et0H (60/40 v/v) Figure 7: Dissolution des comprimés préparés à l'exemple 12 A : dans HC1 0,1 N El : dans HC1 0,1 N / Et0H (80/20 w/w) Et0H désigne l'éthanol.
Description détaillée de l'invention La forme pharmaceutique orale selon l'invention est dotée de propriétés anti-mésusage ; elle comprend des microparticules de type réservoir et permet la libération modifiée du PA aussi bien dans les milieux de dissolution aqueux que dans les solutions alcooliques.
Microparticules de PA enrobées Les microparticules enrobées à libération modifiée de PA sont des microparticules enrobées chacune par au moins un revêtement (comprenant par exemple au moins un polymère) déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art. On consultera sur cette question par exemple Buri, et al. : Formes Pharmaceutiques Nouvelles, Lavoisier 1985, p. 175-227 déjà cité.
La forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire ; elle comprend entre autres des microparticules réservoirs avec un coeur comprenant le PA
enrobé ou pelliculé par un enrobage. Ce coeur de PA, ou microparticule de PA, peut être :
- du PA brut (pur) sous forme pulvérulente, et/ou
Figure 6: Dissolution of the tablets prepared in Example 10 a: in 0.1 N HC1 El: in 0.1 N HCl / EtOH (60/40 v / v) Figure 7: Dissolution of the tablets prepared in Example 12 A: in 0.1 N HC1 El: in 0.1 N HC1 / EtOH (80/20 w / w) EtOH refers to ethanol.
Detailed description of the invention The oral pharmaceutical form according to the invention has anti-misuse; it includes microparticles of type tank and allows the release modified PA in aqueous dissolution media as well as in alcoholic solutions.
Microparticles of coated PA
The coated microparticles with modified PA release are microparticles each coated with at least one coating (for example comprising at least a polymer) deposited according to techniques known to those skilled in the art. We consult on this question for example Buri, et al. : Pharmaceutical Forms New, Lavoisier 1985, p. 175-227 already cited.
The pharmaceutical form according to the invention is multimicroparticulate; she comprises among others reservoir microparticles with a core comprising PA
coated or film coated with a coating. This PA heart, or PA microparticle, can be :
raw (pure) PA in pulverulent form, and / or

11 - un granulé matriciel de PA mélangé à différents autres ingrédients, et/ou - un granulé supporté, tel qu'un support neutre, par exemple en cellulose ou en sucre, recouvert d'au moins une couche comportant du PA.
Dans le cas d'un granulé matriciel, la matrice contient le PA et éventuellement d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents liants, des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH
(tampons).
Dans le cas d'un granulé supporté, la couche contenant le PA contient éventuellement d'autres excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents liants, des tensioactifs, des désintégrants, des charges, des agents contrôlant ou modifiant le pH
(tampons). Le support neutre peut être composé de sucrose et/ou de saccharose et/ou de dextrose et/ou de lactose, et/ou de mélange sucrose/ amidon. Le support neutre peut également être une microsphère de cellulose ou tout autre particule d'excipient pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple non limitatif de support neutre, on peut citer des particules de gomme xanthane, de gomme guar, de phosphate de calcium, de carbonate de calcium.
Avantageusement, le support neutre a un diamètre moyen compris entre 1 et 800 itm et de préférence compris entre 20 et 500 m.
Revêtement des microparticules de PA
Avantageusement, les microparticules enrobées de PA comprennent au moins une couche de revêtement R, mieux encore, une seule couche de revêtement R , qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au Plus préférentiellement encore, la couche de revêtement R est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate (c'est-à-dire modifiée) pour au moins une partie des microparticules enrobées à
libération modifiée de PA.
Selon une réalisation intéressante, le revêtement R est conçu de telle sorte qu'il
11 a matrix granule of PA mixed with various other ingredients, and / or a supported granule, such as a neutral support, for example made of cellulose or in sugar, covered with at least one layer comprising PA.
In the case of a matrix granulate, the matrix contains the PA and eventually other pharmaceutically acceptable excipients, such as binders, surfactants, disintegrants, fillers, agents controlling or modifying the pH
(Buffer).
In the case of a supported granulate, the layer containing the PA contains eventually other pharmaceutically acceptable excipients, such as binders, surfactants, disintegrants, fillers, agents controlling or modifying the pH
(Buffer). The neutral carrier may be composed of sucrose and / or sucrose and or dextrose and / or lactose, and / or sucrose / starch mixture. The support neutral can also be a cellulose microsphere or any other particle excipient pharmaceutically acceptable. As a non-limiting example of support neutral, we may include particles of xanthan gum, guar gum, calcium, calcium carbonate.
Advantageously, the neutral support has a mean diameter of between 1 and 800 iTM
and preferably between 20 and 500 m.
Coating of PA microparticles Advantageously, the microparticles coated with PA comprise at least a coating layer R, better still, a single layer of coating R, who ensures the modified release of the AP and simultaneously confers a resistance to More preferably still, the coating layer R is designed such that so that, in case of grinding, it allows the maintenance of a non immediate (i.e., modified) for at least a portion of the coated microparticles at modified release of AP.
According to an interesting embodiment, the coating R is designed so that it

12 De préférence, la couche de revêtement R anti-broyage comprend :
¨ au moins un (co)polymère filmogène Al insoluble dans les liquides du tube digestif ;
¨ au moins un (co)polymère A2 soluble dans les liquides du tube digestif ;
¨ au moins un plastifiant A3;
¨ éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou un lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou une charge organique A4.
Conformément à une sélection à vocation purement illustrative et non limitative de l'invention :
¨ Al est choisi dans le groupe comprenant :
o les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, o les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (par ex. méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d' alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl-méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques Eudragit 0 RS et/ou Eudragit 0 RL
o les polyvinylacétates, o et leurs mélanges ;
¨ A2 est choisi dans le groupe comprenant :
o les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les poly-acrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, o les dérivés hydrosolubles de la cellulose, o les alcools polyvinyliques (APV), o les polyoxydes d' alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE), o les polyéthylènes glycols (PEG), o et leurs mélanges ;
la PVP étant particulièrement préférée ;
¨ A3 est choisi dans le groupe comprenant :
o les esters de l'alcool cétylique,
12 Preferably, the anti-grinding coating layer R comprises:
¨ at least one (co) film-forming polymer Al insoluble in the liquids of the tube digestive;
At least one soluble (co) polymer A2 in the digestive tract liquids;
At least one plasticizer A3;
¨ optionally at least one surfactant and / or a lubricant and / or a charge mineral and / or organic filler A4.
In accordance with a purely illustrative and non-illustrative selection limiting the invention:
¨ Al is selected from the group consisting of:
o non-water soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate, acrylic polymers, for example acid copolymers (meth) acrylic and alkyl ester (eg methyl), ester copolymers of acrylic and methacrylic acid carrying at least one group quaternary ammonium (preferably at least one copolymer of (meth) acrylate and trimethylammonioethyl chloride methacrylate) and more specifically the products marketed under the brands Eudragit 0 RS and / or Eudragit 0 RL
polyvinylacetates, o and their mixtures;
A2 is selected from the group consisting of:
the nitrogenous (co) polymers, preferably in the group comprising the poly-acrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl lactams, o the water-soluble derivatives of cellulose, polyvinyl alcohols (PVA), the alkylene polyoxides, preferably the polyoxides of ethylene (POE), polyethylene glycols (PEG), o and their mixtures;
PVP being particularly preferred;
¨ A3 is selected from the group consisting of:
o esters of cetyl alcohol,

13 o le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant :
glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, o les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, o les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant :
acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, o les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthyl-sébaçate, dibutyl-sébaçate, o les adipates, o les azélates, o les benzoates, o les huiles végétales, o les fumarates de préférence le diéthylfumarate, o les malates, de préférence le diéthylmalate, o les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, o les succinates, de préférence le dibutylsuccinate, o les butyrates, o les esters de l'alcool cétylique, o les malonates, de préférence le diéthylmalonate, o l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), o et leurs mélanges ;
¨ A4 est choisi dans le groupe comprenant :
o les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, o et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe des huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamer), o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les polysorbates, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénée, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium,
13 glycerol and its esters, preferably in the following subgroup:
acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate, glyceryl tributyrate, phthalates, preferably in the following subgroup:
dibutyl phthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate, o Citrates, preferably in the following subgroup:
acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, triethyl citrate, o sebacates, preferably in the following subgroup: diethyl-sebacate, dibutyl sebacate, o adipates, o azelates, o benzoates, o vegetable oils, fumarates, preferably diethylfumarate, malates, preferably diethyl malate, oxalates, preferably diethyloxalate, succinates, preferably dibutylsuccinate, o butyrates, o esters of cetyl alcohol, malonates, preferably diethyl malonate, castor oil (the latter being particularly preferred), o and their mixtures;
¨ A4 is selected from the group consisting of:
anionic surfactants, preferably in the salt subgroup alkaline or alkaline earth fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred, o and / or nonionic surfactants, preferably in the subgroup of the polyoxyethylenated oils, preferably hydrogenated castor oil polyoxyethylene, polyoxyethylene-polyoxypropylene (poloxamer) copolymers, polyoxyethylenesorbitan esters, polysorbates, o derivatives of polyoxyethylenated castor oil, o stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, stearyl fumarates, preferably sodium,

14 o les béhénates de glycérol, o le talc, o la silice colloïdale, o l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium, o la bentonite, o la cellulose microcristalline, o le kaolin, o le silicate d'aluminium, o et leurs mélanges.
Selon une variante préférée de l'invention, la couche de revêtement R contient les composants suivants :
¨ Al est choisi dans le groupe comprenant les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, ¨ A2 est choisi dans le groupe comprenant :
o = les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, o = les dérivés hydrosolubles de la cellulose, o = les polyéthylènes glycols (PEG), o = et leurs mélanges ;
¨ A3 est choisi dans le groupe comprenant : le triéthyl-citrate, dibutylsébaçate, les huiles végétales, l'huile de ricin et leurs mélanges ;
¨ A4 est choisi dans le groupe comprenant : les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :
o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène (poloxamer), o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les polysorbates, o les stéarates, de préférence de magnésium, o et leurs mélanges.
Avantageusement, pour chaque constituant Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m (en % de la masse totale Al+A2+A3+A4) vérifie pour Al : 10 m 90, de préférence 15 m 80, et plus préférentiellement 60 m 80;

pour A2: 2 m 50, de préférence 3 m 40, et plus préférentiellement 5 m 25 ;
pour A3 : 1 m 30, de préférence 2 m 20, et plus préférentiellement 5 < m < 15;
pour A4: 0 m 40, de préférence 0 m 30, et plus préférentiellement 5 0 rn < 20.
Par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, la couche de revêtement R représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec, telle que : Tp 15 ;
de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement 10 comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55, ou environ 50.
De préférence les microparticules de PA enrobées ont un diamètre moyen en volume inférieur ou égal à 1000 itm, de préférence compris entre 50 et 800 pni et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 pm, et mieux encore, entre 100 et m. Le diamètre des microparticules est, sauf mention contraire, un diamètre moyen en
14 o the glycerol behenates, o talc, o colloidal silica, o titanium oxide, magnesium oxide, o Bentonite, microcrystalline cellulose, o kaolin, o aluminum silicate, o and their mixtures.
According to a preferred variant of the invention, the coating layer R contains the following components:
¨ Al is selected from the group consisting of non-water-soluble derivatives of the cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate, A2 is selected from the group consisting of:
o = nitrogenous (co) polymers, preferably in the group including polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams, o = the water-soluble derivatives of cellulose, o = polyethylene glycols (PEG), o = and their mixtures;
¨ A3 is selected from the group consisting of: triethyl citrate, dibutylsébaçate, vegetable oils, castor oil and mixtures thereof;
A4 is selected from the group consisting of: nonionic surfactants, preferably in the following subgroup:
o polyoxyethylenated oils, preferably hydrogenated castor oil polyoxyethylene, polyoxyethylene-polyoxypropylene (poloxamer) copolymers, polyoxyethylenesorbitan esters, polysorbates, stearates, preferably magnesium, o and their mixtures.
Advantageously, for each component Al, A2, A3 and A4 of the layer of coating R, its mass m (in% of the total mass Al + A2 + A3 + A4) verifies for Al: 10 m 90, preferably 15 m 80, and more preferably 60m 80;

for A2: 2 m 50, preferably 3 m 40, and more preferably 5 m 25;
for A3: 1 m 30, preferably 2 m 20, and more preferably <M <15;
for A4: 0 m 40, preferably 0 m 30, and more preferably Rn <20.
With respect to the total mass of the coated PA microparticles, the coating R represents a mass fraction Tp, expressed in% by dry weight, such that: Tp 15;
preferably between 30 and 60, and more preferably Between 40 and 60, and more preferably between 45 and 55, or about 50.
Preferably, the coated PA microparticles have a mean diameter of volume less than or equal to 1000 μm, preferably between 50 and 800 μm, and more preferably between 100 and 600 μm, and more preferably between 100 and m. The diameter of the microparticles is, unless otherwise stated, a diameter medium in

15 volume.
Les techniques mises en oeuvre pour la fabrication des microparticules de PA, sont des techniques classiques, telles que par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, l'extrusion-sphéronisation.
Agent D
La forme pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un agent D qui est un composé pharmaceutiquement acceptable et dont la vitesse ou la capacité
à
s'hydrater ou à se solvater est supérieure en milieu aqueux exempt d'alcool qu'en solution alcoolique. Il peut s'agir :
¨ d'un composé à vitesse de solubilisation plus élevée dans l'eau qu'en solution alcoolique ;
¨ d'un composé soluble dans l'eau et insoluble en solution alcoolique ;
¨ ou d'un composé, insoluble dans l'eau ou en solution alcoolique, qui gonfle plus ou plus vite dans l'eau qu'en solution alcoolique.
De préférence, l'agent D est choisi dans le groupe de produits suivants :
¨ Les dérivés cellulosiques tels que, par exemple:
= la méthylcellulose = les (hydroxy)(alkyl)celluloses (par exemple hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose), = les carboxyalkylcelluloses (par exemple carboxyméthylcellulose) et leurs sels, = les celluloses (poudre ou microcristalline),
15 volume.
The techniques used for the manufacture of PA microparticles, are conventional techniques, such as for example the spray technique coating in bed fluidized air, wet granulation, compaction, extrusion-spheronization.
Agent D
The pharmaceutical form according to the invention comprises at least one agent D which is a pharmaceutically acceptable compound and whose rate or capacity at to hydrate or to solvate is superior in aqueous medium free of alcohol that alcoholic solution. It could be :
¨ a compound with a higher solubilization rate in water than in solution alcoholic;
¨ a compound soluble in water and insoluble in alcoholic solution;
¨ or a compound, insoluble in water or in alcoholic solution, which inflated more or faster in water than in alcoholic solution.
Preferably, the agent D is chosen from the following group of products:
¨ Cellulosic derivatives such as, for example:
= methylcellulose the (hydroxy) (alkyl) celluloses (for example hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose), carboxyalkylcelluloses (for example carboxymethylcellulose) and their salts, = celluloses (powder or microcrystalline),

16 = les carboxyalkylcelluloses réticulées : les carboxyméthylcelluloses réticulées (par exemple croscarmellose de sodium), ¨ les polyalkylènes oxydes (par exemple polyéthylène oxyde ou polypropylène oxyde).
¨ Les polysaccharides, par exemple :
= les amidons natifs (par exemple de maïs, de blé ou de pomme de terre) ou modifiés (par exemple avec du glycolate de sodium), = les alginates et leurs sels tels que l'alginate de sodium, = la polacriline de potassium, = les gommes guar, = les carraghénanes, = les pullulanes, = les pectines, = les chitosanes et leurs dérivés, = et leurs mélanges, ¨ Les protéines, par exemple :
= la gélatine, = les albumines, = la caséine, = les lactoglobulines, = et leurs mélanges ¨ Les argiles telles que la bentonite, la laponite et leurs mélanges.
De manière plus préférée encore, l'agent D est choisi dans le groupe de produits suivants :
¨ les hydroxyalkylcelluloses (par exemple hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose), ¨ la méthylcellulose, ¨ les carboxy(alkyl)celluloses et leurs sels ¨ les gommes guar, ¨ les carraghénanes, et leurs mélanges.
L'agent D peut être incorporé de différentes façons, éventuellement combinées entre elles, dans la forme pharmaceutique selon l'invention. Il peut être un des constituants :
¨ du coeur de PA (ou microparticule non enrobée de PA) :
= dans le support neutre des microparticules et/ou
16 crosslinked carboxyalkylcelluloses: carboxymethylcelluloses crosslinked (eg croscarmellose sodium), ¨ polyalkylene oxides (for example polyethylene oxide or polypropylene oxide).
¨ Polysaccharides, for example:
= native starches (eg corn, wheat or potato) or modified (for example with sodium glycolate), alginates and their salts, such as sodium alginate, = potassium polacrilin, = guar gums, = carrageenans, = pullulans, = the pectins, = chitosans and their derivatives, = and their mixtures, ¨ Proteins, for example:
= gelatin, = albumins, = casein, = lactoglobulins, = and their mixtures ¨ Clays such as bentonite, laponite and their mixtures.
Even more preferably, agent D is selected from the group of following products:
¨ hydroxyalkylcelluloses (for example hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose), ¨ methylcellulose, ¨ carboxy (alkyl) celluloses and their salts ¨ guar gums, ¨ carrageenans, and their mixtures.
Agent D can be incorporated in different ways, possibly combined between them, in the pharmaceutical form according to the invention. It can be a of the constituents:
¨ PA heart (or uncoated microparticle PA):
= in the neutral support of microparticles and / or

17 = dans la couche contenant le PA et déposée sur le support neutre des microparticules et/ou = dans le granulé contenant le PA; et/ou ¨ de l'enrobage des microparticules; et/ou ¨ d'un mélange avec les microparticules:
= soit dans la phase liante de granules, pellets, comprimés incluant les microparticules de PA et/ou = soit dans un type distinct de microparticules et/ou = soit dans un type distinct de granules ; et/ou ¨ un des constituants extérieurs d'une forme monolithique (par exemple constituant d'une gélule, revêtement d'un comprimé ou d'une gélule).
Suivant un premier mode de réalisation de l'invention, l'agent D est présent dans le coeur de PA, ou microparticule non enrobée de PA. De préférence, l'agent D
est présent dans le coeur des microparticules à raison de 5 à 70%, de préférence de 15% à 60% de la masse totale du coeur de PA.
Suivant un deuxième mode de réalisation de l'invention, l'agent D est compris dans l'enrobage des microparticules. Dans ce cas, l'agent D peut constituer à
lui seul une couche d'enrobage interne ou externe à l'enrobage contrôlant la diffusion.
Il peut également être mélangé aux constituants Al, A2, A3 et éventuellement A4 de l'enrobage qui régit la libération modifiée du PA. De préférence, l'agent D
est présent dans l'enrobage à raison de 3 à 30%, de préférence de 10% à 20% de la masse totale de l'enrobage. De préférence, on choisit les composés suivants : le polymère Al est l'éthylcellulose, le polymère A2 est la PVP, l'agent plastifiant A3 est l'huile de ricin, A4 est un poloxamer, et l'agent D est choisi parmi la gomme guar, hydroxy-éthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthyl-cellulose de sodium, et leurs mélanges.
Suivant un troisième mode de réalisation, l'agent D est inclus dans la phase liante de granules ou de pellets ou encore de comprimés incluant les microparticules de PA. Les granules, pellets ou comprimés sont obtenus par les techniques connues par l'homme de l'art comme par exemple la granulation, l'extrusion ou la compression. L'agent D est présent en mélange avec les microparticules, à
raison de 0,5 à 30% p/p, de préférence de 0,5% à 25% p/p, et plus préférentiellement encore de 1% à 20% p/p, de la masse totale du mélange.
Suivant un quatrième mode de réalisation, l'agent D est au moins en partie sous forme de microparticules ou, de préférence, de granules distincts de ceux qui contiennent le PA. Par exemple les microparticules de PA enrobées sont granulées
17 = in the layer containing PA and deposited on the neutral support of microparticles and / or in the granule containing the PA; and or ¨ the coating of the microparticles; and or ¨ a mixture with the microparticles:
= either in the binding phase of granules, pellets, tablets including the microparticles of PA and / or = either in a distinct type of microparticle and / or = either in a separate type of granules; and or ¨ one of the outer constituents of a monolithic form (for example component capsule, lining a tablet or capsule).
According to a first embodiment of the invention, agent D is present in the heart of PA, or microparticle uncoated PA. Preferably, Agent D
is present in the heart of the microparticles at a rate of 5 to 70%, preference of 15% to 60% of the total mass of the heart of PA.
According to a second embodiment of the invention, agent D is included in the coating of the microparticles. In this case, Agent D may constitute only him a coating layer internal or external to the coating controlling the diffusion.
he can also be mixed with the constituents Al, A2, A3 and possibly A4 of the coating that governs the modified release of the AP. Preferably, the agent D
is present in the coating at a rate of 3 to 30%, preferably from 10% to 20% of the mass Total of the coating. Preferably, the following compounds are chosen: the polymer To the East ethylcellulose, the polymer A2 is PVP, the plasticizer A3 is Castor oil, A4 is a poloxamer, and the agent D is selected from guar gum, hydroxy ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethyl sodium cellulose, and mixtures thereof.
According to a third embodiment, the agent D is included in the phase binder of granules or pellets or tablets including microparticles of PA. Granules, pellets or tablets are obtained by the techniques known by the person skilled in the art, for example granulation, extrusion or compression. Agent D is present in a mixture with the microparticles, Reason to 0.5 to 30% w / w, preferably from 0.5% to 25% w / w, and more preferably more 1% to 20% w / w, of the total mass of the mixture.
According to a fourth embodiment, the agent D is at least partially in the form of microparticles or, preferably, granules distinct from those who contain the PA. For example coated microparticles of PA are granulated

18 selon les techniques classiques, et on prépare séparément des granules de même taille et de même densité d'agent D, lesquels granules peuvent également contenir un viscosifiant et/ou un séquestrant (voir ci-dessous).
Suivant un cinquième mode de réalisation, l'agent D est l'un des composants du matériau constituant la gélule qui contient les microparticules.
Suivant un sixième mode de réalisation l'agent D est compris dans un revêtement déposé sur la gélule contenant les microparticules ou sur le comprimé
contenant les microparticules. Par exemple, la gélule est à base de gélatine, et le revêtement contient de la carboxy-méthylcellulose de sodium et/ou de l'hydroxyéthyl cellulose comme agent D, de préférence à raison de 25 % p/p d'agent D par rapport à
la masse des gélules vides.
Dans le cas des cinquième et sixième modes, on pourra déposer sur la gélule ou le comprimé une couche de finition.
Les différents modes de réalisation, s'agissant de l'agent D, peuvent être combinés entre eux. Dans une telle hypothèse, il est tout à fait envisageable d'incorporer différents agents D pour chacun des modes de réalisation indiqués.
Agent viscosifiant V
L'agent viscosifiant V est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet(s) agent(s) étant apte(s) à augmenter la viscosité du solvant d'extraction de manière à
contrarier le mésusage notamment par voie injectable. Par "eau", on entend ici tout solvant aqueux, tel que l'eau stricto sensu ou toute solution aqueuse, par exemple d'acide organique (par ex. acide acétique), les solutions salines, les sodas ou les boissons. Par "alcools", on entend ici tous les alcools pris à eux seuls ou en mélange entre eux, et par "cétones", on entend toutes les cétones prises à elles seules ou en mélange entre elles.
De préférence, l'agent viscosifiant V est choisi dans les groupes de polymères suivants :
¨ les polyacides (méth)acryliques et leurs dérivés, et/ou ¨ les polyalkylènes glycols (par ex. polyéthylène glycol), et/ou ¨ les polyoxydes d'alkylène (par ex. polyoxyde d'éthylène), et/ou ¨ les polyvinylpyrrolidones, et/ou ¨ les gélatines, et/ou ¨ les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant :
l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les
18 according to conventional techniques, and separately prepared granules are prepared cut and the same density of agent D, which granules may also contain a viscosifier and / or sequestrant (see below).
According to a fifth embodiment, the agent D is one of the components of the material constituting the capsule which contains the microparticles.
According to a sixth embodiment, the agent D is included in a coating deposited on the capsule containing the microparticles or on the compressed containing the microparticles. For example, the capsule is gelatin-based, and the coating contains sodium carboxymethylcellulose and / or hydroxyethyl cellulose as agent D, preferably in a proportion of 25% w / w agent D
report to the mass of empty capsules.
In the case of the fifth and sixth modes, it will be possible to deposit on the capsule or the tablet a topcoat.
The different embodiments, with regard to the agent D, can be combined between them. In such a case, it is quite possible to incorporate different agents D for each of the embodiments indicated.
Viscosifying agent V
The viscosifying agent V is chosen from viscosifiers which are soluble in at least one of the following solvents: water, alcohols, ketones and their mixtures, this (s) agent (s) being able to increase the viscosity of the extraction solvent so as to upset misuse, particularly by injection. By "water" we mean here everything solvent aqueous, such as water stricto sensu or any aqueous solution, for example acid organic (eg acetic acid), saline solutions, sodas or drinks. By "alcohols" means here all the alcohols taken alone or as a mixture between them, and "ketones" means all the ketones taken on their own or in mix between they.
Preferably, the viscosifying agent V is chosen from the groups of polymers following:
¨ poly (meth) acrylic acids and their derivatives, and / or ¨ polyalkylenes glycols (eg polyethylene glycol), and / or ¨ alkylene polyoxides (eg polyethylene oxide), and / or ¨ polyvinylpyrrolidones, and / or ¨ gelatins, and / or The polysaccharides, preferably in the subgroup comprising:
alginate sodium, pectins, guars, xanthans, carrageenans, gellanes and

19 dérivés de la cellulose (notamment hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulo se, hydroxyéthyl-cellulose, hydroxypropyl-cellulose, carboxyméthylcellulose), ¨ et leurs mélanges.
Avantageusement, selon une variante préférée de l'invention, l'agent viscosifiant V
est choisi parmi :
¨ les polyoxydes d' alkylène (par expolyoxyde d'éthylène), et/ou ¨ les xanthanes et/ou ¨ les dérivés de la cellulose (notamment hydroxypropyl-cellulose) ¨ et leurs mélanges.
Suivant une modalité de l'invention, l'agent viscosifiant V est un polyoxyde d'éthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.
Suivant une modalité préférée, l'agent viscosifiant V est apte à augmenter la viscosité
du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction, de façon à piéger le PA
extrait dans le milieu visqueux. Cet agent V permet d'accroître la viscosité du liquide d'extraction par exemple au-delà de 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et, plus préférentiel-lement encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.
Selon une variante de l'invention, l'agent viscosifiant V est efficace à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse ou organique ; par exemple l'agent V est un mélange de composés hydrophiles et hydrophobes, de manière à assurer une forte viscosité du liquide d'extraction (par ex. 100 mPa.$), que celui-ci soit aqueux ou organique.
La quantité d'agent V est ajustée pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction supérieure ou égale 100 mPa.s.
Selon plusieurs variantes, dans la forme pharmaceutique selon l'invention au moins un agent viscosifiant V est présent :
¨ dans et/ou sur des microparticules, ¨ et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par, des micro-particules.
Avantageusement, l'agent viscosifiant est principalement sous forme de microparticules distinctes des microparticules de PA. Dans le cas où la forme pharmaceutique est une forme divisée (gélule, sachet, suspension à
reconstituer), les microparticules d'agent viscosifiant ont une densité et une granulométrie comparables à celles des microparticules de PA. Par exemple, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules de PA, ont une distribution de taille similaire et une densité similaire. Ainsi, elles ne sont pas séparables des microparticules de PA, notamment par des moyens classiques tels que le tamisage ou la centrifugation.
5 Lorsque la forme pharmaceutique selon l'invention comprend des granules contenant des microparticules de PA d'une part, et des granules contenant de l'agent viscosifiant V, éventuellement associé à l'agent D, d'autre part, il est préférable que lesdits granules aient une distribution de taille similaire, une densité
similaire, une forme et couleur similaires. Ainsi les granules comprenant l'agent viscosifiant et/ou 10 l'agent D
sont physiquement indiscernables des granules de PA, et ce afin de faire obstacle à leur tri par tout moyen physique approprié.
Agent séquestrant Q
Dans le cas où la forme pharmaceutique multimicroparticulaire comprend au 15 moins un sel d'un principe actif, ou un principe actif porteur d'une fonction ionisable en solution, un mode préféré de réalisation de l'invention consiste à ajouter à ladite forme pharmaceutique au moins un agent séquestrant Q. Ce dernier est choisi de telle sorte qu'au cours d'une tentative d'extraction, il forme avec le PA, en solution aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble.
19 cellulose derivatives (in particular hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose is, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose), ¨ and their mixtures.
Advantageously, according to a preferred variant of the invention, the agent viscosifier V
is chosen from:
¨ polyalkylene oxides (by ethylene oxide), and / or Xanthans and / or ¨ cellulose derivatives (in particular hydroxypropyl-cellulose) ¨ and their mixtures.
According to a modality of the invention, the viscosifying agent V is a polyoxide ethylene having a high molecular weight, for example having a weight molecular from 1 million g / mole to 8 million g / mole, for example 2 million, 5 million, or 7 million g / mole.
In a preferred embodiment, the viscosifying agent V is capable of increasing the viscosity of the liquid used for the possible extraction, so as to trap the AP
extracted in the viscous medium. This agent V makes it possible to increase the viscosity of the liquid extraction for example, above 100 mPa.s, preferably 200 mPa.s, and more preferential-still above 500 mPa.s, and more preferably 1000 mPa.s.
According to a variant of the invention, the viscosifying agent V is effective at the times in the case of extraction in aqueous or organic phase; for example agent V is a mixture of hydrophilic and hydrophobic compounds, so as to ensure a strong viscosity of the extraction liquid (eg 100 mPa $), whether this is aqueous or organic.
The amount of agent V is adjusted to make the viscosity of 2.5 mL of liquid extraction greater than or equal to 100 mPa.s.
According to several variants, in the pharmaceutical form according to the invention less a viscosifying agent V is present:
¨ in and / or on microparticles, ¨ and / or in the free state, that is to say, not contained in or supported by, microphone-particles.
Advantageously, the viscosifying agent is mainly in the form of microparticles distinct from PA microparticles. In case the form Pharmaceutical is a divided form (capsule, sachet, suspension with reconstitute), viscosifying agent microparticles have a density and a particle size comparable those of the microparticles of PA. For example, agent microparticles viscosifier V and microparticles of PA, have a size distribution similar and a similar density. Thus, they are not separable from microparticles of PA, especially by conventional means such as sieving or centrifugation.
5 When the pharmaceutical form according to the invention comprises granules containing microparticles of PA on the one hand, and granules containing agent viscosity V, possibly associated with the agent D, on the other hand, it is preferable that said granules have a similar size distribution, a density similar, a similar shape and color. Thus the granules comprising the agent viscosifying and / or 10 agent D
are physically indistinguishable from PA granules, in order to obstacle to their sorting by any appropriate physical means.
Sequestering Agent Q
In the case where the multimicroparticulate pharmaceutical form comprises at least 15 minus one salt of an active ingredient, or an active ingredient carrying an ionizable function in solution, a preferred embodiment of the invention consists in adding to said at least one sequestering agent Q. The latter is chosen from such so that in the course of an extraction attempt, he forms with PA, in solution aqueous or hydroalcoholic, a poorly soluble complex.

20 Au sens de la présente invention, un agent séquestrant Q est un agent présent dans la forme pharmaceutique sous une forme libre, c'est-à-dire non complexé.
"Non complexé" signifie qu'il n'existe pas de complexe ou d'interaction chimique entre l'agent séquestrant Q et le sel de principe actif PA dans la forme pharmaceutique solide.
Lorsque le sel de PA et l'agent séquestrant Q se trouvent simultanément dans un solvant, par exemple dans le cas d'une tentative illicite d'extraction du PA, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation ou une interaction chimique avec le sel de PA dans ledit solvant. Au sens de la présente invention, l'agent séquestrant Q
est considéré comme "apte à induire une complexation" avec le sel de PA
lorsque l'agent séquestrant Q est apte à induire la complexation du sel de PA dans au moins un solvant usuel choisi parmi l'eau et les solutions aqueuses, telles que les mélanges eau-éthanol, l'alcool, les boissons alcoolisées, les sodas, le vinaigre, l'eau oxygénée, et leurs mélanges. Avantageusement, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation du sel de PA dans plus d'un de ces solvants usuels.
Les agents séquestrants Q utilisés pour piéger le PA notamment analgésique sont inoffensifs y compris pour un usage régulier. Ce sont des produits inertes du
20 In the sense of the present invention, a sequestering agent Q is a present agent in the pharmaceutical form in a free form, i.e. uncomplexed.
"No complex "means that there is no complex or chemical interaction enter the sequestering agent Q and the active ingredient salt PA in the form pharmaceutical solid.
When PA salt and sequestering agent Q are simultaneously present in a solvent, for example in the case of an unlawful attempt to extract the PA, the agent sequestering Q is able to induce complexation or chemical interaction with the PA salt in said solvent. For the purposes of the present invention, the agent sequestering Q
is considered "able to induce complexation" with PA salt when the sequestering agent Q is capable of inducing the complexation of the PA salt in at less a common solvent selected from water and aqueous solutions, such as mixtures water-ethanol, alcohol, alcoholic beverages, sodas, vinegar, water oxygenated and their mixtures. Advantageously, the sequestering agent Q is capable of inducing a complexation of the PA salt in more than one of these usual solvents.
Sequestering agents Q used to trap PA, especially analgesic are harmless even for regular use. These are products inert of the

21 point de vue pharmacologique et approuvés par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement des médicaments.
Dans une forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent séquestrant Q est présent :
¨ dans des microparticules exemptes de PA, et/ou ¨ sur des microparticules, et/ou ¨ à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.
De préférence, dans une forme pharmaceutique selon l'invention, l'agent séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une seconde phase, ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA. Par exemple, la forme pharmaceutique comprend des microparticules de sel de PA et des microparticules d'agent séquestrant Q distinctes. Avantageusement, lesdites microparticules ont une distribution de taille similaires, une densité similaires et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.
De préférence, l'agent séquestrant Q comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec le PA en solution. Ces ions sont de préférence des ions organiques de polarité opposée à celle du PA en solution : si en solution le PA
est sous forme anionique, l'agent séquestrant Q comprend un cation organique, un cation métallique, ou un de leurs mélanges. De la même manière, lorsque le PA
en solution est sous forme cationique, l'agent séquestrant Q comprend un anion organique.
Par exemple, on peut citer les sels suivants qui présentent un anion organique :
¨ les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par exemple Eudragit0 S et Eudragit0 L), polyacides acryliques réticulés (par exemple Carbopol), la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés et autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique), alginate(sulfonate)propylène glycol;
¨ les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;
¨ les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique, citrique, stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants;
¨ les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines, globulines et enzymes;
21 pharmacological point of view and approved by the different pharmacopoeias and drug registration authorities.
In a pharmaceutical form according to the invention, at least one agent sequestering Q is present:
¨ in microparticles free of PA, and / or ¨ on microparticles, and / or ¨ in the free state, that is to say, not contained in or supported by microparticles.
Preferably, in a pharmaceutical form according to the invention, the agent sequestering Q is present in a first phase separated from at least one second phase, said second phase containing at least one PA salt. For example, the form pharmaceutical composition comprises microparticles of PA salt and microparticles separate sequestering agent Q. Advantageously, said microparticles they have a distribution of similar size, a similar density and are not separable between they are sieved.
Preferably, the sequestering agent Q comprises a salt, which contains ions capable of forming a complex with the PA in solution. These ions are preferably of the organic ions of opposite polarity to that of PA in solution: if in solution the PA
is in anionic form, the sequestering agent Q comprises an organic cation, a metal cation, or a mixture thereof. In the same way, when the PA
in solution is in cationic form, the sequestering agent Q comprises an anion organic.
For example, there may be mentioned the following salts which have an organic anion :
¨ anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or docusate sodium;
¨ Anionic polymers, such as (meth) acrylic copolymers (eg example Eudragit0 S and Eudragit0 L), crosslinked acrylic polyacids (e.g.
Carbopol) carboxymethylcellulose and its derivatives, crosslinked carboxymethylcellulose and his derivatives and other polysaccharides (eg alginate, xanthan gum or arabic), alginate (sulfonate) propylene glycol;
¨ mono- or polyvalent salts, such as glucuronates, citrates, acetates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycerophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acesulfames;
¨ saponified fatty acids, such as acetic acid salts, succinic, citric, stearic, palmitic, and self-emulsifying glyceryl mono-oleates;
¨ polyamino acids, proteins or peptides, such as albumins, caseins, globulins and enzymes;

22 ¨ et leurs mélanges.
Dans un autre mode de réalisation, l'ion de polarité opposée à celle du PA en solution est un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges. Par exemple, on citera les sels suivants qui contiennent un cation organique ou métallique :
¨ les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme d'acésulfames, acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures, fumarates, gluconates, gluc-uronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures, lactates, oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates ;
¨ les sels cationiques organiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
¨ les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères (méth)acryliques (par exemple, Eudragit RS, Eudragit RL ou Eudragit E);
¨ les polyamino acides, protéines ou peptides ;
¨ et leurs mélanges.
L'agent séquestrant Q peut être une résine échangeuse d'ions, de préférence un résine fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique ou une résine fortement basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique.
Avantageusement, une telle 'résine échangeuse d'ions est contenue dans une première phase distincte d'une seconde phase qui contient le PA.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine échangeuse d'ions sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement acide échangeuse de cations sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfonique tel que l'Amberlite IRP69 , l'Amberlite IR69F
(Rohm and Haas) ; l'Amberlitee 200, l'Amberlite200C (Rohm and Haas) , ou Dowexe 88 (Dow) et similaires.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement basique échangeuse de d'anions sera par exemple choisie parmi les dérivés de copolymères de styrène et de divinylbenzène porteurs de fonctions ammoniums quaternaires, comme la Duolite AP143 (Rohm and Haas) Amber1iteeIRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWE222 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine peut aussi être choisi parmi les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou l'un de leurs * marque de commerce
22 ¨ and their mixtures.
In another embodiment, the ion of opposite polarity to that of the PA in solution is a metal, organic cation, or a mixture thereof. For example, we include the following salts which contain an organic or metallic cation:
Cationic salts, for example metals Ca, Fe, Mg, Zn, in the form of acesulfames, acetates, adipates, benzoates, carbonates, chlorides, citrates, fluorides, fumarates, gluconates, glucuronates, glycerophosphates, hydroxides, iodates, iodide, lactates, oxides, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinate, sulfonamides, tartrates;
¨ organic cationic salts, such as ammonium salts quaternaries, trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium;
Cationic polymers, such as chitosan and copolymers (meth) acrylic (eg, Eudragit RS, Eudragit RL or Eudragit E);
¨ polyamino acids, proteins or peptides;
¨ and their mixtures.
The sequestering agent Q may be an ion exchange resin, preferably a strongly acidic cation exchange resin when the PA is cationic or a strongly basic anion exchange resin, when PA is anionic.
Advantageously, such an ion exchange resin is contained in a first distinct phase of a second phase that contains the PA.
In one embodiment of the invention, the ion exchange resin will be for example a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene.
In one embodiment of the invention, the strongly acidic resin For example, cation exchanger will be a derivative of a styrene copolymer and of divinylbenzene sulfonic such as Amberlite IRP69, Amberlite IR69F
(Rohm and Haas); Amberlitee 200, Amberlite200C (Rohm and Haas), or Dowexe 88 (Dow) and the like.
In one embodiment of the invention, the strongly basic resin anion exchange will for example be selected from the derivatives of copolymers of styrene and divinylbenzene bearing quaternary ammonium functions, as AP143 Duolite (Rohm and Haas) Amber1iteeIRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWE222 (Dow).
The sequestering agent Q in the form of a resin may also be chosen from the crosslinked copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene or one of their * trademark

23 sels, comme l'Amberlitee IRP88 et l'Amberlite0 IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX
MAC-3 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions peut aussi être choisi parmi les polyamines phénoliques telle que l'Amberlite0 IRP58 (Rohm and Haas).
Les mélanges de ces différentes résines sont également envisageables.
Selon un mode de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est dans une première phase séparée d'au moins une deuxième phase, ladite deuxième phase comprenant le sel de PA. Par exemple l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules comprenant le sel de PA. Les microparticules de PA et les microparticules d'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, peuvent être sous une forme telle qu'elles ont une distribution de taille similaire, une densité similaire et qu'elles ne sont pas séparables par tamisage.
Dans un premier mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
¨ les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions, selon la polarité du PA.
Dans un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite IRP69 , Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite 0 200, Amberlite 0 200C (Rohm and Haas) , ou Dowex 0 88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
¨ les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite0 AP143 (Rohm and Haas) Amberlite 0 IRA958, Amberlite 0 IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 0 22 (Dow), et leur mélanges , lorsque le PA est anionique.
La quantité d'agent Q est adaptée par l'homme de l'art par un calcul de la quantité en charge ionique nécessaire pour piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans
23 salts, such as Amberlitee IRP88 and Amberlite0 IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX
MAC-3 (Dow).
The sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin can also be selected from phenolic polyamines such as Amberlite® IRP58 (Rohm and Haas).
The mixtures of these different resins are also conceivable.
According to one embodiment of the invention, the sequestering agent Q in form ion exchange resin, is in a first phase separated from at least a second phase, said second phase comprising PA salt. for example the agent sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin, is contained in microparticles distinct from the microparticles comprising PA salt. The microparticles of PA and the microparticles of sequestering agent Q in form of ion exchange resin, may be in such form that they have a distribution of similar size, a similar density and that they are not not separable by sieving.
In a first preferred embodiment of the invention, the agent sequestering Q is selected from:
¨ anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or docusate sodium;
¨ cationic organic salts, such as ammonium salts quaternaries, trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium;
¨ highly acidic cation exchange resins or resins strongly basic anion exchange, depending on the polarity of the PA.
In a second preferred embodiment of the invention, the agent sequestering Q is selected from:
¨ highly acidic cation exchange resins: Amberlite IRP69, Amberlite IR69F (Rohm and Haas); Amberlite 0 200, Amberlite 0 200C (Rohm and Haas), or Dowex 0 88 (Dow) and their mixtures, when the PA is cationic;
¨ strongly basic anion exchange resins: Duolite0 AP143 (Rohm and Haas) Amberlite 0 IRA958, Amberlite 0 IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 0 (Dow), and mixtures thereof, when the AP is anionic.
The quantity of agent Q is adapted by those skilled in the art by a calculation of the quantity in ionic charge necessary to trap all or part of the dose of PA contained in

24 la forme unitaire. La quantité d'agent séquestrant Q doit être telle qu'elle permet de complexer suffisamment de PA de sorte que la quantité restante de PA libre en solution est insuffisante pour atteindre l'effet désiré, en cas d'utilisation illicite. De préférence, la quantité d'agent séquestrant Q est suffisante pour complexer tout le PA
de la dose unitaire.
Excipient à l'état libre La forme pharmaceutique peut éventuellement comporter un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à
la résistances des microparticules de PA enrobées au broyage.
De préférence, ces excipients concourant à la résistance au broyage des microparticules de PA enrobées, sont choisis dans le groupe comprenant :
¨ le stéarate de calcium ;
¨ le palmitostéarate de glycérol ;
¨ l'oxyde de magnésium ;
¨ les polyalkylène-par ex. éthylène-glycols ;
¨ l'alcool polyvinylique ;
¨ le benzoate de sodium ;
¨ l'acide stéarique ;
¨ l'amidon de maïs ;
¨ le talc;
¨ la silice colloïdale ;
¨ le stéarate de zinc, magnésium ;
¨ le stéarylfumarate ;
¨ et leurs mélanges.
Description de la forme pharmaceutique De préférence, la forme pharmaceutique orale selon l'invention, à libération modifiée d'au moins un PA aussi bien dans les milieux de dissolution aqueux que dans les solutions alcooliques, est caractérisée en ce que le temps de libération de 50 % du PA en solution alcoolique :
¨ n'est pas diminué de plus de 3 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool ;

¨ de préférence n'est pas diminué de plus de 2 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool ;
¨ de préférence n'est pas diminué de plus de 1,5 fois par rapport au temps de libération de 50 % du PA mesuré en milieu aqueux exempt d'alcool ;
5 ¨ de préférence est similaire à celui mesuré en milieu aqueux, d'après le facteur de similarité f2 défini ci-dessus ;
¨ voire le temps de libération de 50 % du PA en solution alcoolique est supérieur au temps de libération de 50 % du PA en milieu aqueux exempt d'alcool.
10 D'une façon générale, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend:
a) un PA dont une partie au moins est contenue dans des microparticules individuellement enrobées d'un revêtement R assurant la libération modifiée du PA et conférant simultanément une résistance au broyage des microparticules de PA enrobées. Les constituants Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, satisfont, en termes de pourcentage en masse rapporté
à la masse totale Al+A2+A3+A4 aux conditions mentionnées ci-dessus.
b) au moins un agent D qui est présent à raison de 0,5 à 30 % p/p, de préférence de 0,5% à 25 % p/p, et plus préférentiellement encore de 1% à 20 % p/p, de la 20 masse totale de la forme unitaire ;
c) éventuellement au moins un agent viscosifiant V présent à raison de 2 à 400 mg, de préférence de 5 à 200 mg, et plus préférentiellement encore de 10 à
100 mg par forme unitaire ;
d) éventuellement au moins un agent séquestrant Q dont la quantité est ajustée
24 the unitary form. The quantity of sequestering agent Q must be such that it allows complex enough PA so that the remaining amount of free PA in solution is insufficient to achieve the desired effect, if used illicit. Of preferably, the amount of sequestering agent Q is sufficient to complex all the PA
unit dose.
Excipient in the free state The pharmaceutical form may optionally include one or more pharmaceutically acceptable excipients, in the free state, i.e.
contents in or supported by PA microparticles, said excipient the resistances of microparticles of PA coated during grinding.
Preferably, these excipients contributing to the grinding resistance of the coated microparticles, are selected from the group consisting of:
¨ calcium stearate;
¨ glycerol palmitostearate;
¨ magnesium oxide;
¨ polyalkylene-e.g. ethylene glycols;
¨ polyvinyl alcohol;
¨ sodium benzoate;
¨ stearic acid;
¨ cornstarch;
Talc;
¨ colloidal silica;
¨ zinc stearate, magnesium;
¨ stearyl fumarate;
¨ and their mixtures.
Description of the pharmaceutical form Preferably, the oral pharmaceutical form according to the invention, with a release modified from at least one PA both in aqueous dissolution media than in alcoholic solutions, is characterized in that the time of release of 50% of PA in alcoholic solution:
¨ is not decreased more than 3 times in relation to the release time of 50% of the PA measured in an aqueous medium free of alcohol;

¨ preferably is not decreased by more than 2 times compared to the time of release of 50% of the PA measured in aqueous medium free of alcohol;
¨ preferably is not decreased more than 1.5 times over time of release of 50% of the PA measured in aqueous medium free of alcohol;
5 ¨ of preferably is similar to that measured in an aqueous medium, according to the factor of similarity f2 defined above;
¨ even the release time of 50% of PA in alcoholic solution is greater than release time of 50% PA in aqueous medium free of alcohol.
10 Of a In general, the pharmaceutical form according to the invention is characterized in what she understands:
a) a PA at least a part of which is contained in microparticles individually coated with a coating R ensuring the modified release of PA and simultaneously conferring resistance to grinding of coated microparticles. Constituents Al, A2, A3 and A4 of the coating layer R, satisfy, in terms of percentage by mass reported to the total mass Al + A2 + A3 + A4 under the conditions mentioned above.
b) at least one agent D which is present at a level of 0.5 to 30% w / w, preference from 0.5% to 25% w / w, and more preferably still from 1% to 20% w / w, of the Total mass of the unit form;
c) optionally at least one viscosifying agent V present in a proportion of 2 to 400 mg, preferably from 5 to 200 mg, and still more preferably from 10 to 100 mg per unit form;
d) optionally at least one sequestering agent Q whose quantity is adjusted

25 afin de piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.
Selon un mode préféré, l'agent séquestrant Q est compris dans une phase ou dans des microparticules séparée des microparticules de PA.
De préférence, l'agent viscosifiant V est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules de PA. Avantageusement, la forme pharmaceutique selon l'invention, comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules de PA, lesdites microparticules ayant une distribution de taille similaire, une densité similaire et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.
Selon un mode 1 de réalisation de l'invention, la couche de revêtement R
contient les composants suivants :
25 in order to trap all or part of the dose of PA contained in the unit form.
In a preferred embodiment, the sequestering agent Q is included in a phase or in microparticles separated from the microparticles of PA.
Preferably, the viscosifying agent V is contained in microparticles distinct from the microparticles of AP. Advantageously, the pharmaceutical form according to the invention, comprises microparticles of viscosifying agent V and PA microparticles, said microparticles having a distribution of cut similar, a similar density and not separable from each other by sieving.
According to a mode 1 of embodiment of the invention, the coating layer R
contains the following components:

26 ¨ Al est choisi dans le groupe comprenant les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, ¨ A2 est choisi dans le groupe comprenant :
= les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N-vinyl-lactames, = les dérivés hydrosolubles de la cellulose, = les polyéthylènes glycols (PEG), = et leurs mélanges ;
¨ A3 est choisi dans le groupe comprenant : le triéthyl-citrate, dibutylsébaçate, les huiles végétales, l'huile de ricin et leurs mélanges ;
¨ A4 est choisi dans le groupe comprenant : les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :
= les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, = les copolymères po lyoxyde d' éthylène-polyoxyde de propylène (poloxamer), = les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, = les polysorbates, = les stéarates, de préférence de magnésium, = et leurs mélanges.
Selon un mode 2 de réalisation de l'invention, l'agent D est choisi dans le groupe de produits suivants :
¨ les hydroxyalkylcelluloses (par exemple hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose), ¨ la méthylcellulose, ¨ les carboxy(alkyl)celluloses,et leurs sels ¨ les gommes guar, ¨ les carraghénanes, et leurs mélanges.
Selon un mode 3 de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant V est choisi parmi :
¨ les polyoxydes d'alkylène (par ex. polyoxyde d'éthylène), et/ou ¨ les xanthanes et/ou ¨ les dérivés de la cellulose (notamment hydroxypropyl-cellulose)
26 ¨ Al is selected from the group consisting of non-water-soluble derivatives of the cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate, A2 is selected from the group consisting of:
the nitrogenous (co) polymers, preferably in the group consisting of polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams, the water-soluble derivatives of cellulose, = polyethylene glycols (PEG), = and their mixtures;
¨ A3 is selected from the group consisting of: triethyl citrate, dibutylsébaçate, vegetable oils, castor oil and mixtures thereof;
¨ A4 is selected from the group consisting of: nonionic surfactants, of preferably in the following subgroup:
= polyoxyethylenated oils, preferably hydrogenated castor oil polyoxyethylene, = ethylene oxide-propylene polyoxide copolymers (Poloxamer), polyoxyethylenesorbitan esters, = polysorbates, stearates, preferably magnesium, = and their mixtures.
According to a mode 2 of embodiment of the invention, the agent D is chosen in the group of products:
¨ hydroxyalkylcelluloses (for example hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose), ¨ methylcellulose, ¨ carboxy (alkyl) celluloses, and their salts ¨ guar gums, ¨ carrageenans, and their mixtures.
According to one embodiment 3 of the invention, the viscosifying agent V is selected among:
¨ alkylene polyoxides (eg polyethylene oxide), and / or Xanthans and / or ¨ cellulose derivatives (in particular hydroxypropyl-cellulose)

27 ¨ et leurs mélanges.
Selon une variante du mode 3 de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant V est un polyoxyde d'éthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.
Selon un mode 4 de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;
¨ les résines échangeuse d'ions, de préférence un résine fortement acide échangeuse de cations ou une résine fortement basique échangeuse d'anions.
Selon un mode 5 de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :
¨ les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite IRP69 , Amberlite IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite4200, Amberlite*200C (Rohm and Haas) , ou DoweX 88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ;
¨ les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite AP143 (Rohm and Haas) Amberlite*IRA958, Amberlite*IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX*12 (Dow), et leur mélanges, lorsque le PA est anionique.
Ces modes 1 à 5 de réalisation de l'invention peuvent être combinés entre eux.

En particulier, une forme pharmaceutique selon l'invention comprend simultanément la couche de revêtement R et l'agent D des modes de réalisation 1 et 2. Selon une variante préférée, la forme pharmaceutique comprend en outre au moins un agent viscosifiant V selon le mode de réalisation 3. Enfin, la forme pharmaceutique peut contenir un agent séquestrant Q selon les modes 4 ou 5.
Bien évidemment, la forme pharmaceutique finale selon l'invention pourra être optimisée par ajout d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment, des colorants, des pigments, des conservateurs, des arômes, et leurs mélanges.
* marque de commerce
27 ¨ and their mixtures.
According to a variant of embodiment 3 of the invention, the agent viscosifier V is a polyethylene oxide having a high molecular weight, for example having a weight molecular weight range from 1 million g / mole to 8 million g / mole, for example 2 million, 5 million, or 7 million g / mole.
According to one embodiment 4 of the invention, the sequestering agent Q is chosen from:
¨ anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or docusate sodium;
¨ cationic organic salts, such as ammonium salts quaternaries, trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium;
¨ ion exchange resins, preferably a strongly acidic resin exchange of cations or a strongly basic anion exchange resin.
According to one embodiment of the invention, the sequestering agent Q is selected among:
¨ highly acidic cation exchange resins: Amberlite IRP69, Amberlite IR69F (Rohm and Haas); Amberlite4200, Amberlite * 200C (Rohm and Haas), or DowX 88 (Dow) and mixtures thereof, when the PA is cationic;
¨ strongly basic anion exchange resins: Duolite AP143 (Rohm and Haas) Amberlite * IRA958, Amberlite * IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX * 12 (Dow), and mixtures thereof, when the AP is anionic.
These modes 1 to 5 embodiment of the invention can be combined with each other.

In particular, a pharmaceutical form according to the invention comprises simultaneously coating layer R and agent D of embodiments 1 and 2. According to a preferred embodiment, the pharmaceutical form further comprises at least one agent Viscosifier V according to Embodiment 3. Finally, the pharmaceutical form can contain a sequestering agent Q according to modes 4 or 5.
Of course, the final pharmaceutical form according to the invention may be optimized by adding other conventional ingredients and known to man of such as, in particular, dyes, pigments, preservatives, of the flavors, and mixtures thereof.
* trademark

28 Selon un mode 6 de réalisation préféré, la forme pharmaceutique unitaire selon l'invention est un comprimé comprenant :
a) un PA dont une partie au moins est contenue dans des microparticules individuellement enrobées d'un revêtement R assurant la libération modifiée du PA et conférant simultanément une résistance au broyage des microparticules de PA enrobées Pour chaque constituant Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m (en % de la masse totale Al+A2+A3+A4) vérifie :
pour Al : 10 m 90, de préférence 15 m 80, et plus préférentiellement 60 m 80;
pour A2 : 2 m 50, de préférence 3 m 40, et plus préférentiellement 5 < m < 25 ;
pour A3 : 1 m 30, de préférence 2 m 20, et plus préférentiellement 5 < m < i5;
pour A4: 0 m 40, de préférence 0 m 30, et plus préférentiellement 0 < m < 20 ;
b) au moins un agent D est présent en mélange avec les microparticules à
raison de 1 à 30 % p/p, de préférence de 2 % à 25 % p/p, et plus préférentiellement encore de 2 % à 20 % p/p, de la masse totale de la forme unitaire ;
c) au moins un agent viscosifiant V est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules de PA. L'agent viscosifiant V est présent à
raison de 2 à 400 mg, de préférence de 5 à 200 mg, et plus préférentiellement encore de 10 à 100 mg par forme unitaire ;
d) éventuellement au moins un agent séquestrant Q est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules de PA et d'agent viscosifiant.
La quantité d'agent Q est ajustée afin de piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.
e) et éventuellement des excipients de compression.
Selon un mode 7 de réalisation de l'invention, le comprimé du mode 6 de réalisation, comprend au moins un agent séquestrant Q.
En ce qui concerne les modes 6 et 7 de réalisation de l'invention, on peut se reporter aux modes 1 à 5 de réalisation de l'invention pour déterminer la nature des composants Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, celle de l'agent D, celle de l'agent viscosifiant V, et éventuellement celle de l'agent séquestrant Q,.
28 According to a preferred embodiment, the unit dosage form according to the invention is a tablet comprising:
a) a PA at least a part of which is contained in microparticles individually coated with a coating R ensuring the modified release of PA and simultaneously conferring resistance to grinding of coated microparticles For each constituent A1, A2, A3 and A4 of the coating layer R, its mass m (in% of the total mass Al + A2 + A3 + A4) verifies:
for Al: 10 m 90, preferably 15 m 80, and more preferably 60m 80;
for A2: 2 m 50, preferably 3 m 40, and more preferably <M <25;
for A3: 1 m 30, preferably 2 m 20, and more preferably <M <i5;
for A4: 0 m 40, preferably 0 m 30, and more preferably 0 <m <20;
b) at least one agent D is present in a mixture with the microparticles to reason from 1 to 30% w / w, preferably from 2% to 25% w / w, and more preferably still 2% to 20% w / w, of the total mass of the unit form;
c) at least one viscosifying agent V is contained in microparticles distinct from the microparticles of AP. The viscosifying agent V is present at from 2 to 400 mg, preferably from 5 to 200 mg, and more preferably still 10 to 100 mg per unit form;
d) possibly at least one sequestering agent Q is contained in distinct microparticles of PA microparticles and viscosifier.
The amount of agent Q is adjusted to trap all or part of the dose of PA contained in the unitary form.
e) and possibly compressional excipients.
According to one embodiment 7 of the invention, the mode 6 tablet of production, comprises at least one sequestering agent Q.
With regard to modes 6 and 7 of embodiment of the invention, it is possible to report modes 1 to 5 of the invention to determine the nature of the components A1, A2, A3 and A4 of the coating layer R, that of the agent D, that viscosifier V, and optionally that of the sequestering agent Q ,.

29 Selon un mode 8 de réalisation préféré, la forme pharmaceutique unitaire selon l'invention est une gélule comprenant :
a) un PA dont au moins une partie est contenue dans des microparticules individuellement enrobées d'un revêtement R assurant la libération modifiée du PA et conférant simultanément une résistance au broyage des microparticules de PA enrobées Pour chaque constituant Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m (en % de la masse totale Al+A2+A3+A4) vérifie :
pour Al : 10 m 90, de préférence 15 m 80, et plus préférentiellement 60 m 80;
pour A2 : 2 m 50, de préférence 3 m 40, et plus préférentiellement 5 < m < 25 ;
pour A3 : 1 m 30, de préférence 2 m 20, et plus préférentiellement 5 < m < i5;
pour A4: 0 m 40, de préférence 0 m 30, et plus préférentiellement 0 < m < 20 ;
b) au moins un agent D qui est présent à raison de 0,5 à 20% p/p, de préférence de 0,5% à 15% p/p, et plus préférentiellement encore de 1% à 10% p/p, de la masse totale de la forme unitaire c) éventuellement au moins un agent viscosifiant V présent à raison de 2 à 400 mg, de préférence de 5 à 200 mg, et plus préférentiellement encore de 10 à
100 mg par forme unitaire.
d) éventuellement au moins un agent séquestrant Q dont la quantité est ajustée afin de piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.
Selon un mode 9 de réalisation de l'invention, la gélule du mode 8 de réalisation, comprend au moins un agent viscosifiant V.
Selon un mode 10 de réalisation de l'invention, la gélule du mode 9 de réalisation, comprend au moins un agent séquestrant Q.
Avantageusement, la forme pharmaceutique de type gélule, comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules d'agent séquestrant Q étant distinctes des microparticules de PA.

De préférence, la forme pharmaceutique de type gélule comprend des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, lesdites microparticules ayant des distributions de taille proches,des densités proches et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.

En ce qui concerne les modes 8, 9 et 10 de réalisation de l'invention, on peut se reporter aux modes 1 à 5 de réalisation de l'invention pour déterminer la nature des composants Al, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, celle de l'agent D, celle de l'agent viscosifiant V, et éventuellement celle de l'agent séquestrant Q.
Principe actif Le PA mis en oeuvre peut appartenir par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : opiacés, analgésiques, antalgiques, antitussifs, anxio-lytiques, benzodiazépines, anorexigènes, antidépresseurs, antiépileptiques, anti-migraineux, antiparkinsoniens, barbituriques, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, amphétamines, stimulants.
Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants :
acétorphine, acétylalphaméthylfentanyl, acétyldihydrocodéine, acétylméthadol, alfentanil, allylprodine, alphacétylméthadol, alphaméprodine, alphaprodine, alphaméthadol, alphaméthylfentanyl, alpha-méthylthio-fentanyl, alphaprodine, aniléridine, atropine, butorphanol, benzéthidine, benzylmorphine, bêta-hydroxy-fentanyl, bêta-hydroxy-méthy1-3-fentanyl, bêtacetylméthadol, bêtaméprodine, bêtaméthadol, bêtaprodine, bezitramide, buprénorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codéine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphène, diampromide, diéthyl-thiambutène, difenoxine, dihydrocodéine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, diméthylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, éthoheptazine, éthylméthylthiambutene, éthylmorphine, etonitazene, ecgonine, éphédrine, éthylméthylthiambutene, éthylmorphine, etonitazene, étorphine, étoxeridine, fentanyl, furéthidine, héroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isométhadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levométhorphane, levomoramide, levophénacylmorphane, levorphanol, meptazinol, mépéridine, métazocine, méthadone, méthyldesorphine, méthyldihydro-morphine, méthylphénidate, méthy1-3-thiofentanyl, méthy1-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, norméthadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracyméthadol, norcodéine, norlevorphanol, norméthadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphène para-fluorofentanyl, pentazocine, péthidine, phénampromide, phénazocine, phénomorphane, phénopéridine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propranolol, propéridine, propiram, raceméthorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thébacone, thébaïne, thiofentanyl, tilidine, trimépéridine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.
Plus précisément encore, le PA analgésique mis en oeuvre est sélectionné dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.
Au sens de l'invention, l'expression "formulation pharmaceutique" s'entend au sens large c'est-à-dire que sont englobées les formulations vétérinaires ou diététiques notamment.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de microparticules (de PA, enrobées ou non enrobées ; éventuellement d'agent viscosifiant) telles que définies ci-dessus, par exemple, au moins 500, de préférence de 1 000 à 1 000 000, et, plus préférentielle-ment encore, de 5 000 à 500 000 microparticules.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation pharmaceutique, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA
enrobées, lesdites populations se distinguant les unes des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu'elles contiennent.
Avantageusement, la forme pharmaceutique selon l'invention peut comprendre des microparticules de PA à libération modifiée et des microparticules de PA à libération immédiate.
Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que la formulation pharmaceutique selon l'invention est particulièrement intéressante en ce qu'elle peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 500 à
500 000 microparticules, dont les microparticules de PA enrobées.
Sans que cela ne soit limitatif, la formulation pharmaceutique comprenant des microparticules enrobées selon l'invention est sous une forme galénique choisie dans le groupe comprenant notamment : les comprimés (avantageusement orodispersibles ou gastrodispersibles), les poudres, les suspensions, les sirops, les poudres pour suspension à reconstituer ou les gélules.
Il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microparticules enrobées de PA ayant des cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.
Selon une variante, la forme pharmaceutique peut également être une forme monolithique (par exemple comprimé).
Suivant une première variante, la forme pharmaceutique selon l'invention, n'est pas aisément transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA.
Suivant une deuxième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.
Suivant une troisième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend du PA à libération modifiée et éventuellement du PA à libération immédiate. Cette variante peut être combinée avec les première et deuxième variantes évoquées ci-dessus. Cela signifie que dans une forme pharmaceutique qui comporte du PA à libération modifiée et du PA à libération immédiate, le PA à
libération modifiée n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale ou en une forme injectable, et à libération immédiate.
La présente invention a également pour objet les procédés pour l'obtention des formes pharmaceutiques selon l'invention telles que définies ci-dessus, lesdits procédés se décomposant en plusieurs étapes consistant essentiellement à:
a) préparer des microparticules non enrobées de PA par:
¨ extrusion/sphéronisation de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D
ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ;
¨ granulation humide de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ;
¨ compactage de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, et/ou ;
¨ pulvérisation de PA, avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D ou excipient(s) pharmaceutiquement acceptables, en dispersion ou en solution dans un solvant aqueux ou organique sur un support neutre ou des particules d'agent D, et/ou ;
¨ tamisage de poudre ou cristaux de PA;

b) préparer des microparticules réservoir de PA par:
¨ pulvérisation en lit d'air fluidisé d'une solution ou dispersion contenant un ou plusieurs composés Al, A2, A3 et éventuellement un ou plusieurs composés A4 et/ou D sur les microparticules de PA; les microparticules de PA peuvent avoir été
au préalable enrobées par un ou plusieurs agents D; les microparticules de PA
enrobées peuvent éventuellement être enrobées par un ou plusieurs agents D;
c) préparer la forme finale du médicament par:
¨ granulation et/ou extrusion/sphéronisation des microparticules réservoir de PA
avec des agents D, V et Q pour mise en gélule ou sachet ; ou ¨ mélange de microparticules réservoir de PA avec éventuellement un ou plusieurs agent(s) D, V et Q et des excipients pharmaceutiquement acceptables pour obtention d'un comprimé ; ce comprimé peut éventuellement être enrobé en turbine d'enrobage par une ou plusieurs couches contenant l'agent D et/ou des excipients pharmaceutiquement acceptables ; ou ¨ mise en gélule de microparticules réservoirs de PA, de V et de Q; les gélules peuvent éventuellement être enrobées en turbine ou lit d'air fluidisé par un ou plusieurs agent(s) D et/ou des excipients pharmaceutiquement acceptables ; ou ¨ mise en sachet de microparticules réservoir de PA, de V et de Q avec éventuel-lement un ou plusieurs agent(s) D et/ou des excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également une méthode de traitement de la douleur comprenant l'administration d'une forme pharmaceutique telle que décrite ci-avant, à un patient en ayant besoin.
L'invention concerne en outre une méthode pour prévenir le mésusage d'un principe actif, notamment analgésique ou opiacé, comprenant la mise en oeuvre d'une forme pharmaceutique telle que décrite ci-avant.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à
titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de faire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages.
EXEMPLES
Exemple 1: Réalisation selon l'invention de microparticules d'oxycodone HC1 anti-broyage.

Granulé :
1615 g d'oxycodone HC1 sont ajoutés avec dans une solution contenant 85g de Methocel*E5 (hypromellose / Dow), 2052 g d'eau déminéralisée et 1105 g d'éthanol.
Le tout est maintenu sous agitation à 67 C. La solution est ensuite pulvérisée dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG*1.1 sur 300 g de particules de Xanturalm-180 (gomme Xanthane / Danisco) tamisées entre 50 et 180 m. Le produit récupéré
est ensuite tamisé sur 80-300 Inn.
Microparticules :
495 g des granulés préparés ci-dessus sont ensuite pelliculés dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG 1.1 avec une solution contenant 296 g d'Ethoce1'20 Premium (Ethylcellulose / Dow), 24 g de PlasdoneeK29/32 (povidone / ISP), 49 g de CremophofeRH 40 (PEG40-huile de ricin hydrogénée! BASF), 41 g d'huile de ricin (Garbit huilerie), 2795 g d'acétone et 1863 g d'isopropanol.
La masse de l'enrobage représente 45% de la masse totale de la microparticule MR
d'oxycodone HC1.
Exemple 2, : Forme pharmaceutique selon la demande non publiée FR0553437 55 g de microparticules préparées à l'exemple 1 sont mélangés avec 18 g de Polyox*
WSR303 (oxyde de polyéthylène / Dow) tamisé entre 150 et 300 Inn, 26 g d'Amberlite*IR69F (Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 gm, 0,5 g d'Aerosil 200 (silice colloïdale / Degussa) et 1 g de stéarate de magnésium.
405 mg de ce mélange est introduit dans des gélules gélatine de taille 0.
Cette gélule est placée dans un grand volume (500 ml) de solution à 40%
d'éthanol et on mesure le pourcentage libéré après 0.5 et 1 heure d'agitation :
Temps oxycodone libérée (h) (%) 0,5 19 Ces résultats montrent qu'en présence d'une grande quantité de solution alcoolique, la quantité d' oxycodone libérée est relativement élevée au bout d'une heure.
Cela peut présenter un risque pour le patient, c'est pourquoi la demanderesse a cherché à
développer une forme à libération plus lente en présence d'alcool.
* marque de commerce Exemple 3 : Test de broyage sur les microparticules d'oxyeodone HC1.
Les microparticules préparées en exemple 1 sont lubrifiées avec 1,0 % de stéarate de magnésium et 0,5 % d'Aérosil*.
Ces microparticules, à raison de 197 mg correspondant à une dose de 80 mg d'oxycodone HC1, sont introduites dans un dissolutest, soit telles quelles (INTACT), soit fortement broyées pendant 2 min au moyen d'un mortier et d'un pilon (CRUSHED).
Les résultats du test de dissolution dans 900 ml de HC1 0.1 N (D en %) en fonction du temps (t en h) des doses intactes et broyées sont reportés dans la Figure 1.
Les profils de dissolution sont très proches, avec une libération légèrement plus rapide pendant les premières minutes dans le cas des microparticules broyées ; ensuite les profils sont similaires.
Exemple 4 : Préparation de gélules selon l'invention Mélange :
55 g de microparticules préparées en exemple 1 sont mélangées avec 18 g de Polyox*
WSR303 (polyoxyde d'éthylène / Dow) tamisé entre 150 et 300 pm, 26 g d'amberlite*
IR69F (Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 itm, 0.5 g d'aerosil 200 (silice colloïdale / Degussa) et 1 g de stéarate de magnésium. Le mélange est homogénéisé pendant 15 minutes.
Gélules:
35 gélules de gélatine taille 0 (blanc/blanc) sont remplies chacune avec 405 mg du mélange ci-dessus.
Enrobage des gélules:
Les gélules ci-dessus sont ensuite enrobées avec 16 mg par gélule de Blanose*7LF
(carboxyméthylcellulose de sodium / Aqualon) préalablement dissous à 6% (m/m) dans de l'eau déminéralisée.
Les tests de dissolution dans 900 ml de HC1 0,1N et (Et0H 40%; HC1 0,1N 60%) sont reportés dans la Figure 2. On constate qu'en solution éthanolique, la cinétique de dissolution est considérablement ralentie.
* marque de commerce Exemple 5 : Test de mésusage sur le contenu de la gélule de l'exemple 4 Dans les tests de mésusage suivants, le contenu d'une gélule tel que décrit dans l'exemple 4 est d'abord broyé au moyen d'un pulvériseur de comprimés (LGS pill crusher) puis mis en présence de 10mL de solvant et laissé sous agitation 120 min à
température ambiante.
Le mélange est ensuite prélevé au moyen d'une seringue insuline au travers d'un filtre 0,45 gm. Les quantités d'oxycodone HCI récupérées sont analysées par HPLC.
Les résultats des tests d'extractions sont reportés dans le Tableau 1.
Tableau 1 Oxyco do ne extraite Solvant (%) isopropanol 70% 0 diéthyléther 0,02 acétate d'éthyle 1,9 éthanol 13,7 acétone 1,1 huile de cuisson <0,01 Les quantités extraites sont inférieures à 15 % de la dose.
Exemple 6 : Réalisation de comprimés selon l'invention g des microparticules d'oxycodone préparées en exemple 1, 5 g d'Amberlite*
IR69F (Rhom&Haas) tamisées entre 160 et 300 itm, 2,5g de Polyox*WSR 303, 10 g d'Avicel* PH 101 (cellulose microcristalline / FMC), 5 g de Methocel* A15 (méthylcellulose / Dow) et 0,25 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 655 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0,1N et (Et0H 40 %;
HC1 0,1N 60 %) sont reportés dans la Figure 3. On constate que la libération dans un milieu alcoolique est plus lente que dans un milieu aqueux.
* marque de commerce Exemple 7 : Réalisation selon l'invention de microparticules d'oxycodone HCI
anti-brovaee.
Granulé :
1582,7 g d'oxycodone HC1 sont ajoutés dans une solution contenant 83,3 g de Plasdonee K29/32 (povidone/ Dow), 2011,1 g d'eau déminéralisée et 1082,9 g d'éthanol. Le tout est maintenu sous agitation à 67 C. La solution est ensuite pulvérisée dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCd1.1 sur 300 g de particules de sphères de cellulose (Asahi-Kasei). Le produit récupéré est ensuite tamisé
sur 80-300 pin.
Microparticules :
450 g des granulés préparés comme indiqué ci-dessus sont ensuite pelliculés dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG*s1.1 avec une solution contenant 315 g d'Ethocel 20 Premiune(éthylcellulose / Dow), 36 g de P1asdone*K29/32 (povidone /
ISP), 54 g de Lutrol*F-68 (Poloxamer 188 / BASF), 45 g d'huile de ricin (Garbit huilerie), 3105 g d'acétone et 2070 g d'isopropanol. La masse de l'enrobage représente 50 % de la masse totale de la microparticule MR d'oxycodone HC1.
Exemple 8 : Réalisation de comprimés selon l'invention 11 g de microparticules d'oxycodone préparés à l'exemple 7,4 g d'Amberlite*IR69F
(Rhom&Haas) tamisés entre 160 et 300 pin, 2 g de Polyox.*WSR 303, 8 g de talc (Luzenac 00), 4 g de MethoceliA15 (méthylcellulose / Dow) et 0,5 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 590 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0,1N et (Et0H 10%;

HC1 0,1N 90%) sont reportés sur la Figure 4. La vitesse de libération dans un milieu contenant 10% d'éthanol est comparable voire plus lente que celle obtenue dans un milieu purement aqueux.
Exemple 9 : Réalisation de comprimés selon l'invention 11 g de microparticules d'oxycodone préparées à. l'exemple 7,4 g d'AmberlitéIR69F
(Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 p,m, 2 g de pol(oxyde d'éthylène (Polyox*WSR 303 / Sentry), 5 g de talc (Luzenac*'00), 2 g de méthylcellulose (Methocef*A15 / Dow), 2 g d'hydroxyéthylcellulose (Natroso1*250G / Aqualon), 3 g * marque de commerce de cellulose microcristalline (Avicel* PH200 / FMC) et 0,5 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 590 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0,1N et (Et0H 10%;

HC1 0,1N 90%) sont reportés sur la Figure 5. La vitesse de libération dans un milieu contenant 10% d'éthanol est comparable voire plus lente que celle obtenue dans un milieu purement aqueux.
Exemple 10: Réalisation de comprimés selon l'invention g de microparticules d'oxycodone préparées à l'exemple 1, 5 g d'Amberlite*IR69F
(Rhom&Haas) broyée et tamisée entre 160 et 300 inn, 2,5 g de polyoxyde d'éthylène (Polyog*>WSR 303 Sentry), 10 g de cellulose microcristalline (Avicel*PH101 /
FMC), 2,5 g d'hypromellose (MethocerE15 / Dow), 2,5 g d'hypromellose (Methocel E5 /
Dow), et 0.25 g de stéarate de magnésium sont mélangés puis comprimés. La masse des comprimés est de 655 mg.
Les tests de dissolution de ces comprimés dans 900 ml d'HC1 0.1N et (Et0H 40%;

HC1 0.1N 60%) sont reportés sur la Figure 6.
EXEMPLE 11: Réalisation selon l'invention de microparticules d'oxycodone HC1 anti-brovne.
Granulé :
1615 g d'oxycodone HC1 sont ajoutés dans une solution contenant 85g de Plasdone*
K29/32 (povidone / ISP), 2052 g d'eau déminéralisée et 1105 g d'éthanol. Le tout est maintenu sous agitation à 67 C. La solution est ensuite pulvérisée dans un appareil à
lit d'air fluidisé Glatt GPCG*1.1 sur 300 g de particules de Cellets#90 (sphères de cellulose / Pharmatrans). Le produit récupéré est ensuite tamisé sur 80-2501.1m.
Microparticules 450 g des granulés préparés ci-dessus sont ensuite pelliculés dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPCG* 1.1 avec une solution contenant 315 g d'Ethocer 20 Premium (Ethylcellulose / Dow), 54 g de Plasdone*K29/32 (povidone / ISP), 27 g de Cremophor4IkEl 40 (PEG40-huile de ricin hydrogenée / BASF), 54 g d'huile de ricin (Garbit huilerie), 3105 g d'acétone et 2070 g d'isopropanol.
La masse de l'enrobage représente 50% de la masse totale de la microparticule CR
d'oxycodone Hel.
* marque de commerce EXEMPLE 12: Réalisation de comprimés selon l'invention 55 mg des microparticules d'oxycodone préparées en exemple 11, 20 mg d'amberlitj IR69F (Rhom&Haas) tamisées 160-300p,m, 40 mg de polyotWSR 303, 120 mg d'Avicel*'PH 301 (cellulose microcristalline / FMC), 10 mg de Methocel*A15LV
(methylcellulose / Dow), 5 mg de Klucel-HXF (hydroxypropyl cellulose /
Aqualon), mg de stéarate de magnésium, 185 mg de Pearlitol*SD200 (mannitol / Roquette) et 25 mg de bicarbonate de sodium (Merck) sont mélangés puis comprimés à l'aide d'une presse KorscliXP 1.
Ces comprimés présentent une cinétique de libération plus lente en présence de 20%
d'éthanol que dans un milieu purement aqueux (0.1N Ha) (Figure 7).
* marque de commerce
29 According to a preferred embodiment, the unit dosage form according to the invention is a capsule comprising:
a) an AP at least part of which is contained in microparticles individually coated with a coating R ensuring the modified release of PA and simultaneously conferring resistance to grinding of coated microparticles For each constituent A1, A2, A3 and A4 of the coating layer R, its mass m (in% of the total mass Al + A2 + A3 + A4) verifies:
for Al: 10 m 90, preferably 15 m 80, and more preferably 60m 80;
for A2: 2 m 50, preferably 3 m 40, and more preferably <M <25;
for A3: 1 m 30, preferably 2 m 20, and more preferably <M <i5;
for A4: 0 m 40, preferably 0 m 30, and more preferably 0 <m <20;
b) at least one agent D which is present at a level of 0.5 to 20% w / w, preference from 0.5% to 15% w / w, and more preferably still from 1% to 10% w / w, of the total mass of the unit form c) optionally at least one viscosifying agent V present in a proportion of 2 to 400 mg, preferably from 5 to 200 mg, and still more preferably from 10 to 100 mg per unit form.
d) optionally at least one sequestering agent Q whose quantity is adjusted in order to trap all or part of the dose of AP contained in the form unit.
According to one embodiment 9 of the invention, the capsule of mode 8 of production, comprises at least one viscosifying agent V.
According to one embodiment of the invention, the capsule of the mode 9 of production, comprises at least one sequestering agent Q.
Advantageously, the capsule-type pharmaceutical form comprises V-viscosifying agent microparticles and / or agent microparticles sequestering Q, viscosifying agent microparticles V and agent microparticles sequestering Q being distinct from the microparticles of AP.

Preferably, the capsule-type pharmaceutical form comprises microparticles of PA, as well as microparticles of viscosity agent V and / or microparticles of sequestering agent Q, said microparticles having cut close densities and not separable from each other by sieving.

With regard to modes 8, 9 and 10 of embodiment of the invention, it is possible to himself refer to modes 1 to 5 of embodiment of the invention to determine the nature of components A1, A2, A3 and A4 of the coating layer R, that of the agent D, that Viscosifier V, and optionally that of sequestering agent Q.
Active ingredient The implemented AP may belong for example to at least one of the families of active substances: opiates, analgesics, analgesics, antitussive, anxious lytic, benzodiazepine, anorectic, antidepressant, antiepileptic, anti-migraine, antiparkinsonism, barbiturates, hypnotics, laxatives, neuroleptics, psychostimulants, psychotropics, sedatives, amphetamines, stimulants.
More specifically still, the PA used is chosen from the compounds following:
acetylphrine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alpha-cetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta-hydroxy-fentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaine, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroin, hydrocodone hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphan, lofentanil, levomethorphan, levomoramide, levophenacylmorphan, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morphine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodin, nicomorphine, noracymethadol, norcodine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenophenol, phenorphanine, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propranolol, properidine, propiram, racemethorphan, racemoramide, racemorphan, remifentanil, sufentanil, thbacone, thebaine, thiofentanyl, tilidine trimperidine, tramadol, and their salts, esters, hydrates, polymorphic and their pharmacologically acceptable isomers, and mixtures thereof.
More precisely still, the analgesic PA implemented is selected in the group consisting of oxycodone hydrochloride, morphine sulphate, oxymorphone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, hydrochloride hydrocodone, and tramadol hydrochloride.
For the purposes of the invention, the expression "pharmaceutical formulation" means in the broad sense that is to say that are included veterinary formulations or particularly dietary.
According to another of its aspects, the invention aims at a formulation characterized in what it comprises a plurality of microparticles (PA, coated or not coated; optionally viscosifying agent) as defined above, by for example, at least 500, preferably 1,000 to 1,000,000, and more preferentially still, from 5,000 to 500,000 microparticles.
According to another of its aspects, the invention aims at a formulation pharmaceutical composition, comprising a plurality of microparticle populations of PA
coated, said populations being distinguished from each other by their kinetics of release and / or by the AP they contain.
Advantageously, the pharmaceutical form according to the invention can include modified release PA microparticles and microparticles of PA immediate release.
Without being limiting, it must nevertheless be emphasized that the formulation pharmaceutical composition according to the invention is particularly interesting in that she can present as a single daily oral dose comprising from 500 to 500,000 microparticles, including coated PA microparticles.
Without this being limiting, the pharmaceutical formulation comprising coated microparticles according to the invention is in a galenic form chosen in the group comprising in particular: tablets (advantageously orodispersible or gastrodispersible), powders, suspensions, syrups, powders for suspension to be reconstituted or capsules.
It may be interesting to mix in one capsule, one tablet or powder, at least two types of coated microparticles of PA having different release kinetics but included in the frame characteristic of the invention.
According to one variant, the pharmaceutical form can also be a form monolithic (eg tablet).
According to a first variant, the pharmaceutical form according to the invention, is not readily convertible into a dry form administrable by aspiration nasal and immediate release of AP.
According to a second variant, the pharmaceutical form according to the invention is not convertible into an injectable and immediate-release form of PA.
According to a third variant, the pharmaceutical form according to the invention comprises modified release PA and optionally release PA
immediate. This variant can be combined with the first and second variants mentioned above. It means that in a pharmaceutical form that includes modified-release PA and immediate release AP, release is not convertible into a dry form administrable by aspiration nasal or injectable form, and immediate release.
The subject of the present invention is also the processes for obtaining the pharmaceutical forms according to the invention as defined above, said processes consisting of several steps consisting essentially of:
a) preparing uncoated microparticles of PA by:
¨ extrusion / spheronization of PA with possibly one or more agent (s) D
or pharmaceutically acceptable excipient (s), and / or;
Wet granulation of PA with possibly one or more agent (s) D or pharmaceutically acceptable excipient (s), and / or;
¨ compaction of PA with possibly one or more agent (s) D or excipient (s) pharmaceutically acceptable, and / or;
¨ PA sputtering, possibly with one or more agent (s) D or pharmaceutically acceptable excipient (s), in dispersion or in solution in a aqueous or organic solvent on a neutral support or agent D particles, and or ;
¨ sieving of powder or PA crystals;

b) preparing microparticles reservoir of PA by:
¨ fluidized air bed spray of a solution or dispersion containing one or several compounds Al, A2, A3 and possibly one or more compounds A4 and or D on the microparticles of PA; the microparticles of AP may have been at prior coated with one or more agents D; PA microparticles coated may optionally be coated with one or more agents D;
c) prepare the final form of the drug by:
¨ granulation and / or extrusion / spheronization of reservoir microparticles from PA
with D, V and Q agents for capsule or sachet; or ¨ mixture of microparticles tank of PA with possibly one or many agent (s) D, V and Q and pharmaceutically acceptable excipients for obtaining a tablet; this tablet may optionally be embedded in a turbine coating by one or more layers containing the agent D and / or excipients pharmaceutically acceptable; or ¨ Put in capsule of microparticles tanks of PA, V and Q; the capsules may optionally be embedded in a turbine or fluidised air bed by a or several agent (s) D and / or pharmaceutically acceptable excipients; or ¨ bagging microparticles tank of PA, V and Q with optionally one or more agent (s) D and / or pharmaceutically acceptable excipients acceptable.
The invention also relates to a method of treating pain comprising administration of a pharmaceutical form as described above, to a patient in need.
The invention further relates to a method for preventing the misuse of a principle active, in particular analgesic or opioid, including the implementation of a form pharmaceutical as described above.
The invention will be better explained by the following examples, given only at illustration and to understand the invention and to make stand out its variants of implementation and / or implementation, as well as its different advantages.
EXAMPLES
EXAMPLE 1 Embodiment According to the Invention of Oxycodone Microparticles HC1 anti-grinding.

Granulate:
1615 g of oxycodone HC1 are added with a solution containing 85 g of Methocel * E5 (hypromellose / Dow), 2052 g of demineralized water and 1105 g ethanol.
The whole is stirred at 67 C. The solution is then sprayed in one Glatt GPCG * 1.1 fluidized air bed apparatus on 300 g of Xanturalm-180 (Xanthan gum / Danisco) sifted between 50 and 180 m. The recovered product is then sifted on 80-300 Inn.
Microparticles:
495 g of the granules prepared above are then film-coated in an apparatus read of Glatt GPCG 1.1 fluidized air with a solution containing 296 g of Ethoce1'20 Premium (Ethylcellulose / Dow), 24 g of PlasdoneeK29 / 32 (povidone / ISP), 49 g of CremophofeRH 40 (PEG40-hydrogenated castor oil! BASF), 41 g castor oil (Garbit oil mill), 2795 g of acetone and 1863 g of isopropanol.
The mass of the coating represents 45% of the total mass of the microparticle MR
of oxycodone HC1.
Example 2: Pharmaceutical form according to unpublished application FR0553437 55 g of microparticles prepared in Example 1 are mixed with 18 g of Polyox *
WSR303 (polyethylene oxide / Dow) sieved between 150 and 300 Inn, 26 g Amberlite * IR69F (Rhom & Haas) crushed and sieved between 160 and 300 gm, 0.5 g Aerosil 200 (colloidal silica / Degussa) and 1 g magnesium stearate.
405 mg of this mixture is introduced into size 0 gelatin capsules.
This capsule is placed in a large volume (500 ml) of 40% solution ethanol and the percentage released after 0.5 and 1 hour of agitation is measured:
Oxycodone time released (h) (%) 0.5 19 These results show that in the presence of a large amount of solution alcoholic, the amount of oxycodone released is relatively high after one hour.
it may pose a risk to the patient, which is why the applicant has look for develop a slower release form in the presence of alcohol.
* trademark Example 3: Grinding test on the microparticles of oxyeodone HC1.
The microparticles prepared in Example 1 are lubricated with 1.0% of stearate magnesium and 0.5% Aerosil *.
These microparticles, 197 mg corresponding to a dose of 80 mg of oxycodone HC1, are introduced into a dissolutest, either (INTACT), be strongly crushed for 2 minutes with a mortar and pestle (CRUSHED).
The results of the dissolution test in 900 ml of 0.1 N HCI (D in%) in function of time (t in h) intact and crushed doses are reported in Figure 1.
Profiles of dissolution are very close, with a slightly faster release while the first minutes in the case of crushed microparticles; then the profiles are Similar.
Example 4 Preparation of Capsules According to the Invention Mixed :
55 g of microparticles prepared in Example 1 are mixed with 18 g of Polyox *
WSR303 (polyethylene oxide / Dow) sieved between 150 and 300 μm, 26 g of Amberlite *
IR69F (Rhom & Haas) crushed and sieved between 160 and 300 microns, 0.5 g aerosil 200 (colloidal silica / Degussa) and 1 g of magnesium stearate. The mixture is homogenized for 15 minutes.
capsules:
35 gelatin capsules size 0 (white / white) are each filled with 405 mg of mixture above.
Coating capsules:
The above capsules are then coated with 16 mg per capsule of * Blanose 7LF
(sodium carboxymethylcellulose / Aqualon) previously dissolved at 6% (m / m) in demineralised water.
Dissolution tests in 900 ml of 0.1N HCl and 40% EtOH 40% 0.1N HCl are shown in Figure 2. It can be seen that in ethanolic solution, the kinetics of dissolution is considerably slowed down.
* trademark Example 5: Misuse Test on the Content of the Capsule of Example 4 In the following misuse tests, the contents of a capsule as described in Example 4 is first ground by means of a tablet pulverizer (LGS pill crusher) then brought into contact with 10 ml of solvent and left stirring.
min to ambient temperature.
The mixture is then removed by means of an insulin syringe through a filter 0.45 gm. The quantities of oxycodone HCI recovered are analyzed by HPLC.
The results of the extractions tests are reported in Table 1.
Table 1 Oxyco do not extracted Solvent (%) isopropanol 70% 0 0.02 diethyl ether ethyl acetate 1.9 ethanol 13.7 acetone 1.1 cooking oil <0.01 The quantities extracted are less than 15% of the dose.
Example 6: Production of tablets according to the invention Examples of oxycodone microparticles prepared as example 1, 5 g of Amberlite *
IR69F (Rhom & Haas) sieved between 160 and 300 microns, 2.5g of Polyox * WSR 303, 10 g of Avicel * PH 101 (microcrystalline cellulose / FMC), 5 g of Methocel * A15 (Methylcellulose / Dow) and 0.25 g of magnesium stearate are mixed and tablets. The mass of the tablets is 655 mg.
The dissolution tests of these tablets in 900 ml of 0.1N HCl and (EtOH 40 %;
HC1 0.1N 60%) are reported in Figure 3. It is found that the release in one alcoholic medium is slower than in an aqueous medium.
* trademark Example 7 Production According to the Invention of Oxycodone Microparticles HCl Anti-brovaee.
Granulate:
1582.7 g of oxycodone HCl are added in a solution containing 83.3 g of Plasdonee K29 / 32 (povidone / Dow), 2011.1 g demineralized water and 1082.9 g ethanol. The whole is stirred at 67 C. The solution is then sprayed in a Glatt GPCd1.1 fluidized air bed apparatus over 300 g of particles of cellulose spheres (Asahi-Kasei). The recovered product is then sieved on 80-300 pin.
Microparticles:
450 g of the granules prepared as indicated above are then film-coated in one Glatt GPCG * s1.1 fluidized air bed apparatus with a solution containing 315 boy Wut Ethocel 20 Premiune (ethylcellulose / Dow), 36 g P1asdone * K29 / 32 (povidone /
ISP), 54 g of Lutrol * F-68 (Poloxamer 188 / BASF), 45 g of castor oil (Garbit oil mill), 3105 g of acetone and 2070 g of isopropanol. The mass of the coating represents 50% of the total mass of the microparticle MR oxycodone HC1.
Example 8: Production of tablets according to the invention 11 g of oxycodone microparticles prepared in Example 7.4 g Amberlite * IR69F
(Rhom & Haas) sifted between 160 and 300 pin, 2 g of Polyox. * WSR 303, 8 g of talc (Luzenac 00), 4 g of MethoceliA15 (methylcellulose / Dow) and 0.5 g of stearate of magnesium are mixed and then compressed. The mass of the tablets is 590 mg.
The dissolution tests of these tablets in 900 ml of 0.1N HCl and (EtOH 10%;

HC1 0.1N 90%) are reported in Figure 4. The release rate in a middle containing 10% ethanol is comparable or even slower than that obtained in a purely aqueous medium.
Example 9: Production of tablets according to the invention 11 g of oxycodone microparticles prepared at. the example 7.4 g of AmberlitéIR69F
(Rhom & Haas) crushed and sieved between 160 and 300 p, m, 2 g of pol (oxide ethylene (Polyox * WSR 303 / Sentry), 5 g of talc (Luzenac * '00), 2 g of methylcellulose (Methocef * A15 / Dow), 2 g of hydroxyethylcellulose (Natroso1 * 250G / Aqualon), 3 boy Wut * trademark of microcrystalline cellulose (Avicel * PH200 / FMC) and 0.5 g of stearate magnesium are mixed and then compressed. The mass of the tablets is 590 mg.
The dissolution tests of these tablets in 900 ml of 0.1N HCl and (EtOH 10%;

HC1 0.1N 90%) are reported in Figure 5. The release rate in a middle containing 10% ethanol is comparable or even slower than that obtained in a purely aqueous medium.
Example 10: Production of tablets according to the invention g of oxycodone microparticles prepared in Example 1, 5 g Amberlite * IR69F
(Rhom & Haas) crushed and sieved between 160 and 300 inn, 2.5 g of polyoxide ethylene (Polyog *> WSR 303 Sentry), 10 g of microcrystalline cellulose (Avicel * PH101 /
FMC) 2.5 g of hypromellose (MethocerE15 / Dow), 2.5 g of hypromellose (Methocel E5 /
Dow), and 0.25 g of magnesium stearate are mixed and then compressed. The mass tablets is 655 mg.
The dissolution tests of these tablets in 900 ml of 0.1N HCl and (EtOH 40%;

HC1 0.1N 60%) are shown in Figure 6.
EXAMPLE 11 Embodiment According to the Invention of Oxycodone Microparticles HC1 anti-brovne.
Granulate:
1615 g of oxycodone HC1 are added in a solution containing 85 g of Plasdone *
K29 / 32 (povidone / ISP), 2052 g of demineralized water and 1105 g of ethanol. The all is stirred at 67 ° C. The solution is then sprayed into a device to Glatt GPCG * 1.1 fluidized air bed on 300 g of Cellets particles # 90 (spheres of cellulose / Pharmatrans). The recovered product is then sieved on 80-2501.1m.
microparticles 450 g of the granules prepared above are then film-coated in an apparatus read of Glatt GPCG * 1.1 fluidized air with a solution containing 315 g of Ethocer 20 Premium (Ethylcellulose / Dow), 54 g of Plasdone * K29 / 32 (povidone / ISP), 27 g of Cremophor4IkEl 40 (PEG40-hydrogenated castor oil / BASF), 54 g of castor (Garbit oil mill), 3105 g of acetone and 2070 g of isopropanol.
The mass of the coating represents 50% of the total mass of the microparticle CR
of oxycodone Hel.
* trademark EXAMPLE 12: Production of tablets according to the invention 55 mg of oxycodone microparticles prepared as example 11, 20 mg of amberlitj IR69F (Rhom & Haas) sieved 160-300p, m, 40mg polyotWSR 303, 120mg of Avicel * 'PH 301 (microcrystalline cellulose / FMC), 10 mg of Methocel * A15LV
(methylcellulose / Dow), 5 mg of Klucel-HXF (hydroxypropyl cellulose /
Aqualon) mg of magnesium stearate, 185 mg of Pearlitol * SD200 (mannitol / rocket) and 25 mg of sodium bicarbonate (Merck) are mixed and then compressed using a KorscliXP press 1.
These tablets have slower release kinetics in the presence of 20%
of ethanol only in a purely aqueous medium (0.1N Ha) (Figure 7).
* trademark

Claims (26)

REVENDICATIONS 1.
Forme pharmaceutique orale à libération modifiée d'au moins un principe actif (PA) résistante à
la décharge immédiate de la dose de principe actif en présence d'alcool, ladite forme comprenant :
- des microparticules enrobées, comprenant un c ur contenant ledit PA et comportant une couche de revêtement R ; et - un agent D présent en mélange avec les microparticules enrobées, à raison de 0,5 % à 30%
en poids de la masse totale du mélange, ledit agent D étant choisi parmi la méthylcellulose et l'hydroxypropylmethylcellulose ladite couche de revêtement R assurant la libération modifiée du PA et simultanément conférant aux microparticules de PA enrobées une résistance au broyage, ladite couche R représentant une fraction massique comprise entre 30 et 60 %
en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules de PA enrobées, ladite couche R comprenant :
- au moins un (co)polymère filmogène A1 insoluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 60% to 90% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R ;
- au moins un (co)polymère A2 soluble dans les liquides du tube digestif, présent en proportion comprise entre 5% to 40% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R ; et - au moins un plastifiant A3, présent en proportion comprise entre 1% to 30% massique par rapport à la masse totale de la couche de revêtement R.
1.
Oral pharmaceutical form with modified release of at least one active principle (PA) resistant to the immediate discharge of the dose of active principle in the presence of alcohol, said form comprising:
coated microparticles comprising a core containing said PA and with a coating layer R; and an agent D present in a mixture with the coated microparticles, due to from 0.5% to 30%
by weight of the total mass of the mixture, said agent D being chosen from the methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose said coating layer R providing the modified release of the PA and simultaneously conferring microparticles of PA coated grinding resistance, said layer R representing a mass fraction of between 30 and 60%
in dry weight compared to the total mass of the coated PA microparticles, said R layer comprising:
at least one (co) film-forming polymer A1 that is insoluble in the liquids of the tube digestive, present in proportion between 60% to 90% by mass relative to the total mass of the coating layer R;
at least one soluble (co) polymer A2 in the liquids of the digestive tract, present in proportion between 5% to 40% by mass relative to the total mass of the layer of R coating; and at least one plasticizer A3, present in a proportion of between 1% to 30% by weight relative to the total mass of the R coating layer.
2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un agent viscosifiant V apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à
libération modifiée de PA.
The pharmaceutical form according to claim 1, further comprising at least an agent viscosifier V capable of preventing the extraction of the AP contained in the PA coated microparticles modified release of AP.
3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant en outre au moins un agent séquestrant Q formant, en solution aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble avec le PA. The pharmaceutical form according to claim 1, further comprising at least an agent sequestering Q forming, in aqueous or aqueous-alcoholic solution, a complex poorly soluble with the PA. 4. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où l'agent D est présent en mélange avec les microparticules, à raison 1% à 20% p/p de la masse totale du mélange. The pharmaceutical form according to claim 1, wherein the agent D is present in mixture with the microparticles at a rate of 1% to 20% w / w of the total mass of the mixture. 5. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où :
- A1 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, .cndot. les polymères acryliques, .cndot. les polyvinylacétates, et leurs mélanges ;
- A2 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les (co)polymères azotés, .cndot. les dérivés hydrosolubles de la cellulose, .cndot. les alcools polyvinyliques, .cndot. les polyoxydes d'alkylène, .cndot. les polyéthylènes glycols, et leurs mélanges ; et - A3 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les esters de l'alcool cétylique, .cndot. le glycérol et ses esters, .cndot. les phtalates, .cndot. les citrates, .cndot. les sébaçates, .cndot. les adipates, .cndot. les azélates, .cndot. les benzoates, .cndot. les huiles végétales, .cndot. les fumarates, .cndot. les malates, .cndot. les oxalates, .cndot. les succinates, .cndot. les butyrates, .cndot. les esters de l'alcool cétylique, .cndot. les malonates, .cndot. l'huile de ricin, et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 1, wherein:
A1 is selected from the following group:
.cndot. non-water-soluble derivatives of cellulose, .cndot. acrylic polymers, .cndot. polyvinylacetates, and their mixtures;
- A2 is chosen from the following group:
.cndot. nitrogenous (co) polymers, .cndot. the water-soluble derivatives of cellulose, .cndot. polyvinyl alcohols, .cndot. alkylene polyoxides, .cndot. polyethylene glycols, and their mixtures; and - A3 is chosen from the following group:
.cndot. esters of cetyl alcohol, .cndot. glycerol and its esters, .cndot. phthalates, .cndot. citrates, .cndot. the sebacates, .cndot. adipates, .cndot. azelates, .cndot. benzoates, .cndot. vegetable oils, .cndot. fumarates, .cndot. the malates, .cndot. oxalates, .cndot. succinates, .cndot. butyrates, .cndot. esters of cetyl alcohol, .cndot. malonates, .cndot. Castor oil, and their mixtures.
6. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où :
- A1 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. l'éthylcellulose .cndot. l'acétate de cellulose, .cndot. les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle .cndot. les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire .cndot. les polyvinylacétates, et leurs mélanges ;
¨ A2 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les polyacrylamides, .cndot. les poly-N-vinylamides, .cndot. les polyvinylpyrrolidones .cndot. les poly-N-vinyl-lactames, .cndot. les polyoxydes d'éthylène, et leurs mélanges ; et ¨ A3 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les glycérides acétyles, .cndot. le glycérylmonostéarate, .cndot. le glycéryltriacétate, .cndot. le glycéryltributyrate, .cndot. le dibutylphthalate, .cndot. le diéthylphthalate, .cndot. le diméthylphthalate, .cndot. le dioctylphthalate, .cndot. l'acétyltributylcitrate, .cndot. l'acétyltriéthylcitrate, .cndot. le tributylcitrate, .cndot. le triéthylcitrate, .cndot. le diéthylsébaçate, .cndot. le dibutylsébaçate, .cndot. le diéthylfumarate, .cndot. le diéthylmalate, .cndot. le diéthyloxalate, .cndot. le dibutylsuccinate, .cndot. le diéthylmalonate, et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 1, wherein:
A1 is selected from the following group:
.cndot. ethylcellulose .cndot. cellulose acetate, .cndot. copolymers of (meth) acrylic acid and alkyl ester .cndot. acrylic ester and methacrylic acid ester copolymers at least one quaternary ammonium group .cndot. polyvinylacetates, and their mixtures;
¨ A2 is chosen from the following group:
.cndot. polyacrylamides, .cndot. poly-N-vinylamides, .cndot. polyvinylpyrrolidones .cndot. poly-N-vinyl-lactams, .cndot. polyoxides of ethylene, and their mixtures; and ¨ A3 is chosen from the following group:
.cndot. acetyl glycerides, .cndot. glyceryl monostearate, .cndot. glyceryltriacetate, .cndot. glyceryltributyrate, .cndot. dibutylphthalate, .cndot. diethylphthalate, .cndot. dimethylphthalate, .cndot. dioctylphthalate, .cndot. acetyl tributyl citrate, .cndot. the acetyltriethylcitrate, .cndot. tributylcitrate, .cndot. triethyl citrate, .cndot. diethyl sebacate, .cndot. dibutyl sebacate, .cndot. diethylfumarate, .cndot. diethylmalate, .cndot. diethyloxalate, .cndot. dibutylsuccinate, .cndot. diethylmalonate, and their mixtures.
7. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où pour chaque constituant A1, A2 et A3 de la couche de revêtement R, sa masse m, en % de la masse totale du revêtement R, vérifie :
pour A1 : 60 <= m <= 80 ;
pour A2 : 5 <= m <= 25 ; et pour A3 : 5 <= m <=15.
The pharmaceutical form according to claim 1, wherein for each constituent A1, A2 and A3 of the coating layer R, its mass m, in% of the total mass of the coating R, checked :
for A1: 60 <= m <= 80;
for A2: 5 <= m <= 25; and for A3: 5 <= m <= 15.
8. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où la couche de revêtement R comprend en outre au moins un agent tensioactif, un lubrifiant, une charge minérale ou une charge organique A4. The pharmaceutical form according to claim 1, wherein the R coating additionally comprises at least one surfactant, a lubricant, a mineral filler or a organic load A4. 9. Forme pharmaceutique selon la revendication 8, où A4 est choisi dans le groupe suivant :
.cndot. les tensioactifs anioniques, .cndot. les tensioactifs non ioniques, .cndot. les huiles polyoxyéthylénées, .cndot. les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, .cndot. les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, .cndot. les polysorbates, .cndot. les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, .cndot. les stéarates, .cndot. les stéarylfumarates, .cndot. les béhénates de glycérol, .cndot. le talc, .cndot. la silice colloïdale, .cndot. l'oxyde de titane, .cndot. l'oxyde de magnésium, .cndot. la bentonite, .cndot. la cellulose microcristalline, .cndot. le kaolin, .cndot. le silicate d'aluminium, et leurs mélanges.
). Forme pharmaceutique selon la revendication 9, où A4 est choisi dans le groupe suivant :
- les sels alcalins d'acides gras, - les sels alcalino-terreux d'acides gras, - les huiles polyoxyéthylénées, - les stéarates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, - le stéarylfumarate de sodium, et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 8, wherein A4 is selected from next group:
.cndot. anionic surfactants, .cndot. nonionic surfactants, .cndot. polyoxyethylenated oils, .cndot. polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, .cndot. polyoxyethylenesorbitan esters, .cndot. polysorbates, .cndot. polyoxyethylenated castor oil derivatives, .cndot. stearates, .cndot. stearyl fumarates, .cndot. the glycerol behenates, .cndot. talc, .cndot. colloidal silica, .cndot. titanium oxide, .cndot. magnesium oxide, .cndot. bentonite, .cndot. microcrystalline cellulose, .cndot. kaolin, .cndot. aluminum silicate, and their mixtures.
). A pharmaceutical form according to claim 9, wherein A4 is selected from next group:
the alkaline salts of fatty acids, the alkaline earth salts of fatty acids, polyoxyethylenated oils, stearates of calcium, magnesium, aluminum or zinc, sodium stearyl fumarate, and their mixtures.
46 46 11. Forme pharmaceutique selon la revendication 8, où le constituant A4 de la couche de revêtement R, sa masse m, en % de la masse totale du revêtement R A1 +A2+A3+A4, vérifie :

pour A4 : 0 <= m <=40.
The pharmaceutical form according to claim 8, wherein the component A4 of the coating layer R, its mass m, in% of the total mass of the coating R A1 + A2 + A3 + A4, verifies:

for A4: 0 <= m <= 40.
12. Forme pharmaceutique selon la revendication 11, où pour chaque constituant A1, A2, A3 et A4 de la couche de revêtement R, sa masse m, en % de la masse totale du revêtement R A1+A2+A3+A4, vérifie :
pour A4 : 0 <= m <= 20.
12. The pharmaceutical form according to claim 11, wherein for each constituent A1, A2, A3 and A4 of the coating layer R, its mass m, in% of the total mass of the coating R A1 + A2 + A3 + A4, checked :
for A4: 0 <= m <= 20.
13. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, où la couche de revêtement R représente une fraction massique Tp, exprimée en pourcentage en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, comprise entre 45 et 55. The pharmaceutical form according to claim 1, wherein the coating layer R represents a mass fraction Tp, expressed as a percentage by dry weight relative to total mass of coated microparticles, between 45 and 55. 14. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, où l'agent viscosifiant V
est choisi dans les groupes de polymères suivants :
- les polyacides (méth)acryliques et leurs dérivés, - les polyalkylènes glycols, - les polyoxydes d'alkylène, - les polyvinylpyrrolidones, - les gélatines, - les polysaccharides, et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 2, wherein the viscosifier V
is chosen in groups of polymers:
poly (meth) acrylic acids and their derivatives, polyalkylenes glycols, alkylene polyoxides, polyvinylpyrrolidones, - gelatins, polysaccharides, and their mixtures.
15. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, où l'agent viscosifiant V
est choisi dans les groupes de polymères suivants :

le polyéthylène glycol, le polyoxyde d'éthylène, l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes, l'hypromellose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 2, wherein the viscosifying agent V
is chosen in groups of polymers:

polyethylene glycol, polyethylene oxide, sodium alginate, pectins, guars, xanthans, carrageenans, gellans, hypromellosis, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose and mixtures thereof.
16. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, où l'agent séquestrant Q
comprend un sel sélectionné parmi :
¨ les sels organiques anioniques, ¨ les polymères anioniques, ¨ les acides gras saponifiés, ¨ les polyamino acides, et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 3, wherein the sequestering agent Q
includes a salt selected from:
¨ anionic organic salts, ¨ anionic polymers, ¨ saponified fatty acids, ¨ polyamino acids, and their mixtures.
17. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, où l'agent séquestrant Q
comprend un sel sélectionné parmi :
¨ le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;
¨ les copolymères (méth)acryliques, les polyacides acryliques réticulés, la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés, l'alginate, la gomme xanthane, la gomme arabique, l'alginate(sulfonate)propylène glycol ;
¨ les glucuronates, les citrates, les acétates, les carbonates, les gluconates, les succinates, les phosphates, les glycérophosphates, les lactates, les trisilicates, les fumarates, les adipates, les benzoates, les salicylates, les tartrates, les sulfonamides, les acésulfames ;
¨ les sels d'acide acétique, les sels d'acide succinique, les sels d'acide citrique, les sels d'acide stéarique, les sels d'acide palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants ;
¨ les albumines, les caséines, les globulines, les enzymes ;
et leurs mélanges.
The pharmaceutical form according to claim 3, wherein the sequestering agent Q
includes a salt selected from:
¨ sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
¨ (meth) acrylic copolymers, crosslinked acrylic polyacids, carboxymethylcellulose and its derivatives, crosslinked carboxymethylcellulose and its derivatives, alginate, xanthan gum, gum arabic, alginate (sulfonate) propylene glycol;
¨ glucuronates, citrates, acetates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycerophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acesulfames;
¨ acetic acid salts, succinic acid salts, acid salts citric acid salts stearic acid, palmitic acid salts, and glyceryl mono-oleates emulsifiers;
Albumins, caseins, globulins, enzymes;
and their mixtures.
18. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, comprenant des microparticules d'agent viscosifiant V distinctes des microparticules de PA. 18. The pharmaceutical form according to claim 2, comprising agent microparticles viscosifier V distinct from the microparticles of PA. 19. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, où la forme pharmaceutique comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules de PA, lesdites microparticules ayant une distribution de taille similaire, une densité similaire et n'étant pas séparables entre elles par tamisage. The pharmaceutical form according to claim 2, wherein the dosage form includes microparticles of viscosifier V and microparticles of PA, said microparticles having a similar size distribution, a similar density and not being separable from each other by sieving. 20. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, où
la forme pharmaceutique se présente sous une forme de comprimé, comprenant des excipients de compression.
20. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 19, wherein the form pharmaceutical form is in tablet form, comprising excipients of compression.
21. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, où
la forme pharmaceutique se présente sous une forme de gélule.
21. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 19, wherein the form Pharmaceutical is in a capsule form.
22. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, où
la forme pharmaceutique comprend au moins un excipient à l'état libre, ledit excipient concourant à la résistance au broyage des microparticules de PA enrobées, ledit excipient à
l'état libre étant choisi parmi :
.cndot. le stéarate de calcium ;
.cndot. le palmitostéarate de glycérol ;
.cndot. l'oxyde de magnésium ;
.cndot. les polyalkylène-glycols ;
.cndot. l'alcool polyvinylique ;
.cndot. le benzoate de sodium ;
.cndot. l'acide stéarique ;
.cndot. l'amidon de maïs ;

.cndot. le talc ;
.cndot. la silice colloïdale ;
.cndot. le stéarate de zinc, le stéarate de magnésium ;
.cndot. le stéarylfumarate ;
et leurs mélanges.
22. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 21, wherein the form pharmaceutical composition comprises at least one excipient in the free state, said excipient contributing to the resistance to grinding of the coated PA microparticles, said excipient to the free state being chosen among:
.cndot. calcium stearate;
.cndot. glycerol palmitostearate;
.cndot. magnesium oxide;
.cndot. polyalkylene glycols;
.cndot. polyvinyl alcohol;
.cndot. sodium benzoate;
.cndot. stearic acid;
.cndot. corn starch;

.cndot. talcum;
.cndot. colloidal silica;
.cndot. zinc stearate, magnesium stearate;
.cndot. stearyl fumarate;
and their mixtures.
23. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, où
la forme pharmaceutique comprend au moins :
- une résine échangeuse d'ions ;
- du polyoxyéthylène ; et - de la méthylcellulose.
23. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 22, wherein the form pharmaceutical comprises at least:
an ion exchange resin;
polyoxyethylene; and - methylcellulose.
24. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, où
la forme pharmaceutique comprend au moins :
- une résine échangeuse d'ions ;
- du polyoxyéthylène ;
- de la méthylcellulose ; et - de l'hydroxyéthylcellulose.
24. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 23, wherein the form pharmaceutical comprises at least:
an ion exchange resin;
polyoxyethylene;
methylcellulose; and hydroxyethylcellulose.
25. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, où
le principe actif est choisi parmi : acétorphine, acétylalphaméthylfentanyl, acétyldihydrocodéine, acétylméthadol, alfentanil, allylprodine, alphacétylméthadol, alphaméprodine, alphaméthadol, alphaméthylfentanyl, alpha-méthylthio-fentanyl, alphaprodine, aniléridine, atropine, butorphanol, benzéthidine, benzylmorphine, bêta-hydroxyfentanyl, bêta-hydroxy-méthyl-3-fentanyl, bêtacetylméthadol, bêta-méprodine, bêtaméthadol, bêtaprodine, bezitramide, buprénorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, codéine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphène, diampromide, diéthyl-thiambutène, difenoxine, dihydrocodéine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimepheptanol, diméthylthiambutene, diphenoxylate, drotebanol, eptazocine, éthoheptazine, éthylméthylthiambutene, éthylmorphine, etonitazene, ecgonine, éphédrine, éthylmorphine, étorphine, étoxeridine, fentanyl, furéthidine, héroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isométhadone, ketobemidone, levallorphane, lofentanil, levométhorphane, levomoramide, levophénacylmorphane, levorphanol, meptazinol, mépéridine, métazocine, méthadone, méthyldesorphine, méthyldihydro-morphine, méthylphénidate, méthyl-3-thiofentanyl, méthyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, norlevorphanol, norméthadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracyméthadol, norcodéine, norlevorphanol, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphène, para-fluorofentanyl, pentazocine, péthidine, phénampromide, phénazocine, phénomorphane, phénopéridine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propranolol, raceméthorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thébacone, thébaïne, thiofentanyl, tilidine, trimépéridine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates et leurs mélanges.
25. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 24, wherein the active ingredient is chosen from: acetorphin, acetylalphamethylfentanyl, acetyl dihydrodecine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alpha-cetylmethadol, alphameprodine, alphamethadol, alphaméthylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzéthidine, benzylmorphine, beta-hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, beta-meprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, codeine, coca, cocaine, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmorphine, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroin, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levallorphan, lofentanil, levomethorphan, levomoramide, levophenacylmorphan, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesorphine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophin, nalbuphine, narceine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene, fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phénorpéridine, phenopéridine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propranolol, racemethorphan, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thbacone, thebaine, thiofentanyl, tilidine, trimerperidin, tramadol, and their salts, their esters, their hydrates and their mixtures.
26. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, où
le PA est un analgésique sélectionné dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.
26. The pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 25, wherein the PA is a analgesic selected from the group consisting of oxycodone hydrochloride, sulphate morphine, oxymorphone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, hydrochloride hydrocodone, and tramadol hydrochloride.
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