CA2320878C - Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques - Google Patents
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- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Abstract
La présente invetion concerne une nouvelle formulation orale à libération de sulfate de morphine sous forme de migrogranules. Chaque microgranule comprend un grain support neutre enrobé d'un mélange de sulfate de morphine et d'un liant comme l'hydroxypropylméthylcellulose, qui représente 10 à 50% en poids du mélange sulfate de morphine/liant. La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces microgranules entièrement réalisé en milieu aqueux sur des grains jupports neutres. La présente invention concerne enfin les préparations pharmaceutiques contenant les microgranules selon l'invention.
Description
Microgranules de sulfate de morphine, procédé de fabrication et préparations pharmaceutiques i La présente invention concerne une nouvelle formulation du sulfate de morphine à
libération immédiate, pour administra6on orale.
La présente invention s'étend en outre au procédé de fabrication de cette 1o formulation et aux préparations pharmaceutiques la contenant.
Dans la présente demande, on entend par "sulfate de morphine" ie sel de sulfate, éventuellement hydraté, du (5 alpha, 6 alpha)-7,8-didéhydro-4,5-époxy-17-méthylmorphinan-3,6-diol.
Dans la présente demande, on entend par "libération immédiate" la mise à
disposition dans l'organisme d'un principe actif, en l'occurrence du sulfate de morphine, à une vitesse telle que la concentration plasmatique en principe actif est thérapeutiquement efficace et inférieure à la concentration toxique pendant une période de temps inférieure à environ 4 heures.
L'administration de morphine par voie orale est considérée comme le traitement de choix des douleurs chroniques.
Le document EP 655 240 décrit un comprimé à libération prolongé comprenant un noyau à libération immédiate incluant de l'acétaminophène et de la morphine qui provoque la libération de plus de 75 % de l'acétaminophène en 45 minutes lorsqu'il est placé dans 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,1 N.
Le document US 5 445 829 décrit une formulation contenant un mélange de particules à libération immédiate et de particules à libération retardée. Les particules à libéraiion immédiate sont obtenues en pulvérisant une solution d'agent liant sur un mélange de principe actif et de grains inertes. Les particules à libération immédiate contiennent un liant, qui représente entre 4 et 8 % du mélange sulfate de morphine/liant.
libération immédiate, pour administra6on orale.
La présente invention s'étend en outre au procédé de fabrication de cette 1o formulation et aux préparations pharmaceutiques la contenant.
Dans la présente demande, on entend par "sulfate de morphine" ie sel de sulfate, éventuellement hydraté, du (5 alpha, 6 alpha)-7,8-didéhydro-4,5-époxy-17-méthylmorphinan-3,6-diol.
Dans la présente demande, on entend par "libération immédiate" la mise à
disposition dans l'organisme d'un principe actif, en l'occurrence du sulfate de morphine, à une vitesse telle que la concentration plasmatique en principe actif est thérapeutiquement efficace et inférieure à la concentration toxique pendant une période de temps inférieure à environ 4 heures.
L'administration de morphine par voie orale est considérée comme le traitement de choix des douleurs chroniques.
Le document EP 655 240 décrit un comprimé à libération prolongé comprenant un noyau à libération immédiate incluant de l'acétaminophène et de la morphine qui provoque la libération de plus de 75 % de l'acétaminophène en 45 minutes lorsqu'il est placé dans 900 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,1 N.
Le document US 5 445 829 décrit une formulation contenant un mélange de particules à libération immédiate et de particules à libération retardée. Les particules à libéraiion immédiate sont obtenues en pulvérisant une solution d'agent liant sur un mélange de principe actif et de grains inertes. Les particules à libération immédiate contiennent un liant, qui représente entre 4 et 8 % du mélange sulfate de morphine/liant.
2 Le document US 5 026 560 décrit des granules obtenus par pulvérisation de poudre. Ces granules sont constitués d'un noyau neutre enrobé d'un mélange de principe actif et d'hydroxypropylcellulose faiblement substituée. Le liant utilisé est une solution aqueuse d'hydroxypropylcellulose.
Le document WO 95/31972 décrit une formulation orale multiparticulaire à
libération immédiate comprenant des microgranules constitués d'un noyau neutre enrobé
d'un mélarige de principe actif, en particulier le sulfate de morphine, et d'un diluant, comme le lactose hydraté présentant une densité apparente comprise entre 0,4 et 0,9 g/mi. Le document WO 95/31972 enseigne que la fixation du sulfate de morphine sur des noyaux neutres, nécessite l'adjonction d'un diluant pour obtenir de bons résultats.
Le document WO 96/00066 décrit des comprimés de morphine, pour administration orale, à libération contrôlée. Ces comprimés sont obtenus par compression successive de deux compositions : une première composition dite "thérapeutique"
obtenue par granulation humide d'un mélange contenant du sulfate de morphine, un ou plusieurs polyoxydes d'alkylène et de la polyvinylpyrrolidone, et une deuxième composition obtenue par granulation humide d'un mélange contenant un polyoxyde d'alkylène, du chlorure de sodium et de l'hydroxypropylméthylcellulose. Le comprimé ainsi obtenu comprend une composition de principe actif enrobée d'une membrane semi-perméable poreuse qui contrôle la vitesse de libération dudit principe actif.
L'objet de la présente invention est de foumir une formulation orale de sulfate de morphine sous forme de microgranules à libération immédiate.
Les microgranules selon l'invention présentent ('avantage - d'optimiser la distribution de l'effet thérapeutique grâce à une large distribution des granules dans le tube digestif qui contribue à une meilleure absorption du principe actif, - d'éviter l'apparition de zones à concentration élevée en principe actif dans le tube digestif,
Le document WO 95/31972 décrit une formulation orale multiparticulaire à
libération immédiate comprenant des microgranules constitués d'un noyau neutre enrobé
d'un mélarige de principe actif, en particulier le sulfate de morphine, et d'un diluant, comme le lactose hydraté présentant une densité apparente comprise entre 0,4 et 0,9 g/mi. Le document WO 95/31972 enseigne que la fixation du sulfate de morphine sur des noyaux neutres, nécessite l'adjonction d'un diluant pour obtenir de bons résultats.
Le document WO 96/00066 décrit des comprimés de morphine, pour administration orale, à libération contrôlée. Ces comprimés sont obtenus par compression successive de deux compositions : une première composition dite "thérapeutique"
obtenue par granulation humide d'un mélange contenant du sulfate de morphine, un ou plusieurs polyoxydes d'alkylène et de la polyvinylpyrrolidone, et une deuxième composition obtenue par granulation humide d'un mélange contenant un polyoxyde d'alkylène, du chlorure de sodium et de l'hydroxypropylméthylcellulose. Le comprimé ainsi obtenu comprend une composition de principe actif enrobée d'une membrane semi-perméable poreuse qui contrôle la vitesse de libération dudit principe actif.
L'objet de la présente invention est de foumir une formulation orale de sulfate de morphine sous forme de microgranules à libération immédiate.
Les microgranules selon l'invention présentent ('avantage - d'optimiser la distribution de l'effet thérapeutique grâce à une large distribution des granules dans le tube digestif qui contribue à une meilleure absorption du principe actif, - d'éviter l'apparition de zones à concentration élevée en principe actif dans le tube digestif,
3 - de constituer une formulation stable, - de constituer un support pour une formulation à libération prolongée ayant la même présentation. galénique, - de pouvoir être fabriqué par un procédé ne mettant en oeuvre aucun solvant organique.
Les microgranules de sulfate de morphine à libération immédiate selon l'invention sont caractérisés en ce que chaque microgranule:
comprend un grain support neutre enrobé d'un mélange homogène de sulfate de morphine et d'un liant pharmaceutiquement acceptable, ledit liant représentant 15 à 40% en poids du mélange sulfate de morphine/liant; et est enrobé d'une couche de protection externe contenant un agent filmogène et un agent lubrifiant.
Le liant représente de préférence 15 à 40 % en poids, du mélange sulfate de morphine/liant.
Le grain support neutre est constitué de saccharose ou d'un mélange de saccharose et d'amidon, par exemple dans les proportions massiques 3/1. Le diamètre du grain neutre est, de préférence, compris entre 200 et 900 microns, de préférence encore entre 400 et 750 microns.
Les microgranules sont de préférence enrobés d'une couche de protection exteme contenant un agent filmogène, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose, et éventuellement un agent lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables notamment le talc. On utilisera avantageusement l'agent lubrifiant dans une proportion telle qu'il représente 10 à 60% en poids du mélange Iiant/agent lubrifiant.
La couche exteme représente avantageusement 1 à 5% en poids de la masse totale des microgranules avant enrobage.
La teneur en sulfate de morphine des microgranules selon l'invention est de préférence comprise entre 50 et 200 mg/g.
La présente invention foumit des microgranules de sulfate de morphine à
libération immédiate caractérisés par un profil de dissolution dans l'eau, tamponnée à un pH
Les microgranules de sulfate de morphine à libération immédiate selon l'invention sont caractérisés en ce que chaque microgranule:
comprend un grain support neutre enrobé d'un mélange homogène de sulfate de morphine et d'un liant pharmaceutiquement acceptable, ledit liant représentant 15 à 40% en poids du mélange sulfate de morphine/liant; et est enrobé d'une couche de protection externe contenant un agent filmogène et un agent lubrifiant.
Le liant représente de préférence 15 à 40 % en poids, du mélange sulfate de morphine/liant.
Le grain support neutre est constitué de saccharose ou d'un mélange de saccharose et d'amidon, par exemple dans les proportions massiques 3/1. Le diamètre du grain neutre est, de préférence, compris entre 200 et 900 microns, de préférence encore entre 400 et 750 microns.
Les microgranules sont de préférence enrobés d'une couche de protection exteme contenant un agent filmogène, de préférence l'hydroxypropylméthylcellulose, et éventuellement un agent lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables notamment le talc. On utilisera avantageusement l'agent lubrifiant dans une proportion telle qu'il représente 10 à 60% en poids du mélange Iiant/agent lubrifiant.
La couche exteme représente avantageusement 1 à 5% en poids de la masse totale des microgranules avant enrobage.
La teneur en sulfate de morphine des microgranules selon l'invention est de préférence comprise entre 50 et 200 mg/g.
La présente invention foumit des microgranules de sulfate de morphine à
libération immédiate caractérisés par un profil de dissolution dans l'eau, tamponnée à un pH
4 environ égal à 7 et à une température de 37 C par la méthode de dissolution à
palette à 100 tours/min tel que :
- plus de 70% en poids de principe actif sont dissous au bout de 30 minutes, - plus de 90% en poids de principe actif sont dissous au bout de 60 minutes.
La granulométrie moyenne des microgranules de l'invention est comprise entre 0,5 et 2 mm.
La présente invention conceme également un procédé de préparation des microgranules de sulfate de morphine à libération immédiate selon l'invention, entièrement réalisée en milieu aqueux.
Le procédé selon l'invention utilise avantageusement la méthode de montage sur grains supports neutres, en turbine perforée ou en lit d'air fluidisé, ou par toute autre technologie couramment utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour l'obtention de microgranules.
Ledit procédé comprend une étape de montage d'une suspension aqueuse de sulfate de morphine et d'un liant sur des grains supports neutres. Cette étape consiste à préparer la suspension de montage par dissolution dans l'eau du liant, puis par mise en suspension du sulfate de morphine dans la solution obtenue, puis à pufvériser la suspension de montage sur les grains neutres.
Le liant est choisi parmi les liants pharmaceutiquement acceptables, en particulier l' h yd roxy p ropyl m éth yl ce l l u l o se .
Les microgranules sont éventuellement tamisés et avantageusement enrobés avec une suspension aqueuse d'un agent filmogène. La suspension est obtenue par dissolution dans l'eau d'un agent filmogène choisi parmi les agents filmogènes pharmaceutiquement acceptabies et préférentiellement l'hydroxypropylméthyl-cellulose.
Eventuellement, il sera mis en suspension, dans cette solution d'enrobage protecteur, un lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, et on utilisera avantageusement du talc dans une proportion de 15 à
70 % du poids de vemis sec de l'agent filmogène utilisé.
Les microgranules protégés peuvent être lubrifiés avec du talc et/ou à nouveau
palette à 100 tours/min tel que :
- plus de 70% en poids de principe actif sont dissous au bout de 30 minutes, - plus de 90% en poids de principe actif sont dissous au bout de 60 minutes.
La granulométrie moyenne des microgranules de l'invention est comprise entre 0,5 et 2 mm.
La présente invention conceme également un procédé de préparation des microgranules de sulfate de morphine à libération immédiate selon l'invention, entièrement réalisée en milieu aqueux.
Le procédé selon l'invention utilise avantageusement la méthode de montage sur grains supports neutres, en turbine perforée ou en lit d'air fluidisé, ou par toute autre technologie couramment utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour l'obtention de microgranules.
Ledit procédé comprend une étape de montage d'une suspension aqueuse de sulfate de morphine et d'un liant sur des grains supports neutres. Cette étape consiste à préparer la suspension de montage par dissolution dans l'eau du liant, puis par mise en suspension du sulfate de morphine dans la solution obtenue, puis à pufvériser la suspension de montage sur les grains neutres.
Le liant est choisi parmi les liants pharmaceutiquement acceptables, en particulier l' h yd roxy p ropyl m éth yl ce l l u l o se .
Les microgranules sont éventuellement tamisés et avantageusement enrobés avec une suspension aqueuse d'un agent filmogène. La suspension est obtenue par dissolution dans l'eau d'un agent filmogène choisi parmi les agents filmogènes pharmaceutiquement acceptabies et préférentiellement l'hydroxypropylméthyl-cellulose.
Eventuellement, il sera mis en suspension, dans cette solution d'enrobage protecteur, un lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, et on utilisera avantageusement du talc dans une proportion de 15 à
70 % du poids de vemis sec de l'agent filmogène utilisé.
Les microgranules protégés peuvent être lubrifiés avec du talc et/ou à nouveau
5 tamisés avant d'être conditionnés en gélules, en blisters ou en étuis.
La présente invention a également pour objet les préparations pharmaceutiques contenant les microgranules selon l'invention, éventuellement obtenus selon le procëdé décrit ci-dessus, en une quantité équivalant à une dose unitaire comprise entré 1 et 100 mg, de préférence entre 5 et 60 mg, de préférence encore entre 10 et 30 mg de sulfate de morphine.
Les préparations selon l'invention se présentent avantageusement sous forme de gélules et/ou de sachets que le patient peut soit avaler directement, soit mélanger à
son repas.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
La figure unique représente l'évolution au cours du temps, de la moyenne géométrique de la concentration plasmatique en morphine mesurée chez :
- 30 patients auxquels on a administré la formulation de microgranules selon l'invention sous forme de gélules (courbe A) ;
- 30 patients auxquels on a administré une formulation buvable de chlorhydrate de morphine de l'art antérieur (courbe B).
EXEMPLE 1: Montage en turbine = Préparation de la suspension active de montage Proportion massique des matières premières mises en ceuvre r SULFATE DE MORPHINE 18.7 %
PHARMACOAT 603 6.5 %
EAU PURIFIEE 74.8 %
La présente invention a également pour objet les préparations pharmaceutiques contenant les microgranules selon l'invention, éventuellement obtenus selon le procëdé décrit ci-dessus, en une quantité équivalant à une dose unitaire comprise entré 1 et 100 mg, de préférence entre 5 et 60 mg, de préférence encore entre 10 et 30 mg de sulfate de morphine.
Les préparations selon l'invention se présentent avantageusement sous forme de gélules et/ou de sachets que le patient peut soit avaler directement, soit mélanger à
son repas.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
La figure unique représente l'évolution au cours du temps, de la moyenne géométrique de la concentration plasmatique en morphine mesurée chez :
- 30 patients auxquels on a administré la formulation de microgranules selon l'invention sous forme de gélules (courbe A) ;
- 30 patients auxquels on a administré une formulation buvable de chlorhydrate de morphine de l'art antérieur (courbe B).
EXEMPLE 1: Montage en turbine = Préparation de la suspension active de montage Proportion massique des matières premières mises en ceuvre r SULFATE DE MORPHINE 18.7 %
PHARMACOAT 603 6.5 %
EAU PURIFIEE 74.8 %
6 La suspension est préparée dans un récipient inox. L'eau purifiée est versée dans le récipient puis mis en agitation. Le PHARMACOAT 6030 (fabriqué par la société SHIN-ETSU) est incorporé par petites quantités.
s L'agitation est maintenue jusqu'à complète dissolution du PHARMACOAT 6030.
Le sulfate de morphine est incorporé par petites quantités.
L'algitation est maintenue jusqu'à complète homogénéité de la suspension active, pùis pendant toute l'étape de montage.
= Montage de la suspension active de sulfate de morphine sur les grains supports neutres Des grains support NEUTRES 26 (fabriqués par la société NP-PHARM) sont placés dans une turbine perforée en rotation. Durant toute l'étape de montage, une circulation d'air chaud est maintenue au travers du lit de microgranules.
Le montage du sulfate de morphine est effectué sur les NEUTRES 26 , par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus.
La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot. A l'issue du montage, une circulation d'air non réchauffé est maintenue au travers du lit de microgranules afin de les ramener à température ambiante.
= Préparation de la suspension d'enrobage protecteur Proportion massique des excipients mis en ceuvre :
PHARMACOAT 6030 9.6 %
TALC 4.7 %
EAU PURIFIEE 85.7 %
La suspension est préparée dans un récipient inox. L'eau purifiée est versée dans le récipient puis mise en agitation.
s L'agitation est maintenue jusqu'à complète dissolution du PHARMACOAT 6030.
Le sulfate de morphine est incorporé par petites quantités.
L'algitation est maintenue jusqu'à complète homogénéité de la suspension active, pùis pendant toute l'étape de montage.
= Montage de la suspension active de sulfate de morphine sur les grains supports neutres Des grains support NEUTRES 26 (fabriqués par la société NP-PHARM) sont placés dans une turbine perforée en rotation. Durant toute l'étape de montage, une circulation d'air chaud est maintenue au travers du lit de microgranules.
Le montage du sulfate de morphine est effectué sur les NEUTRES 26 , par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus.
La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot. A l'issue du montage, une circulation d'air non réchauffé est maintenue au travers du lit de microgranules afin de les ramener à température ambiante.
= Préparation de la suspension d'enrobage protecteur Proportion massique des excipients mis en ceuvre :
PHARMACOAT 6030 9.6 %
TALC 4.7 %
EAU PURIFIEE 85.7 %
La suspension est préparée dans un récipient inox. L'eau purifiée est versée dans le récipient puis mise en agitation.
7 Le PHARMACOAT 603 est incorporé par petites quantités. L'agitation est maintenue jusqu'à cômplète dissotution du PHARMACOAT 603 . Le TALC est incorporé par petites quantités.
L'agitation est maintenue jusqu'à complète homogénéité de la suspension, puis pendant toute l'étape d'enrobage protecteur.
Enrobage protecteur des microgranules de sulfate de morphine Le's microgranules à protéger sont placés dans une turbine perforée en rotation.
Ciurant toute l'étape d'enrobage protecteur, une circulation d'air chaud est maintenue au travers du lit de microgranules. L'enrobage protecteur est effectué
sur les microgranules de sulfate de morphine, par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus. A l'issue de l'enrobage protecteur, une circulation d'air non réchauffé est maintenue au travers du lit de microgranules afin de les ramener à température ambiante.
La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot.
Formule finale Quantité en % Quantité en g SULFATE DE MORPHINE 15,0 157,5 N E UTRES 26 75,3 787,1 PHARMACOAT 6030 8,2 85,5 TALC 1,4 15,2 Teneur théori ue 150 m/
Dissolution des granules dans l'eau.
Les granules sont dissous dans 500 ml d'eau purifiée à 37 C, dans un appareil à
palettes, à 100 tours/min.
La lecture des absorbances U.V. est effectuée à 285 et 310 nm.
L'agitation est maintenue jusqu'à complète homogénéité de la suspension, puis pendant toute l'étape d'enrobage protecteur.
Enrobage protecteur des microgranules de sulfate de morphine Le's microgranules à protéger sont placés dans une turbine perforée en rotation.
Ciurant toute l'étape d'enrobage protecteur, une circulation d'air chaud est maintenue au travers du lit de microgranules. L'enrobage protecteur est effectué
sur les microgranules de sulfate de morphine, par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus. A l'issue de l'enrobage protecteur, une circulation d'air non réchauffé est maintenue au travers du lit de microgranules afin de les ramener à température ambiante.
La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot.
Formule finale Quantité en % Quantité en g SULFATE DE MORPHINE 15,0 157,5 N E UTRES 26 75,3 787,1 PHARMACOAT 6030 8,2 85,5 TALC 1,4 15,2 Teneur théori ue 150 m/
Dissolution des granules dans l'eau.
Les granules sont dissous dans 500 ml d'eau purifiée à 37 C, dans un appareil à
palettes, à 100 tours/min.
La lecture des absorbances U.V. est effectuée à 285 et 310 nm.
8 PCT/FR99/00326 Temps (en min % libéré en fonction du temps 5' 61,2 10' 88,4 15' 91,8 20' 93,0 25' 93,5 30' 93,5 35' 93,5 40' 93,6 45' 93,8 50' 93,7 55' 93,5 60' 93,4 EXEMPLE 2: Montage en lit d'air fluidisé
= La préparation de la suspension active de montage est effectuée comme dans l'exemple 1.
= Montage de la suspension active de sulfate de morphine sur les grains supports neutres Des grains support NEUTRES 26 sont placés dans un appareil à lit d'air fluidisé.
Le montage du sulfate de morphine est effectué par pulvérisation continue de la suspension préparée précédemment sur les NEUTRES 26 fluidifiés par un courant d'air chaud. La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot.
= La préparation de la suspension d'enrobage protecteur est effectuée comme dans l'exemple 1 = Enrobage protecteur des microgranules de sulfate de morphine Les microgranules à protéger sont placés dans un appareil à lit d'air fluidisé.
= La préparation de la suspension active de montage est effectuée comme dans l'exemple 1.
= Montage de la suspension active de sulfate de morphine sur les grains supports neutres Des grains support NEUTRES 26 sont placés dans un appareil à lit d'air fluidisé.
Le montage du sulfate de morphine est effectué par pulvérisation continue de la suspension préparée précédemment sur les NEUTRES 26 fluidifiés par un courant d'air chaud. La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot.
= La préparation de la suspension d'enrobage protecteur est effectuée comme dans l'exemple 1 = Enrobage protecteur des microgranules de sulfate de morphine Les microgranules à protéger sont placés dans un appareil à lit d'air fluidisé.
9 L'enrobage protecteur est effectué par pulvérisation continue de la suspension préparée précédemment sur les granules de sulfate de morphine fluidités par un courant d'air chaud.
A l'issue de l'enrobage protecteur, on maintiendra, les granules dans le flux d'air chaud afin de les sécher. La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot.
FoFmule finale Quantité en % Quantité en g SULFATE DE MORPHINE 14,7 138,3 NEUTRES 26 75,8 713,3 PHARMACOAT 603 8,0 75,8 TALC 1,4 13,6 Teneur théori ue 147 mg/g Dissolution des aranuies dans l'eau.
On procède comme dans l'exemple 1 Temps (en min % libéré en fonction du temps 5' 65,60
A l'issue de l'enrobage protecteur, on maintiendra, les granules dans le flux d'air chaud afin de les sécher. La masse de microgranules est éventuellement tamisée afin de garantir l'homogénéité granulométrique du lot.
FoFmule finale Quantité en % Quantité en g SULFATE DE MORPHINE 14,7 138,3 NEUTRES 26 75,8 713,3 PHARMACOAT 603 8,0 75,8 TALC 1,4 13,6 Teneur théori ue 147 mg/g Dissolution des aranuies dans l'eau.
On procède comme dans l'exemple 1 Temps (en min % libéré en fonction du temps 5' 65,60
10' 83,83 15' 90,71 20' 93,71 25' 94,69 30' 94,87 35' 94,95 40' 94,95 45' 94,99 50' 95,04 55' 94,99 60' 94,99 EXEMPLE 3: Montage en lit d'air fluidisé
On procède comme dans l'exemple 2 en diminuant la quantité d'enrobage protecteur.
Formule finale Quantité en % Quantité en g MORPHINE SULFATE 15,3 138,3 NEl1TRES 26 77,52 713,3 PHARMACOAT 603 6,73 61,9 TALC 0,73 6, 7 Teneur théori ue 150 mg/g 10 Dissolution des granules et des Qélules 30 mg dans l'eau.
On procède comme dans l'exemple 2 Temps (en min) (% massique) Gélules (poids total 30 mg % massi ue 5' 67,18 87,84 10' 83,57 97,83 15' 90,07 102,55 20' 92,85 104,77 25' 93,58 105,44 30' 93,80 105,48 35' 93,84 105,28 40' 93,80 105,33 45' 93,88 105,38 50' 93,92 105,38 55' 93,84 105,43 60' 93,83 105,38
On procède comme dans l'exemple 2 en diminuant la quantité d'enrobage protecteur.
Formule finale Quantité en % Quantité en g MORPHINE SULFATE 15,3 138,3 NEl1TRES 26 77,52 713,3 PHARMACOAT 603 6,73 61,9 TALC 0,73 6, 7 Teneur théori ue 150 mg/g 10 Dissolution des granules et des Qélules 30 mg dans l'eau.
On procède comme dans l'exemple 2 Temps (en min) (% massique) Gélules (poids total 30 mg % massi ue 5' 67,18 87,84 10' 83,57 97,83 15' 90,07 102,55 20' 92,85 104,77 25' 93,58 105,44 30' 93,80 105,48 35' 93,84 105,28 40' 93,80 105,33 45' 93,88 105,38 50' 93,92 105,38 55' 93,84 105,43 60' 93,83 105,38
11 EXEMPLE 4: Montage en turbine La préparation de la suspension active de montage et le montage sur les grains supports neutres sont réalisés comme dans l'exemple 1. La préparation de la suspension d'enrobage protecteur et l'enrobage protecteur des microgranules de sulfate de morphine sont réalisés comme dans l'exemple 1 mais en dirninuant la quantité d'enrobage protecteur.
Formule finale Quantité en Quantité
% massique en kg MORPHINE SULFATE 15,5 7,6 NEUTRES 26 76,2 37,2 PHARMACOAT 603 6,9 3,4 TALC 1,2 0,6 Teneur théorique 155,7 mgig Dissolution des granules et des gélules dans l'eau.
On procède comme dans l'exemple 1
Formule finale Quantité en Quantité
% massique en kg MORPHINE SULFATE 15,5 7,6 NEUTRES 26 76,2 37,2 PHARMACOAT 603 6,9 3,4 TALC 1,2 0,6 Teneur théorique 155,7 mgig Dissolution des granules et des gélules dans l'eau.
On procède comme dans l'exemple 1
12 Gélules Granules Poids total Poids total Poids total de 30 mde 20 mde 10 m 5' 72,89 % 87,68 % 90,44 !0 90,99 %
10' 82,66 % 93,64 % 96,65 % 95,88 %
15' 88 90 % 96,14% 99,06% 97,66%
20' 91,93 % 96,96 % 99,87 % 98,27 %
25' 93,18 % 97,15 % 100,06 % 98,53 %
30' 93,48 % 97,24 % 100,04 % 98,51 %
35' 93,65% 97,12% 100,02% 98,51%
40' 93,67 % 97,12 % 100,04 % 98,36 %
45' 93,71 % 97,24 % 100,02 % 98,40 %
50' 93,87% 97,12% 100,06% 98,38%
55' 93,71 % 97,14 % 99,940/co 98,44 %
60' 93,80 % 97,07 % 100,06 % 98,42 %
ESSAIS CLINIQUES
Une étude de bioéquivaience est réalisée avec les gélules 30 mg notées (A) par rapport à une formulation orale de chlorhydrate de morphine buvable sous la forme d'ampoules à 0,1 %, notées (B) chaque ampoule contient 10 mi de solution, soit environ 7,6 mg de morphine, tandis que chaque gélule contient 30 mg de microgranules, soit environ 22,5 mg de morphine.
L'étude est réalisée, en simple aveugle, de façon randomisée, sur 30 patients auxquels on administre A et sur 30 patients auxquels on administre B.
Les concentrations plasmatiques en morphine et en 6-glucuronide-morphine (le métabolite actif) sont mesurées par couplage chromatographie liquide haute performance spectroscopie de masse.
10' 82,66 % 93,64 % 96,65 % 95,88 %
15' 88 90 % 96,14% 99,06% 97,66%
20' 91,93 % 96,96 % 99,87 % 98,27 %
25' 93,18 % 97,15 % 100,06 % 98,53 %
30' 93,48 % 97,24 % 100,04 % 98,51 %
35' 93,65% 97,12% 100,02% 98,51%
40' 93,67 % 97,12 % 100,04 % 98,36 %
45' 93,71 % 97,24 % 100,02 % 98,40 %
50' 93,87% 97,12% 100,06% 98,38%
55' 93,71 % 97,14 % 99,940/co 98,44 %
60' 93,80 % 97,07 % 100,06 % 98,42 %
ESSAIS CLINIQUES
Une étude de bioéquivaience est réalisée avec les gélules 30 mg notées (A) par rapport à une formulation orale de chlorhydrate de morphine buvable sous la forme d'ampoules à 0,1 %, notées (B) chaque ampoule contient 10 mi de solution, soit environ 7,6 mg de morphine, tandis que chaque gélule contient 30 mg de microgranules, soit environ 22,5 mg de morphine.
L'étude est réalisée, en simple aveugle, de façon randomisée, sur 30 patients auxquels on administre A et sur 30 patients auxquels on administre B.
Les concentrations plasmatiques en morphine et en 6-glucuronide-morphine (le métabolite actif) sont mesurées par couplage chromatographie liquide haute performance spectroscopie de masse.
13 On observe que les paramètres pharmacocinétique obtenus avec des gélules contenant les microgranules selon l'invention (A) sont comparables à ceux obtenus avec des ampoules contenant du chlorhydrate de morphine en solution (B).
Les résultats concemant la concentration plasmatique én morphine sont résumés dans les tableaux suivants :
Intervalle de confiance à Point Moyenne Minimum / 90 % du optimal Paramètres Traitement géométrique Maximum rapportdes dans cet moyennes intervalle géométriques deA/B
Cmax A 50 27/98 100-121 110 n.ml'' B 45 20 / 80 AUC0~. A 101 571161 102 - 114 108 n.ml''.h B 94 56 / 172 Intervalle de Moyenne confiance à Point Paramètre Traitement des valeurs Minimum ! 90 % de la optimal à Cffux Maximum différence des dans cet moyennes de intervalle AetdeB
Tmax (h) A 0,75 0,5 / 1 0,125 - 0,250 0,125 B 0,5 0,25 / 1 On constate que les points optimaux du rapport A/B pour les paramètres Cmax et AUCO, ainsi que leurs intervalles de confiance réciproques sont situés dans la gamme de bioéquivalence 80-125 %.
Les résultats concemant la concentration plasmatique én morphine sont résumés dans les tableaux suivants :
Intervalle de confiance à Point Moyenne Minimum / 90 % du optimal Paramètres Traitement géométrique Maximum rapportdes dans cet moyennes intervalle géométriques deA/B
Cmax A 50 27/98 100-121 110 n.ml'' B 45 20 / 80 AUC0~. A 101 571161 102 - 114 108 n.ml''.h B 94 56 / 172 Intervalle de Moyenne confiance à Point Paramètre Traitement des valeurs Minimum ! 90 % de la optimal à Cffux Maximum différence des dans cet moyennes de intervalle AetdeB
Tmax (h) A 0,75 0,5 / 1 0,125 - 0,250 0,125 B 0,5 0,25 / 1 On constate que les points optimaux du rapport A/B pour les paramètres Cmax et AUCO, ainsi que leurs intervalles de confiance réciproques sont situés dans la gamme de bioéquivalence 80-125 %.
14 Les gélules de microgranules de la présente invention sont donc bio-équivalents -en terme de Cmax, AUC,>. et T,,,a,r-- à la formulation orale de chlorhydrate de morphine buvable de l'art antérieur.
Les courbes représentant l'évolution de la moyenne géométrique de la concentration ptasmatique en morphine en fonction du temps, pour A et B, sont représentées sur la figure unique.
Des résultats analogues sont obtenus avec la 6-glucuronide-morphine.
io Les tolérances des formulations A et B sont comparables, et aucun effet secondaire gênant n'a été observé.
Les courbes représentant l'évolution de la moyenne géométrique de la concentration ptasmatique en morphine en fonction du temps, pour A et B, sont représentées sur la figure unique.
Des résultats analogues sont obtenus avec la 6-glucuronide-morphine.
io Les tolérances des formulations A et B sont comparables, et aucun effet secondaire gênant n'a été observé.
Claims (12)
1. Microgranules de sulfate de morphine à
libération immédiate caractérisés en ce que chaque microgranule:
comprend un grain support neutre enrobé d'un mélange homogène de sulfate de morphine et d'un liant pharmaceutiquement acceptable, ledit liant représentant 15 à 40% en poids du mélange sulfate de morphine/liant; et est enrobé d'une couche de protection externe contenant un agent filmogène et un agent lubrifiant.
libération immédiate caractérisés en ce que chaque microgranule:
comprend un grain support neutre enrobé d'un mélange homogène de sulfate de morphine et d'un liant pharmaceutiquement acceptable, ledit liant représentant 15 à 40% en poids du mélange sulfate de morphine/liant; et est enrobé d'une couche de protection externe contenant un agent filmogène et un agent lubrifiant.
2. Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent lubrifiant représente 10 à
60% en poids du mélange agent filmogène/agent lubrifiant.
60% en poids du mélange agent filmogène/agent lubrifiant.
3. Microgranules selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que l'agent lubrifiant est le talc.
4. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que la couche externe représente 1 à 5% en poids de la masse totale des microgranules avant enrobage.
5. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que le liant et/ou l'agent filmogène est l'hydroxypropylméthylcellulose.
6. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que leur teneur en sulfate de morphine est comprise entre 50 et 200 mg/g.
7. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés par un profil de dissolution dans l'eau tamponnée à un pH environ égal à 7 et à une température de 37°C, par la méthode de dissolution à palette à 100 tours/min, tel que:
- plus de 70% en poids du principe actif sont dissous au bout de 30 minutes, - plus de 90% en poids du principe actif sont dissous au bout de 60 minutes.
- plus de 70% en poids du principe actif sont dissous au bout de 30 minutes, - plus de 90% en poids du principe actif sont dissous au bout de 60 minutes.
8. Microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que leur granulométrie moyenne est comprise entre 0,5 et 2 mm.
9. Procédé de préparation de microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de montage d'une suspension aqueuse contenant du sulfate de morphine et d'un liant sur des grains supports neutres, puis une étape d'enrobage avec une suspension aqueuse d'un agent filmogène contenant en outre un agent lubrifiant.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'étape de montage est effectuée en turbine ou en lit d'air fluidisé.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'étape d'enrobage est effectuée avec de l'hydroxypropylméthylcellulose comme agent filmogène.
12. Préparations pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microgranules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en une quantité
équivalant à une dose unitaire comprise entre 1 et 100 mg de sulfate de morphine.
équivalant à une dose unitaire comprise entre 1 et 100 mg de sulfate de morphine.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| FR98/01816 | 1998-02-16 | ||
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